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30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 1/22 Hepatol Int. 2018 Feb; 12 (Supl. 1): 11–23. Publicado en línea el 26 de octubre del 2017. doi: 10.1007 / s12072-017-9826-x PMCID: PMC7090883 PMID: 29075990 Biología de la hipertensión portal Matthew McConnelly Yasuko Iwakiri Departamento de Medicina Interna, Sección de Enfermedades Digestivas, Facultad de Medicina de la Universidad de Yale, 1080 LMP, 333 Cedar St., New Haven, CT 06520 EE. UU. Yasuko Iwakiri, Phone: 203-785-6204, Email: yasuko.iwakiri@yale.edu. Corresponding author. Received 2017 Mar 2; Accepted 2017 Sep 26. Copyright © Asian Pacific Association for the Study of the Liver 2017 This article is made available via the PMC Open Access Subset for unrestricted research re-use and secondary analysis in any form or by any means with acknowledgement of the original source. These permissions are granted for the duration of the World Health Organization (WHO) declaration of COVID-19 as a global pandemic. Resumen La hipertensión portal se desarrolla como resultado de una mayor resistencia vascular intrahepática a menudo causada por una enfermedad hepática crónica que conduce a una distorsión estructural por fibrosis, trombosis microvascular, disfunción de las células endoteliales sinusoidales hepáticas (LSEC) y activación de las células estrelladas hepáticas (HSC). Si bien los mecanismos básicos de la desregulación de LSEC y HSC se han estudiado ampliamente, el papel de la trombosis microvascular y la función plaquetaria en la patogenia de la hipertensión portal aún no se ha caracterizado claramente. Como evento secundario, la hipertensión portal produce vasodilatación arterial esplácnica y sistémica, lo que lleva al desarrollo de un síndrome circulatorio hiperdinámico y, posteriormente, a complicaciones clínicamente devastadoras que incluyen varices gastroesofágicas y hemorragia variceal. encefalopatía hepática por la formación de derivaciones portosistémicas, ascitis e insuficiencia renal por síndrome hepatorrenal. Este artículo de revisión analiza: (1) los mecanismos de la hipertensión portal sinusoidal, centrándose en la biología de HSC y LSEC, la angiogénesis patológica y el papel de la trombosis microvascular y las plaquetas, (2) la vasculatura mesentérica en la hipertensión portal, y (3) direcciones futuras para investigación en biología vascular en hipertensión portal. Palabras clave: trombosis, plaquetas, disfunción endotelial, circulación hiperdinámica Introducción Como trastorno de la presión venosa portal, la hipertensión portal puede conceptualizarse utilizando la derivación hidráulica de la Ley de Ohm (presión = flujo × resistencia) [ 1 ], compuesta por variables basadas en la biología vascular básica. Inicialmente, la hipertensión portal se desarrolla como resultado de un aumento de la resistencia vascular intrahepática más comúnmente [ 2 ] causada por enfermedad hepática crónica que conduce a múltiples eventos patológicos en la circulación sinusoidal, como Pruebe PMC Labs y díganos lo que piensa. Obtenga más información . Ver PDF https://dx.doi.org/10.1007%2Fs12072-017-9826-x https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29075990 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McConnell%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29075990 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Iwakiri%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=29075990 mailto:dev@null https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/about/copyright/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/ https://ncbiinsights.ncbi.nlm.nih.gov/2021/06/02/pmc-labs/ chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf ED Resaltado 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 2/22 Fibrosis y distorsión arquitectónica. Células estrelladas hepáticas como pericitos Señalización de endotelina Regulación de la contracción de HSC distorsión estructural por fibrosis, trombosis microvascular, disfunción de las células endoteliales sinusoidales del hígado ( LSECs), y hepática de las células estrelladas (HSC) de activación [ 3 - 5]. Si bien los mecanismos básicos de la desregulación de LSEC y HSC se han explorado ampliamente, la aclaración del papel de la trombosis microvascular y la función plaquetaria en la patogenia de la hipertensión portal se queda atrás. Como evento secundario, la hipertensión portal conduce a una vasodilatación arterial esplácnica y sistémica, lo que contribuye a un aumento del flujo sanguíneo esplácnico al hígado y a un aumento de la presión portal a pesar de la formación colateral [ 3 - 7 ]. Una vasodilatación excesiva de las arterias mesentéricas facilita esta circulación hiperdinámica, y junto con el aumento del flujo sanguíneo a las colaterales portosistémicas da como resultado complicaciones clínicamente devastadoras que incluyen varices gastroesofágicas y hemorragia por varices, encefalopatía hepática por la formación de derivaciones portosistémicas, ascitis e insuficiencia renal debido a la síndrome hepatorrenal [ 8 - 10 ]. En este artículo de revisión, discutimos los siguientes temas: (1) mecanismos de la hipertensión portal sinusoidal, centrándonos en la biología de HSC y LSEC, angiogénesis patológica y el papel de la trombosis microvascular y las plaquetas, (2) la vasculatura mesentérica en la hipertensión portal, y (3) direcciones futuras para la investigación de la biología vascular en la hipertensión portal. Mecanismos de la hipertensión portal sinusoidal Los sinusoides hepáticos son pequeños vasos sanguíneos que forman parte de la microcirculación hepática. El bloqueo de los sinusoides y el aumento resultante de la resistencia vascular hepática al flujo venoso portal es la causa principal de hipertensión portal. Los sinusoides consisten en LSEC y están circunscritos por HSC, que son esenciales para la función sinusoidal y clave en el desarrollo de la hipertensión portal. La trombosis es otro factor importante que perturba la microcirculación hepática y aumenta la resistencia vascular hepática. En esta sección, discutimos los mecanismos de la hipertensión portal sinusoidal con un enfoque en las HSC, LSEC y trombosis. Biología de células estrelladas hepáticas La fibrosis hepática es el primer factor a considerar para explicar el aumento de la resistencia en el hígado cirrótico. En un artículo clásico, Bhathal y Grossman demostraron a través de desafíos vasodilatadores en un modelo animal de cirrosis que el 80% del aumento de la resistencia al flujo portal se debe a la distorsión de la arquitectura en el hígado cirrótico, mientras que el 20% se debe a un fenotipo hipercontráctil reversible [ 11]. Si bien un examen completo de la patobiología de la fibrosis hepática está fuera del alcance de esta revisión, esta es un área de enfermedad hepática con nuevos avances constantes y emocionantes. La vía clave de la fibrosis en el hígado es la señalización proinflamatoria que provoca la activación de las HSC y, por lo tanto, conduce a la deposición de la matriz extracelular. Según lo revisado recientemente por expertos en el campo, la comprensión de esta vía ha llevado a su vez a la comprensión de su reversión y regresión de la fibrosis, que tiene un gran potencial terapéutico para la enfermedad hepática crónica y la hipertensión portal [ 12 , 13 ]. Las células estrelladas hepáticas (HSC) se colocan en el espacio de Disse. Por lo tanto, se cree que desempeñan otro papel en la hipertensión portal más allá de la fibrosis como un posible pericito hepático, una célula no endotelial perivascular con una miríada de funciones que incluyen la regulación del flujo a través de la contractilidad similar al músculo liso, la formación de matriz extracelular (como se indicó anteriormente) y la regulación del endotelio. proliferación [ 14 - 17 ]. Esta observación surge del trabajo que demuestra que las HSC se "activan" y adquieren un fenotipo similar a miofibroblastocon la adquisición de actina del músculo liso alfa durante la respuesta a la lesión hepática [ 18 ], así como exhiben un fenotipo contráctil, que se muestra en un ensayo de contracción en gel. utilizando HSC activadas de un modelo de rata de daño hepático tóxico [ 19]. Por lo tanto, se cree que las HSC, a través de la contracción perivascular, son contribuyentes clave al componente dinámico y reversible de la hipertensión portal en la cirrosis. Ver PDF chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf ED Resaltado ED Resaltado 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 3/22 Otros inductores de la contracción de HSC Fenestración y capilarización Una vía clave que regula el fenotipo contráctil de las HSC es la señalización de endotelina. La endotelina se une a los receptores acoplados a proteína G endotelina A (ET ) y endotelina B (ET ), que se encuentran típicamente en las células del músculo liso vascular y en las células endoteliales, respectivamente. La endotelina-1 (ET-1) es el subtipo principal relevante para la enfermedad hepática y se une preferentemente a ET más que los otros dos subtipos ET-2 y ET-3 [ 20 ]. Los niveles de la proteína endotelina-1 se elevan en el contexto de una lesión hepática junto con el ARN mensajero (ARNm) de ET-1, lo que demuestra una mayor producción en este contexto [ 21]. Mientras que en el hígado normal las células endoteliales producen la mayor parte de ET-1, la lesión hepática desplaza esta producción principalmente a las HSC [ 22 ], que también regulan notablemente los receptores ET y ET [ 23 , 24 ], lo que sugiere una mayor sensibilidad a esta señal. . Se ha demostrado que ET-1 induce la contracción de la vasculatura sinusoidal [ 25 ], y se ha demostrado que el antagonismo de ET reduce la presión portal en un modelo animal cirrótico [ 26].]. El estudio del mecanismo de contracción de las HSC mediadas por ET-1 ha permitido comprender que funciona a través de una vía de aumento del calcio intracelular, que conduce a la activación de la cadena ligera quinasa de miosina y la fosforilación de la cadena ligera de miosina, y a través de las vías Rho-quinasa y proteína quinasa C que conduce a la inhibición de la desfosforilación de la cadena ligera de miosina por la fosfatasa de la cadena ligera de miosina y mejora la sensibilidad al calcio [ 27 ]. También se han dilucidado otros mecanismos de contracción de las HSC, incluido el receptor 4 de quimiocinas CXC (CXCR4) expresado en células estrelladas activadas. El ligando 12 de quimiocina (motivo CXC) (CXCL12) se une a CXCR4 y conduce a un aumento de la fosforilación y contractilidad de la cadena ligera de miosina de una manera dependiente de la quinasa Rho, que puede revertirse mediante un inhibidor de la quinasa Rho [ 28 ]. Otro hallazgo reciente interesante es que el amoníaco puede desempeñar un papel directo en la contractilidad de las HSC. Las HSC expuestas al amoníaco demostraron un fenotipo más contráctil que los controles en el ensayo de contracción en gel y produjeron niveles más altos de miosina IIa, que es importante para la contracción, de una manera dependiente de la dosis [ 29]. También están surgiendo datos preclínicos sobre el papel de la relaxina y su receptor en la reducción de la contracción de las HSC y la presión portal [ 30 ]. Un estudio reciente también ha señalado un papel del receptor farnesoide X (FXR) en la regulación de la vía de la endotelina y la contractilidad de las HSC, demostrando que la estimulación de FXR disminuye los niveles de ET-1 y la moesina fosforilada, un marcador bioquímico de la contractilidad de las HSC, así como presión portal en un modelo animal de cirrosis con hipertensión portal, aunque el mecanismo exacto es incierto [ 31 ]. Biología de las células endoteliales sinusoidales del hígado Las células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC) son distintas de las células endoteliales en otras partes del hígado, así como en otras partes del cuerpo. Su característica más distintiva es la fenestración, con fenestras que miden aproximadamente 0,1 micras organizadas en grupos de placas de tamiz y se cree que facilitan el transporte de macromoléculas desde los sinusoides hepáticos al espacio de Disse, donde pueden interactuar con los hepatocitos. Otra característica que distingue a las LSEC de las células endoteliales de otros órganos es la falta de una membrana basal, que de nuevo maximiza la permeabilidad entre la luz de la sinusoide y el espacio de Disse [ 32 ]. Las LSEC pierden sus fenestras y desarrollan una membrana basal como consecuencia de la fibrosis hepática y se “capilarizan” [ 33 , 34 ]. Se ha demostrado que el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) es un factor clave en el mantenimiento de las fenestras endoteliales, y el aumento de las concentraciones de la molécula puede aumentar la porosidad de las LSEC [ 35 ]. Se cree que la señalización de VEGF necesaria para mantener el fenotipo LSEC, o el mantenimiento de sus fenestras sin una membrana basal, proviene de las HSC y los hepatocitos, ya que el cocultivo de las HSC o los hepatocitos restaura este fenotipo que se pierde con el anticuerpo anti-VEGF. Este mantenimiento de VEGF del fenotipo LSEC normal depende de la producción de óxido nítrico y está bloqueado por el inhibidor de la NO sintasa N Clorhidrato de éster metílico de nitrol 1 -arginina (NOMBRE-L) [ 36 ]. Se ha demostrado que la eliminación de la señalización de VEGF en un modelo animal, a través de un sistema transgénico en el que la secreción específica del hígado de un receptor señuelo de VEGF A B A A B A ω Ver PDF chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 4/22 Diafonía entre LSEC y HSC soluble secuestra el VEGF endógeno, conduce a la pérdida de la fenestración de LSEC y da como resultado hipertensión portal y activación de HSC independientemente de la hepática daño parenquimatoso, con reversión de la hipertensión portal con restauración del VEGF [ 37 ]. Además, la composición del colágeno en el espacio de Disse puede desempeñar un papel en el mantenimiento o la pérdida de la fenestración de las células endoteliales [ 38]. Además, también se ha dilucidado el papel de las balsas lipídicas en la regulación de la fenestración. Utilizando microscopía de fluorescencia de superresolución, los investigadores demostraron recientemente una relación inversa entre las áreas de la célula endotelial con balsas lipídicas y las áreas de la membrana con fenestración. Además, se demostró que la inhibición de la formación de balsas de lípidos a través de la alteración del 7- cetocolesterol o la actina aumentaba la fenestración, y el aumento de la formación de balsas con una concentración baja de Triton X-100 disminuía la fenestración [ 39 ]. La comunicación entre LSEC y HSC es importante en la patogenia de la hipertensión portal, como lo demuestra el hecho de que la pérdida del fenotipo de LSEC puede permitir la activación de las HSC [ 40 ]. La investigación sobre la comunicación LSEC y HSC demostró que una isoforma de fibronectina producida por LSEC en un modelo de ligadura de conductos biliares de daño hepático pudo activar las HSC [ 41 ], aunque un estudio posterior reveló que es un factor importante para la motilidad de las HSC pero no para la diferenciación a un fenotipo de miofibroblasto [ 42 ]. La literatura reciente también ha revelado un mecanismo para que las LSEC se comuniquen con las HSC a través de la señalización a través de exosomas que contienen esfingosina quinasa-1 (SK1) y su producto fosfato esfingosina-1, proporcionando una señal para la migración de las HSC [ 43], que está estrechamente relacionado con su fenotipoactivado. Por el contrario, la señalización LSEC también puede ser responsable del mantenimiento de la inactividad de HSC. Se ha demostrado que la inducción por LSEC de la desactivación de las HSC es posible mediante la señalización paracrina a través de la vía del factor 2 similar a Kruppel (KLF2) -óxido nítrico-guanilato ciclasa en las células endoteliales [ 44 ]. Varias vías de diafonía LSEC / HSC se muestran en la Fig. 1. Ver PDF https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/figure/Fig1/ chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 5/22 Óxido nítrico endotelial: función y disfunción Figura 1 Diafonía LSEC / HSC. La lesión hepática lleva a las LSEC a producir la isoforma EIIIA de fibronectina, que envía señales a las HSC a través de la integrina α9β1 para promover la motilidad, que es importante para su fenotipo activado [ 41 , 42 ]. Las LSEC también señalan para promover la motilidad de las HSC a través de exosomas que contienen esfingosina quinasa 1-esfingosina-1-fosfato (SK1-S1P), que se adhieren a las HSC a través de la unión de fibronectina a un receptor de integrina [ 43 ]. La producción de óxido nítrico (NO) por las células endoteliales sinusoidales es importante para mantener la inactividad de las HSC, con una vía del factor tipo Kruppel (KLF) 2 que mejora la producción de NO y guanilato ciclasa [ 44 ], y la producción de NO de las LSEC también inhibe la vía Rac / Rho en las HSC [ 47 , 48]. El NO también causa apoptosis de las HSC y, por lo tanto, puede limitar el número de HSC activadas en el hígado [ 49 ]. Vit A, vitamina A El óxido nítrico, que es producido por las LSEC y juega un papel directo en la regulación del tono vascular en el hígado, como se describe a continuación, también juega un papel clave en la diafonía LSEC / HSC. Las LSEC pueden inducir la reversión de las HSC de la activación a la inactividad a través de un mecanismo dependiente de NO [ 45 ], que puede tener relevancia en enfermedades como la lesión hepática alcohólica y la enfermedad del hígado graso no alcohólico, en las que se ha demostrado que se produce la pérdida del fenotipo LSEC normal. antes de la fibrosis [ 40 ]. Los estudios pertinentes a este mecanismo dependiente de NO han demostrado que los donantes de NO pueden inhibir la proliferación y la quimiotaxis de las HSC activadas en respuesta al factor de crecimiento derivado de las plaquetas mediante la interrupción de su vía de señalización intracelular a través de los efectos mediados por la prostaglandina E2 [ 46], y que el NO inhibe la migración de las HSC a través de la inhibición de la vía Rac1 mediada por la proteína quinasa dependiente de la guanosina monofosfato cíclico (cGMP) (PKG) [ 47 , 48 ]. También se ha demostrado que la señalización del óxido nítrico induce la apoptosis de las HSC [ 49 ] a través de un mecanismo independiente de caspasa posiblemente relacionado con un aumento del estrés oxidativo mitocondrial y un aumento de la permeabilidad de la membrana mitocondrial, junto con un posible componente de estrés lisosómico. El óxido nítrico (NO) es un regulador de importancia crucial del tono vascular hepático normal y la presión portal [ 50 ], y la fuente de NO en la vasculatura hepática son las LSEC y las células endoteliales de los vasos sanguíneos. Estas células expresan una sintasa de óxido nítrico endotelial (eNOS) y producen un nivel de referencia de NO. La producción de NO aumenta en respuesta al flujo [ 51 ] y también puede ser regulada al alza por VEGF [ 52 ]. Los estudios han demostrado que, aunque las LSEC en el hígado cirrótico contienen cantidades similares de Ver PDF https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/figure/Fig1/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/figure/Fig1/ chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 6/22 Papel de la trombosis en la patogenia de la hipertensión portal eNOS como en el hígado normal, es disfuncional en estas condiciones patológicas y hay una disminución de la liberación de NO en la enfermedad [ 53]. Además, las LSEC en la cirrosis tienen una capacidad disminuida para responder a aumentos en el flujo con una mayor producción de NO en comparación con el estado saludable [ 54 ]. Este trastorno conduce a alteración de la vasodilatación de la microcirculación hepática en la cirrosis y es un factor importante que contribuye a la hipertensión portal sinusoidal. La regulación de la función de eNOS involucra a múltiples actores que actúan en concierto, con la señalización estimulante que se produce a través de la fosforilación por la proteína quinasa Akt [ 55 ], y el trabajo posterior dilucidando el interactor-1 de la quinasa del receptor acoplado a la proteína G (GIT1) como un facilitador de activación de eNOS dependiente de Akt [ 56 , 57]. La función de la eNOS también puede inhibirse al unirse a la caveolina-1 en una interacción que, a su vez, puede ser interrumpida por la calmodulina [ 58 ]. Debido a que la disfunción endotelial conduce a una mayor resistencia en la microcirculación sinusoidal y promueve la activación de las CMH, un enfoque farmacológico que revierte el fenotipo disfuncional de LSEC podría ser una estrategia terapéutica eficaz. Un ejemplo emergente es el uso de estatinas. Los estudios han demostrado que las estatinas mejoran la hipertensión portal en pacientes cirróticos [ 59 ] y modelos experimentales de hipertensión portal [ 60 , 61]. Estos estudios demostraron que las estatinas mejoran la disfunción endotelial al aumentar la biodisponibilidad de NO en la microcirculación sinusoidal. Se han propuesto varios mecanismos candidatos para este efecto observado. Una es la capacidad de las estatinas para inhibir la síntesis de isoprenoides, que son necesarios para el anclaje de la membrana y la activación de pequeñas guanina trifosfatasas (GTPasas), como RhoA. Dado que la señalización de RhoA / Rho-quinasa podría regular negativamente la actividad y expresión de eNOS [ 62 ] y la expresión [ 63 ], las estatinas, al disminuir la actividad de RhoA, podrían mejorar la biodisponibilidad de NO y disminuir la resistencia vascular intrahepática [ 61].]. Otro mecanismo potencial es que las estatinas aumentan la actividad de la Akt / proteína quinasa B, que fosforila y activa la eNOS, aumentando así la biodisponibilidad del NO [ 60 ]. Además de reducir la disfunción de las células endoteliales, las estatinas podrían apuntar a la vía RhoA / Rho- quinasa en los pericitos (p. Ej., HSC activadas) y disminuir su fenotipo contráctil, disminuyendo así la resistencia intrahepática y reduciendo la hipertensión portal [ 61 ]. Angiogénesis La angiogénesis, o el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos a partir de lechos vasculares preexistentes, también se ha relacionado con la hipertensión portal. La angiogénesis hepática podría causar rutas circulatorias intrahepáticas irregulares y, por lo tanto, podría aumentar la resistencia intrahepática. Se ha pensado que la angiogénesis patológica en la circulación esplácnica empeora la hipertensión portal porque el aumento de la vasculatura creada a través de la angiogénesis podría mejorar el flujo sanguíneo al sistema venoso portal, aumentando así la presión portal. Bloqueo de la angiogénesis patológica por inhibidores de la quinasa, como sorafenib [ 64 , 65 ], sunitinib [ 66 ], imatinib [ 67 ], pioglitazona [ 68 ] y la combinación de Gleevec y rapamicina [ 69], se ha demostrado que mejora la hipertensión portal en modelos experimentales. Además, la vía de señalización Notch1, que se sabe que es importante en la diferenciación de las células endoteliales y el desarrollo vascular,ha demostrado ser importante en la hipertensión portal, con la eliminación de la vía en el hígado que conduce a la hiperplasia nodular regenerativa (NRH), una causa común de hipertensión portal no cirrótica. Curiosamente, los animales knock-out desarrollaron hipertensión portal incluso antes de la aparición de NRH, que se pensaba que era causada por una vasculatura intrahepática alterada [ 70 ]. También se ha demostrado que la angiogénesis está asociada con la progresión de la fibrosis en el hígado [ 71 , 72], aunque esta relación es compleja y podría ser causal o correlativa debido a la hipoxia, y la modulación de la angiogénesis no tiene un efecto predecible sobre la fibrosis hepática [ 73 ]. Trombosis microvascular / plaquetas El estudio de la hipertensión portal intrahepática está evolucionando para incluir el estudio de las plaquetas y la trombosis como importantes contribuyentes a su fisiopatología. Ian Wanless y otros contribuyeron decisivamente en Ver PDF chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 7/22 Estudios con animales Plaquetas esta área, observando lo que denominaron “extinción parenquimatosa” que explica la progresión de la fibrosis debida a la trombosis vascular intrahepática [ 74 ]. Aunque se había considerado anteriormente que la cirrosis confería una tendencia hemorrágica, se realizaron pruebas fisiológicas más avanzadas para evaluar el estado de la coagulación [ 75 ] y estudios sistemáticos de las complicaciones hemorrágicas [ 76].] han llevado a un consenso cada vez mayor de que el estado hemostático en la cirrosis se reequilibra delicadamente o quizás incluso protrombótico. Estas observaciones sentaron las bases para la exploración del papel de la trombosis en la hipertensión portal sinusoidal. Los estudios en animales apoyan la importancia de la trombosis en la progresión de la fibrosis y la hipertensión portal. Un estudio inicial utilizó ratones con antecedentes genéticos susceptibles infectados con el virus de la hepatitis murina, un coronavirus de ARN que puede causar un espectro de enfermedades hepáticas, incluida la insuficiencia hepática fulminante. Estos ratones exhibieron trombos en la microvasculatura hepática concordantes con la lesión hepática viral [ 77 ], lo que sugiere un vínculo entre la trombosis sinusoidal / bloqueo microvascular y el daño hepático que fue apoyado en estudios posteriores [ 78 ]. Otros estudios en animales utilizando un modelo de tetracloruro de carbono (CCl ) -inducido por daño hepático demostró depósito sinusoidal de fibrina / fibrinógeno y fibronectina en el hígado dañado a corto plazo, y depósito en tabiques fibrosos en daño hepático a largo plazo, lo que llevó a la hipótesis de que la coagulación era un paso importante en la respuesta fibrótica del hígado [ 79 ]. En estudios preclínicos más mecanicistas, se demostró que la administración de un antagonista de trombina novedoso (SR182289) en un modelo CCl disminuye la fibrosis hepática [ 80 ], y los ratones deficientes en la protrombinasa fgl2 / fibroleucina, responsable de la escisión de la protrombina en trombina y, en última instancia, la deposición de fibrina por esta vía, había reducido el depósito de fibrina y la necrosis en un modelo de hepatitis viral [ 81 ]. Se estudiaron heparinas de bajo peso molecular como anticoagulantes y se demostró que reducen la fibrosis en un modelo de ligadura de conductos biliares, un modelo de tioacetamida (en el que también se demostró que la aspirina reduce la fibrosis) y un modelo CCl de fibrosis hepática [ 82 - 84 ] . Nuevamente, en un modelo CCl , los ratones homocigotos con factor V de Leiden tenían más fibrosis hepática que los ratones de tipo salvaje, y la anticoagulación con warfarina redujo la fibrosis hepática en ratones de tipo salvaje en comparación con el control [ 85]. En particular, en este estudio, el tratamiento con warfarina no tuvo un efecto antifibrótico en ratones homocigóticos con factor V Leiden, lo que los autores especulan que se debe a que la dosis no fue adecuada para superar el fenotipo profibrótico. En un estudio reciente que vincula mecánicamente la hipertensión portal con la trombosis y fibrosis sinusoidal hepática, un modelo de ligadura de vena cava inferior (VCI) de hipertensión portal poshepática resultó en trombosis sinusoidal y fibrosis hepática, que fue mejorada por el tratamiento farmacológico con warfarina e inhibición genética de la cascada de la coagulación, y se demostró que la fibrina promueve la deposición de la matriz extracelular por las células madre hematopoyéticas [ 86 ]. Un artículo reciente importante en modelos de rata de lesión / fibrosis hepática con CCl o tioacetamida con y sin enoxaparina demostró presión portal reducida, activación de HSC reducida, fibrosis reducida y depósito de fibrina reducido en animales tratados en comparación con animales de control, lo que apunta a un papel de la anticoagulación en la reducción de los mecanismos estructurales y dinámicos clásicos de la hipertensión portal, posiblemente a través de reducción de la trombosis [ 87 ]. También se ha demostrado que rivaroxabán en modelos de cirrosis de rata con tioacetamida y CCl reduce la presión portal, probablemente mediante una combinación de reducciones en la activación de las HSC, disfunción endotelial y trombosis microvascular en lugar de fibrosis [ 88 ]. Las plaquetas están íntimamente asociadas con la fisiología típica de la trombosis vascular, y la investigación de su biología en la cirrosis es un área emergente de estudio cuidadoso. Inicialmente, la evaluación de la plaqueta cirrótica fue que era disfuncional y que predisponía al paciente a una tendencia hemorrágica [ 89 , 90 ]. Más recientemente, sin embargo, los investigadores han descubierto que la actividad de las plaquetas cirróticas en la hemostasia y la trombosis se conserva potencialmente [ 91 ] o incluso aumenta [ 92 ], aunque hay datos contradictorios [ 93 ]. Como se revisó recientemente [ 94], la función de las plaquetas en varios tipos de lesión hepática es bastante compleja, con múltiples factores específicos de la situación que determinan si las plaquetas desempeñarán una función profibrótica o una función antifibrótica pro-regenerativa. De particular relevancia para la hipertensión 4 4 4 4 4 4 Ver PDF chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 8/22 portal, la serotonina derivada de plaquetas en un modelo de hepatitis viral da como resultado una disfunción microcirculatoria hepática en los sinusoides que conduce a un flujo reducido [ 95 ], en consonancia con otros estudios que demuestran un flujo sinusoidal bajo mediado por serotonina invertido por el antagonismo del receptor de serotonina [ 96 , 97 ]. Este efecto puede estar mediado por la entrada de calcio inducida por la serotonina en las células endoteliales sinusoidales y la fosforilación de las cadenas ligeras de la miosina que provocan la contracción fenestral [ 98 ,99 ], o por la activación de las HSC mediadas por la serotonina, posiblemente a través del aumento del calcio intracelular [ 100 , 101 ]. Dado que la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) se asocia con el síndrome metabólico, con su disfunción plaquetaria asociada que da como resultado una plaqueta hipercoagulable con expresión aumentada de receptores de glucoproteína (GP) IIb / IIIa y resistencia a estímulos antiagregantes como NO y prostaglandinas [ 102 ], La función plaquetaria en esta enfermedad es de particular interés. En un modelo animal de EHNA, fármacos antiplaquetarios como aspirina, ticlopidina (un antagonista del receptor de tienopiridina adenosina difosfato)[ 103], y el cilostazol (un inhibidor de la fosfodiesterasa III) redujeron la esteatosis hepática, la inflamación y la fibrosis, y el cilostazol también condujo a un aumento de la producción de eNOS medida por la expresión de ARNm. Sin embargo, el cilostazol tuvo el mayor efecto antifibrótico y se postula que afecta el metabolismo de los lípidos y la glucosa además de su actividad antiplaquetaria, por lo que estas observaciones pueden no deberse exclusivamente a los efectos antitrombóticos [ 104 ]. Las funciones putativas de las plaquetas y la trombosis en la hipertensión portal se muestran esquemáticamente en la Fig. 2. Ver PDF https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/figure/Fig2/ chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 9/22 Figura 2 Trombosis sinusoidal e hipertensión portal. La trombosis sinusoidal y la agregación / activación plaquetaria contribuyen a la hipertensión portal a través de múltiples vías. El daño de los hepatocitos da como resultado la liberación de factor tisular (TF) [ 132 ], que promueve la activación del factor VIIa y Xa y, en última instancia, la conversión de protrombina en trombina, que convierte el fibrinógeno en fibrina en un trombo intravascular [ 133 ]. La extinción del parénquima puede ocurrir debido a la presencia de este trombo. La Fgl2 / fibroleucina que se encuentra en las células endoteliales también puede promover la formación de coágulos de fibrina [ 81 ]. La trombina puede activar las HSC a través del receptor 1 activado por proteasa (PAR1) [ 134 ], así como promover la agregación / activación plaquetaria a través de PAR4 [ 135], con adhesión plaquetaria al endotelio mediada por la glicoproteína (GP) Ib y las integrinas αIIβ3 y αVβ3 [ 136 ]. Las plaquetas pueden entonces activar las HSC mediante la liberación de serotonina [ 100 , 101 ] y factor de crecimiento B derivado de las plaquetas (PDGF-B) [ 137 ]. La serotonina también conduce a un aumento de la fosforilación de las cadenas ligeras de la miosina (P-MLC) en las LSEC, la contracción fenestral y la disfunción microvascular [ 98 , 99 ]. La fibrina sinusoidal también puede alcanzar las HSC y promover el depósito de fibronectina en la matriz extracelular (MEC) a través de la integrina αVβ1 [ 86 ]. Vit A, vitamina A, 5HT2R, receptor 5-HT2 La experimentación y los ensayos clínicos futuros continuarán ampliando nuestro conocimiento sobre la trombosis, la biología plaquetaria cirrótica y la hipertensión portal. En particular, el ensayo multicéntrico prospectivo aleatorizado en curso sobre la eficacia del rivaroxabán (un inhibidor directo del factor Xa) [ 103 ] sobre la supervivencia y el desarrollo de complicaciones de la hipertensión portal en pacientes con cirrosis (CIRROXABAN) proporcionará pruebas de que cualquier efecto de la anticoagulación altere el curso de la cirrosis y la hipertensión portal (ClinicalTrials.gov NCT02643212 ). Los fármacos antitrombóticos y antiplaquetarios que han demostrado tener algún papel en la mejora de la hipertensión portal, la fibrosis o la descompensación hepática se muestran junto con su (s) sitio (s) de acción en la cascada de la coagulación en la Fig. 3. Ver PDF https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/figure/Fig2/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/figure/Fig2/ https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02643212 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/figure/Fig3/ chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 10/22 Fig. 3 La cascada de la coagulación. La cascada de la coagulación, con los puntos de acción de los compuestos antitrombóticos / antiplaquetarios que han demostrado tener efectos antifibróticos, reducir la hipertensión portal o tener beneficios clínicos en la enfermedad hepática. Se ha demostrado que la warfarina, la heparina de bajo peso molecular (HBPM), el cilostazol, la ticlopidina, la aspirina y el SR182289 tienen efectos antifibróticos en modelos experimentales. Se ha demostrado directamente que el rivaroxabán y la HBPM reducen la hipertensión portal en modelos experimentales, y la HBPM redujo la descompensación hepática en pacientes cirróticos en un estudio clínico. La vasculatura mesentérica en la hipertensión portal Además de la vasculatura hepática, la vasculatura mesentérica juega un papel clave en la hipertensión portal. El conocimiento fundamental de la fisiología de este lecho vascular proviene de estudios clásicos de Groszmann y otros que demostraron que, incluso con el desarrollo de colaterales portosistémicas, la circulación esplénica era hiperdinámica en la hipertensión portal [ 105 , 106 ]. En consecuencia, la presión portal permanece elevada debido al aumento del flujo esplácnico al hígado [ 4 , 5.]. La vasodilatación excesiva de las arterias esplácnicas mediada por la sobreproducción de NO por eNOS contribuye a este aumento del flujo. Un estudio en ratas con ligadura parcial de la vena porta mostró niveles más altos de eNOS y una mayor producción de NO antes del desarrollo de la circulación hiperdinámica [ 107 ] y que el VEGF es un mediador importante de la activación de eNOS [ 52 ]. Otros estudios han demostrado una mayor actividad de eNOS que conduce a una sobreproducción de NO en la vasculatura mesentérica en la hipertensión portal a través de una vía dependiente de Akt que conduce a la fosforilación de eNOS (una forma activa de eNOS) [ 108 ]. Otros mecanismos por los que se produce la vasodilatación esplácnica en la cirrosis son la conversión de la angiotensina (Ang) II en Ang (1-7) por ACE2 y la activación posterior del receptor Mas [ 109 ]. Otras vías a través del monóxido de carbono, prostaciclina, endocannabinoides, adrenomedulina y factor hiperpolarizante derivado del endotelio también desempeñan un papel en esta patología [ 5 ]. Como se revisó previamente [ 1 ], el adelgazamiento arterial [ 110 ] y la hipocontractilidad del músculo liso también promueven la fisiología desordenada de la vasculatura mesentérica en la hipertensión portal. Ver PDF https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/figure/Fig3/ https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/figure/Fig3/ chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 11/22 La alteración del sistema nervioso simpático también se ha relacionado con la hipocontractilidad de las arterias mesentéricas y el desarrollo del síndrome circulatorio hiperdinámico en ratas con hipertensión portal [ 111 - 113 ]. Estos animales exhibieron atrofia / regresión del nervio simpático mesentérico, pero la administración de agentes que inhiben estos trastornos nerviosos (p. Ej., Capsaicina [ 114 ] y amida gambógica [ 115 ]) mejoró el síndrome circulatorio hiperdinámico. Estas funciones neuronales deterioradas también se asociaron con una disminución de la liberación de neuropéptido Y, un neurotransmisor y vasoconstrictor potente producido por el sistema nervioso simpático [ 116]. La administración de neuropéptido Y exógeno disminuyó la vasodilatación excesiva de las arterias mesentéricas de ratas con hipertensión portal, lo que indica que la hipocontractilidad de las arterias mesentéricas está mediada, al menos en parte, por una producción alterada de factores neurales [ 116 , 117 ]. Estudios más recientes han explorado agentes para mejorar el fenotipo vascular mesentérico hiperdinámico e hipocontráctil en la cirrosis utilizando talidomida [ 118 ] y un agonista parcial del receptor1a de arginina vasopresina [ 119 ]. Direcciones futuras Varios sistemas biológicos importantes que deberían ser relevantes para la fisiopatología de la hipertensión portal aún no se han explorado adecuadamente. Son de particular interés las células inmunes, las plaquetas y el sistema vascular linfático. Células inmunes No se sabe si las células inmunes están directamente relacionadas con el desarrollo de hipertensión portal. Sin embargo, dado que las células inmunes juegan un papel importante en la fibrogénesis hepática y la fibrosis es una causa importante de hipertensión portal, pueden considerarse como un regulador clave de la misma. El papel de los macrófagos es particularmente digno de mención. Se ha demostrado que los macrófagos facilitan la fibrosis hepática y la angiogénesis patológica en ratones fibróticos / cirróticos y, a la inversa, la inhibición de la infiltración de macrófagos redujo estos eventos patológicos [ 120 ]. También se demostró una interacción directa de los macrófagos con las células endoteliales, lo que sugiere una relación de señalización paracrina entre ellos [ 121 ]. De hecho, las LSEC sirven como una capa para la adhesión de una variedad de poblaciones de células inmunes residentes al expresar varios receptores de quimiocinas y moléculas de adhesión [ 122 ]. Las LSEC también regulan las funciones y los fenotipos de las células inmunitarias, como la diferenciación de las células T y la polarización de los macrófagos. La hipertensión portal está asociada con la disfunción de LSEC, lo que podría afectar la función de las células inmunes. Además de la regulación del tono vascular intrahepático, es importante dilucidar cómo la disfunción LSEC influye en la función de las células inmunes para avanzar en nuestra comprensión de la biología vascular hepática. Plaquetas Como se mencionó anteriormente, la biología plaquetaria en la cirrosis ha recibido una atención cada vez mayor y se está convirtiendo en un área de investigación activa, y nuestro conocimiento de la función plaquetaria y la fibrinólisis sigue siendo insuficiente [ 123 ]. Se necesitan más estudios para definir los estados de coagulación en pacientes cirróticos utilizando metodologías confiables y teniendo en cuenta sus diversas presentaciones clínicas. La adhesión y agregación plaquetarias son pasos críticos en la coagulación y trombosis, y la clave de estas funciones es la interacción de las plaquetas con las células endoteliales [ 124 ]. Las células endoteliales producen potentes inhibidores de la activación plaquetaria, como NO y prostaciclina, junto con una enzima adenosina difosfatasa (ADPasa), CD39, que descompone el ADP, un potente activador de plaquetas. Cuando se produce una disfunción o daño endotelial, estas funciones inhibidoras de las plaquetas se alteran y, en cambio, la generación y el depósito de factores de adhesión plaquetaria, como el factor von Willebrand, el colágeno y el fibrinógeno, se producen en la superficie de las células endoteliales, lo que facilita la adhesión y activación plaquetarias. Dado que la disfunción LSEC es una condición bien conocida en la cirrosis hepática y la hipertensión portal [ 6 ,7 , 125 ], debería definirse Ver PDF chrome-extension://dagcmkpagjlhakfdhnbomgmjdpkdklff/enhanced-reader.html?openApp&pdf=https%3A%2F%2Flink.springer.com%2Fcontent%2Fpdf%2F10.1007%2Fs12072-017-9826-x.pdf 30/6/2021 Biología de la hipertensión portal https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7090883/ 12/22 mejor una interacción entre las LSEC y las plaquetas en lo que respecta a la trombosis. Las plaquetas también influyen en la función LSEC, modulando su producción de factores de crecimiento como la interleucina (IL) -6 [ 126 ]. Además, las plaquetas producen factor de crecimiento transformante beta (TGFβ) [ 124 ], el factor más potente que causa la transición del endotelio al mesenquimal [ 127 , 128 ]. Esta riqueza de la biología deja muchas preguntas interesantes e importantes en cuanto al papel de las plaquetas en la patogénesis de la cirrosis hepática y la hipertensión portal, especialmente en lo que respecta a su interacción con las LSEC. Sistema vascular linfático El papel de los vasos linfáticos en el hígado se desconoce en gran medida. Sin embargo, se ha informado de un aumento de los vasos linfáticos en la fibrosis hepática, la hipertensión portal idiopática y el carcinoma hepatocelular (CHC), lo que sugiere su participación en estas afecciones patológicas [ 129 - 131 ]. Hay muchas preguntas por responder, incluida la importancia funcional de estos vasos, su papel en la promoción o mitigación de la patogénesis, los mecanismos de linfangiogénesis y la relación entre la linfangiogénesis y la hemodinámica. Elucidar los mecanismos de linfangiogénesis asociados con la hipertensión portal será un área de investigación interesante. Conclusiones La patogenia de la hipertensión portal es compleja, porque la hipertensión portal involucra no solo la circulación hepática, sino también la fisiología hiperdinámica en las circulaciones sistémica y esplácnica. Quedan por explorar muchas cuestiones fisiopatológicas, incluidas las funciones de las células inmunitarias, las plaquetas y el sistema vascular linfático mencionado anteriormente. La comprensión de la implicación de tales factores hará avanzar nuestro conocimiento de la hipertensión portal con la esperanza de descubrir nuevas intervenciones terapéuticas. Fondos Este trabajo fue apoyado por las subvenciones de los NIH R21AA023599 y la subvención del DPH de Connecticut # 2015-0901 (YI) y la subvención de los NIH T32 007356 (MM). Cumplimiento de estándares éticos Conflictos de interés Yasuko Iwakiri y Matthew McConnell declaran no tener ningún conflicto de intereses. Aprobación ética Este artículo no contiene ningún estudio con participantes humanos o animales realizado por ninguno de los autores. Consentimiento informado No aplica. Referencias 1. Iwakiri Y, Shah V, Rockey DC. La patobiología vascular en la enfermedad hepática crónica y la cirrosis: estado actual y direcciones futuras. J Hepatol. 2014; 61 : 912–924. doi: 10.1016 / j.jhep.2014.05.047. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] 2. Bosch J, Groszmann RJ, Shah VH. Evolución en la comprensión de las bases fisiopatológicas de la hipertensión portal: cómo los cambios de paradigma están conduciendo al éxito de nuevos tratamientos. J Hepatol. 2015; 62 : S121 – S130. doi: 10.1016 / j.jhep.2015.01.003. [ Artículo gratuito de PMC ] [ PubMed ] [ CrossRef ] [ Google Scholar ] 3. Iwakiri Y. Las moléculas: mecanismos de vasodilatación arterial observados en la circulación esplácnica y sistémica en la hipertensión portal. 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