ANATOMIA PATOLÓGICA UABP 2 - DEFENSA - Nico Rojas

Vista previa del material en texto

ANATOMIA PATOLÓGICA UABP 2
HIPERSENSIBILIDAD: LESION TISULAR MEDIADA POR EL SISTEMA INMUNITARIO
Las respuestas inmunitarias lesivas se denominan reacciones de hipersensibilidad, correspondientes a respuestas excesivas a un estímulo antigénico, atribuibles a desequilibrios de los mecanismos efectores y reguladores. La patología relacionada con el sistema inmunitario obedece a respuestas a antígenos ambientales exógenos o a autoantígenos endógenos (enfermedad autoinmunitaria). Las respuestas de hipersensibilidad se asocian con frecuencia con ciertos genes (p. ej., el del HLA).
CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES POR HIPERSENSIBILIDAD 
Las respuestas de hipersensibilidad se dividen en cuatro categorías, según los mecanismos subyacentes a la lesión inmunitaria: 
HIPERSENSIBILIDAD INMEDIATA (TIPO I) 
También se denomina “alergia”; es mediada por anticuerpos de tipo inmunoglobulina E (IgE) dirigidos contra antígenos específicos (alérgenos). Estas respuestas pueden localizarse en un lugar específico o presentar manifestaciones sistémicas. La mayor tendencia a sufrir reacciones de hipersensibilidad inmediata se denomina atopia y es determinada genéticamente, y estos sujetos tienden a tener concentraciones séricas mayores de IgE y más linfocitos TH2 productoras de interleucina 4 (IL-4) que la población general. Existe correlación entre ciertos alelos HLA y la región cromosómica 5q31, que codifica las citocinas IL-4, IL-5, IL-9, IL-13 y el factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF).
La síntesis de IgE exige respuestas de linfocitos T colaboradores CD4+ TH2; en particular, la IL-4 y la IL-13 inducen y potencian la síntesis de IgE por los linfocitos B. Los linfocitos TH2 también producen otras citocinas que contribuyen a la respuesta de hipersensibilidad de tipo I; de este modo, la IL-4 promueve el desarrollo de linfocitos TH2 adicionales, y la IL-5 participa en el desarrollo y la activación de los eosinófilos, células efectoras importantes en las respuestas de hipersensibilidad de tipo l.
Sensibilización y activación de los mastocitos 
Los anticuerpos IgE sintetizados en respuesta a un alérgeno se unen a los mastocitos a través de receptores específicos de superficie de la Fc (FcεR1) de afinidad alta. Ante una reexposición, el alérgeno se une a los IgE- FcεR1 y los entrecruza, lo que da lugar a una reacción inmediata (minutos), seguida de reacciones de fase tardía (horas) debido a: 
· La liberación (desgranulación) de vesículas preformadas que contienen mediadores primarios.
· La síntesis de novo y la liberación de mediadores secundarios.
Los mastocitos también pueden activarse a través de otros estímulos (lo que da lugar a respuestas similares a las desencadenadas por los alérgenos):
· Fragmentos del complemento C3a y C5a (anafilotoxinas) que se unen a receptores de superficie.
· Quimiocinas (péptidos quimiotácticos, p. ej., IL-8) y adenosina.
· Fármacos, como codeína y morfina.
· Melinita (en el veneno de las abejas).
· Se calcula que del 20 al 30% de las reacciones de hipersensibilidad inmediata las desencadenan estímulos no antigénicos, como los extremos de temperatura y el ejercicio y no tienen que ver con linfocitos TH2 ni la IgE, tales reacciones se denominan a veces alergia no atópica. Se cree que en estos casos los mastocitos son anormalmente sensibles a la activación por varios estímulos no inmunitarios. 
Mediadores de la hipersensibilidad inmediata 
Consecuencias de la activación: 
- Una respuesta inicial rápida (5 a 30 min) caracterizada por vasodilatación, aumento de la permeabilidad vascular, contracción del músculo liso bronquial y secreciones glandulares. Esto lo provocan mediadores preformados almacenados en vacuolas de secreción y suele resolverse en menos de 60 min: 
· Aminas biógenas (p. ej., histamina): contracción del músculo liso bronquial, aumento de la permeabilidad vascular y dilatación e incremento de la secreción de moco.
· Enzimas contenidas en la matriz granular (p. ej., quimasa, triptasa): generan cininas y complemento activado mediante la escisión de proteínas precursoras.
· Proteoglucanos (p. ej., heparina).
- Una segunda fase (tardía), que comienza a las 2 a 24 h de la exposición inicial al alérgeno, caracterizada por infiltrados celulares inflamatorios y lesión tisular (especialmente del epitelio). En la reacción de fase tardía se reclutan leucocitos que amplifican y mantienen la respuesta inflamatoria sin una exposición adicional al antígeno desencadenante. Los eosinófilos son a menudo una población leucocitaria abundante en estas reacciones. Puede persistir durante días y la provocan los mediadores lipídicos y las citocinas producidas por los mastocitos activados:
· Mediadores lipídicos: producidos a partir de precursores liberados por la acción de la fosfolipasa A2 en la membrana del mastocito.
· Leucotrieno B4: muy quimiotáctico para neutrófilos, monocitos y eosinófilos.
· Leucotrienos C4, D4 y E4: miles de veces más potentes que la histamina en el aumento de la permeabilidad vascular y de la contracción del músculo liso bronquial.
· Prostaglandina D2: intenso broncoespasmo y secreción de moco.
· Factor activador de las plaquetas (PAF): agregación plaquetaria, liberación de histamina, broncoconstricción, vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular; quimiotáctico para neutrófilos y eosinófilos, y puede dar lugar a su activación con desgranulación.
· Mediadores citocínicos: reclutan y activan células inflamatorias; son el factor de necrosis tumoral (TNF-a), la IL-1 y las quimiocinas; la IL-4 liberada por los mastocitos amplifica la respuesta T H2.
Anafilaxia sistémica
La anafilaxia sistémica se caracteriza por shock vascular, edema generalizado y dificultad para respirar. Suele ocurrir en pacientes sensibilizados en el marco hospitalario después de la administración parenteral u oral de proteínas extrañas, fármacos (p. ej., penicilina), alimentos (p. ej., cacahuetes) o toxinas de insectos (p. ej., veneno de abeja). La gravedad refleja el grado de sensibilización; incluso dosis minúsculas pueden inducir un shock anafiláctico en un paciente sensibilizado. Aparecen prurito, urticaria y eritema minutos después de la exposición, seguidos de broncoconstricción y edema laríngeo; esto puede aumentar hasta la obstrucción laríngea, el shock hipotensivo y la muerte en minutos u horas.
Reacciones de hipersensibilidad inmediata locales
Alrededor del 10 al 20% de la población sufre alguna alergia que implica reacciones localizadas a alérgenos ambientales frecuentes, como el polen, el epitelio de los animales, el polvo doméstico, los alimentos y otros. Entre las enfermedades específicas se encuentran la urticaria, la rinitis alérgica (fiebre del heno), el asma bronquial y las alergias alimentarias.
 
Asma: es un trastorno crónico de las vías respiratorias de conducción habitualmente causado por una reacción inmunitaria y caracterizado por:
· una broncoconstricción episódica importante debida al aumento de la sensibilidad de las vías respiratorias ante diversos estímulos
· inflamación de las paredes bronquiales y
· aumento de la secreción de moco.
La incidencia ha aumentado significativamente en las últimas cuatro décadas en el mundo occidental. 
El asma puede clasificarse en dos formas principales:
· El asma atópica (alérgica) es la más frecuente. Se debe a una reacción de hipersensibilidad mediada por la inmunoglobulina E [IgE] (es decir, de tipo I) desencadenada por antígenos ambientales (polvo, polen, ciertos alimentos); es frecuente el antecedente familiar de atopia.
· El asma no atópica pueden desencadenarlas las infecciones respiratorias, los irritantes químicos o los fármacos, habitualmente sin antecedentes familiares. La hiperirritabilidad de la vía respiratoria se atribuye a una inflamación vírica o química que reduce el umbral del estímulo vagal por otros irritantes menores.
El asma medicamentosa tiene numerosos desencadenantes.Por ejemplo, en ciertos pacientes el ácido acetilsalicílico (y otros antiinflamatorios no esteroideos) inhiben la ciclooxigenasa (sin afectar a la lipooxigenasa) e inclinan la balanza del metabolismo del ácido araquidónico en favor de los leucotrienos broncoconstrictores.
El asma ocupacional es provocada por emanaciones (epoxi, resinas, plásticos), polvo orgánico o químico (madera, algodón, platino), gases (tolueno) u otros compuestos (formaldehído, derivados de la penicilina). Sus mecanismos subyacentes varían según el estímulo e incluyen reacciones alérgicas verdaderas, liberación directa de broncoconstrictores y respuestas de hipersensibilidad idiopáticas.
Patogenia:
Respuestas T H2, IgE e inflamación: la diferenciación del linfocito T está inclinada a la producción de un exceso de linfocitos TH2 con las consiguientes respuestas inmunitarias dominadas por la IgE y por los eosinófilos; en pacientes ya sensibilizados, la exposición repetida al antígeno causa:
 Fase aguda: el antígeno se une a los mastocitos cubiertos de lgE y provoca la liberación de mediadores primarios (p. ej., leucotrienos) y secundarios (p. ej., citocinas). Los mediadores de la fase aguda producen broncoespasmo, edema, secreción de moco y reclutamiento de leucocitos.
 Fase tardía: está mediada por los leucocitos reclutados (p. ej., eosinófilos, linfocitos, neutrófilos, monocitos) y se caracteriza por un broncoespasmo y edema persistentes, infiltración leucocítica, y lesión y pérdida epiteliales.
Los brotes repetidos causan una remodelación de la vía respiratoria con hipertrofia e hiperplasia del músculo liso y de las glándulas mucosas, aumento de la vasculatura y mayor depósito subepitelial de colágeno.
Factores ambientales: el asma se produce con mayor frecuencia en sociedades industrializadas en las que la mayoría de la población habita en ciudades: 1) los entornos industrializados contienen múltiples contaminantes que se transmiten por aire y actúan corno alérgenos desencadenantes de la respuesta TH2, y 2) la vida urbana tiende a limitar la exposición de los niños pequeños a ciertos antígenos, particularmente microbianos. Este aparente efecto protector de la exposición microbiana precoz se encuadra en la llamada hipótesis de la higiene, cuyos mecanismos son inciertos.
Morfología: los pulmones están hiperinsuflados con atelectasias parcheadas y tapones de moco en las vías respiratorias. Microscópicamente, los pulmones exhiben edema, infiltrados inflamatorios bronquiolares con numerosos eosinófilos, fibrosis subepitelial e hipertrofia del músculo liso de la pared bronquial y de sus glándulas mucosas. En las vías respiratorias se depositan tapones de moco en forma de espirales (espirales de Curschmann) y restos de gránulos cristaloides del eosinófilo (cristales de Charcot-Leyden).
Patogenia del asma:
 A. Los alérgenos (antígenos) inhalados desencadenan una respuesta de predominio TH2 que favorece la producción de lgE y la captación de eosinófilos. 
B. Al reexponerse al antígeno (Ag), se desencadena una reacción inmediata por el entrecruzamiento inducido por el Ag de la lgE unida a sus receptores Fc en los mastocitos; los mastocitos liberan entonces mediadores preformados que, de forma directa y mediante los reflejos neuronales, inducen el broncoespasmo, el aumento de la permeabilidad vascular y de la producción de moco, y la captación adicional de células inflamatorias. 
C. Los leucocitos reclutados en el sitio de la reacción (neutrófilos, eosinófilos y basófilos; linfocitos y monocitos) liberan mediadores adicionales que inician la fase tardía del asma. Varios factores liberados de los eosinófilos (p. ej., proteína principal básica, proteína catiónica de los eosinófilos) pueden dañar el epitelio.
Evolución clínica: las crisis clásicas duran hasta varias horas; los síntomas son la opresión torácica, las sibilancias, la disnea y la tos. El diagnóstico se basa en la detección del incremento de la obstrucción del flujo de aire y de la exhalación prolongada (con FEV1 reducido). Con el tiempo, los episodios repetidos a la exposición a alérgenos, y las consiguientes reacciones inmunitarias, provocan cambios estructurales de la pared bronquial, denominados “remodelación de las vías respiratorias”, con deterioro permanente de la función pulmonar; este comprende hipertrofia e hiperplasia del músculo liso bronquial, mayor vascularización de las vías respiratorias, hipertrofia de las glándulas mucosas subepiteliales y depósito de colágeno subepitelial. En los episodios agudos graves (estado asmático), los síntomas persisten durante días a semanas y una obstrucción significativa al flujo de aire puede provocar cianosis y la muerte.
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR ANTICUERPOS (TIPO II) 
Este tipo de hipersensibilidad se debe a anticuerpos frente a antígenos extrínsecos o endógenos presentes en las superficies celulares o en la matriz extracelular; la activación del complemento también desempeña un papel significativo. La enfermedad consiguiente es una consecuencia de tres mecanismos:
1. Opsonización y fagocitosis: las células se pueden lisar directamente a través del complejo de ataque del complemento C5-C9 (MAC) u opsonizar (aumento de la fagocitosis) como resultado de la fijación de anticuerpos o fragmentos C3b. El anticuerpo unido también puede provocar la lisis celular (sin fagocitosis) por células no sensibilizadas portadoras de receptores del Fc (p. ej., linfocitos NK), lo que se llama también citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (CCDA).
La destrucción celular mediada por anticuerpos y la fagocitosis ocurren en las siguientes situaciones:
a) Reacciones transfusionales, en las que las células de un donante incompatible reaccionan con el anticuerpo preformado y son opsonizadas por él en el anfitrión.
b) Enfermedad hemolítica del recién nacido (eritroblastosis fetal), en la hay una diferencia antigénica entre la madre y el feto, y los anticuerpos IgG antieritrociticos procedentes de la madre atraviesan la placenta y destruyen los eritrocitos fetales.
c) Anemia hemolítica, agranulocitosis y trombocitopenias autoinmunitarias en las que los sujetos producen anticuerpos frente a sus propias células sanguíneas, que son destruidas. 
d) En ciertas reacciones a fármacos, en las que el fármaco actúa como “hapteno” al unirse a proteínas de la membrana plasmática de los eritrocitos y se producen anticuerpos contra el complejo fármaco-proteína. 
2. Inflamación: los anticuerpos (y la posterior activación del complemento) llevan al reclutamiento y a la activación de células inflamatorias que no son específicas frente a ningún antígeno (neutrófilos y macrófagos). Estas liberan proteasas y especies reactivas del oxígeno que son lesivas y provocan alteraciones tisulares.
3. Disfunción celular: ciertos anticuerpos pueden activar de una forma inapropiada o bloquear la función celular u hormonal normal sin producir daño tisular. Ejemplo: miastenia grave, enfermedad de Graves. 
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR INMUNOCOMPLEJOS (TIPO III) 
Está mediada por complejos antígeno-anticuerpo (inmunocomplejos) formados en la circulación o en lugares de depósito del antígeno. Los antígenos pueden ser exógenos (p. ej., microorganismos infecciosos) o endógenos; la enfermedad mediada por inmunocomplejos puede ser sistémica o local.
Enfermedad por inmunocomplejos sistémica 
Se debe al depósito de inmunocomplejos circulantes; puede producirse en respuesta a la inoculación de un gran volumen de antígeno exógeno (enfermedad del suero aguda) o por respuestas de anticuerpos frente a antígenos endógenos (p. ej., lupus eritematoso) o a microorganismos infecciosos (p. ej., panarteritis nudosa). El proceso se divide en tres fases:
I. Formación de inmunocomplejos: los anticuerpos recién sintetizados suelen aparecer al cabo de 1 semana de la inoculación del antígeno; los anticuerpos se unen entonces a moléculas extrañas para formar inmunocomplejos circulantes.
II. Depósito de inmunocomplejos: la tendencia al depósito depende dela naturaleza fisicoquímica de los complejos (p. ej., carga, tamaño) y de las características locales vasculares (p. ej., fenestración, permeabilidad). El depósito es mayor con complejos de tamaño mediano (p. ej., ligero exceso de antígeno) y en lechos vasculares que filtran sangre a alta presión para formar otros líquidos, como orina y liquido sinovial (p. ej., glomérulo y articulaciones).
III. Lesión causada por inmunocomplejos: el depósito de inmunocomplejos activa la cascada del complemento; la lesión tisular posterior deriva de la inflamación mediada por el complemento y de las células portadoras de receptores del Fc.
Las exposiciones únicas a un antígeno de gran tamaño tienden a inducir una enfermedad aguda y autolimitada, que se resuelve a medida que se elimina el antígeno incitador (p. ej., glomerulonefritis postestreptocócica); la exposición repetida o prolongada lleva a una lesión tisular crónica y recurrente (p. ej., lupus).
Morfología: la lesión clásica es la vasculitis aguda con necrosis de la pared vascular y una intensa acumulación de neutrófilos. El tejido necrótico y los depósitos de inmunocomplejos, complemento y proteínas séricas contribuyen a la formación de un depósito eosinófilo borroso, denominado necrosis fibrinoide. También puede haber una trombosis superpuesta, con la consiguiente necrosis tisular. Los inmunocomplejos y el complemento pueden visualizarse con inmunofluorescencia o microscopia electrónica (depósitos electrodensos). En las lesiones crónicas hay un engrosamiento de la íntima y una cicatriz vascular y/o parenquimatosa.
Enfermedad por inmunocomplejos local (reacción de Arthus) 
La enfermedad local por inmunocomplejos se caracteriza por una vasculitis y necrosis tisular localizada; ocurre cuando la formación o el depósito de inmunocomplejos está muy localizado (p. ej., inyección intracutánea de antígeno en individuos previamente sensibilizados que portan el anticuerpo circulante apropiado).
 
 
HIPERSENSIBILIDAD MEDIADA POR LINFOCITOS T (TIPO IV)
Está mediada por linfocitos T antígeno-específicos e incluye la hipersensibilidad retardada (HSR) (T CD4+) y la citotoxicidad mediada por linfocitos T (T CD8+). Las respuestas de hipersensibilidad asociada a linfocitos T causan numerosas enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias crónicas: 
Inflamación mediada por linfocitos T CD4+ 
Puede ser de dos tipos principales; en las respuestas asociadas a linfocitos CD4+ TH1 predominan los macrófagos, mientras que las dirigidas por linfocitos CD4+ TH17 se caracterizan por una infiltración dominada por neutrófilos.
Activación de los linfocitos T CD4+
El reconocimiento de los antígenos peptídicos procesados en las APC da lugar a la producción de IL-2, un factor de proliferación autocrino. La diferenciación de los linfocitos T CD4+ en las líneas TH1 o TH17 depende del ambiente de citocinas existente en el en el momento de la activación inicial del linfocito T. La producción de IL-12 por las APC induce a los linfocitos TH1, que, a su vez, producen interferón y (IFN-y), que promueve un desarrollo adicional TH1 y, de este modo, amplifica la reacción. Por el contrario, la IL-1, la IL-6, la IL-23 y el factor de crecimiento transformante β (TGF-β) estimularán la diferenciación en linfocitos TH17.
Respuestas de los linfocitos T efectores diferenciados
- La principal citocina efectora de los linfocitos TH1 activados es el IFN-y, activa a los macrófagos, aumenta la expresión de moléculas de histocompatibilidad de la clase II (que mejora la capacidad de presentación del antígeno), induce la producción de TNF- α e IL-1 (promueven la inflamación) y aumenta la secreción de IL-12 (que amplifica el proceso TH1). Los macrófagos activados eliminan entonces el elemento ofensivo; la activación mantenida (o la incapacidad de eliminar el estímulo) puede dar lugar a una mayor inflamación y lesión tisular.
- Los linfocitos TH17 estimulados secretan IL-17, IL-22 y otras citocinas que reclutan y activan neutrófilos y monocitos. Los linfocitos TH17 también producen IL-21, que amplifica la respuesta TH17.
Ejemplos clínicos de reacciones inflamatorias mediadas por linfocitos T CD4+
• La respuesta de HSR clásica es la reacción a la tuberculina de la inyección intracutánea de derivado proteínico purificado (PPD) obtenido del bacilo tuberculoso. La tuberculosis previa da lugar a linfocitos T CD4+ circulantes reactivos al PPD; la inyección posterior de PPD en tales sujetos lleva al reclutamiento y a la activación de estas células desde 6 a 8 h después con un máximo a las 24 a 72 h (la respuesta es la HSR). En el estudio histológico hay un infiltrado perivascular de células mononucleares (linfocitos T CD4+ y macrófagos) con signos de activación endotelial 
• La inflamación granulomatosa se produce cuando antígenos persistentes o que no pueden degradarse (p. ej., cuerpos extraños) conducen a una activación crónica del macrófago, que se manifiesta en forma de células epitelioides grandes; los nódulos de estas células activadas se llaman granulomas.
• La dermatitis de contacto es otro ejemplo de una respuesta HSR, en este caso a algo propio modificado. Un ejemplo es la hiedra venenosa y la exposición a su constituyente activo, el urusiol, que se une a proteínas del anfitrión y altera su antigenicidad.
Reacciones de citotoxicidad mediada por linfocitos T CD8+ 
La generación de CTL CD8+ es el principal patrón de respuesta a muchas infecciones víricas y a células tumorales; los CTL también contribuyen al rechazo de aloinjertos. La lesión inducida por los CTL está mediada por las vías de la perforina-granzima, que son mediadores preformados presentes en los gránulos de tipo lisosómico de los CTL. Los CTL que reconocen a las células diana secretan un complejo que consta de perforinas, granzimas y otras proteínas, que entra en las células por endocitosis. En el citoplasma, la perforina facilita la liberación de la granzima del complejo. Las granzimas son proteasas que escinden y activan a las caspasas lo que induce apoptosis. Los CTL activados también expresan el ligando Fas (FasL) que puede unirse al Fas en las células diana y desencadenar la apoptosis.