TOXICOCINETICA - aula 02

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TOXICOCINETICA- TOXICODINAMIA – Aula 02 08/06/2021
TOXICOCINÉTICA 
DEFINICIÓN: La Toxicocinética estudia los cambios que ocurren a través del tiempo, en la ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN, BIOTRANSFORMACIÓN Y ELIMINACIÓN de los tóxicos en el organismo. Por que es importate su estudio ????
Importancia de la Toxicocinética.
· Permite comprender las fases de intoxicación con un agente toxico. 
· Permite una evaluación confiable de la peligrosidad de los productos químicos para el hombre. 
· Facilita la intervención terapéutica 
· Anticipa el principio y duración de los efectos tóxicos. 
El comportamiento de la dosis tóxica en el organismo está determinado por los procesos de absorción, distribución, metabolismo o biotransformación y excreción (ADME)
ABSORCION: Se define como el paso de una sustancia o xenobiótico (xenobiótico = tóxico) desde el lugar de administración hasta el plasma. Penetración en el medio interno de la sustancia tóxica. La velocidad de absorción depende de la vía de administración y propiedades Fisicoquímicas del toxico. 
Vía de administración velocidad de absorción
· Intravascular 
· Inhalatoria
· Mucosa 
· Intraperitoneal 
· Intramuscular 
· Oral 
· Percutánea.
Para que se produzca la absorción, las sustancias tienen que atravesar membranas semipermeables, Para la absorción los mecanismos más importantes son la difusión y el transporte.
1. Propiedades de la propia sustancia química (tamaño molecular, grado deionización, solubilidad en agua con lípidos, unión a proteínas)
2. Barreras biológicas (composición de las membranas, tamaño de los poros, sistemas de transporte químico) a través de las cuales penetra
MECANISMOS DE ABSORCION
· Difusión simple o pasiva
· Difusión o transporte facilitado
· Transporte Activo o Especial
· Filtración a través de poros de la membrana
· Endocitosis
· Pinocitosis
Mecanismos de absorción y las diferentes vías
Vías de entrada del toxico
Las vías de entrada MÁS IMPORTANTES de una sustancia toxica a un organismo son la respiratoria, la oral y la dérmica. 
A la naturaleza química y el estado físico de los tóxicos se deben las diferencias en la importancia relativa de cada una de estas vías para cada sustancia. 
En algunos casos es importante la vía placentaria.
En el caso de la exposición en la INDUSTRIA, la principal vía de entrada de tóxicos es la inhalación, seguida por la penetración percutánea.
En la AGRICULTURA, los casos de exposición a plaguicidas por absorción a través de la piel equivalen prácticamente a los casos en que se combinan la inhalación y la penetración percutánea.
En la POBLACIÓN GENERAL, la exposición se produce sobre todo por ingestión de comida y bebida contaminadas, seguida de la inhalación y, con menos frecuencia, de la penetración percutánea
VÍA RESPIRATORIA - INHALATORIA 
La absorción en los pulmones es la principal vía de entrada de numerosos tóxicos que están en suspensión en el aire (gases, vapores, humos, nieblas, polvos, aerosoles, etc.).
El agente absorbido rápidamente puede alcanzar centros vitales como el SNC y otros órganos sin pasar por el hígado, ya que van directamente al sistema circulatorio. 
El epitelio de la región nasofaríngea absorbe fácilmente los tóxicos hidrófilos. Todo el epitelio de las regiones nasofaríngea (NF) y traqueobronquial (TB) está recubierto por una película de agua.
Los tóxicos lipófilos se absorben parcialmente en las regiones NF y TB, pero sobre todo en los alveolos mediante su difusión por las membranas alveolocapilares
La velocidad de absorción depende de la ventilación pulmonar, el gasto cardíaco (flujo sanguíneo por los pulmones), la solubilidad del tóxico en la sangre y su velocidad de metabolización
VÍA DIGESTIVA – VÍA ORAL
Se pueden ingerir tóxicos mediante deglución accidental, consumo de alimentos y bebidas contaminados o deglución de partículas procedentes del tracto respiratorio (TR).
Todo el canal digestivo,desde el esófago hasta el ano, está construido básicamente de la misma manera: una capa mucosa (epitelio) bajo la cual hay tejido conectivo y después una red de capilares y músculo liso
Estomago: menor superficie de adsorción
 
El intestino contiene gran cantidad de pequeños salientes(vellosidades), que absorben los materiales por “bombeo”. La superficie activa de absorción en el intestino es de unos 100 m2
En el tracto gastrointestinal (TGI) todos los procesos de absorción presentan gran actividad:
Transporte transcelular por difusión a través de la capa lipídica y/o los poros de las membranas celulares, así como filtración por los poros.
Difusión para-celular a través de las zonas de contacto entre unas células y otras.
Difusión facilitada y transporte activo 
Endocitosis y mecanismo de bombeo de las vellosidades.
Esta ruta conduce al tóxico por la vena que va al hígado, donde puede ocurrir modificación de la molécula del tóxico. 
Factores que influyen en la absorción: 
· Vaciamiento gástrico 
	Estrato corneo
	estrato córneo compacto
	Membrana lipídica
	Estrato Lucido
	Estrato granuloso.
· La condición de ayuno
· Administración de soluciones Alcalinizantes, presencia de grasas
PIEL Y MUCOSAS
La piel (con una superficie de 1,8 m2 en una persona adulta) recubre la superficie del cuerpo junto con las membranas mucosas de los orificios corporales.
La piel consta básicamente de tres capas: la epidermis, la piel propiamente dicha dermis y el tejido subcutáneo hipodermis. Desde el punto de vista toxicológico la que más nos interesa aquí es la epidermis.
La absorción por la piel puede producirse por cualquiera de los mecanismos siguientes:
Absorción TRANS-EPIDÉRMICA por difusión a través de la membrana (barrera) lipídica, sobre todo de sustancias lipófilas (disolventes orgánicos, plaguicidas, etc.) y en pequeña medida de algunas sustancias hidrófilas a través de los poros.
Absorción TRANS-FOLICULAR: evitando así la barrera de la membrana; esta absorción se produce únicamente en las zonas de la piel que tienen vello. 
Absorción a través de los CONDUCTOS DE LAS GLÁNDULAS SUDORÍPARAS, 1 % aproximadamente de la superficie total de piel. 
Piel Lesionada. 
FACTORES QUE INFLUYEN EN LA ABSORCION DERMICA.
· Estado de la piel.
· Hidratación de la piel.
· Tiempo de contacto.
· Irrigación Sanguínea.
· Afinidad de los químicos por los compuestos tisulares.
· Propiedades fisicoquímicas del compuesto. el tipo de vehículo (medio) y la presencia de otras sustancias. 
Sustancias absorbidas por la piel
· Fenoles y derivados.
· Compuestos clorados.
· Plaguicidas.
· Tetraetilo de plomo. 
DISTRIBUCION
Fase posterior a la absorción en que el tóxico es distribuido por la sangre a los distintos tejidos y este proceso de movimiento del tóxico es reversible. 
MEDIOS DE DISTRIBUCION: 
Sangre: Una vez que han accedido al medio interno, los tóxicos se distribuyen por el organismo a través de la sangre, en la que son transportados de diferentes maneras:
· Disueltos en plasma: sustancias Hidrosolubles
· Unidos a proteínas: generalmente mediante uniones iónicas (estables pero reversibles) . Sus Liposolubles.
· Hematíes: transportan aniones y xenobióticos muy liposolubles como por ejemplo anestésicos y derivados del plomo.
· Leucocitos: tienen poca importancia como transportadores de sustancias tóxicas.
· Existe una fracción libre y otra unida, ambas se encuentran en equilibrio, a medida que se va consumiendo la fracción libre, las proteínas liberan tóxico para mantenerla.
FIJACION
Tóxicos y sus tejidos de Fijación:
· Barrera Hematoencefálica: Organofosforados y clorados, Monóxido de carbono, Mercurio, Arsénico. 
· Placenta: DDT, Plomo, Alcohol..
· Pulmón: Paraquat, Asbesto..
· Tejido Adiposo: Insecticidas, Organoclorados.. 
· Uñas y Pelos: Arsenico.. 
· Huesos y Dientes: Plomo, Fluoruros ..
Los tóxicos se fijan reversiblemente y menos frecuente de forma irreversible a diferentes tejidos del cuerpo. 
DISTRIBUCIÓN- FIJACION 
Una vez que el fármaco sufrió los procesos de absorción ingresa a la sangre y el plasma sanguíneo se liga a proteínas en parte y el resto circula en forma libre,la fracción libre es la farmacológicamente activa y la que llega al sitio de acción
· Proteínas
· Puentes de hidrógeno
· Fuerzas de Van der Vaals
FIJACIÓN A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS
· Existe un equilibrio entre el tóxico en su forma libre y ligado.
· La fracción libre es la activa
· La fracción ligada a las proteínas se comporta como un depósito inerte
DISTRIBUCIÓN-ACUMULACIÓN
· Afinidad de proteínas en tejidos y órganos
· Coeficiente de lipo/hidrosolubilidad
· Afinidad química selectiva
Cada sustancia se distribuye de una manera característica y tiende a acumularse en un tejido determinado
ACUMULACIÓN
· Mercurio y metil mercurio: SNC.
· Mercurio Hg++ : riñón.
· DDT: Tejido Adiposo,
· Solventes e Hidrocarburos halogenados: SNC y tejido adiposo
· Plomo : huesos y dientes al igual que el calcio 
· Arsénico: Uñas y pelo
· Metales: Huesos
Los depósitos son mecanismos de defensa, pero son una reserva potencial de tóxico
METABOLISMO
Los fármacos para ser eliminados del organismo deben ser transformados en compuestos más polares e hidrosolubles, facilitándose su eliminación por los riñones, bilis o pulmones.
CONSECUENCIAS	DE LA BIOTRANSFORMACIÓN
· Favorecer la eliminación por formación de compuestos más polaresREACCIONES DE BIOTRANSFORMACION 
· Reducir la toxicidad del agente químico (caso más frecuente)
· Transformar el producto original en compuestos mas activos
BIOTRANSFORMACION
Se produce en hígado
Otros: Riñón, tracto gastrointestinal, pulmón, placenta y en sangre
La principal biotransformación de drogas ocurre en el HÍGADO, aunque los pulmones, riñones, suprarrenales y piel pueden biotransformar algunas drogas.
Las reacciones de metabolización pueden ser reacciones no sintéticas o de Fase I y reacciones sintéticas, de conjugación o de Fase II.
FASES DE LA BIOTRANFORMACION
Los xenobióticos se biotransforman en 2 fases
· Fase I, o presintética: Comprende reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis
· Fase II, o sintética: Comprende reacciones de conjugación.
Importancia de la Biotransformación
	COMPUESTO
	ELIMINACIÓN POR LA ORINA
	
	SIN BIOTRANSFORMACION
	CON BIOTRANSFORM ACIÓN
	ETANOL
	4 Semanas
	10 mL/ Hora
	FENOBARBITAL
	5 Meses
	8 horas
	DDT
	Infinito
	Semanas, meses o años
Se observa que la biotransformación permite eliminar más rápidamente
ELIMINACION
Excreción de la sustancia en su forma original o como metabolitos, por diferentes vías: orina, bilis, heces, aire expirado y en menor grado por la leche, sudor, saliva y las secreciones del TGI.
Las vias de eliminacion se dan a través de : 
· orina: para su eliminación por esta vía, los tóxicos liposolubles deben ser previamente biotransformados a compuestos polares
· bilis
· heces
· aire expirado 
· leche 
· sudor 
· saliva
· secreciones del tgi
LOS 3 MECANISMOS DE EXCRESION RENAL SON:
· Filtración glomerular
· Transporte o difusión tubular pasiva
· Transporte tubular activo
TOXICOCINETICA es lo que el organismo le hace al toxico
TOXICODINAMICA es lo que el toxico hace al organismo
TOXICODINÁMICA
Estudio de la manera en que los agentes químicos ejercen sus efectos en los organismos vivos y permite:
· Comprender las alteraciones	que se producen a nivel bioquímico.
· Aplicar pruebas diagnósticas.
· Proponer	um tratamento adecuado en casos de intoxicación.
· Estudiar	el desarrollo y uso de un antídoto
Inhibición enzimática su utilidade
Para el diagnóstico: Cuando las alteraciones enzimáticas son muy bien conocidas; pueden ser utilizadas como marcador biológico en la fase subclínica. Ej. Intoxicación por plomo
Para el tratamiento: Cuando la inhibición enzimática es altamente específica y gran parte de los efectos tóxicos se derivan de ese tipo de lesión molecular, es posible tratar y revertir esas alteraciones, desapareciendo los efectos clínicos. Ej. Intoxicación por organofosforados
Interacción del tóxico con receptores endógenos
Ej. Morfina (opioides) Benzodiacepinas (GABAa) Nicotina (N) Estricnina (glicina)