C50 Anemias megaloblásticas

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Dr. Lesina-Transcripción Grupo IX 
Clínica Médica 1-22/12/2020 
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 C50: ANEMIAS MEGALOBLÁSTICAS 
GENERALIDADES: 
• Hay alteración en la maduración de los precursores de la serie roja con una profunda anomalía en la síntesis 
de DNA. 
• Acusada asincronía entre la inmadurez nuclear y la normalidad citoplasmática. 
• Citológicamente se expresa como megaloblastos. 
• Funcionalmente como muerte intramedular (hay hemólisis intramedular). 
• Traducción periférica: 
➢ Anemia macrocítica que puede acompañarse también de leucopenia y trombocitopenia. 
• Principales causas: Déficit de vitamina B12 (o cobalamina) y de ácido fólico (o folato). 
• Problema de salud no muy frecuente, potencialmente grave que deja secuelas a largo plazo, fácilmente 
tratable, puede y debe prevenirse. Por lo que es necesario un diagnóstico temprano, para el cual se debe 
sospechar esta enfermedad. 
VITAMINA B12 Y ÁCIDO FÓLICO: FUENTES-REQUERIMIENTOS 
La fuente de la vitamina B12 es animal (carnes, huevos, 
leche, etc.), mientras que la fuente del ácido fólico son 
los vegetales de hojas verdes. 
La reserva de cobalamina de 2-10 años significa que la 
ausencia de esta en la dieta generaría síntomas en 2-10 
años, lo mismo en el ácido fólico el cual posee una 
reserva mucho menor lo que genera síntomas alrededor 
de 2-3 meses. 
Si tenemos un paciente con difícil de vitamina B12 y/o 
ácido fólico esto afectará a la síntesis de DNA lo cual se 
manifestará en primera instancia en las células 
sanguíneas, las cuales son constantemente producidas por el organismo, principalmente en glóbulos rojos (GR) 
seguido de leucocitos, plaquetas, células de la piel y tejido gastrointestinal. 
METABOLISMO : 
La cobalamina y el ácido fólico permiten la 
transformación de la homocisteína a metionina, 
mientras que solo la cobalamina va a permitir la 
transformación del ácido metilmalónico 
(metilmalonil-CoA) en succinil-CoA. Por lo 
tanto, en el caso de déficit de Ácido fólico 
tendré niveles aumentados de homocisteína 
mientras que si tengo un déficit de cobalamina 
habrá un aumento de homocisteína y de 
metilmalonil-CoA por lo que medir ambos sirve 
en casos de no respuesta a tratamiento para 
determinar que déficit corresponde. 
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 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA POR DÉFICIT DE COBALAMINA 
ETIOLOGÍA 
• Nutricionales: 
➢ Vegetarianos estrictos 
• Malabsorción 
➢ Gástrica 
✓ Anemia perniciosa (Más frecuente de las causas gástricas). 
✓ Gastrectomía (se hace por cirugía bariátrica o cáncer gástrico, entre otras). 
✓ Ausencia congénita de factor intrínseco (FI). 
➢ Intestinal 
✓ Síndromes de malabsorción, inflamación, infección, cirugía que comprometan al íleon distal. 
✓ Infestación por Diphyllobothrium latum, que es un parásito muy frecuente en peces que puede 
presentarse por consumo de Salmon crudo que genera una forma reversible de anemia 
megaloblástica que es descubierta a través de un examen coproparasitológico. 
✓ Infección por VIH 
• Otras (Menos frecuentes) 
➢ Déficit congénito de transcobalamina II, oroticoaciduria, homocistinuria, etc. 
➢ Interacciones con fármacos (ej: colquicina, neomicina, oxido nitroso, etc.) 
➢ Tabaquismo 
➢ Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) 
➢ Artritis reumatoide 
CONSECUENCIAS 
• Alteración de los tejidos de recambio rápido 
➢ Pancitopenia 
➢ Atrofia de los epitelios (lengua, tubo digestivo, genital) 
➢ Problemas reproductivos 
• Daño neurológico: El déficit de cobalamina es la única causa de anemia con déficit neurológico, lo que facilita 
el diagnóstico. Por lo tanto, si estudiamos una anemia con volumen corpuscular alto y déficit neurológico 
progresivo coincidente, lo más seguro es que la causa sea un déficit de cobalamina. 
➢ Alteraciones de la mielina 
• Problemas vasculares: No muy frecuentes 
➢ Trombosis 
CUADRO CLÍNICO DE LA ANEMIA MEGALOBLÁSTICA 
• Hematológico: 
➢ Pancitopenia 
➢ Anemia macrocítica 
➢ Hipoproliferativa 
➢ Ictericia con aumento de la bilirrubina indirecta (Por una eritropoyesis inefectiva o una hemolisis 
intramedular) 
• Digestivo 
➢ Glositis 
➢ Aftas bucales 
➢ Dolor abdominal 
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➢ Meteorismo 
➢ Diarrea 
• Disminución de peso 
• Degeneración combinada subaguda: Manifestaciones neurológicas causadas por degeneración axonal y 
desmielinización de los cordones medulares posteriores. Esto se presentará inicialmente como parestesias de 
inicio distal y posteriormente ascendentes hasta la degeneración cordonal completa la cual manifiesta ataxia 
y trastornos motores de las extremidades inferiores. El signo temprano más significativo es la disminución de 
la sensibilidad vibratoria de las extremidades inferiores, las parestesias y esto asociado a hipo o hiperreflexia. 
Puede además haber manifestaciones psiquiátricas que oscilan entre falta de concentración hasta demencia 
(locura megaloblástica). Ambas manifestaciones pueden presentarse sin que exista anemia ni macrocitosis y 
las lesiones neurológicas más avanzadas son irreversibles o dejan alguna secuela. 
• Disfunción gonadal 
➢ Esterilidad 
➢ Problemas en el curso de la gestación y el producto de la gestación 
• Trombosis 
• Anomalías congénitas (en déficit de ácido fólico) 
➢ Defecto de cierre de tubo neural 
➢ Paladar hendido 
LABORATORIO 
HEMOGRAMA 
• Anemia poco sintomática debido a su lento progreso 
• Macrocitosis que puede llegar hasta 140 fL 
• Morfología: 
➢ Macroovalocitosis, anisocitosis, presencia esporádica de punteado basófilo o de anillos de Cabot. 
➢ Leucopenia y/o Trombocitopenia de magnitud variable. 
➢ Neutrófilos poli segmentados (pleocariocitosis), 
que si está asociada a una anemia microcítica 
sugiere ferropenia asociada a déficit de 
cobalamina. 
• Un 20% de los casos de déficit de cobalamina cursan con 
un volumen corpuscular normal. 
IMAGEN: Frotis en el cual se observa un neutrófilo con un 
aumento en el número de núcleos (normalmente posee 3 
núcleos). Además, los GR son ovalados y grandes 
(macroovalocitos). 
ALTERACIONES BIOQUÍMICAS 
• Aumento de la bilirrubina total (específicamente de la indirecta) 
• Disminución de la haptoglobina (a veces hasta 0 g/dL) 
• Aumento de gran magnitud de la LDH (incluso niveles de 5.000-7.000 U/L) 
• Aumento de la homocisteína 
• Aumento del ácido metilmalónico 
 
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ALTERACIONES DE LA MÉDULA ÓSEA 
• El estudio de medula ósea que implica su punción es poco común ya que medir los niveles de cobalamina es 
mucho más sencillo, pero sirve en casos de confirmación diagnostica o hacer el diagnostico diferencial con 
síndromes mielodisplásicos o eritroleucemia. 
• Serie roja (proeritroblastos y eritroblastos basófilos), con intensas alteraciones morfológicas (gigantismo, 
cromatina reticulada, asincronía madurativa nucleocitoplasmática). 
• Serie blanca: Gigantismo, mielocitos y metamielocitos gigantes, polisegmentación de los neutrófilos (se 
mantienen más tiempo si el paciente ha recibido tratamiento). 
• Megacariocitos número normal, pero pueden encontrarse elementos muy poliploides. 
En resumen, se aprecia megaloblastosis (gigantismo de las 4 series) con una asincronía madurativa (núcleo poco 
desarrollado por la alteración de la síntesis de ADN en comparación a un citoplasma maduro). 
NIVELES DE VIT B12 Y FOLATOS 
• Dependen de cada laboratorio. 
• Niveles de folatos: No son tan reproducibles (lo ideal es medir el folato en GR, lo cual es difícil de hacer) sirven 
cuando están bajos 
DETERMINACION DE AUTOANTICUERPOS 
• Anticuerpos anti-FI: Son muy específicos de la anemia perniciosa, pero su ausencia no excluye el diagnóstico, 
no se usan con tanta frecuencia, ya que la mayoría de los pacientes terminan realizándosela endoscopía. 
• En un 80% de casos se encuentran anticuerpos antiparietales, en un porcentaje muy inferior, otros tipos de 
autoanticuerpos. 
• Prueba de Schilling: Ya no se usa 
o Se administraba al paciente una dosis oral de vitamina marcada con isótopo radiactivo, seguida de una 
dosis intramuscular de la vitamina sin marcar. En un individuo sano, la cobalamina marcada se absorbe, 
pasa al torrente y se elimina en parte por el riñón, por lo que en orina se detectaba más del 5%, 
mientras que en un paciente con un trastorno de absorción se detectaba un porcentaje menor. En la 
segunda parte se administraba cobalamina marcada junto con FI, por lo tanto, si causa del déficit de 
cobalamina es la ausencia de FI, aparecerá radiactividad en orina y si causa del déficit es un trastorno 
en la mucosa ileal, el trastorno de absorción no se corregirá con la administración de FI. 
o No se usa por la facilidad de hoy en día de hacer endoscopías, colonoscopías y otros exámenes. 
PRONÓSTICO 
• Depende principalmente de la evolución de la gastritis atrófica. 
• Se ha observado de una mayor incidencia de adenocarcinoma gástrico→ En Chile, cada año se realizan 
endoscopía a todos los pacientes con déficit de vitamina B-12 
TRATAMIENTO 
• Vitamina B12 intramuscular, 
o Las primeras semanas hay que llenar las reservas. 
o Neurobionta (fuera del sistema público)→ 10.000 UI, se usan 3 ampollas semanales por 4 semanas. 
o Vit B12 del hospital→ 100 UI, se usan 10 ampollas semanales por 4 semanas. 
o En 5-7 días se produce la crisis reticulocitaria, en ese momento se disminuyen las dosis. 
o Se usan de por vida→ excepto por causas reversibles como una parasitosis. 
NIVELES SERICOS Sujetos normales Deficiencia de Vit B12 Deficiencia de folatos 
Vit B12 (ng/L) 450 (160-1.000) 38 (<10-110) 190 (50-500) 
Folato (µg/L) 10 (6-12) 17 (4,5-37) <3 
Folato en GR 316(166-640) 146 (26-395) <100 
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• La ausencia de mejoría obliga a replantear el diagnostico→ Descartar síndrome mielodisplásico, 
eritroleucemia o presencia concomitante de otras alteraciones (ferropenia, folicopenia, hipotiroidismo, 
insuficiencia renal, neoplasia). 
• Puede producir hipopotasemia, normalmente sin consecuencias y no es muy frecuente. 
• Pueden observarse manifestaciones alérgicas cutáneas. 
• Si se va a transfundir el paciente hay que tener siempre tener precaución por gran sobrecarga de volumen, ya 
que al tener una anemia muy crónica ya están adaptados a un volumen bajo. 
• La aparición de microcitosis tras corrección del déficit vitamínico sugiere la presencia de ferropenia, talasemia 
menor o una anemia de tipo inflamatorio, enmascarada por la macrocitosis previa. 
• En 2 meses suele mejorarse el paciente de una anemia severa. 
 ANEMIA PERNICIOSA 
• Enfermedad autoinmune producida por déficit FI. 
• Destrucción de las células que producen FI, por lo tanto, no hay absorción de vitamina B12. 
• Provocada principalmente por una gastritis atrófica. 
• Asociada a otras enfermedades autoinmunes (como vitíligo). 
• Anticuerpos antiparietales (sensibilidad 90%). 
• Anticuerpos anti-FI (Sensibilidad 70% y Especificidad 100%). 
• Hipergastrinemia. 
• Pepsinógeno disminuido. 
• Mayor predisposición a cáncer gástrico. 
 ANEMIA MEGALOBLÁSTICA POR DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO 
ETIOLOGÍA: 
• Déficit dietético → Es el más frecuente 
o Frecuente en ancianos, alcohólicos, de pocos recursos económicos y adolescentes que siguen dietas 
pobres en folatos 
• Aumento de las necesidades del organismo 
o Embarazo 
o Lactancia 
o Hipertiroidismo 
o Anemias hemolíticas crónicas 
o Enfermedades con aumento de la eritropoyesis 
o Neoplasias de crecimiento muy rápido 
o Enfermedades cutáneas muy exfoliativas 
• Malabsorción: cualquier enfermedad que afecte al tubo digestivo en la porción alta. 
o Resecciones intestinales altas 
o El esprue tropical o celiaquía (enf. Celiaca) 
o Enfermedad inflamatoria intestinal 
o Linfomas del tubo digestivo que afecten porción alta del intestino delgado. 
• Pérdidas excesivas 
o Diálisis 
o Insuficiencia cardíaca 
• Interferencia farmacológica 
o Metotrexato es uno de los más frecuentes, los 
demás son infrecuentes. 
 
 
 
 
 
Los depósitos de ácido fólico no son 
muy grandes y no duran mucho, por 
lo tanto, hay que estar atento con las 
indicaciones profilácticas. 
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TRATAMIENTO 
• Ácido fólico a dosis de 1-5 mg/día por vía oral 
o El tratamiento debe prolongarse dependiendo la causa 
o Anemias hemolíticas crónicas quedan con tratamiento de por vida 
o La administración de ácido folínico sólo está indicada si la folicopenia se debe a una inactivación de la 
dihidrofolato-reductasa. 
 PREVENCIÓN DE AMBOS DÉFICITS 
DEFICIENCIA DE VITAMINA B12: 
• Vitamina B12 100ug/1-2 meses 
• Todos los pacientes con gastrectomía 
• Vegetarianos estrictos 
• Detección temprana de deficiencia, en los grupos de riesgo: 
o Enfermedades autoinmunes, malabsorción. Pancreatitis crónica y uso prolongados de medicamentos 
como bloqueadores H2, inhibidores de bomba de protones 
• Medir niveles de Vitamina B12 
o >50 años cada 5 años 
o >65 años anual 
DEFICIENCIA DE ÁCIDO FÓLICO: 
• Ácido fólico 0,5mg/d en: 
o Gestación 
o Hemólisis crónica 
o Dermatitis exfoliativa 
o Hemodiálisis 
o Fármacos 
• Embarazadas→ Evitar malformación del tubo neural (5mg/d) 
• Disminuir prevalencia de cáncer colon y enfermedades neuropsiquiátricas→ Podría ser, pero aún no se han 
confirmado. 
• La harina viene fortificada con ácido fólico desde el 2000 (por tal razón, ahora es menos frecuente ver 
pacientes con déficit de ácido fólico sin tener alguna enfermedad crónica que lo predisponga). 
 OTRAS CAUSAS DE MACROCITOSIS 
No sólo la anemia por déficit de vitamina B-12 o ácido fólico producirá macrocitosis: (ver imagen de la página 
siguiente para ver más causas) 
• Drogas: Hidroxiurea, zidovudina (VIH), metotrexato. 
• Reticulocitosis: Pacientes que han sangrado, a los 2-3 días tienen muchos reticulocitos y eso eleva el volumen 
corpuscular (por tal razón la historia clínica es importante). 
• Enfermedades de la médula ósea: Síndromes Mielodisplásicos principalmente. 
• Anormalidades de los lípidos: Pacientes con alcoholismo siempre van a tener el volumen corpuscular 
aumentado, aunque no sobre 110. 
• Mecanismos desconocidos. 
 
 
 
 
 
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