CLIME - Terapeutica neutropenia febril - Aldana Paez

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NEUTROPENIA FEBRIL 
INFECCIONES EN INMUNODEPRIMIDOS (Amir)
Infecciones en P esplenectomizados el bazo elimina bacterias encapsuladas circulantes, que al ser opsonizadas por complemento e Ig (el déficit de estos componentes tmb predispone a infección por encapsulados). Los P asplenicos (esplenectomía o hipoesplenismo fx como en drepanocitosis o cirrosis hepática) o con déficits de Ig, están expuestos a infecciones gravísimas por encapsulados, con alta tasa de mortalidad. Los más relevantes son neumococo, neisseria, H. influenzae, capnocytophaga canimorsus (mordedura de perro) y babesia microtii, 
P neutropénicos 
Neutropenia: <500/mm3 de neutrófilos o <1000/mm3 que se espera que baje a 500 en las siguientes 48hs.
La causa más frecuente de neutropenia adquirida son las QT oncohematológicas. Su complicación son las infecciones. 
Neutropenia febril: complicación grave, mortalidad 10%, solo en el 30% se Id. el foco infeccioso. Los focos más habituales son el tracto digestivo, respiratorio y piel. Infecciones bacterianas más frecuentemente, a partir de flora endógena. En el 25% se da bacteriemia. Las bacterias más frecuentes son bacilos Gram (-). 
Si aparecen además lesiones cutáneas maculares o papulares aparentemente “inocentes” puede ser el primer signo de una sepsis bacteriana o fúngica devastadora. 
Ectima gangrenoso Pseudomona aeruginosa. 
Celulitis S. pyogenes, S. aureus, E. coli, Pseudomonas, hongos. 
Microorganismos que dan infección en P neutropénicos: 
	COCOS GRAM (+)
	BACILOS GRAM (-)
	ANAEROBIOS
	HONGOS
	S. aureus (shock séptico) – Viridans (habitual en flora orofaríngea) – E. faecalis (flora digestive) – St. pneumoniae. St. Epidermidis está más relacionado a catéter (coagulasa negativo). 
Son el 60% de las bacteriemias documentadas.
	E. coli – Klebsiella – Enterobacter – Serratia – Acinetobacter – Citrobacter – Stenotrophomonas - Pseudomona. 
Dan el 30% de las bacteriemias. 
	< 5% DE LAS INFECCIONES. 
Bacteroides fragilis, clostridium. Flora normal del TGI. Su cobertura se agrega en mucositis necrotizante, sinusistis… 
	Candida (albicans y tropicalis – Aspergillus. 
Su infección ocurre con más probabilidad tras un tto ATB de amplio espectro y/o esteroides y en NTP prolongada o ID celular. FdeR: catéter y nutrición parenteral 
Aparato digestivo: los P neutropenicos pueden presentar:
· Mucositis, por anaerobios de boca, herpes, candida, Viridans, aureus
· Candidiasis hepatoesplénica: o candidiasis crónica diseminada, en P con neutropenias profundas, <100/mm3 y prolongadas. A partir de la siembra intestinal de la circulación portal y venosa. Hay lesiones parenquimatosas en “ojos de buey” 
 FIEBRE + FA + múltiples abscesos pequeños (TC y RM) en hígado bazo y riñones.
· Tifitis: colitis necrotizante o neutropénica. Bacilos gram (-) y anaerobios de la flora colónica. Fiebre – Dolor en FID. En imágenes hay engrosamiento de la pared del ciego, 
· Infecciones perianales
TRATAMIENTO
· La mayoría requiere ingreso hospitalario y tto ATB empírico (previa toma de cultivos) iniciados antes de 2hs. 
· Se recomienda monoterapia con CEFEPIME o un CARBAPENEM (meropenem – imipenem) o PIPER-TAZO. 
· En inestabilidad hemodinámica, agregar un AG como amikacina. 
· Un agente activo contra SAMR como linezolid, daptomicina o vancomicina en sospecha de infección de catéter o partes blandas, neumonía, inestabilidad hemodinámica o colonización conocida. 
· En P con fiebre > 4 días de ATB, donde no se Id ningún foco y persisten neutropenicos agregar un antifúngico como anfotericina B, equinocandina, o voriconazol. Hacer TC de torax y senos en búsqueda de aspergilosis invasiva. 
· Muy pocos P hacen tto ambulatorio con AMOXI – CLAVULÁNICO – CIPRO con seguimiento estrecho. 
PROFILAXIS
En P de alto riesgo que se prevé una neutropenia profunda y prolongada, > 7 días de QT se recomienda profilaxis con levofloxacina. La profilaxis antifúngica y antivírica solo se recomienda en P sometidos a tto de inducción de leucemias agudas y Receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos. El uso de G-CSF disminuye la gravedad y duración de neutropenias y se ut en QT. 
NEUTROPENIA Y FIEBRE (intramed)
Más de la ½ de los P neutropénicos con fiebre tienen una infección establecida u oculta. Los SyS de la infección pueden estar ausentes o ser minímos. 
DEFINICIONES
Fiebre: una única medición de T° oral > 38,3°C o >38°C por más de una hora.
Neutropenia: misma que arriba. 
LA FIEBRE EN EL P NEUTROPÉNICO DEBE SER CONSIDERADA COMO URGENCIA INFECTOLÓGICA !!
Evaluación del Paciente: 
· Historia clínica: QT, nefrotoxicidad
· EF: los únicos sg de infección pueden ser el dolor y el eritema. Ver piel y uñas (ectima gangrenoso), salidas de vías venosas, catéteres, heridas qx y áreas de biopsia. Ver cavidad oral, orofaringe y senos paranasales (mucositis, gingivoestomatitis, aftas), pulmones, abdomen, hepatoesplenomegalia, linfadenopatías, perineo y región perianal (NO HACER TACTO), exploración neurológica con fondo de ojo (endoftalmitis candidiásica en P fungémicos con catéteres venosos centrales si ptan visión borrosa o escotomas)
Estudios complementarios:
1. Laboratorio: hemograma con recuento diferencial de leucocitos, E hepáticas, fx renal, ionograma, sedimento de orina. 
2. Rx de tórax
3. Cultivos: urocultivo – 2 HC tomados de diferentes puntos (vena periférica y luz del catéter VC si lo hay) y repetirlos en fiebre persistente. Si procede:
- Cultivo de esputo
- Lesiones cutáneas sospechosas
- Heces si hay diarrea 
- Líquido pleural o peritoneal o cultivo de punta de catéter. 
4. Serología y Ag de legionella, aspergillus, candida y cryptococo neoformans 
5. PL: no está indicada si no existe sospecha de meningitis ya que la NTP no aumenta el riesgo de esta patología. 
6. TAC: en ocasiones. El hallazgo de un halo de menor atenuación, rodeando un infiltrado pulmonar en un P con NTP severa es muy sugestivo de aspergilosis. Cuando recupera, la aparición de una medialuna en el interior del infiltrado constituye el llamado “signo de la media luna” aunque no es patognomónico. 
Patógenos más frecuentes
En el 80% de las infecciones identificadas, el agente proviene de la flora endógena del P. NO hay mayor predisposición a infecciones virales y parasitarias, y las fúngicas aparecen tras ttos prolongados con ATB. 
Sospechar aspergilosis pulmonar en caso de dolor pleurítico, hemoptisis, derrame pleural o infiltrado pulmonar localizado. 
VIRUS poco frecuentes. Asociadas a ID celular en P con linfomas o leucemias. Los más frecuentes son los respiratorios, sino herpes, CMV, VZV… 
TERAPÉUTICA ATB EMPÍRICA
Principios: el tto debe iniciarse rápidamente en todo P con NTP febril, así como tmb en los afebriles pero que presentan otros sg de infección. 
Los accesos vasculares (catéteres semi-implantables y tipo Port-a-Cath) no requieren ser removidos, excepto que haya infección del túnel establecida, si la infección es recurrente, o no hay mejoría a los 2-3 días de tto. Las indicaciones de retirar catéteres junto a la adm de ATB son la evidencia de infección del túnel SC, embolia séptica, hipoT o falta de permeabilidad del catéter. 
TERAPÉUTICA ORAL Y MANEJO AMBULATORIO EN P DE BAJO RIESGO
En P seleccionados sin foco u otros signos (hipoT, escalofríos) además de la fiebre, deben tomar la medicación y la vigilancia debe ser diaria los 7 días de la semana y con fácil acceso al hospital. 
AMOXI + CLAVULÁNICO + CIPROFLOXACINA solo recomendable en adultos. 
Opciones:
· Monoterapia: cefalo de 3era (ceftazidima) o 4ta (cefepime) o un carbapenem. Piperacilina-tazobactam. 
· Combinada sin vanco: AG (gentamicina – tobramicina – amikacina) más:
- Penicilina antipseudomonica como piper tazo
-Cefalo con espectro antipseudomona como ceftazidima o cefepime
-Carbapenem (imipenem – meropenem)
Las ventajas son los potenciales efectos sinérgicos y las pocas cepas que desarrollan R durante el tto. Las desventajas son oto y nefrotoxicidad y hipokalemia. 
· Terapia con banco + 1 o 2 drogas: considerarla en sospecha clínica de infección severa asociada a catéter (bacteriemia– celulitis), colonización conocida con neumococo o S. aureus R, HC positivos para gram positivos antes de la sensibilidad e identificación, hipoT u otra evidencia de compromiso CV. Está discutido en QT intensiva con gran daño de mucosa, profilaxis con quinolonas en NTP afebriles o inicio brusco de una T° de 40°C. 
EVALUACIÓN DEL RÉGIMEN ATB DURANTE LA 1ER SEMANA: 
A) Paciente afebril a los 3-5d de tto: si el agente causal es identificado, el régimen se puede modificar. El tto debe continuarse por un mínimo de 7 días o hasta que los cultivos indiquen que el organismo ha sido erradicado, la infección resuelta y el P NO tenga SyS. Es deseable un recuento de NT encima de 500 antes de que el tto sea suspendido, excepto que la NTP sea prolongada. En ausencia de foco discernible y cultivos negativos, rotar a VO en adultos adherentes al tto. 
B) Fiebre persistente: la que persiste más de 13d sugiere que el P NO tiene una infección bacteriana, o está es R a los ATB, rta lenta al tto, emergencia de una infección secundaria, niveles inadecuados de ATB en suero o tejidos, fiebre por ATB, o infección de un sitio avascular (absceso, catéteres). En la reevaluación del P a los 3d del tto se deben identificar los factores que expliquen la falta de rta al tto. 
Si el P persiste febril luego del 5to dia, si está estable seguir el mismo esquema, si progresa agregar vancomicina, agregar un antifúngico al régimen, cambiando o no los ATB (anfotericina B de elección).
DURACIÓN DEL TTO ATB: se deben interrumpir cuando hay un recuento de neutrófilos correcto. Se interrumpe cuando no se identifica infección luego de 3d de tto, si el recuento es mayor a 500/mm3 por 2 días consecutivos, si el paciente está afebril por 48hs. 
Algunos sugieren continuar con ATB hasta la resolución de la NTP, aunque es controvertido porque aumenta el riesgo de toxicidad y superinfección por hongos o bacterias resistentes. 
Los P NTP en BEG, de bajo riesgo, sin evidencia de infección ni foco, es razonable discontinuar los atb luego de 5-7d de encontrarse afebriles y con evidencia de recuperación hematológica. 
En P con NTP prolongada, en los cuales no se espera recuperación, se puede suspender el tto luego de 2 semanas, si no se ha identificado sitio de infección. 
USO DE FACTORES ESTIMULANTES DE COLONIAS (G-CSF): acortan el tiempo de NTP, pero no demostraron reducir la morbilidad como la duración de la fiebre, ni la mortalidad. 
Indicaciones: neumonía, hipoT, celulitis o sinusitis severa, infecciones fúngicas sistémicas, disfunción multiorgánica por sepsis, NTP severa con infección documentada que no responde al tto dirigido. 
 El puntaje de arriba es según el MASCC (Association of supportive care in cáncer).
El último ítem de edad es edad < 60 años. 
Manejo de la neutropenia febril: guías de práctica clínica de la ESMO (estaba en inglés, cuidado la traducción… es peligrosa jajajjaja)
La mayoría de los regímenes de QT en dosis estándar se asocian con 6-8 días de neutropenia y se observan en 8 casos por cada 1000 pacientes que reciben QT para el cáncer. 
Hay una relación entre la severidad de la neutropenia y la intensidad de la QT. 
Los diferentes regímenes están clasificados como de alto riesgo (>20%), riesgo intermedio (10-20%) o bajo riesgo (<10%) de desarrollar fiebre neutropenica. 
Esto hace pensar acerca de los pacientes que deberían recibir profilaxis en la QT. 
La mortalidad es menor que el 5% según el MASCC cuando esté es ≥ 21, pero sube a 40% si es <15. 
La bacteriemia puede ser detectada aproximadamente en el 20% de los P con fiebre neutropenica. 
Debido al aumento de la resistencia a múltiples ATB que se ha estado dando, ASCO recomienda que la profilaxis antibacteriana se utilice más que nada en pacientes con alto riesgo de fiebre neutropenica. 
Indicaciones de profilaxis primaria con G-CSF: es recomendable administrar inmediatamente dsp de un ciclo de QT ya que reduce los riesgo de FN al 50% en pacientes con tumores sólidos. Otras guías recomiendan administrárselo cuando el riesgo es >20% en todos los ciclos de tto (alto riesgo). En el riesgo intermedio es importante considerar la edad del paciente (>60a) y cualquier morbilidad. 
La dosis es 5 ug/kg/día SC 24-72hs después del último día de QT. Duración de 10 días. 
Importante saber que la primer administración de terapia debe realizarse dentro de la hora desde admitido el paciente en el hospital. Nos interesa saber acerca de la epidemiología local de microorganismos. 
Pacientes de bajo riesgo: se les puede administrar terapia oral en el caso de que estén
1. Hemodinámicamente estables
2. Que no tengan leucemia o evidencia de falla orgánica 
3. Que no tengan neumonía, catéter venoso permanente, o alguna infección de tejidos blandos. 
La monoterapia con quinolonas demostró no ser inferior que las combinaciones de quinolonas con amoxi clavulánico. No se le debe dar quinolonas como tto, si el P recibió profilaxis de las mismas. 
Es seguro cambiar a tto oral cuando el P esté afebril por 48hs luego del tto IV. 
Pacientes de alto riesgo: Pacientes con FN que están en alto riesgo según lo evaluado por el MASCC, con <21 o tienen características de alto riesgo, deben ser admitidos y comenzar con ATB IV de amplio espectro, ya que hay riesgo de sepsis bacteriana alto. 
Para determinar el ATB es importante la epidemiología local y la R. Se ha demostrado que la monoterapia (con ceftazidime, cefepime, meropenem, piper-tazo) tienen la misma eficacia que combinaciones de atb. 
Pacientes con catéteres: si no hay evidencia de infección, el catéter se puede mantener, en cambio si no hay rta a atb, hay mala evolución, o sospecha de infección, el catéter se deberá retirar. Se puede dar un glucopeptido como vancomicina.
NEUTROPENIA FEBRIL – HOSPITAL ITALIANO – ACTUALIZACIÓN 2015
Es una emergencia infectológica, hay que establecer el tto ATB dentro de 2hs desde el inicio de los smas, por la elevada tasa de mortalidad en caso de no efectuarlo.
Definiciones
Fiebre: 1 medición mayor o igual a 38°C de temperatura axilar.
Neutropenia profunda o severa: PMN ≤ 100/mm3 y cuando su duración es ≥ 7 días, se considera prolongada. 
Neutropenia funcional: la enf hematológica de base produce un defecto cualitativo de los neutrófilos circulantes, a pesar de ptar un recuento N o aumentado, como ocurre en las crisis blásticas y otras condiciones. 
Hay que saber que las infecciones bacterianas son las más prevalentes!!
Riesgo en neutropenia
BAJO RIESGO: cuando según el Score de MASSC (no aplica a <16 años) es ≥ 21 se define el bajo riesgo. Quedan incluidos sobre todos los tumores sólidos, con una duración de la neutropenia < 7 días y ausencia de foco. 
ALTO RIESGO:
1. Leucemias agudas en inducción y mantenimiento
2. Trasplantes de C hematopoyéticas 
3. Linfomas
4. Internados al inicio de la fiebre, 
5. Neutropenia esperable > 7 días
6. Comorbilidad (inestabilidad hemodinámica, mucositis oral o intestinal severa, alteración del status neurológico, infección del catéter, infiltrados pulmonares, anomalía fx hepática o renal, neoplasia no controlada, MASCC < 21). 
CONDUCTA DX
· Hemocultivos periféricos 
· Retrocultivar cada rama del catéter central semipermanente o permanente, pedir análisis semicuantitativos y mandarlos junto a muestras periféricas, se ve infecciones relacionadas a catéteres. 
· El resto de las muestras están relacionadas a la presencia de foco: LBA en neumonía, biopsias en caso de lesiones cutáneas. 
· Rx de torax si tiene smas respiratorios, Si la Rx es normal, pedir TC (un 50% de las Rx son normales en P con neumonía y neutropenia)
· En neumonía o cuadro de VAS, PCR multiplex para virus respiratorios. 
Todas las muestras deben procesarse para bacterias comunes, hongos, mycobacterias (en todas directo y cultivo), tinciones para PCP y ser enviadas a AP. 
A partir del inicio de la neutropenia en internados se monitoreará en forma bisemanal con galactomanano en sangre y se realizara LBA en el líq biológico. 
Si se sospechan mycobacterias, pedir PCR para típicas y atípicas.
TRATAMIENTO
Debecubrir tanto CGP como BGM. 
	NEUTROPENIA DE BAJO RIESGO
	ALTO RIESGO
	Ambulatorio con buen medio socieconómico y familia continente. 
Ciprofloxacina 500 o 750 mg c/12hs + Amoxi Clavulánico 1gr cada 8 o 12hs. 
Alergia a beta lactámicos:
Cipro + Clindamicina 600 mg cada 8hs o Azitromicina 500g/día? o doxiciclina 100mg cada 12hs
Monoterapia con 
Moxifloxacina 400mg por día 
Levofloxacina 750 mg por día. 
La duración es 
Sin foco: 5-7 días, con recuperación de neutrófilos y 48hs de apirexia se suspende. 
Con foco y/o documentación microbiológica: suspender ATB luego de que complete el tto del foco y haya salido de neutropenia. 
	En el italiano eligen en
Extrahospitalario
Ceftriaxona 1gr cada 12hs + Amikacina 15mg/kg/día o gentamicina 5-7 mg/kg/día. 
Intrahospitalario
Monoterapia con piper tazo 4.5gr cada 6-8hs + Amikacina 1gr por día. 
De no aislarse BGN productores de BLEE + se suspenderá la amikacina a las 72hs. 
Cuando iniciar asociado a vancomicina:
· Infección en relación a CVC clínicamente aparente (catéter mal fx, infección del trayecto SC, escalofríos y/o fiebre luego del uso del catéter) o IPPB. 
· HipoT o shock séptico en ausencia de id. de un patógeno
· Neumonía severa doc por hipoxia o infiltrados pulmonares extensos o si se sospecha SARM 
· Colonización previa por SAMR
· Profilaxis con quinolonas
· Mucositis severa
Reevaluar a las 48-72hs la continuidad del tto con banco. Considerar suspensión si no se id un patógeno gram (+) resistente. Se irá escalando en el esquema si la fiebre persiste al día 5 con el P estable clínicamente, de estar inestable o con progresión clínica se adelantará el intervalo.
Duración:
· Luego de 2d de recuento PMN> 500/mm3, sin doc microbiológica o foco clínico, se puede susp el ATB. Si venía recibiendo antifúngicos, estos se suspenderán una vez descartada por TC o RMN foco activo que se exprese con la salida de neutrófilos.
· P que persisten febriles pero salen de neutropenia, se puede susp atb luego de 4 días, pero si se había iniciado antifúngico por sospecha de IFI, descartarlo antes. 
· Foco documentado, completar tto según corresponda. 
Antifúngicos empíricos: NTP con fiebre persistente o recurrente dsp de 4-7d de tto ATB de amplio espectro y no pta lesiones pulmonares se cubrirá cándida con caspofungina Dosis de carga de 75 mg/día y luego 50 mg/día.
En lesiones pulmonares no filiadas se cubrirá con anfotericina complejo lipídico (5mg/kg/día) o liposomal (3 mg/kg/día)- En caso de aislamiento se adecuará al patógeno y a su sensibilidad. 
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