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Fisiología Renal Generalidades Filtración Regulación del VFG y FPRE Función tubular Clearance y evaluación de la función renal Murillo, Mariano Nicolas Ayudante de 2da, Fisiología UAII, UBA. 1 RENAL I GENERALIDADES Las células del organismo están inmersas en un líquido llamado medio interno, el cual tiene una composición determinada y que debe ser monitoreada en forma constante para ajustarla ante diversas situaciones que puedan presentarse. Dentro de estas variables monitoreadas se encuentran la concentración de iones, osmolaridad plasmática, pH, Temperatura, presión arterial, Volumen del líquido extracelular, glucemia, etc. De muchas de ellas se encarga el riñón contribuyendo a la homeostasis, entendida como un conjunto de procesos que permiten mantener dichas variables biológicas dentro de rangos fisiológicos aceptables para la vida celular. Funciones: 1. Participa en el metabolismo fosfocalcico por intervenir en la síntesis de vitamina D mediante la enzima 1 α hidroxilasa. 2. Contribuye a mantener la glucemia en situaciones de ayuno prolongado sintetizando glucosa a partir del metabolismo de la glutamina. 3. Colabora con la eritropoyesis por sintetizar eritropoyetina en un 90% ante una disminución en la presión parcial de oxigeno censado en las células mesangiales. Además sintetiza un 10% de la trombopoyetina hormona involucrada en la producción de plaquetas. 4. Regula el volumen del líquido extracelular (VLEC) modificando el contenido corporal total de sodio mediante variaciones en su excreción. 5. Regula la presión arterial: Por el punto anterior, ya que el compartimiento intravascular es parte del VLEC y cambios en este último varían el contenido del sistema vascular. Además, interviene en la formación de ATII con efectos sobre la resistencia periférica y el corazón. 6. Regula la cantidad corporal total de iones por mayor o menor excreción de los mismos. 7. Colabora regulando la osmolaridad plasmática por ser el órgano blanco de la ADH. Esta permite variar la reabsorción de agua y así diluir en mas o en menos los líquidos corporales (son soluciones). Al diluir el ion Na y sus contra iones, modificara la osmolaridad plasmática. 8. Participa en la regulación del pH corporal modificando la secreción de protones y la reabsorción de HCO3. 9. Es una importantísima vía de eliminación de sustancias, tanto endógenas como exógenas (fármacos). Para muchas de ellas la única vía de salida del organismo, por ende, si falla la función renal se acumularan en el mismo. Si bien representan un 0,5% del peso corporal (150g aprox) el riñón recibe el 25% del gasto cardiaco o volumen minuto (5000 ml/min en reposo y para un individuo estándar). Esto da un valor de 1250 ml/min que lo llamaremos Flujo sanguíneo renal (FSR). Pero lo que nos importa para filtrar es el plasma ya que los eritrocitos no pasan la barrera. Por lo tanto, si descartamos los glóbulos rojos que representan el hematocrito (40%) se desprende que el 60% restante del FSR corresponde al plasma, lo cual llamaremos Flujo plasmático renal (FPR) con un valor de 750 ml/min. Hay que tener en cuenta que no todo este flujo se podrá filtrar ya que también se distribuirá hacia la grasa perirrenal y la capsula renal que no poseen dicha función, por lo tanto nos interesa saber cuánto plasma llega al glomérulo y podrá participar en la filtración. A esa porción de plasma la llamamos FPR efectivo (FPRE) y su valor es 600 ml/min. Una vez en el glomérulo, el FPRE podrá filtrarse o seguir de largo hacia la arteriola eferente y así, hacia los capilares peritubulares, para posteriormente retornar por vía venosa a la circulación sistémica. Si definimos filtración como el volumen de plasma que pasa del glomérulo hacia el espacio de Bowman por unidad de tiempo, podemos decir que corresponde a un flujo medido en ml/min. En este caso recibe el nombre de volumen/flujo/tasa/velocidad de filtrado glomerular (VFG) con un valor promedio de 125 ml/min o 180 litros/día. Habitualmente de todo el FPRE solo se filtra un 15-20%, lo cual llamaremos fracción de filtración (FF) expresado en la siguiente formula: 2 Como conclusión, el VFG corresponde a ese 20% del FPRE que pudo filtrarse. El 80% sigue de largo pasando al capilar peritubular. La nefrona es la unidad funcional del riñón compuesta por el glomérulo, los túbulos, incluyendo el colector. Existen nefronas superficiales (80%) con asa de Henle corta, y nefronas yuxtamedulares (20%) con asa de Henle larga y presencia de vasa recta, las cuales son ramificaciones de los capilares peritubulares. También es de importancia recordar la presencia del aparato yuxtaglomerular en cercanía a la arteriola aferente, compuesto por las células mesangiales, las granulares (liberan renina) y la macula densa (transición entre el asa gruesa de Henle y el túbulo distal). El riñón al filtrar genera un ultra filtrado, esto es, plasma sin proteínas. FILTRACIÓN Cualitativamente la composición del filtrado de los capilares sistémicos y los glomerulares es igual. Cuantitativamente los glomerulares filtran muchísimos más por mayores fuerzas de Starling y por ser más permeables. Los riñones reciben un gran flujo sanguíneo y filtran gran parte de él, así el VFG de ambos riñones es de 125ml/min o 180L/día. Es necesaria una tasa tan grande de formación de filtrado para exponer el líquido extracelular entero con frecuencia (> 10 veces / día). Si no fuera alto el manejo del líquido extracelular, sólo pequeños volúmenes de sangre podrían ser "liberados" por unidad de tiempo de determinados solutos y agua. Una depuración tan baja tendría consecuencias dañinas para la excreción renal de solutos ya que la secreción por sí sola no bastaría, las sustancias se acumularían y llegarían a un nivel toxico. Además, para mantener constantes las variables biológicas del medio interno, evidentemente necesita mirar con lujo de detalle y reiteradas veces la composición del mismo. La filtración a nivel SISTÉMICO se produce gracias a las fuerzas de Starling y el coeficiente de filtración (Kf), el cual representa el área de la superficie capilar disponible para filtrar y la permeabilidad capilar. Las fuerzas comprenden la presión hidrostática capilar (Pc), presión hidrostática intersticial (Pi), presión oncotica capilar (πc) y presión oncotica intersticial (πi). Las flechas representan la influencia sobre la dirección del fluido y la resultante de todas ellas constituye la presión neta de filtrado (PNF). Expresadas en una formula junto con el Kf determinan de que depende la filtración. Es importante tener en cuenta que el FPRE se distribuye en un 90% hacia corteza y 10% hacia medula renal, hecho fundamental para la concentración de la orina en las zonas más internas de la medula. Además, una falta de aporte sanguíneo prolongado, como sucede en situaciones de hipotensión arterial severa, dañara en primera instancia las zonas que menos sangre reciben. El riñón debe correr este riesgo para garantizar un bajo lavado medular. Por último, el mayor consumo de oxigeno del órgano está destinado a la reabsorción de ClNa. 3 A medida que se transita de arteria hacia vena, la Pc cae como consecuencia de la filtración hacia el intersticio pero como las proteínas no pasan el endotelio, se acumulan y aumentan la πc permitiendo la reabsorción de plasma. Así, se puede considerar la πc constante ya que hubo aumento cuando se filtró, pero descenso cuando se reabsorbió. La filtración, con un valor de 20L/día superala reabsorción (17L/día), dejando un remanente de líquido en el intersticio que volverá a la circulación por el sistema linfático (3L/día). La filtración RENAL depende de características de la barrera de filtración, la propia sustancia a filtrar, la permeabilidad capilar y las llamadas fuerzas de Starling. Barrera de filtración: endotelio vascular, membrana basal y pie de podocitos. El endotelio es fenestrado libremente permeable al agua, a pequeños solutos (Na+, urea, glucosa) y a proteínas, pero no es permeable a hematíes, leucocitos o plaquetas. Debido a que las células endoteliales expresan glicoproteínas cargadas negativamente en su superficie, retrasan la filtración de grandes proteínas aniónicas hacia el espacio de Bowman. Además, la membrana basal tiene compuestos con cargas negativas que repelen a las proteínas de dicha carga como la albumina. Características de la Sustancia: 1. Tamaño: solutos menores a 5000 Dalton filtran fácilmente 2. Carga: puede ser negativa (es repelida por la membrana negativa), neutra, positiva (atraída, por lo tanto filtrable). 3. Forma (si se deforma pasa mejor) 4. Unión a proteínas: Si la sustancia tiene alta unión, no se podrá filtrar y solo lo hará la fracción no unida a proteínas o unida a otros solutos si filtrables. Tal es el caso del fosfato y calcio. Variaciones en el pH pueden modificar la unión a proteínas, así, el estado acido base influye sobre la filtración de algunas sustancias. Por último, si una sustancia es toxica para el organismo y además tiene alta unión a proteínas, no podrá eliminarse ni por vía renal ni por diálisis (reemplazo de la función renal extracorpórea). El edema es la acumulación de líquido en el espacio intersticial. Si aumenta la Pc o la permeabilidad capilar se filtrara más plasma ya que estas son condiciones que aumentan la filtración. Lo mismo sucede si disminuye la πc por menor cantidad de proteínas plasmáticas, hecho que ocurre en una insuficiencia hepática (al no sintetizarlas), en un síndrome nefrótico (al perderlas por orina), o por desnutrición proteica por menor ingesta. Estas 3 situaciones al bajar la πc, inclinan la balanza hacia una menor reabsorción que termina acumulando liquido en el intersticio. Otra causa podría ser eliminar la vía de drenaje linfática, situación que se da ante una extirpación quirúrgica de ganglios linfáticos invadidos por células malignas en un cáncer (en este caso, el edema pasa a llamarse linfedema y un ejemplo es el cáncer de mama) En los capilares pulmonares sucede algo distinto, ya que la presión del sistema es muy baja. Así, la Pc es inferior a la πc disminuyendo la filtración al mínimo para evitar el edema alveolar. 4 Diversos factores pueden alterar el normal funcionamiento de la barrera. El síndrome nefrótico se caracteriza por aumento de la permeabilidad capilar y alteración de los podocitos, situación que permite filtrar proteínas al espacio de Bowman y su posterior aparición en orina (proteinuria). Enfermedades que causen inflamación glomerular por lesión inmunológica (glomerulonefritis) provocan perdida de cargas negativas de la barrera y así menor repulsión de proteínas dando proteinuria. Otras enfermedades como hipertensión arterial y diabetes dañan el endotelio y aumentan la permeabilidad pudiendo dar proteinuria. Por otro lado, la proteína mioglobina se filtra en un importante %, pero normalmente no se encuentra en la sangre en grandes cantidades, ya que está disponible en el intracelular sobre todo el musculo esquelético. Situaciones que provoquen daño muscular por ejercicio extremo, consumo de hipolipemiantes como estatinas, temperaturas extremas, consumo de cocaína, hipertermia maligna o accidentes, producen un cuadro denominado rabdomiolisis. Al estallar la célula muscular libera su contenido, elevando las concentraciones de mioglobina y así, aumentando su filtración. La proteína es toxica para los túbulos renales, produciendo la muerte celular, el desprendimiento celular a la luz tapando el túbulo y disminución del VFG por aumento de la Presión hidrostática en Bowman. Finalmente este cuadro lleva a insuficiencia renal aguda. Otro problema relacionado es la liberación de potasio al plasma, ya que esta en grandes concentraciones en el LIC. Cuando aumenta el K se incrementa el riesgo de arritmias cardiacas ya que se altera el potencial de membrana cardiaco. Coeficiente de filtración (Kf): Tiene un valor 100 veces mayor en los capilares renales comparados a los sistémicos. Esto justifica la enorme diferencia de filtración en glomérulos (180L/día) con el resto de los capilares sistémicos (20L/día). Imaginen el kf como el diámetro del poro capilar. Este puede aumentar su tamaño o disminuirlo según los siguientes factores: La ATII es el más importante y más tomado. Su acción se debe a la contracción de células mesangiales y como consecuencia disminución del diámetro del poro capilar. Si baja el Kf, baja la filtración. Fuerzas de Starling: La πB es cercana a 0 ya que las proteínas casi ni se filtran, por ende, el VFG va a depender de las otras 3 fuerzas. Si por ejemplo una persona tiene una obstrucción ureteral unilateral, aumentara la Presión del líquido anterior a la obstrucción, que se transmitirá al líquido del espacio de Bowman en forma retrograda así aumentando la PB. Como esta presión se opone a la filtración, cuando se iguale a la Pc el riñón dejara de filtrar. 5 A medida que el plasma transita de aferente hacia eferente, la πC aumenta por la filtración del mismo pero la PC no se modifica por estar rodeada de dos resistencias en serie que la mantienen prácticamente constante. Cuando πC y PC se igualan, se detiene la filtración. Cuando el flujo es bajo hay capilar disponible para filtrar que se desperdicia (wasted). El VFG disminuye grandemente PERO el FPRE mucho más, determinando que la FF aumente ya que todo el plasma que llega se filtra completamente. Cuando el flujo es alto, siempre está la totalidad del capilar filtrando. El VFG aumenta poco y la FF disminuye En B y C se ve como un flujo normal y uno alto se comportan de manera similar, “desperdiciando” flujo. Por esto es que de todo el FPRE se filtra solo el 20% en situaciones normales dejando un 80% que sigue de largo hacia los peritubulares. 6 Variaciones de la presión en función del sector: Tener en cuenta que todo órgano recibe 100 mmhg de presión de perfusión aportada por el corazón, llamada Presión arterial media (PAM). La diferencia de flujos que irrigue a los órganos estará dada por la resistencia que aporte cada sistema como se deduce de la ley de ohm aplicada a fluidos: Q = ΔP/R La gran caída de presión se registra en las arteriolas tanto aferentes o eferentes, manteniendo entre ellas una presión constante. Luego en capilar peritubular y sistema venoso la presión es la mínima registrada. REGULACIÓN DEL VFG Y EL FPRE Basándose en que los animales participan en muchas actividades que pueden cambiar la presión arterial, los mecanismos que mantienen VFG y FPRE relativamente constantes a pesar de los cambios en la presión arterial son muy deseables. Si VFG o FPRE de forma súbita aumentaran o descendieran en proporción a los cambios en la presión sanguínea, la excreción urinaria de fluidos y solutos también cambiaría repentinamente. Estos cambios en la excreción de agua y solutos sin cambios comparables en la ingesta cambiarían el equilibrio electrolítico y de líquidos. La regulación de ambos está dada por: 1. Autorregulación 2. Estimulo nervioso 7 3. Estimulohumoral/hormonal. La autorregulación es el mecanismo intrínseco del riñón (no depende de factores externos como hormonas) que asegura un VFG y FPRE constantes en un rango de PAM entre 80 y 180 mmhg. La regulación de los flujos se realiza sobre la resistencia de la arteriola aferente. Así, se estabiliza la carga de solutos que llega a los túbulos, se protege el lecho capilar frágil del glomérulo ante presiones altas y se asegura la perfusión del órgano ante presiones bajas. Está compuesta por: 1. Un fenómeno miogenico (50%) consta de la apertura de canales de calcio activados por el estiramiento de la fibra muscular lisa, lo que lleva a la despolarización de la célula, el influjo de Calcio y la contracción. 2. Retroalimentación o feedback Tubuloglomerular (50%) se dispara ante un incremento en la presión arterial la cual conduce a un aumento del FPRE, PG y VFG. El aumento del VFG lleva a elevar la concentración de Na y Cl tubular que llega a la macula densa. Así aumenta la actividad del cotransporte Na/K/2Cl en las células de este sitio y por ende las concentraciones intracelulares de Na y Cl. Como dicho transportador es activo secundario (esto quiere decir que para su funcionamiento requiere la energía aportada por la bomba Na/K ATPasa basolateral), al entrar más Na y Cl al intracelular más funcionara la bomba, usando más ATP y generando ADP el cual se metaboliza a adenosina. Esta último interactúa con los receptores A-1 en la arteriola aferente próxima a la macula densa produciendo vasoconstricción, aumento de la resistencia y disminución del flujo, así caen FPRE y VFG volviendo al valor normal. Recordar la proximidad de este sector de la nefrona con dicha arteriola. Por último, al inhibir el cotransporte con furosemida o bumetanida se anula este proceso. La dieta alta en proteínas aumenta la presión oncotica en capilar peritubular y así favorece la reabsorción de NaCl en túbulo proximal por arrastre por solvente. Así llega menos NaCl a la macula densa y se inhibe el FTG. Así aumenta el FPR y el VFG que puede llevar a daño renal, más si hay lesión previa. Ligado a la dieta proteica está el concepto de prueba de reserva renal y se define como la habilidad del riñón de aumentar su VFG cuando es estimulado (dieta rica en proteínas animales). Así, aumenta la cantidad de aminoácidos que llegan a la luz tubular estimulando la reabsorción de Na por cotransporte por soluto, llegando menos Na a la macula densa, inhibiendo la retroalimentación, Vd la aferente y aumentando el VFG. 8 La reserva renal puede aumentar el VFG un 20% normalmente ya sea con estímulos fisiológicos o patológicos. Al medirla con la prueba se puede comparar con el VFG basal de la persona y así, evaluar la capacidad adaptativa del riñón. Si una patología disminuye el número de nefronas funcionantes, las sanas comenzaran a filtrar más para compensar, usando la reserva renal para mantener el VFG normal. En estas personas si se mide la Reserva renal estará disminuida (porque estoy usando una parte), por lo tanto, es un marcador más útil que el VFG para inferir pérdida precoz de masa renal. No se ve en el grafico pero cuando la PAM supera los 180, ambos flujos aumentan en forma lineal. El estímulo nervioso involucra al sistema simpático. Ante dolor, miedo, ejercicio, hemorragia o caída del VEC (deshidratación) se libera noradrenalina al riñón y se contrae aferente y eferente mediante impacto sobre receptores alfa 1. Estos, acoplados a proteína Gq activan la fosfolipasa C para terminar aumentando el calcio intracelular y así iniciando la contracción muscular produciendo la vasoconstricción. El mayor efecto sobre eferente hace que el FPR caiga más que el VFG por menor caída de la presión hidrostática glomerular. Si la estimulación es máxima, caerán las dos por igual. Además el simpático libera renina y por ultimo estimula al túbulo a reabsorber más Na. El estímulo humoral/hormonal involucra los vasoconstrictores ATII, ADH, adrenalina, endotelina, mediadores inflamatorios y los vasodilatadores prostaglandinas, dopamina, PNA, NO. Angiotensina II: Se produce en todos los endotelios ya que poseen ECA. Contrae arteriola aferente y eferente, contrae células mesangiales bajando el Kf (asi baja el VFG). La eferente es más sensible a la ATII al tener más receptores, por ello, a bajas concentraciones predomina la vasoconstricción sobre ella. Así, el FPRE cae por aumento de una resistencia en un circuito en serie y el VFG aumenta por más PhG. Esta desigualdad produce una Fracción de filtrado aumentada generando una importante diferencia de Ph entre túbulo y capilar peritubular. La Ph en este último cae porque aumenta la resistencia de la eferente. Si A altas concentraciones como en una hipotensión severa, la ATII produce Vc aferente y eferente disminuyendo por igual ambos flujos. Efecto a bajas concentraciones: Altas concentraciones: Si una persona tiene un estrechamiento de la arteria renal (estenosis) por una placa de ateroma o por una displasia fibromuscular, el aparato yuxtaglomerular censara menor presión de perfusión y liberara renina la cual activara el 9 SRAA. Este sistema aumenta la presión arterial del sujeto para evitar una gran caída de presión distal a la obstrucción y, junto con la autorregulación, mantienen un VFG y FPRE dentro de límites normales. Cuando se administra en estas personas un fármaco que reduce la presión arterial y además vasodilata la arteriola eferente (IECA o Inhibidores del receptor de ATII) cae el FPRE, la PG y por ende el VFG llevando a falla renal si la obstrucción es bilateral. Por lo dicho se contraindica el uso de estos fármacos en personas con esta condición. ADH: Actúa sobre receptores V1 dando Vc y así reduciendo VFG y FPRE. Este efecto solo se evidencia ante grandes caídas del LEC. Adrenalina: Hormona liberada desde la medula suprarrenal. Actúa de forma similar al estímulo simpático. Endotelina: Actúan sobre la PKC aumentando el Ca intracelular dando Vc aferente y eferente reduciendo el VFG. Liberada ante ATII, catecolaminas, ADH e inflamación. Se encuentra elevada en hipertensos y diabéticos, ambas relacionadas con la enfermedad renal crónica. Mediadores inflamatorios liberan leucotrienos y el estrés oxidativo genera radicales libres, ambos dando Vc. Por ello, enfermedades inflamatorias del glomérulo perpetúan el daño renal afectando el VFG. Prostaglandinas: Toman importancia ante una hemorragia ya que contrarrestan el efecto vasoconstrictor del sistema simpático y la ATII para así aumentar el FPRE por vasodilatación renal y evitar una isquemia renal. Son sintetizadas ante deshidratación, estrés quirúrgico y en la anestesia. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), como la aspirina y el ibuprofeno ingeridos crónicamente, inhiben la síntesis de prostaglandinas, disminuyen FPRE y aumentan la isquemia renal. Las prostaglandinas desempeñan un papel de importancia creciente en el mantenimiento de FPRE y VFG en los sujetos de edad avanzada. Por ello, los AINE pueden reducir de forma significativa FPRE y VFG en los ancianos. El uso de diuréticos como furosemida disminuyen el LEC dando hipoperfusion renal y así liberando renina y ATII. El uso de AINES disminuye las prostaglandinas renales y favorecen la vasoconstricción con menor perfusión renal. El uso de IECA no permite que se forme ATII y así se evita la vasoconstricción eferente que aumentaba la PG, por lo tanto hay caída del VFG. El uso de estos 3 fármacos conjuntamente (triple whammy) son causa de insuficiencia renal al favorecer todos la caída del VFG y el FPRE, así disminuye el flujo medular que ya de por si es bajo (10%) y se produce daño celular tubular irreversible. Dopamina: Sus efectos dependen de la dosis, tanto fisiológica como farmacológica.Es vasodilatador renal a bajas dosis de ≤2 μg/kg/min actuando sobre receptores D1. Aumenta FPRE, VFG, causa natriuresis e inhibe la síntesis de renina. Es inotrópico positivo a dosis intermedias de 2-5 μg/kg/min (aumenta la contractilidad cardiaca) estimulando receptores β. Altas dosis de 5-15 μg/kg/min provocan Vc arterial y venosa mediante receptores α. Pensando en sus funciones, a dosis bajas se usa para asegurar la función renal ante una hipoperfusion al órgano en un shock cardiogenico. A dosis intermedias aumenta la contractilidad, por ende la descarga sistólica y así el volumen minuto cardiaco. A dosis altas produce vasoconstricción generalizada aumentando la resistencia periférica y así, la presión arterial, hecho que puede aprovecharse ante un shock por anafilaxia o sepsis (producen vasodilatación generalizada y caída critica de la PAM). Una revisión subida a NEJM compara dopamina y noradrenalina en el tratamiento de 10 pacientes con shock cardiogenico, hipovolémico y séptico, dando como resultado una mayor tasa de arritmias cardiacas (sobre todo, fibrilación auricular) en pacientes tratados con dopamina. PNA: Se sintetiza en aurículas por la distensión de la pared. Vasodilata aferente y eferente con un efecto neto de aumentar el FPRE y VFG (Boron). Según el libro Berne y Levy produce Vd de aferente y Vc de eferente aumentando la PG y así el VFG. Como la resistencia total no cambia (subió una y bajo la otra) y el FPRE se mantiene sin cambios. ON: Ante mayor agresión sobre el endotelio como se observa en hipertensión arterial o en daño directo por diabetes, se libera óxido nítrico produciendo Vd. Fisiológicamente contrarresta el efecto de los Vc. Embarazo: Por el aumento del volumen plasmático se produce un aumento del 50% del FPRE y el VFG. Por último, veamos cómo influyen los cambios de las resistencias de las arteriolas en el VFG y FPRE. FUNCION TUBULAR Las acciones coordinadas de los diferentes segmentos de la nefrona determina la cantidad de una sustancia que aparecerá en la orina. Se realizan tres procesos principales: a) filtración glomerular; b) reabsorción de sustancias desde el líquido tubular hacia la sangre, y c) (en algunos casos) secreción de sustancias desde la sangre al líquido tubular. 11 Se puede medir cuanta sustancia pasa del glomérulo al espacio de Bowman por unidad de tiempo y eso lo llamamos carga filtrada (CF) y se mide en mg/min. Es el producto del VFG y la concentración plasmática de X. Para iones se calcula en mEq/día y tomaremos la CF del sodio y bicarbonato como ejemplos: CF = 180 litros/día x 140 mEq/litro = 25200 mEq/día CF = 180 litros/día x 24 mEq/litro = 4320 mEq/dia La carga secretada (CS) y la reabsorbida (CR) también tienen sus fórmulas. Se puede calcular también el % reabsorbido de x en base a su excreción fraccional (EF): La carga excretada (CE) o excreción absoluta es la cantidad de sustancia que llega a la orina por tiempo. Es el producto del flujo urinario y la concentración urinaria de la sustancia. También la calculamos sabiendo las CS y CR. 12 Por último, se puede saber cuánto % de una sustancia aparece en orina en función de lo filtrado y esto se llama excreción fraccional (EF) Nuevamente tenemos ejemplos de sodio y potasio. EF Na < 1% EF K : con dieta baja en K = 1 – 3 % con dieta normal en K = 5 – 15% con dieta alta en K = 150% CLEARANCE El clearance es el volumen virtual de plasma que se borrará completamente de un soluto en un tiempo determinado. También puede definirse como el volumen virtual del plasma sanguíneo (por unidad de tiempo) necesario para suministrar la cantidad de soluto que aparece en la orina. La medición del VFG y el FPRE se basa en el concepto de aclaramiento renal o clearance. Aunque ampliamente utilizados, los métodos de clearance tienen la limitación inherente que miden la función global de la nefrona. Para saber la función de cada segmento por separado se requieren otras técnicas más sofisticadas. Si pensamos en una sustancia X que no se sintetiza, degrada o acumula en el riñón, todo lo que entre de X por la arteria será igual a la sumatoria de lo que salga por vena y orina. Se cumple la ley de conservación de las masas en donde la entrada será igual a la salida: Pxa y Pxv = concentración del soluto x en la arteria y vena renal respectivamente FPRa y FPRv = ritmo de flujo plasmático renal efectivo en arteria y vena Ux = concentración del soluto x en la orina V = ritmo de flujo urinario o diuresis. 13 Si suponemos que la TOTALIDAD del plasma que lleva la arteria hacia el glomérulo en un minuto (600ml o FPRE) se “limpia” de X al pasar por el riñón, estamos diciendo que ese X en esa porción de plasma NO aparecerá en vena y por lo tanto ira a parar a la orina. Entonces podemos reemplazar FPRa por el plasma depurado de X por tiempo, y esto es CLEARANCE. Así, podemos despejar la ecuación anterior: El termino venoso es igual a 0 porque ese plasma se limpió completamente de X igualando la entrada por arteria a la salida por orina. Ordenando llegamos a la ECUACIÓN DEL CLEARANCE: Tenemos que saber sólo tres parámetros para calcular el clearance de un soluto X: 1. la concentración de X en la orina (Ux); 2. el volumen de orina formado en un momento dado (V); y 3. La concentración de X en el plasma sanguíneo sistémico (PX) El valor de clearance va desde 0 para sustancias que no se eliminan por orina como la glucosa (no se limpia nada de plasma), hasta 600ml/min (FPRE) para sustancias como el paraminohipurato (PAH) ya que se limpian de esa cantidad de plasma en un solo paso por el riñón. El PAH sería el soluto X de la ecuación y entonces al medir su clearance medimos el FPRE porque son iguales. 14 En la figura, el FPRE entra al glomérulo muy concentrado con PAH y en un solo paso se limpia completamente, no dejando nada de PAH en vena. 600ml/min se depuraron del soluto. Si ahora imaginamos un soluto X que llega al glomérulo en 600ml/min pero que NO se depura completamente de ese flujo sino que lo hace en menos cantidad, estamos diciendo que algo de X aparecerá en sangre venosa. Así, el clearance de este soluto será MENOR al FPRE y por lo tanto, MENOR al clearance de PAH. En la figura, la sangre arterial está muy concentrada con X, mientras que la venosa esta mas diluida. Se dice que el clearance es un volumen VIRTUAL ya que se limpia una parte del plasma de X (125ml/min) la cual se juntara en la vena renal con el resto de los 600 ml/min sin depurar que entraron inicialmente. Si midiéramos la concentración de X en vena esta estaría más diluida. El clearance es un volumen virtual (un concepto teorico) porque el riñón “trabaja” sobre una cantidad de plasma en realidad, más grande. Se puede calcular cuánto se filtra y secreta un soluto con el método de clearance: Si X tiene un clearance entre 125 y 600ml/min quiere decir que se filtra y además se secreta. Recordar que solo se filtra el 20% del FPRE por lo tanto si el clearance es mayor a 125ml/min (que equivaldría a la depuración mediante el VFG) quiere decir que se está depurando además, por secreción. La limitación es que si el soluto además se reabsorbe, ya no podríamos calcular en forma exacta su manejo renal porque ahora no se podría saber cuánto corresponde a cada proceso…Mira: Ejemplo con sustancias que tienen filtración + secreción: A se filtra en un 20% y se secreta en un 40% B se filtra en un 20% y se secreta en un 60% C se filtra en un 20% y se secreta en un 80% 15 Deducimos que el clearance será A < B < C Ejemplo con sustancias que tienen filtración + secreción + reabsorción: A se filtra en un 20%, se secreta en un 10% y se reabsorbe en un 5% B se filtra en un 20%, se secreta en un 50% y se reabsorbe en un 45% C se filtra en un 20%, se secreta en un 80% y se reabsorbe en un 75% D se filtra en un 20%, se secreta en un 10% y se reabsorbe en un 10% Si sumamos los % de clearance de A B y C serán iguales pero no sabremos los procesos que lo componen (podríamos pensar que no hubo reabsorción cuando si la hubo). Esto sucedería si el 25% de la depuración de A estuviese pensada como 20% de filtración y 5 de secreción. En el caso de D al calcular el clearance se podría interpretar como que no hubo secreción ni reabsorción. Conclusión: para sustancias que tienen manejo renal complejo (filtración, secreción y reabsorción) los métodos de clearance no son específicos de cada uno de ellos y solo reflejan el resultado final del proceso de depuración. Para determinar el aporte de cada proceso de transporte por separado y así saber cuánto aporta cada uno al clearance de una sustancia, es necesario un estudio invasivo microscópico del tejido para tomar muestras de los túbulos directamente y calcular el clearance de una nefrona única con las concentraciones de X dentro del túbulo y el Flujo dentro del túbulo. Analicemos diferentes sustancias para llegar a conclusiones: La Inulina es un compuesto externo al organismo que se debe inyectar por vía intravenosa para mantener sus niveles en sangre en forma constante. Se filtra, no se reabsorbe ni secreta, no se metaboliza ni se degrada o acumula por el riñón. Por ende, TODO lo que se filtre de inulina se excretara por orina. Entonces podemos decir que CF=CE. Nótese que la última ecuación es igual a la ecuación de clearance pero ahora esa porción de plasma que se depuro de inulina es precisamente el VFG o GFR (volumen de plasma filtrado en la cápsula de Bowman por unidad de tiempo) ya que su única forma de eliminación es por filtrado. Así, podemos definir algunos criterios necesarios para usar una sustancia para medir el VFG: 1. El soluto se debe filtrar libremente entonces las concentraciones en plasma y espacio de Bowman serán iguales. Si parte del soluto está unido a proteínas esta no filtrara y no se podrá usar para medir el VFG. 2. Los túbulos no deben sintetizar, acumular, metabolizar, reabsorber o secretar la sustancia. Así lo excretado y medido en orina será representativo únicamente del filtrado. 3. La sustancia no debe modificar la función renal. Por estos motivos la inulina es la sustancia que mejor refleja el VFG del sujeto. Resumiendo: CF = CE, Clearance de inulina = VFG. Es importante conocer el VFG ya que este refleja la filtración de todas las nefronas funcionantes y así es un indicador de función renal. Sin embargo, para determinar el VFG no se usa inulina ya que es exógena y debe administrarse IV por esto se usa la creatinina. La creatinina es el producto del metabolismo de la creatina del músculo esquelético, y puede utilizarse para la determinación del VFG. Se filtra, no metaboliza, acumula, sintetiza ni reabsorbe, se secreta en un 15%. Esto quiere decir que lo excretado por orina es un 15% mayor que lo filtrado y así el clearance sería mayor de lo esperado solo por filtración. Sin embargo, el método utilizado para medir la Cr plasmática sobreestima el valor real en un 15% 16 entonces ambos se anulan y se puede estimar el VFG como si se eliminase por filtración únicamente. Así, aunque no sea estrictamente cierto, se puede decir que CF = CE y el Clcr = VFG. En base a esto último analicemos el grafico: Como CF = CE y esto es constante, la razón principal por la cual aumenta la [creatinina]p es un descenso del VFG, ya que esta es su vía más importante de eliminación renal. Cuando el VFG es inferior a 30ml/min el valor de creatinina aumenta desproporcionalmente y por ello se toma este valor para comenzar a preparar al paciente para un futuro tratamiento dialítico. El valor normal para la tasa de filtración glomerular en un hombre de 70 kg es ~ 125 mL/min y es proporcional al área de superficie corporal. Si la superficie de un hombre promedio de 70 kg es de 1,73 m2, la tasa de filtración glomerular normal en los hombres a menudo es de 125 mL/min/1.73 m2 de área de superficie corporal. En las mujeres, esta cifra es de 110 mL/min/1.73 m2. La edad es una segunda variable. El VFG es muy bajo en el recién nacido, debido al desarrollo incompleto de las nefronas. Desde los 2 años de edad, el VFG se normaliza por área de superficie corporal y cae gradualmente con la edad (después de los 30 años) como consecuencia de la pérdida progresiva de nefronas funcionantes (cae 1ml/año). Para evitar errores en la estimación del VFG, hay que tener en cuenta las condiciones no patológicas que eleven la Crp (estados de liberación de creatinina, como hipertermia u otras condiciones de desgaste o daño muscular). La ingestión de la carne, que tiene un contenido alto de creatinina, también puede generar un valor erróneo. Para minimizar los efectos de tal ingestión, el paciente recoge orina durante un período de 24 horas, y la muestra de plasma se obtiene mediante punción venosa en la mañana antes del desayuno. La creatinina sérica puede mantenerse en el rango de normalidad hasta con una pérdida del 50% de la función renal. Por ende, un nivel sérico elevado representa que se han perdido más del 50% de las nefronas y más del 50% de la función renal. La [creatinina]p es muy variable para ser tomada como medida exacta del VFG pero se puede ver la progresión de valores para evaluar la rapidez de los cambios del VFG en el tiempo. Ejemplos son el seguimiento de un paciente que esta medicado con una droga nefrotoxica o en un paciente con insuficiencia renal crónica para ver la velocidad de empeoro de su condición y así, programar un tratamiento dialítico. Cuando el riñón no puede cumplir sus funciones, estrictamente la de aclaramiento de solutos y eliminación de volumen, estas deben ser reemplazadas por diálisis. La decisión de iniciar el procedimiento en forma urgente se realiza en base a la clínica del paciente y NO por el valor del VFG: 1. Pericarditis o pleuritis 2. Sobrecarga de LEC refractaria a diuréticos (Edema agudo de pulmón, derrame pericárdico) 3. Hipertensión sin respuesta a fármacos 4. Hiperpotasemia, acidosis metabólica, hipo o hipercalcemia, hiperfosfatemia persistentes. 5. Hemorragia atribuible a la uremia 6. Encefalopatía o neuropatía urémica 7. Malnutrición o pérdida de peso 17 8. Náuseas y vómitos persistentes. Cuando un paciente presenta una Crp mayor a 4mg/dl, un Clcr o VFG menor a 25ml/min o se prevé la hemodiálisis antes de un año, lo ideal es comenzar a fabricar la fistula arterio-venosa ya que tarda en madurar 6-8 semanas y así preparar al paciente para que llegue a dializarse en las mejores condiciones posibles, mitigando así las complicaciones. La persistencia de un VFG inferior a 60ml/min define la enfermedad renal crónica, ya que es el límite inferior que se podría alcanzar por el envejecimiento (recordar que baja 1ml/año después de los 30). Tener presente que oliguria se define como una diuresis menor a 500ml/día, límite inferior a lo normal. Por último es Indicador de disfunción renal una diuresis menor a 50ml/h en adultos y 1ml/kg/h en niños, medidas que se realizan en la internación de un paciente. En la práctica clínica se usa la fórmula de Cockcroft-Gault que tiene en cuenta lo ante dicho: La edad en años, el peso en kilogramos,Pcr en mg/dl. El 0,85 se agrega a la ecuación cuando el paciente es mujer. La hipertensión se asocia a aumento de la presión glomerular, a daño endotelial y finalmente a daño renal. Uno de los mecanismos está relacionado con los altos niveles de ATII que hay en estos pacientes. La ATII produce Vc preferente de arteriola eferente y así aumenta la presión glomerular, aumentando el VFG, llevando a un estado de hiperfiltracion que termina dañando más al glomérulo y los túbulos. Además, una Vc de la eferente y aumento del VFG llevan a mayor reabsorción de ClNa por mayor gradiente de presiones entre túbulo y capilar peritubular, lo que favorece el arrastre por solvente. Así, aumenta el LEC, por ende el IV y finalmente la presión arterial, perpetuando el daño. El tratamiento farmacológico se basa en inhibidores de la ECA (IECA) o en antagonistas del receptor de ATII que termina cortando el círculo vicioso por reducir la presión glomerular. El PAH es exógeno, se filtra, se secreta, no se reabsorbe, metaboliza, acumula, sintetiza en el riñón. Hay que analizarlo dependiendo la concentración. A bajas concentraciones se filtra en un 20% y el 80% restante se secreta, por lo tanto, en un solo paso por el riñón, TODO el PAH que entro por la arteria renal paso a la orina (se depuro) y en vena no hay PAH. Como se depuro completamente de la totalidad de plasma que lo llevaba (FPRE), podemos decir que su clearance es igual a este. A altas concentraciones, se filtra en un 20% pero se saturan los transportadores de la secreción por no dar abasto, entonces se secreta menos del 80% y algo sigue de largo apareciendo en vena renal. En este caso el clearance será MENOR al FPRE porque en un paso por el riñón no se eliminó todo el PAH del plasma. Vale aclarar que no se usa como medición del FPR total porque hay un 10% de sangre que no llega a los glomérulos por irrigar otras zonas como la capsula renal y el tejido adiposo. El Ex representa cuanto PAH se extrae de la arteria sobre el total de PAH que llega. Si se multiplicase por 100 daría un numero de 0-100%. Ax y Vx representan las concentraciones de la sustancia en arteria y vena renal. Despejando en la fórmula de Fracción de filtrado: 18 El PAH tiene un umbral plasmático de 20mg/dl (máxima concentración plasmática para no saturar el transportador de secreción) y un Tm de secreción de 60-80mg/min (máxima cantidad de PAH transportada por min). Curva de titulación: Gráfico de cargas en función de la concentración de PAH. A medida que se incrementa esta última, la CF se mantiene constante porque el VFG es el mismo, pero llegado al umbral plasmático se satura la secreción y la excreción pasa a depender solamente de la filtración. 19 Clearance de PAH en función de la concentración plasmática. A bajas dosis el ClPAH es igual al FPRE. A medida que aumenta su concentración se satura la secreción y el Cl baja hasta acercarse al ClInulina que representa el VFG (filtración). Como conclusión el ClPAH = FPRE a baja dosis y su CE > CF, a altas dosis ClPAH < FPRE. La Glucosa se filtra, se reabsorbe completamente, no se secreta ni acumula. Se metaboliza y se sintetiza. Al reabsorberse todo lo filtrado su Cl = 0 ya que lo mismo que entra por arteria sale por vena y nada aparece en orina. Valor normal plasmático = 70-100 mg/dl. El túbulo proximal se divide en 3 segmentos. S1 reabsorbe casi la totalidad de la glucosa, S2 y S3 el resto. Al inicio de S1 la [glucosa] luminal es igual a la [glucosa]p. A medida que se reabsorbe, disminuye en el lumen con respecto al intersticio, entonces, se requiere un transporte activo en contra del gradiente de concentración en todo momento. 20 Floricina, un flavonoide extraído de la cascara de frutas como manzana y pera, inhibe los SGLT. Por esta razón hinchan tanto en lo bueno de comer frutas ya que los SGLT están a nivel renal pero también intestinal, así, se impediría el excesivo ingreso de glucosa al organismo por ambas vías controlando mejor la glucemia. La bomba Na/K mantiene bajas las concentraciones de Na en la célula y un interior negativo con respecto a la luz tubular. Así, se genera un gradiente electroquímico a favor de la reabsorción de Na y glucosa (transporte activo segundario). En S1 SGLT2 tiene alta capacidad/baja afinidad. En S3 SGLT1 tiene alta afinidad/baja capacidad. El umbral para que aparezca glucosa en orina es de una [glucosa]p de 200 mg/dl. Pacientes diabéticos que no lleguen a estas concentraciones, no tendrán excreción de glucosa por orina. La curva de titulación de glucosa muestra una segunda propiedad, la saturación. La tasa de reabsorción de glucosa alcanza una meseta (Tm) a ~ 400 mg/min. La razón para el valor de Tm es la baja capacidad SGLT (es decir, SGLT1) en el túbulo proximal de S3 y por lo tanto, estos transportadores no pueden responder a nuevos aumentos en la glucosa filtrada. 21 Cuando se supera el umbral, el clearance de glucosa se acerca al de inulina ya que mayores aumentos de la CF no pueden ser reabsorbidos, y tampoco son secretados. Entonces CF se acerca a la CE y así al VFG. Como conclusión: 22 Para medir la filtración glomerular usamos el ClIn o Clcr. Para medir la reabsorción tubular usamos el Clglu. Para medir la secreción tubular y el FPRE usamos el ClPAH. Resumiendo las 3 sustancias en un cuadro: Glucosa Inulina PAH Cl = 0 Cl = VFG (cte) Cl = FPRE [Glu]p Cl > 0 CE = CF CE = CF + CS CE = 0 si [Glu]p < 200 mg/dl Si [In]p CF y CE CE > CF CF = CR CS = 0 Si [PAH]p Cl por CS cte CE > 0 si [Glu]p > 200 mg/dl CR = 0 CE < CF y CF > CR Bibliografía: 1. Fisiología de Berne y Levy, 6ta edición. 2. Boron medical physiology, 2da edición. 3. Best y Taylor, 12 edición 4. Best y Taylor, 14 edición 5. Seminarios unidad académica I, UBA. 6. Guía de trabajos prácticos unidad académica II, UBA. 7. Cecil y Goldman, tratado de medicina interna, 24 edición. 8. Farmacología Goodman y Gilman, 12 edición. 9. Apuntes de fisiología, UBA año 2012-2014. 10. Drug-Induced Nephrotoxicity, NEJM 2008. 11. Comparison of Dopamine and Norepinephrine in the Treatment of Shock, NEJM 2010. 12. The triple Whammy, www.PrescribersLetter.com 23
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