BIOQUIMICA ll - 4B - FNC

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Universidade Central del Paraguay
Graduacion Médica
Trabajo Pratico de Investigacion. Fenilcetonuria
Bioquimica I
Trabajo de Bioquimica II
4º Bimestre
Estudiantes:
Ana Carolina França da Silva
Carlos Eduardo Gonçalves Silva
Cristine Gomes De Lucca
Marcos Ribeiro Gomes Júnior
Vitória Maria Rodrigues Fernandes
Profesor
Aida Sylvana Marecos Prieto
Sumário
Introducción	4
Origen de La Enfermidad:	5
Características de la Enfermidad:	6
Diagnóstico:	7
Tratamiento:	8
Control Del Tratamiento:	9
Información Interesante Acerca de La Metabolopatia:	10
Caso Clínico:	10
Discosíon:	11
Conclusion:	13
Bibliografia:	14
Introducción 
 La fenilcetonuria que también es conocida como oligofrenia fenilpirúvica, es una enfermedad causada por la deficiencia de la enzima fenilalanina hidroxilasa, siendo la causa más frecuente de discapacidad intelectual y es una de las enfermedades más comunes que implican errores congénitos. Fölling era químico y en 1934, descrito por primera vez siendo nombrado la enfermedad recién descubierta como Imbecillitas Phenylpyruvi. Sin embargo, Jarvis en 1947 demostró que la enfermedad ocurre debido a la dificultad de hidroxilalanina (FAL) en tirosina. 
 La fenilcetonuria es transmitida recesivamente por una generación A-4 autosómica. Los heterocigóticos son normales y no excretan ácido fenilpyruvico. La detección de la falta de la enzima se puede hacer al nacer, por la prueba del pie. El tratamiento tiene un equipo multidisciplinario y es crónico, es decir, de por vida.
Origen de La Enfermidad:
Historia de la Enfermidade:
 En 1934 en Noruega, Asbjörn Fölling, médico, bioquímico y profesor de medicina nutricional de la Universidad de Oslo, fue contactado por colegas para investigar en su laboratorio, muestras de orina de dos hermanos con retraso mental y un olor fuerte.
 Folling por tener interés en el área de desordenes bioquímicos raros, logró relatar el retraso mental de los hermanos, con un error congénito del metabolismo, lo que significaba que alguna de las reacciones químicas no se produce tan eficazmente como se espera y em consecuencia, los compuestos anteriores a la reaccion se acumulan, mientras que los que debieran formarse estan deficitários o ausentes.
 Más tarde, George Jervis en 1937 utilizó el término "oligofrenia fenilpirúvica". En el mismo año, o genetista inglés Lionel Penrose, sugirió por primera vez el término fenilcetonuria, que ha persistido hasta nuestros días. Pouco después, la abreviatura PKU empezó a aparecer en las revistas médicas y ha durado hasta ahora.
 En 1961, Guthrie desarrolló una prueba de laboratorio para la detección simple del nivel de fenilamina en plasma, luego se llama prueba de inhibición bacteriana de Guthrie. En la década de 1970, la mayoría de los países desarrollados adoptaron medidas de detección neonatal para la fenilcetonuria. En la década de 1980, el gen que codifica la PAH se encontraba en el cromosoma 12.
 La PKU para la psiquiatría y neurología es una enfermedad que ha servido de modelo pues permitió encontrar la primera explicación bioquímica del retraso mental.
 En la década de 1990, se lograron avances en la comprensión molecular de la fenilcetonuria, lo que permitió el desarrollo de nuevas terapias para garantizar que todos los recién nacidos con PKU sean diagnosticados y tratados de manera oportuna.
Antecedentes:
 La fenilcetonuria (FNC) se presenta en forma hereditaria autosómica recesiva, los individuos afectados son homocigotos y han recibido alelos mutantes de sus padres, que son los portadores requeridos (Aa). La FNC se produce debido a un defecto en la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAH) que es sintetizada por el hígado, donde es convertida por el aminoácido fenilalanina (FAL) en tirosina. La tirosina es esencial para la producción de neurotransmisores. Se considera una aminoacidopatía caracterizada por mutaciones en el gen de la enzima FAL, ubicado en 12q23.2.
 Pueden ocurrir variantes y aumento de FAL, y el exceso es neurotóxico, lo que conduce a defectos en el desarrollo neuromotor y neurocognitivo. El retraso mental es irreversible si no se diagnostica y trata a una edad temprana. La FNC es el error innato más común en el metabolismo de los aminoácidos.
 Con el nivel alto en sangre, aumenta la excreción urinaria de FAL y sus metabolitos, fenilcetonas - fenilacetato y fenilactato. Aproximadamente el 75% del catabolismo de FAL en la dieta se realiza a través de FAH, que cataliza su conversión en tirosina. En FNC, los niveles de FAL están aumentados mientras que los de tirosina son prácticamente normales o bajos. El cofactor enzimático tetrahidrobiopterina (BH4) es necesario para la actividad de la FAH y los defectos en su metabolismo son responsables de aproximadamente el 2% de los casos de hiperfenilalaninemia (HFA), definida por el valor sanguíneo de FAL superior a 2 mg / dL. Las personas con deficiencia de FAH tienen niveles plasmáticos de FAL persistentemente por debajo de 2 mg / dL sin tratamiento.
 Existen algunas clasificaciones para los HFA, que se basan en las concentraciones plasmáticas de FAL en el momento del diagnóstico (en los casos en que el paciente aún no ha recibido tratamiento), la tolerancia a FAL y el grado de deficiencia de FAH. Sin embargo, solo los grados más altos de HFA son perjudiciales para el desarrollo cognitivo.
 Es una enfermedad metabólica considerada rara, con una prevalencia global estimada de 1: 10,000 recién nacidos. La incidencia varía entre diferentes naciones del mundo y diferentes grupos étnicos. Las tasas más altas se encuentran en Irlanda (1: 4.500) y Turquía (1: 2.600), y las más bajas, en Finlandia, Japón y Tailandia (1: 200.000, 1: 143.000 y 1: 212.000, respectivamente.
Características de la Enfermidad:
Caracteristicas:
 La fenilcetonuria es una enfermedad resultante de un error innato en el metabolismo de los aminoácidos, que surge de la herencia autosómica recesiva. Esto significa que el niño necesita adquirir un gen alterado de la madre y otro del padre para desarrollar el trastorno. La mutación en este gen provoca un defecto en la codificación de una enzima, la fenilalanina hidroxilasa (FAH), necesaria para transformar el aminoácido esencial fenilalanina en tirosina. Los pacientes con la enfermedad son incapaces de metabolizar la fenilalanina y el exceso de estas moléculas en la sangre se convierte en un ácido fenilpirúvico, que tiene una acción tóxica en varios órganos, principalmente en el cerebro.
 La principal característica de la enfermedad no tratada es la discapacidad intelectual, con un cociente de inteligencia más bajo a 50, con deterioro de los niveles de fenilalanina en sangre. También puede haber deterioro emocional, como depresión, y complicaciones neurológicas, como temblores, espasticidad, ataxia y epilepsia. Estos fenómenos se despiertan en la infancia y evolucionan en la adolescencia.
Sintomas:
 Los recién nacidos con esta enfermedad son asintomáticos hasta que reciben alimentos que contienen fenilalanina (leche materna o fórmula infantil adecuada para su edad). Si la enfermedad no se detecta y trata temprano en el cribado neonatal, su inicio es recesivo y solo se manifestará clínicamente en el tercer o cuarto mes de vida.
 Durante este tiempo, el niño comienza a mostrar retrasos generales del desarrollo, que pueden manifestarse como irritabilidad o apatía, retraso mental, pérdida de interés por el entorno circundante, convulsiones, temblores, eccema crónico, hipopigmentación cutánea, olor característico de orina, piel y cabello (olor de rata debido a la presencia de ácido fenilacético) y patrones de sueño inestables.
Clasificación:
 Según el error metabólico involucrado, que se refleja en el aumento o disminución de la actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa (FAH) y en el nivel plasmático de fenilalanina (FAL), la enfermedad se puede dividir en las siguientes categorías:
· Fenilcetonuria Clásica: Los pacientes tienen deficiencia de pigmentación (cabello y piel claros) debido a la inhibición completade la hidroxilación de tirosina por tirosinasa (primera etapa en la formación del pigmento de melanina), eccema, complicaciones neurológicas, actividades autistas ocasionales y trastornos del comportamiento también pueden estar presentes en esta afección.
· Fenilcetonuria Materna: la alta concentración de Phe circulante en la madre genera un síndrome clínico característico en el feto. El estudio plantea la hipótesis de que altas concentraciones de fenilalanina en sangre pueden inhibir el transporte competitivo de otros aminoácidos aromáticos (triptófano y tirosina) a la placenta, dando lugar a la deficiencia de tirosina que puede ser responsable de la patogenia de este síndrome.
 El alto nivel de Phe en el plasma de la madre hace que el nivel de Phe en el feto sea aún mayor, debido al gradiente transplacentario positivo, causando PKU embrionaria en la mayoría de los bebés de madres fenilcetonúricas, resultando en daño cerebral antes del nacimiento y con un cuadro irreversible. condición clínica.
Diagnóstico:
Test Del Piecito:
 La OMS (Organización Mundial de la Salud) dene a la detección neonatal o Test del Piecito como “la identicación presuntiva, con la ayuda de pruebas, de exámenes laboratoriales o de otras técnicas susceptibles de aplicación rápida, de los sujetos afectados por una enfermedad o por una anomalía que hasta entonces ha pasado desapercibida”.
 En Paraguay, esto es posible a través del Programa de Prevención de la Fibrosis Quística y del Retardo Mental, creado por la Ley 2.138/03 el 11 de junio del 2003, cuales objetivos son la gratuidad y obligatoriedad de la detección neonatal en el Paraguay. El objetivo es identificar la presencia de la enzima hepática fenilalanina hidroxilasa, que es la base para la conversión del aminoácido fenilalanina en tiroxina. El procedimiento es muy simple. Consiste en extraer unas gotas de sangre del talón de un recién nacido y enviarlas para su análisis. Si el resultado es incierto en cuanto al diagnóstico de fenilcetonuria, se debe realizar un nuevo examen, esta vez con sangre extraída de la vena del recién nacido.
Diagnostico Clinico: 
 Los niños con FNC detectada por cribado neonatal son asintomáticos. Sin embargo, los niveles elevados de fenilalanina pueden causar daño neurológico en los niños en la fase de desarrollo, provocando discapacidad intelectual, microcefalia, retraso del lenguaje, convulsiones, trastornos del comportamiento, irritabilidad, pigmentación de la piel, eccema y fuerte olor a orina. Se debe monitorear el desarrollo cognitivo y social de los niños y adultos afectados. Incluso bajo un control alimentario temprano, las personas de cualquier edad pueden tener defectos en el procesamiento, ejecución y extracción de información, cuya gravedad depende de la adherencia al tratamiento.
Diagnóstico De Laboratorio:
 El cribado neonatal es la forma más eficaz de diagnosticar la FNC. La extracción de sangre debe realizarse desde las 48 horas hasta el quinto día de nacimiento después de la exposición a la dieta proteica. Los RN con niveles elevados deben derivarse para evaluación diagnóstica. La prueba se ha convertido en una rutina debido al excelente pronóstico para los niños tratados temprano y al alto riesgo de daño cerebral severo e irreversible para aquellos que no lo hacen recibir tratamiento. Los resultados de detección positivos para hiperfenilalaninemia se consideran niveles de fenilalanina por encima del límite, es decir, superiores a 2 mg / dL a 4 mg / dL.
 El diagnóstico de FNC se realiza cuando los niveles séricos de fenilalanina están elevados, al menos dos muestras diferentes, en ausencia de tratamiento, y los niveles de tirosina son normales o disminuidos, excluyéndose hiperfenilalaninemia transitoria, deficiencias de BH4 e hiperfenilalaninemia causadas por mutaciones en el gen DNAJC123,16,23. Dado que la mayoría de los casos de hiperfenilalaninemia son secundarios a PKU, se recomienda iniciar el tratamiento aunque aún no se hayan descartado las otras causas.
 En el caso de pacientes con sospecha clínica de FNC fuera del período neonatal, y que no hayan sido sometidos a cribado neonatal (o que lo hayan realizado, pero con resultados normales), la investigación diagnóstica debe realizarse en los servicios de referencia, mediante el medición de fenilalanina y tirosina en suero. No existe un consenso internacional sobre el punto de corte para el tratamiento de la FNC.
 Tratamiento:
 Actualmente, la enfermedad no tiene cura, solo control y su tratamiento consta de dos intervenciones: restringir el consumo de alimentos ricos en fenilalanina y obtener fórmulas metabólicas específicas según las prescripciones nutricionales de cada paciente. Estas acciones tienen como objetivo evitar problemas neurológicos y retraso mental severo, proporcionando al niño un desarrollo saludable. La terapia dietética para la PKU es compleja y duradera, y requiere muchos cambios en las acciones de los pacientes y sus familias. Como cualquier enfermedad crónica, el éxito del tratamiento a largo plazo depende completamente de la capacidad del paciente para seguir los consejos médicos prescritos. Esta dificultad en la dietoterapia ha estimulado la investigación dirigida al desarrollo de métodos terapéuticos basados en la transferencia de genes somáticos. 
 Hasta ahora, la mayor dificultad es obtener un vector que pueda transferir eficazmente el cDNA de la proteína funcional PAH a los hepatocitos u otra célula somática donde la enzima pueda realizar su función. Estas investigaciones abrieron nuevos capítulos para el estudio de la PKU. Dieta En esta etapa, la dieta es vegetariana "estricta y restringida", ya que al paciente se le permite comer alimentos de origen animal y la ingesta de alimentos vegetales está prohibida o estrictamente controlada. ➢ Alimentos prohibidos (grupo rojo): aquellos que contienen grandes cantidades de fenilalanina. Ejemplos: carnes, cereales, leche y cualquier derivado, huevos, entre otros. ➢ Alimentos controlados (grupo amarillo): aquellos que contienen una cantidad moderada de fenilalanina. Ejemplos: pasta, verduras, frutas, verduras.
Alimentos que deben consumirse:
· Alimentos permitidos (grupo verde): aquellos que contienen poca o ninguna cantidad de fenilalanina. Ejemplo: azúcares, gelatina vegetal, miel, café, tés, etc. 
· Alimentos especiales: se fabrican exclusivamente para personas con consumo restringido al aminoácido fenilalanina.
 Varios estudios muestran que el tratamiento adecuado, el estricto control sanguíneo de la fenilalanina, así como el nivel socioeconómico de las familias, tiene una gran influencia en el desarrollo cognitivo de los pacientes fenilcetonúricos y en la prevención del retraso mental moderado y severo.
Control Del Tratamiento:
 La aceptación inmediata de la dieta y la continuidad del tratamiento dietético puede ser persuadida por factores cognitivos, emocionales, fisiológicos y culturales, además de la limitación económica por el alto costo de los alimentos especiales y las implicaciones de la dieta en la salud del paciente por lo que es necesario un estricto seguimiento de los pacientes y sus familiares.
 El tratamiento debe ser supervisado por un nutricionista especializado y un pediatra, con el objetivo de un seguimiento periódico por métodos clínicos, bioquímicos y evaluación del estado nutricional, analizando principalmente los cambios fisiológicos y fisiopatológicos que pueden inducir un aumento o disminución de los niveles séricos de fenilalanina.
 La frecuencia de seguimiento es la siguiente: mensual hasta 6 meses; bimestral desde los 6 meses hasta los 12 meses de edad; trimestral del 1º al 3º año de edad; trienal de 3 a 12 años; semestral después de los 12 años.
Información Interesante Acerca de La Metabolopatia:
 Se han identificado más de 567 mutaciones en el gen responsable de la enfermedad, lo que corresponde a una amplia gama de fenotipos y, por tanto, a una amplia variedad de manifestaciones clínicas y diversidad de gravedad.
 Los hijos de una pareja heterocigóticatienen un 25% de posibilidades de verse afectados (aa), un 50% de heterocigotos (Aa) y un 25% de ser homocigotos normales (AA). . Por lo tanto, el riesgo de recurrencia de la PKU en el próximo embarazo es del 25%,
 Otra base de datos reportó un número mayor, es decir, 957 variantes genéticas. (15) Es de destacar que el 97% de los casos de FNC son el resultado de mutaciones en el gen FAH, y el resto involucra deficiencia del cofactor, tetrahidrobiopterina / BH4.
Caso Clínico:
 El presente caso corresponde a un paciente masculino, el cual es producto de la primera gesta, la madre llevó control prenatal con médico familiar durante siete consultas; al quinto mes de gestación cursó con infección de vías urinarias manejándose con ampicilina vía oral. La madre negó haber tenido toxicomanías. El nacimiento del producto fue mediante cesárea, indicada por oligohidramnios, calificado con Apgar 9/9 y Silverman–Andersen de 2. Su peso al nacer fue de 3 650 g, talla de 52 cm y perímetro cefálico de 35 cm. Recibió alimentación del seno materno en complemento con una fórmula modificada en proteínas hasta los dos meses.
 Antecedentes heredo–familiares de importancia: padre de 29 años de edad y madre de 17 años, ambos aparentemente sanos, no consanguíneos.
 Exploración física: edad dos meses, con peso de 6 200 g, talla de 56 cm y perímetro cefálico de 37 cm. Se apreció reactivo, activo, con buena coloración de tegumentos, hidratado, sin movimientos anormales; cabeza: con fontanela anterior abierta normotensa y la posterior puntiforme, narinas permeables, implantación de orejas normal, cuello cilíndrico; campos pulmonares con buena entrada de aire; área cardiaca con ruidos rítmicos, de buena intensidad, no se apreciaron soplos o ruidos agregados; abdomen ligeramente globoso con anillo herniario umbilical de 0.5 cm, no protruyente, no se palpó visceromegalias y el peristaltismo se encontró presente y normal. Genitales con testículos descendidos, extremidades con buen tono muscular. Desarrollo psicomotor con reflejos primarios presentes, sonrisa social, intento de sostener cabeza, seguimiento de los ruidos con movimientos de la cabeza.
 Se reportó tamiz ampliado, tomado a los tres días de nacido de sangre de talón con la tarjeta de Guthrie, y técnica de fluorometría con valores de FA de 15 mg/dL, se repitió la prueba a los dos meses reportándose niveles de FA de 39 mg/dL. Para la confirmación diagnóstica se indicó HPLC (Laboratorio Depto. Genética, Fac. Medicina UANL, Monterrey, NL.) en sangre venosa, el cual señaló niveles de FA de 1 166 μmol/L y de TYR de 10 μmol/L.
 Posteriormente a la confirmación diagnóstica se prescribió fórmula láctea libre de FA; a los tres meses se complementó con fórmula de soya, ya que la madre suspendió el seno materno. El manejo dietético consistió en aporte de FA de 20–45 mg/kg/día y TYR 300–350 mg/kg/día, ajustándose de acuerdo a la edad. Inició ablactación a los siete meses a base de frutas y verduras.
 A los seis meses se le realizó un estudio de electroencefalograma en sueño fisiológico.Este estudio reportó un ritmo de fondo delta/theta de 4–5 c/seg sin fenómenos agudos de irritación cortical. Al año de edad, el paciente evolucionó con un peso de 11.5 kg, talla de 79 cm y perímetro cefálico de 46 cm. No hubo alteraciones en el desarrollo neurológico y el electroencefalograma tenía características normales. El resultado del control al año de edad con el estudio de HPCL fue de FA 200 μmol/L y de TYR de 47 μmol/L dentro de los límites normales para su edad, por lo que se mantuvo una dieta vegetariana complementada con fórmula láctea libre de FA.
Discosíon:
 El tamiz neonatal es una prueba que se realiza en todo el territorio nacional para detectar a aquellos recién nacidos, aparentemente sanos, que ya tienen una enfermedad, la cual con el tiempo ocasiona daños graves, irreversibles, antes de que se manifieste. El propósito de esta prueba es administrar un tratamiento adecuado en forma temprana, lo que inhibe la evolución de la enfermedad y previene sus secuelas o la muerte. Se realiza con gotas de sangre capilar, usualmente obtenidas del talón y recolectadas en un papel filtro específico, la llamada "tarjeta de Guthrie". Este procedimiento ha sido efectivo para prevenir el retardo mental en pacientes con FCA e hipotiroidismo congénito.
 En México, a partir de 1988, la Secretaría de Salud emitió la norma técnica que estableció la prevención del hipotiroidismo congénito a través de la realización del tamiz a todo recién nacido y quedó incorporada con carácter de obligatoriedad en la Norma Oficial Mexicana de 1995. En 2001 se publicó en el Diario Oficial de la Federación la Norma Oficial Mexicana que establece el programa de tamiz ampliado para la detección de enfermedades metabólicas congénitas e hiperplasia adrenal congénita, FCA y deficiencia de biotinidasa, en todas las instituciones del sector salud.
 El paciente del presente caso es el tercero detectado con el programa de tamiz ampliado que se realiza en el Instituto Mexicano del Seguro Social.26 Auncuando el resultado de la detección y el diagnóstico de certeza a los dos meses de vida fueron inoportunos, se evitaron grandes secuelas, ya que se inició el manejo dietético a base de fórmula libre de FA, así como una dieta vegetariana, como lo establecen los protocolos de manejo nutricional en estos pacientes.
 La eliminación de la FA de la dieta mediante fórmulas libres de este aminoácido y enriquecidas con TYR es la piedra angular en el tratamiento nutricional de los niños con FCA clásica, en la deficiencia de cofactor BH4 y en la deficiencia de la dihidrobipterina reductasa. Lo anterior requiere la supervisión exhaustiva del crecimiento y desarrollo del niño por parte del médico pediatra y colaboración con un equipo multidisciplinario de salud que incluya médico genetista, neurólogo, nutricionista, trabajadora social y los padres del niño.
 Como parte del tratamiento, en el caso presentado se efectuaron consultas dietéticas sistemáticas, donde se dosificó el aminoácido y se garantizó tanto el control como la evolución satisfactoria del paciente, aunque los controles mensuales de la concentración de FA en sangre no se realizaron de acuerdo al protocolo de manejo establecido. El correcto manejo de este caso tiene un impacto en los diferentes niveles de atención, tanto para el paciente que le permitirá una mejor calidad de vida, como a la familia e institución a los cuales les disminuirá los costos de atención.
 El éxito de la detección de enfermedades metabólicas congénitas en el programa de tamiz neonatal ampliado, es evitar que se presenten secuelas o complicaciones causadas por estas enfermedades en los recién nacidos.
 Como conclusión, se puede afirmar que el tamiz neonatal implica una cadena de acciones en la que cada eslabón es importante. La vigilancia epidemiológica permite la detección oportuna de enfermedades metabólicas, como el caso de la FCA.
Conclusion:
 La fenilcetonuria es una enfermedad metabólica rara, cuya prevalencia mundial es equivalente a 1: 10.000. Debido a que se considera una enfermedad hereditaria autosómica recesiva, es necesario que los receptores tengan la condición genética. Su principal característica es el retraso cognitivo. Es una de las enfermedades que se detectan mediante la prueba de punción del talón, lo que enfatiza la importancia de realizar el examen, tan pronto como nace el bebé, haciendo que el tratamiento se produzca con mayor rapidez, trayendo beneficios al paciente. El tratamiento se realiza de forma crónica, pues no existe cura para esta patología.
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