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ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LA FRUCTOSA
FRUCTOSE METABOLISM DEFECTS
 
Verónica Cornejo E. Erna Raimann B.
Unidad de Genética y Enfermedades Metabólicas, Instituto de Nutrición y Tecnología de
los Alimentos (INTA), Universidad de Chile.
ABSTRACT
The disorders of fructose metabolism are produced by the following 3 enzyme
defects. 1.- Fructokinase deficiency does not produce any symptom and treatment
is not indicated. 2.- The deficiency of aldolase B produces hereditary fructose
intolerance. This defect inhibits the transformation of fructose-1-phosphate in
fructose 1,6 diphosphate. Symptoms appear when sugar is introduced in the diet,
presenting nausea, vomits, pallor, sweating, trembling, lethargy, convulsions,
hypoglycemia, hepatic failure, jaundice, edema and ascites. Treatment consists in
eliminating fructose, sucrose, sorbitol in the diet. In the majority of cases the early
treatment has an excellent result, vomiting disappears and renal function
normalizes. 3.- The deficiency of fructose 1-6-biphosphatase impairs the formation
of glucose from all neoglucogenic precursors including lactate, glycerol, alanine and
dietary fructose. Frequently severe lactic acidosis, hypoglycemia, dyspnea,
tachycardia, apneic spells, irritability, lethargy, coma, convulsions are observed.
The treatment consists in preventing hypoglycemia and neoglucogenesis, avoiding
prolonged fasting with frequent feeding.
Keywords: fructosemia, hypoglycemia, fructose.
RESUMEN
Las alteraciones en el metabolismo de la fructosa se producen por 3 defectos
enzimáticos. 1.- Por deficiencia de fructoquinasa, la que no genera ningún síntoma
clínico y por tanto no requiere tratamiento. 2.- La deficiencia de la aldolasa B, que
ocasiona la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa, e impide la transformación de la
fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6 difosfato. El cuadro clínico se manifiesta cuando se
introduce azúcar en la dieta, apareciendo náuseas, vómitos, palidez, sudoración,
temblor, letargia, convulsiones, hipoglicemia, daño hepático, ictericia, edema y ascitis.
El tratamiento consiste en eliminar la fructosa de la dieta, como sacarosa (glucosa y
fructosa), fructosa libre, sorbitol. El tratamiento si se entrega precozmente tiene
excelente resultado, desaparecen los vómitos y se normaliza la disfunción renal. 3.- La
deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa que transforma la glucosa a partir de todos los
sustratos neoglucogénicos, lactato, glicerol y alanina y también la fructosa de la dieta,
se caracteriza por presentar acidosis láctica, hipoglicemia, disnea, taquicardia, apnea,
irritabilidad, letargia, coma, convulsiones. El tratamiento consiste en prevenir las
hipoglicemias y la neoglucogénesis, evitando el ayuno prolongado y proporcionando una
dieta fraccionanda.
Palabras claves: fructosemia, hipoglicemia, fructosa.
 
INTRODUCCIÓN
1. Fructosuria
La deficiencia de la enzima fructoquinasa (Figura 1) desacelera la transformación de la
fructosa a fructosa-6-fosfato ejecutada por la enzima hexoquinasa en el músculo y el
tejido adiposo, lo que no produce ninguna sintomatología y sólo se detecta al buscar
sustancias reductoras en la orina. Se han encontrado 2 mutaciones que alteran la
fosfofructoquinasa: G40R y A43T (1). No requiere ningún tratamiento dietético y el
pronóstico es excelente.
2. Intolerancia hereditaria a la fructosa
Se produce por la deficiencia o ausencia de la enzima aldolasa B (fructosa 1,6-difosfato
aldolasa) ocasionando la Intolerancia Hereditaria a la Fructosa (HFI, OMIN 22960). Este
defecto enzimático impide la transformación de fructosa-1-fosfato en fructosa 1,6
difosfato, dihidroxiacetona fosfato y gliceraldehído (figura 1) inhibiéndose la síntesis de
glucosa, lo que se ocasiona hipoglicemia. La disminución en la producción de glucosa se
genera porque la fructosa-1-fosfato inhibe la glicogenólisis a partir de la fosforilasa que
libera glucosa de glicógeno y se inhibe la neoglucogénesis a partir de fructosa 1,6
difosfato. Junto con ello hay disminución de adenosintrifosfato (ATP), debido a que el
fosfato es utilizado en la formación de grandes cantidades de fructosa-1-fosfato.
Recientemente se ha encontrado que la acumulación de fructosa-1-fosfato produce
también un defecto de glicosilación de la transferrina sérica al inhibir la enzima
fosfomanomutasa, que es la responsable del déficit congénito de glicosilación tipo 1a
(2). Su herencia es autosómica recesiva y se estima una incidencia de 1: 20.000 recién
nacidos vivos. El gen está localizado en el cromosoma 9q13-q32. Se han reportado 21
mutaciones en el gen de la aldolasa B, de las cuales 3 de ellas (A149P, A174D, y
N334K) explican el 95% de los alelos afectados en Europa (14).
Los pacientes con esta enfermedad son normales mientras reciben lactancia materna.
Una vez que se introducen fórmulas con azúcar, medicamentos con azúcar o frutas,
aparecen náuseas, vómitos, palidez, sudoración, temblor, letargia e incluso convulsiones
provocados por la hipoglicemia. Si no se sospecha y no se suspende la fructosa, los
pacientes dejan de crecer, aparece hepatomegalia con aumento de bilirrubina y de
transaminasas, ictericia, sangramiento, edema y ascitis. Si se mantiene el consumo de
fructosa presentarán insuficiencia hepática y alteración de la función tubular proximal
renal con proteinuria e hiperaminoaciduria. Se ha observado que los lactantes en forma
espontánea no toleran alimentos con azúcar y las madres lo excluyen de la dieta. En
niños mayores se puede producir una aversión por alimentos con fructosa, aunque esto
puede ser interpretado como rasgos psicóticos.
El diagnóstico se sospecha al encontrar fructosa en la orina y se confirma midiendo la
actividad enzimática en el hígado. En Europa el diagnóstico se realiza por estudio
molecular ya que tienen mutaciones más prevalentes y con ello se evita la biopsia
hepática.
No se recomienda hacer una prueba de tolerancia de fructosa endovenosa, porque
produce intensa hipoglicemia (3,4).
El tratamiento consiste en eliminar de la dieta toda fuente de fructosa como: la sacarosa
(glucosa y fructosa), fructosa, sorbitol. Alimentos con rafinosa, inulina y estaquiosa
contienen fructosa que puede ser metabolizada por el organismo humano. La miel
contiene entre un 20%-40% de fructosa, las frutas un 20-40% y las verduras un 1-2%
(tabla 1). Muchos productos para diabéticos contienen fructosa y/o sorbitol quedando
excluidos de la dieta en estos pacientes (5). Producto de la eliminación de las frutas y
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de un gran número de verduras, la dieta es deficiente en vitamina C y ácido fólico
siendo necesaria su suplementación. El azúcar común tiene una molécula de fructosa,
razón por lo cual todo alimento que la contenga queda excluido, siendo ésta
reemplazada por glucosa, maltosa dextrina y/o almidón, lo que permite cubrir las
necesidades de calorías y evitar el consumo excesivo de grasas. Es importante
mencionar que la fructosa y el sorbitol son utilizados como excipiente en diversos
medicamentos, principalmente en jarabes, para ello se confeccionó una lista de
medicamentos que no contiene estos hidratos de carbono (tabla 2); para su uso por los
pacientes y sus familiares.
En la mayoría de los casos el tratamiento precoz tiene excelente resultado.Una vez
instaurado el tratamiento sin fructosa, desaparecen los vómitos; en 3 días se normaliza
la disfunción renal y mejora la condición general. Cuando hay alteración hepática o
renal aguda se restringen las proteínas, y se normaliza su ingesta, cuando desaparece
la fibrosis intralobular y hay disminución de la fibrosis periportal. Sin embargo la
vacuolización grasa en las células hepáticas persiste, siendo necesario controlar
frecuentemente la función hepática. La esteatosis y hepatomegalia desaparecen
después de 5 a 10 años con la dieta libre de fructosa (6).
Las recomendaciones de proteínas, calorías, vitaminas y minerales se prescriben según
sexo y edad. La dieta libre de fructosa es para toda la vida y debe ser estricta, ya que
se ha demostrado que ingesta de 130 a 160 mg/kg/día de fructosa, produce retardo del
crecimiento y alteración del metabolismo del ácido úrico, sin causar náuseas, vómitos o
disfunción hepática. Otros autores han señalado que al consumir más de 1.5 gr de
fructosa al día reaparecen los síntomas clínicos. Durante el seguimiento se permiten
transgresiones de 10 a 20 mg/kg/día de fructosa, siempre que el niño mantenga el
crecimiento ponderal, y los exámenes de laboratorio, la función renal y hepática
permanezcan normales (7-9).
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3. Deficiencia de fructosa 1-6-difosfatasa
El déficit de fructosa 1-6-difosfatasa (figura 1) impide la formación de glucosa a partir
de todos los sustratos neoglucogénicos, lactato, glicerol, alanina y también la fructosa
de la dieta. La mantención de la normoglicemia depende sólo de la ingesta de glucosa,
galactosa y de la degradación de glicógeno. Estos pacientes toleran una mayor cantidad
de fructosa que los con intolerancia a la fructosa, porque en este caso la fructosa puede
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ser transformada a lactato y por ello hay una menor cantidad de fructosa-1-fosfato. El
gen ha sido clonado en el cromosoma 9q22.2-q22.3 (10).
En la mitad de los pacientes se presenta desde las primeras horas con grave acidosis
láctica e hipoglicemia. Se produce hiperventilación, disnea, taquicardia, apnea junto a
irritabilidad o somnolencia, letargia y puede conducir al coma y convulsiones. Con
frecuencia se observa debilidad muscular y hepatomegalia. Estas alteraciones pueden
ocurrir después de ingerir fructosa o sacarosa. El otro 50% de los casos puede no
presentar crisis en meses o años y cuando ocurren están relacionadas con cuadros
infecciosos. Es importante señalar que la hipoglicemia por si sola puede dejar como
secuela un retardo mental. A pesar de que los primeros episodios pueden ser fatales, la
mayoría de los que sobreviven a las crisis tienen crecimiento y desarrollo intelectual
normal.
El diagnóstico se sospecha al encontrar hipoglicemia, hiperlactatemia, acidosis
metabólica con pH inferior a 7.0, acompañado del aumento de: piruvato, alanina,
cuerpos cetónicos, ácido úrico y lípidos. La relación láctico/pirúvico generalmente está
aumentada (hasta 30). Recientemente se ha observado que algunos de estos pacienten
no responden a la hipoglicemia aumentando la síntesis de cuerpos cetónicos, lo que
podría ser ocasionado por la acumulación de piruvato que va a síntesis de oxaloacetato
y acetil-CoA, induciendo a una mayor síntesis de malonil-CoA. Este aumento de
malonil-CoA inhibe la enzima carnitina-palmitoil transferasa 1, impidiendo la entrada de
ácidos grasos a la mitocondria y reduciendo la cetogénesis. Produce también
acumulación de ácidos grasos en el hígado, con una biopsia hepática que muestra
fibrosis leve e infiltración grasa. La sobrecarga de fructosa produce hipoglicemia, pero
se requiere dosis mayores que en el déficit de aldolasa B.
La confirmación diagnóstica se realiza a través de la medición de la actividad de la
enzima en hígado, intestino y riñón. No sirve medir actividad enzimática en cultivo de
fibroblastos ni en células amnióticas o vellosidades coriales (11).
El bloqueo metabólico altera la vía de formación de glucosa a través de la
neoglucogénesis incluyendo el glicerol, lactato y alanina. En un recién nacido o un
individuo después de un ayuno prolongado aumenta la necesidad de obtención de
energía y al estar bloqueada la neoglucogénesis se produce hipoglicemia, que
normalmente está acompañada de hiperlactatemia, aumento del ácido pirúvico y
cuerpos cetónicos. El objetivo principal del tratamiento es prevenir hipoglicemias y
evitar la neoglucogénesis, proporcionando una dieta fraccionada, con ingesta elevada de
carbohidratos compuestos (cereales integrales, verduras permitidas al dente) y
especialmente almidón crudo (1.5 a 2.5 g/kg/día).
La hipoglicemia en recién nacidos se trata con infusión continua de glucosa (10-12
mg/kg/min). La acidosis puede ser profunda y resistente a cantidades estándares de
bicarbonato de sodio, se han llegado a utilizar hasta 200 mEq de sodio/24hrs en
neonatos. Si persiste la acidosis láctica, significa que la gluconeogénesis no ha sido
bloqueada, siendo necesario aumentar el aporte de glucosa (solución de dextrosa al 10
- 15%). Por ello podría ser necesario el uso de insulina (0.02 - 0.1 unidad de
insulina/kg/hr), ya que esta hormona promueve la síntesis de proteínas y ácidos grasos
a partir del piruvato.
El tratamiento a largo plazo consiste en mantener concentraciones de glucosa en
plasma y suero entre los 70 y 120 mg/dL 3.9 a 6.7 mmol/l, post prandial, evitar ayunos
prolongados por más de 5 a 7 hrs (alguno de ellos no toleran más de 3 hrs) y la
acumulación de lípidos en el hígado. Los episodios agudos graves a través de la vida
pueden ser fatales y requieren hospitalización y alimentación parenteral. Muchos niños
con deficiencia de 1-6-difosfatasa que han sido diagnosticados y tratados
adecuadamente, han tenido una evolución satisfactoria. Su crecimiento y desarrollo es
normal, y con la edad aumenta la tolerancia al ayuno (12,13).
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