biocel clase 3 parcial 2

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ALTERACION DEL GENOMA
Se puede alterar por varias formas:
1. A través de aberraciones cromosomales; cuando se presentan deleciones, translocaciones, fragilidad, o disyunciones cromosomales erróneas, durante el proceso de división celular.
2. Por inserción, deleción o duplicación de secuencias; originadas por la presencia de vectores transponibles (virus ) o de inserción en el genoma, tal es el caso del genoma de algunos agentes virales.
3. Por mutaciones puntuales, estas representan la alteración en una base o un par de bases y se generan por errores cometidos por las enzimas de la duplicación y/o reparación, así como por agentes que interaccionan con el ADN, internos o externos.
Del ADN se puede sintetizar una cadena de arn (transcripción)
Rna mensajero es el que lleva la información y esa info va a ser la secuencia de aminoácidos que tendrá una proteína.
El cambio de una base o un par de bases en la secuencia del genoma, puede provocar un cambio en el flujo de la información genética, y generar un fenotipo disfuncional. 
Cada uno de los códigos en tres tiene el código para uno de estos aminoácidos algunos aminoácidos tienen varias combinaciones de bases nitrogenadas, si se alteran uno de estos puede cambiar el aminoácido, dependiendo de los cambios que haya es si se genera un fenotipo funcional o disfuncional.
Fenotipo= es la expresión del material genético
Es por esto que las células han diseñado mecanismos enzimáticos para detectar y reparar tales errores.
Porque si no se reparan el error, esos errores se pueden heredar y los organismos descendientes podrían tener problemas para sobrevivir 
LA PROBABILIDAD DE IMPACTO DE LAS MUTUACIONES PUNTUALES:
Se tienen aprox 40 genes en un acrosoma y hay 340 mil pares de bases en cada gen, cada gen es la información necesaria para una función o sea de una proteína 
Para que se cumpla la función se tiene que sintetizar la proteína y la proteína tiene que adquirir su forma funcional (plegada )
Dentro de cada porción, hay partes en las cuales hay alteraciones pero no afectan a las funciones, porque hay partes que no son genes y solamente es estructura por lo tanto si ahí hay algún cambio no alterará la función 
Parte reguladora: regula que tanto se hace y que no, además ayuda a reconocer donde inicia la secuencia
En el gen tenemos parte reguladora, exones e intrones, los intrones NO tienen información para la función y tampoco codifican por eso si hubiera un cambio en estas partes, no se va a alterar a la función como tal , los intrones son intrusos dentro del gen y en cambio los exones son los que sí pueden codificar y tienen información genética y si se llega a alterar, cambiaría la función del gen.
Las regiones codificantes para la función son muy pequeñas y la probabilidad de que las alteraciones sucedan en áreas génicas es muy baja.
Para que la alteración se vea reflejado, esta debe estar en un sitio donde si haya una función génica
Cabe aclarar que las mutaciones puntuales, solo tienen un efecto en el fenotipo cuando ocurren en una región génica.
Cuando una mutación puntual ocurre en una región codificante del gen, puede tener diferentes consecuencias.
El grupo de 3 se llama codón o triplete
 
Mutación silenciosa: hubo un cambio en la base nitrogenada pero no altero la secuencia de aminoacidos de la proteina por lo tanto la funcion de la proteina tampoco debe de cambiar, es silenciosa porque NO SE NOTA
Mutación Conservativo: el aminoácido cambió pero como en los aminoácidos del ejemplo tienen naturaleza bioquímica parecida, y podría trabajar de la misma manera a pesar de que tiene un aminoácido diferente este no está alterando su forma y el cambio no fue significativo para la función por lo tanto su función no sufren cambios significativos. 
La función se conserva en ambos casos a pesar de que hubo cambio en la base nitrogenada en ambas
Mutacion no conservativa: la serina es de naturaleza muy diferente a la prolina, por lo tanto provoca cambios significaticos de la proteína y altera su estructura y función
Mutacion sin sentido: citosina se cambio a adenina y se crea un codón de STOP, provoca la ausencia de la proteína, se corta la proteína antes de tiempo
Durante el mecanismo de replicación la ADN polimerasa puede cometer un error por cada 10000 bases complementadas (decima parte de un gen aprox). Sin embargo, esta enzima cuenta con un dominio de edición, es decir, un dominio donde remueve y polimeriza el nucleótido correcto, antes de continuar con la síntesis de ADN.
Como ocurren los meca de reparación
La ADN polimerasa y su habilidad de editar*
Hay una polimerasa de reparación y otra que va sintetizando , una tomara de molde la secuencia de 5- 3 y otra de 3-5 , durante la replicación de ADN, la polimerasa puede cometer un error en cada 10 000 bases colocadas, pero esta enzima tiene un dominio(sitio donde se esta realizando la función ) de edición , es decir un dominio que remueve y polimeriza el nucleótido correcto antes de continuar con la síntesis de ADN 
Edicion exonucleolítica: se hace en un extremo recién sintetizado en este caso el error se debe a la incorporación de un tautómero raro y transitorio de Citosina, pero el mismo mecanismo de edición se aplica a cualquier incorporación errónea en el extremo creciente 3´. Ambas reacciones ocurren en dominios separados, se distingue la presencia de Mg 2+ en el dominio de polimerización. Se requiere iones de magnesio para la estabilidad de cargas ya que los grupos fosfatos tienen carga negativa.
LA SÍNTESIS DE 5’A 3’ DURANTE LA DUPLICACIÓN, PROMUEVE LA REPARACIÓN.
La síntesis siempre va de 5 a 3 porque permute a la cadena continuiar la elongación cuando se remueve un error de la polimerización, por una edición exonucleolitica en la polimerización, en cambio si la polimerización fuera de 3 - 5 podría bloquear la elongación
Diferencias entre células procariotas y eucariotas, relacionadas a la frecuencia de mutaciones puntuales.
La replicación se da tanto en células eucariotas como procariotas
 
	DUPLICACIÓN DEL ADN EN PROCARIOTES
	DUPLICACIÓN DEL ADN EN EUCARIOTES
	La ADN polimerasa sintetisa 500 nucleótidos/seg.
	La ADN polimerasa sintetisa 50 nucleótidos/seg.
	Los fragmentos de Okasaki son de 1 a 2 Kb
	Los fragmentos de Okasaki son de 100 a 200 pb
	Un plásmido sólo tiene un origen de duplicación
	Un cromosoma tiene varios orígenes de duplicación
 
Plasmido= secuencia de adn no nuclear, puede ser transferido o intercambiado
Si durante la replicación , la polimeraza no detectó los errores con su dominio de edición, puede ser reparado antes de la divison celular mediante las proteínas tipo Mutl va leyendo hasta encontrar el hueco de ADN 
Corrección de la cadena recién sintetizada. La proteína MutS se une específicamente al sitio de error, donde MutL se une y busca un hueco del ADN. Posteriormente, MutL desencadena la remosión y degradación de la secuencia recién sintetizada. Finalmente, la ADN pol. complementa la secuencia. Dado que durante el mecanismo de replicación del ADN se generan huecos momentáneos de manera natural, por la remosión y sustitución del cebador de ARN, este tipo de reparación es selectiva para la cadena recién sintetizada
 
Daños puntuales en el ADN, provocados por agentes internos:
A veces hay daños puntuales causados por agentes internos
Este tetranucleótido muestra los sitios donde comúnmente se generan alteraciones espontáneas, causadas por diferentes agentes. Los sitios modificados por daño oxidativo están indicados con flechas rojas, los que son modificados por ataque hidrolítico (puede haber hidrolisis, quitar el grupo amino, romper esa sección de la cadena etc…)se indican con flechas azules, y los sitios de metilación descontrolada (agregar cadena de carbono de froma espontanea) con flechas verdes. El grosor de la flecha es en relación a la frecuencia relativa de cada evento.
DAÑOS PUNTUALES, PROVOCADOS POR AGENTES EXTERNOS
1. Cambios provocados por fluctuaciones térmicas	
*Depurinación: perdemos ~ 5000 purinas (A,G)/día/célula, por
rompimiento del enlace N-glucosídico de la desoxiribosa
*Desaminación: sustitución de citosinas por uracilos en el ADN, ~ 100 bases/célula/día
2. Cambios provocados por metabolitos reactivos y/o luz UV
Metabolito= sustancia generada por metabolismo 
Los metabolitos reactivos se refiere a sustancias provocadas por la misma célula que van a reaccionar con las bases nitrogenadas
* Dímeros de timina: unión covalente entre timidinas
Para que esto suceda las timinas deben ser contiguas, es decir una a lado de otra 
Este tipo de daño ocurre en el ADN en células expuestas a radiación UV. Un dímero similar se forma entre dos C contiguas.
Cuando el enlace es entre citosinas contiguas Hace que estén mas juntos y haya enlaces covalentes rígidos y no se pueda complementar de forma correcta con la cadena, porque al juntarse asi también se está alterando la forma en la que se realizarían los puentes de hidrogeno, es decir, la forma en la que se va a aparear con las bases nitrogenadas de la cadena complementaria
Sólo uno en miles de estos cambios diarios del ADN puede fijarse y provocar una mutación, el resto son corregidos por un “Sistema de reparación del ADN”.
DEPURINACION Y DESAMINACION
Depurinacion: se pierde la purina por la hidrolisis, y ya no es un nucleótido porque le falta base nitrogenada
Desanimación: se va el grupo amino de la citosina y en vez de ser citosina es uracilo
Estos dos cambios son las reacciones espontaneas más frecuentes y más dañinas para el ADN celular, La depuración puede liberar guanina o adenina, mientras que la desanimación más común, transforma citosina en una base alterada de Uracilo. Estas reacciones ocurren en la estructura de doble hélice del ADN 
EFECTOS DE DESAMINACION
B) Aproximadamente el 3% de los nucleótidos de Citosina en vertebrados, son metilados como señal para regular la expresión génica. Cuando estos nucleótidos de 5-metil-C, son accidentalmente desaminados, generan el nucleótido natural T, quién queda erróneamente complementado con G. estos no podrían estar juntos y se formaría un pequeño bucle porque no se formarían los puentes de H necesarios para formar el par 
Efecto de las reacciones de Depurinación y Desaminación
(A) Si la desaminación de C no es corregida, se genera una sustitución de una base por otra cuando se duplica el AND, mientras que, (B) Si la depurinación de A no es corregida, puede provocar la pérdida de un par de nucleótidos en la nueva cadena.
MECANISMO DE REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE BASE
(A) Esta vía de reparación, la inicia una ADN glucosilasa particular, quien remueve la base desaminada accidentalmente en el ADN, posteriormente la cadena azúcar fosfato es cortada por la acción secuencial de una AP endonucleasa y fosfodiesterasa. Finalmente, el espacio incompleto es polimerizado por la ADN polimerasa y ligasa. El mismo sistema enzimático se encarga de reparar los sitios depurinados).
este mecanismo de reparación se conoce como escisión de bases porque va a cortar a la pura base, 
*uracilo que era una citosina desaminada 
El mecanismo de reparación corta ese uracilo
La Adn polimerasa con acción endonucleasa corta en medio de la cadena.
Y lo que hace es remover al fosfato y al azúcar que tenía entonces remueve lo que quedaba del nucleótido, luego el ADN polimerasa agrega el que sí es correcto y la ligasa va a fusionar ambos extremos y ya está listo.
 En el caso de la depurinacion igual hay un hueco pero no se ocupa quitar a la base porque ya no hay base y lo demás se haría con el mismo sistema enzimático
Lo que se menciona anteriormente es para reparar una sola base nitrogenada pero hay casos en donde hay errores en mas de uno y para eso hay otro mecanismo de reparación:
MECANISMO DE REPARACIÓN POR ESCISIÓN DE SECUENCIA.
) Después de que un complejo multienzimático reconoce una lesión, como un dímero de pirimidina, se hace un corte a cada lado de la lesión y una helicasa remueve la porción de cadena dañada. El complejo enzimático produce una remosión de aprox. 20 nucleótidos, que serán complementados por la ADN polimerasa y ligasa.