Anatomia Patologica - NEOPLASIAS

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Cap. 7: “Neoplasias”
Nomenclatura
Neoplasia significa “nuevo crecimiento”, la oncología es la ciencia que se encarga del estudio de los tumores o neoplasias. Una neoplasia es una masa anormal de tejido cuyo crecimiento excede y está coordinado con el de los tejidos normales, y persiste de la misma forma excesiva después de cesar los estímulos que desencadenaron el cambio, se debe a algunas alteraciones genéticas que se transmiten a la progenie de las células tumorales; estos permiten una proliferación excesiva y no regulada que llega a hacerse autónoma, aunque generalmente siguen siendo dependientes del anfitrión para su nutrición e irrigación.
Toda la población de células neoplásicas de un tumor individual se origina de una única célula que ha sufrido un cambio genético, por eso se dice que los tumores son clonales.
Todos los tumores tienen dos componentes básicos: las células neoplásicas clonales que constituyen su parénquima y, estroma reactivo formado por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y cantidades variables de macrófagos y linfocitos. Existe una comunicación entre las células tumorales y estromales que influye directamente en el crecimiento de los tumores. 
En algunos tumores el estroma de soporte es escaso, la neoplasia es blanda y carnosa; en otros, las células parenquimatosas estimulan la formación de un abundante estroma colágeno, lo que se denomina demoplasia.
Se dice que un tumor es benigno cuando sus características microscópicas y macroscópicas se considera inocentes, lo que implica que se mantendrá localizado, que no puede diseminarse a otras localizaciones y que es susceptible de extirpación quirúrgica local. Se designan añadiendo el sufijo –oma a la célula de origen. 
- Tumor que se origina en el tejido fibroso, fibroma.
- Tumor cartilaginoso, condroma.
- Neoplasia epitelial, adenoma, éstas que producen proyecciones digitiformes o verrugosas desde las superficies epiteliales, papilomas. Las que forman grandes masas quísticas (ovario), cistoadenomas. Algunos tumores producen patrones papilares que protruyen a los espacios quísticos, cistoadenomas papilares.
- Cuando una neoplasia, ya sea benigna o maligna, produce una proyección macroscópicamente visible sobre una superficie mucosa y se proyecta hacia la luz, se la denomina pópilo.
Los tumores malignos se denominan en conjunto cánceres porque se adhieren a cualquier parte (cangrejo), implican que la 
lesión puede invadir y destruir las estructuras adyacentes y diseminarse a localizaciones distantes para causar la muerte. 
-Los tumores malignos que se originan en el tejido mesenquimatoso, sarcomas, porque tienen poco estroma de tejido conjuntivo, por ello son carnosos.
- Las neoplasias de origen celular epitelial, derivadas de cualquiera de las tres capas germinales, carcinomas. Pueden clasificarse adicionalmente en carcinomas de células escamosas, denotaría un cáncer estratificado y, adenocarcinoma alude a una lesión en las que las células epiteliales neoplásicas crecen con un patrón glandular.
En muchas neoplasias, las células parenquimatosas se parecen mucho entre sí, como si derivaran de una misma célula, es decir, de origen monoclonal. Infrecuentemente, una diferenciación de un único clon neoplásico da dos estirpes, tumores mixtos. 
Un tetaroma es aquel que contiene células o tejidos maduros o inmaduros representativos de más de una capa celular germinal, se originan en células totipotenciales, éstas tienen la capacidad de diferenciarse a cualquiera de los tipos celulares que se encuentran en el cuerpo adulto; cuando las partes componentes están bien diferenciadas, es un tetaroma benigno; cuando están menos diferenciadas es un tetaroma inmaduro, potencialmente maligno. 
Los hemartomas son masas desorganizadas, de aspecto benigno, compuestas por células autóctonas de la localización particular.
Diferenciación y anaplasia
Diferenciación se refiere al grado en el que las células parenquimatosas neoplásicas se asemejan a las células parenquimatosas normales correspondientes, tanto morfológica como funcionalmente, la ausencia de diferenciación se llama anaplasia.
La célula neoplásica de un tumor benigno recuerda de forma estrecha a la célula normal que puede ser imposible reconocerlo como un tumor mediante el examen microscópico de las células individuales. Sólo el crecimiento de estas células en una masa delimitada revela la naturaleza neoplásica de la lesión. Las mitosis generalmente son escasas en número y tienen una configuración normal.
Las neoplasias malignas se caracterizan por amplias variaciones en la diferenciación celular parenquimatosa, que va desde células bien diferenciadas hasta otras completamente indiferenciadas. Las neoplasias malignas que están compuestas por células poco diferenciadas se dice que son anasplásicas, se las considera u marcado de malignidad. Se cree que se originan de células inmaduras, con propiedades similares a las de las células madres cancerosas, conservan la capacidad de diferenciación, mientras en las que ésta se pierde son más que nada poco diferenciados.
Entre estos dos extremos se encuentran los tumores moderadamente iindiferenciados.
La ausencia de diferenciación se asocia a:
· Pleomorfismo, tanto la célula como los núcleos expresan un aumento de tamaño y forma, todas las células no suelen ser uniformes.
· Morfología nuclear anormal, generalmente contienen abundante cromatina y se tiñen oscuros (hipercromáticos), son desproporcionalmente grandes para la célula, se altera la relación núcleo-citoplasma, poseen una forma irregular, y la cromatina se dispone de manera grosera a lo largo de la membrana nuclear, se pueden reconocer además, nucleólos grandes. 
· Mitosis, los tumores indiferenciados poseen un gran número de mitosis lo que refleja la mayor actividad proliferativa de las células parenquimatosas, esto no indica necesariamente que el tumor sea maligno, sino que éstas divisiones mitóticas sean atípicas, que en ocasiones producen husos tripolares, cuadripolares o multipolares.
· Pérdida de polaridad, la orientación de las células está alterada, crecen de forma anárquica, desorganizada.
· Otros cambios, formación de células gigantes tumorales que necesitan de una irrigación adicional, pero a menudo el estroma vascular es escaso, por lo cual pueden sufrir necrosis isquémica.
La metaplasia es la sustitución de un tipo de célula por otro, se encuentra asociada a una lesión, reparación y regeneración tisular, a menudo el tipo celular sustitutivo es más susceptible a un cambio del entorno. 
La displasia significa el crecimiento desordenado, que a menudo aparece en el epitelio metaplásico, se encuentra generalmente en los epitelios y se los caracteriza por una constelación de cambios que incluyen una pérdida de uniformidad de las células individuales, así como una pérdida de la orientación arquitectural. Aparecen mitosis en localizaciones anormales del tejido, es decir no están limitadas solo a las capas basales. Cuando los cambios displásicos son marcados y afectan a todo el espesor del epitelio, pero la lesión sigue estando limitada por la membrana basal, se la considera una neoplasia preinvasiva, denominándose carcinoma in situ. Una vez que las células tumorales rompen la membrana basal, se dice que el tumor es invasivo.
Los cambios displásicos que no afectan a todo el espesor del epitelio pueden ser reversibles.
Las neoplasias benignas y los carcinomas de glándulas endócrinas bien diferenciados frecuentemente elaboran las hormonas características de su origen, las concentraciones aumentadas de éstas, se utilizan para detectar y seguir estos tumores. Las células no diferenciadas muy anasplásicas, cualquiera sea su tejido de origen, pueden surgir funciones nuevas no previstas.
Velocidades de crecimiento
Se determina por 3 factores principales: el tiempo de duplicación de las células tumorales, la fracción de células tumorales que están en el fondo común replicativo (fracción de crecimiento) y, la velocidad a la que se eliminan o mueren las células. En la mayoría de los tumoreslos controles del ciclo se encuentran alterados, las células en división no necesariamente completan el ciclo más rápidamente que las células normales. 
Como los tumores continúan creciendo, las células abandonan el fondo común en número cada vez mayor como resultado de su emisión, la falta de nutrientes, la necrosis, la apoptosis, la diferenciación y, la reversión a la fase no proliferativa del ciclo celular (G0). Por ello, cuando un tumor es clínicamente detectable la mayoría de las células no está en el fondo común replicativo, la fracción de crecimiento sólo es de un 20% o menos. El crecimiento progresivo de los tumores y la velocidad a la que crecen vienen determinados por un exceso de producción celular sobre la pérdida celular.
La fracción de crecimiento de las células tumorales tiene un profundo efecto sobre su susceptibilidad a la quimioterapia del cáncer, ya que la mayoría de las sustancias anticancerosas actúan sobre las células que están en el ciclo. Una estrategia utilizada en el tratamiento de los tumores es desplazar a las células desde G0 en el ciclo celular, se puede lograr tras una reducción de la masa del tumor con cirugía o radiación.
El período latente antes del cual un tumor se hace clínicamente detectable es impredecible, pero puede incluir un tiempo de 90 días hasta años, luego, el período para que éste duplique su volumen conlleva entre 2 a 3 meses.
Además, la velocidad de crecimiento de las neoplasias no siempre coincide con el tiempo, factores hormonales, irrigación sanguínea e influencias desconocidas pueden afectar en su crecimiento.
Algunos tumores malignos crecen lentamente durante años, y después súbitamente aumentan de tamaño, diseminándose explosivamente, puede ser que éste comportamiento derive de la aparición de un subclon agresivo de células transformadas. En otro extremo se encuentran aquellas neoplasias malignas que crecen más lentamente que las benignas, pueden incluso entrar en periodo de latencia que duran años.
Células madre cancerosas y estirpes celulares del cáncer
Los cánceres son inmortales y tienen una capacidad proliferativa ilimitada. Si las células madre del cáncer son esenciales para persistencia tumoral, será precisa su eliminación. Las células madre del cáncer tienen una elevada resistencia intrínseca a los tratamientos convencionales debido a su baja velocidad de división celular y a la expresión de factores como el de resistencia a fármacos múltiples (MDR1) que contrarrestan los efectos de los fármacos quimioterápicos.
Las células madres cancerosas pueden originarse en las células madre tisulares normales o a partir de células más diferenciadas que adquieren la propiedad de autorrenovación. 
Algunos tumores pueden contener un número bajo de células iniciadoras de tumores (T-IC) que luego se diferencian para formar la masa tumoral, mientras que otros, pueden estar compuestos principalmente por ellas. 
Invasión local
Casi todos los tumores benignos crecen como masas expansivas que permanecen localizadas en su lugar de origen y no tienen la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a localizaciones distantes, ya que crecen y se expanden lentamente dentro de una cápsula fibrosa que deriva en gran medida de la MEC del tejido nativo, mantiene a la neoplasia como una masa delimitada sin impedimento de su crecimiento, fácil de palpar y móvil. Aunque en la mayoría de los tumores benignos existe un plano de separación bien definido, en algunos puede llegar a estar ausente.
El crecimiento de los cánceres conlleva a una infiltración, invasión y destrucción progresiva del tejido circulante. En general, los tumores malignos están poco delimitados y no hay un plano de separación definido, pueden llegar a desarrollar una capsula fibrosa que los limita aparentemente y que puede empujar las estructuras normales adyacentes. 
Metástasis
Son implantes tumorales si continuidad con el tumor primario, marcan de forma inequívoca un tumor como maligno, la invasividad les permite penetrar en vasos sanguíneos y linfáticos, cavidades corporales, produciendo su diseminación. Hay excepciones como las neoplasias malignas en el SNC de las células gliales, gliomas. 
La diseminación metastática reduce en gran medida el procedimiento de curación. Existen diferentes vías de diseminación:
1. Siembra de las cavidades y superficies corporales: Puede ocurrir siempre que una neoplasia maligna penetra en un campo abierto natural, generalmente en la cavidad peritoneal, pero también se pueden ver afectadas la pleura, pericardio, subaracnoideo y espacios articulares. 
2. Diseminación linfática: Es la vía más frecuente para la diseminación de los carcinomas y sarcomas. Los tumores no contienen linfáticos funciones, pero los vasos linfáticos localizados en los márgenes del tumor son suficientes para contribuir. (ej.: Los carcinomas de mama generalmente originados en los cuadrantes superoexternos, diseminan primero a cadenas ganglionares axilares). Los ganglios linfáticos locales, pueden ser puenteados (metástasis saltatoria) por las anastomosis venosolinfáticas o debido a que la inflamación o la radiación ha obliterado canales linfáticos.
Un ganglio linfático centilena se define como el primer ganglio de un colector linfático regional que recibe el flujo linfático del tumor primario, se puede hacer un mapeo de éste por inyección de marcadores o colorantes con posterior realización de un corte intraoperatorio en congelación para orientar al cirujano.
3. Diseminación hematógena: Es típica de los sarcomas y carcinomas. La diseminación arterial puede producirse cuando las células tumorales pasan a través de los lechos capilares pulmonares o derivaciones arteriovenosas pulmonares o cuando las propias metástasis pulmonares dan lugar a émbolos.
Con la invasión venosa las células que porta la sangre siguen el flujo venoso que drena la localización de la neoplasia y las células tumorales a menudo terminan reposando en el primer lecho capilar que encuentran, los más afectados son hígado (vasos porta) y pulmón (vasos cavos).
Epidemiología
El cáncer es un trastorno de crecimiento y el comportamiento celular, su causa final debe definirse a nivel celular y subcelular. Se puede obtener una perspectiva general mediante los estudios epidemiológicos ambientales, raciales y culturales.
Incidencia. La probabilidad de que un individuo desarrolle un cáncer se expresa por las tasas nacionales de incidencia y mortalidad. Los tumores más frecuentes e hombres son el de próstata, pulmón y colon; en mujeres, cáncer de mama, ovario, colon y recto.
Factores geográficos y ambientales. Los factores ambientales cancerígenos o son escasos y merodea en el medio ambiente, en el lugar de trabajo, en los alimentos y en prácticas personales. Los individuos pueden estar expuestos a factores cancerígenos cuando salen al exterior (rayos UV, niebla tóxica), cuando toman su mediación, en el trabajo o en el hogar (dieta rica en grasa, alcohol).
Edad. La mayoría de los carcinomas aparecen en los últimos años de vida (>55 años). En los niños los tipos de canceres que predominan son diferentes a lo de los adultos (leucemia aguda y neoplasis del SNC).
Predisposición genética. Menos del 10% de los pacientes con cáncer tienen mutaciones hereditarias que predisponen al cáncer. Los genes que están asociados de forma causal con canceres tienen formas esporádicas mucho más frecuentes del mismo tumor. Ésta predisposición genética se puede dividir en: 
1. Síndromes cancerosos hereditarios autosómicos dominantes. La mutación hereditaria generalmente se produce en un único alelo de un gen, en las células somáticas se puede dar el silenciamiento del segundo alelo. Los tumores tienden a localizarse en tejidos específicos; a menudo existe un marcador específico; puede llegar a aparecer penetrancia incompleta.
2. Síndromes de reparación defectiva del ADN. Defectos en la reparación del ADN y su consiguiente inestabilidad. Generalmente poseen un patrón de herencia autosómico recesivo.
3. Cánceres familiares. Incluyen edad precoz de inicio,tumores que se originan en dos o más familiares cercanos, y, tumores múltiples o bilaterales. Es probable que dependa de múltiples alelos de baja penetrancia.
4. Interacciones entre factores genéticos y no genéticos. Además, el genotipo puede influir significativamente en la probabilidad de desarrollar cánceres inducidos ambientalmente, y es importante también la variabilidad enzimática.
Enfermedades predisponentes no hereditarias. 
1. Inflamación crónica. Sucede con cualquier causa de lesión tisular, donde existe una proliferación compensatoria para reparar el daño, en algunos casos, puede incrementar el fondo común de células madre tisulares que termina estando sujeto al efecto de los mutágenos, debiéndose a un comportamiento maladaptativo ya que permite la creación y fijación de tales mutaciones, conduciendo finalmente a un cáncer. 
Enfermedades precancerosas. Ciertos trastornos no neoplásicos (gastrtitis atrófica crónica, queratinosis solar de la piel) tienen una asociación definida con el cáncer; además ciertas neoplasias benignas se pueden englobar en éste grupo.
Base molecular del cáncer
En la base de la carcinogenia subyace un daño genético no letal. Ésta mutación puede adquirir por la acción de agentes ambientales, o puede heredarse en línea germinal. 	Un tumor se forma por la expansión clona de una única célula precursora que ha sufrido un daño genético. 
Las principales dianas del daño genético son los protooncogenes, promotores del crecimiento; los genes supresores tumorales, inhibidores del crecimiento; los genes que regulan la muerte celular programada y; los genes implicados en la reparación del ADN. Los alelos mutantes de los protooncogenes se consideran dominantes, porque transforman las células a pesar de la presencia de un equivalente normal. 
Los genes que regulan la apoptosis pueden comportarse como protooncogenes o genes supresores tumorales. La mutación de los genes de reparación de ADN no transforman directamente las células, afectando la proliferación o la supervivencia celular indirectamente, influenciando la capacidad del organismo para reparar el daño no letal en otros genes. Una discapacidad en los genes de reparación del ADN puede predisponer a las células a mutaciones extensas en el genoma y, por tanto, a una transformación neoplásica.
La carcinogenia es un proceso de múltiples pasos tanto a nivel fenotípico como genético. Las neoplasias malignas tienen varios atributos fenotípicos, como el crecimiento excesivo, invasividad local y capacidad para formar metástasis. La progresión tumoral y la heterogeneidad asociada resultan de mutaciones múltiples que se acumulan independientemente en diferentes células, generando subclones con capacidades variables de crecer, invadir, mestastatizar y resistirse al tratamiento. En el momento que se hacen clínicamente evidentes son extremadamente heterogéneas.
Alteraciones esenciales para la transformación maligna
- Autosuficiencia en las señales de crecimiento, es decir, deben tener la capacidad de proliferar sin estímulos externos, como consecuencia de la activación de oncogenes. 
- Intensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.
- Evasión de la apoptosis, pudiendo ser resistentes a la muerte celular programada por la inactivación de la p53 o, por activación de genes antiapoptósicos.
- Potencial replicativo ilimitado, impidiendo la senescencia celular y la catástrofe mitótica.
- Angiogenia mantenida, no son capaces de crecer sin aporte sanguíneo de nutrientes y oxígeno.
- Capacidad de invasión y metástasis.
- Defectos en la reparación del ADN, conduciendo a la inestabilidad genómica y mutaciones en los protooncogenes y los genes supresores tumorales.
Oncogenes
Son los genes que promueven el crecimiento celular autónomo en las células cancerosas, sus homólogos celulares no mutados son los protooncogenes. Los oncogenes se crean mediante mutaciones en los protooncogenes y se caracterizan por la capacidad parar promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras del crecimiento normal. Así, el crecimiento se hace autónomo, libre de puntos de control y de la dependencia de señales externas. Sus productos son las oncoproteínas, cumplen funciones similares a sus homólogas normales.
· Factores de crecimiento. Muchas células cancerosas adquieren la capacidad para sintetizar los mismos factores de crecimiento a los que responden, generando un ciclo autocrino. . En la mayoría de los casos, los productos de otros oncogenes que se sitúan a lo largo de muchas vías de transducción de señal, como el RAS, causan una sobreexpresión de los genes de factor de crecimiento, como TGF-a. La proliferación conducida por estos factores contribuye al fenotipo maligno mediante el incremento del riesgo de mutaciones espontáneas.
· Receptores de factor de crecimiento, En las formas normales de estos receptores, la cinasa se activa transitoriamente por la unión de los factores de crecimiento específicos, seguido rápidamente por la dimerización del receptor y la fosforilación con tirosina de varios sustratos que forman parte de la cascada de señales. Las versiones oncogenas de estos receptores se asocian con la dimerización y la activación constitutivas sin unión al factor de crecimiento. Por tanto, los receptores mutantes liberan señales mitógenas continuas a la célula, incluso en ausencia de factor de crecimiento en el entorno. 
Más frecuente que las mutaciones de estos protooncogenes es la sobreexposición de las formas normales de los receptores de factor de crecimiento. El aumento de expresión del receptor deriva de amplificación génica. 
· Proteínas transductoras de la señal. Oncoproteínas que imitan la función de las proteínas transductoras de señal citoplasmáticas normales, en su mayoría se localizan estratégicamente en la capa interna de la membrana plasmática, reciben señales del exterior de la célula y las trasmiten al interior de la célula.
· El oncogen RAS. Existen tres en el genoma humano (HRAS, KRAS, NRAS). La mutación puntual de los genes de la familia RAS es la anomalía aislada más frecuente de los protooncogenes en tumores humanos. 
RAS tiene un importante papel en las cascadas de señales a favor de corriente de los receptores de factores de crecimiento, dando lugar a mitosis. La abolición de la función de RAS bloquea la respuesta proliferativa a EGF, PDGF y CSF-1.
El RAS activado estimula los reguladores de la proliferación a favor de corriente, como la cascada de la proteína cinasa activada por mitogenos (MAP), que inunda al núcleo de señal para la proliferación celular. 
El ciclo ordenado de la proteína RAS depende de dos reacciones:
1. Intercambio de nucleótidos (GDP por GTP), que activa la proteína RAS.
2. Hidrólisis de GTP, que convierte el RAS activo, unido a GTP, en la forma inactiva, unida a GDP.
Ambos procesos están regulados extrínsecamente por otras proteínas. La eliminación de GDP y su remplazo por GTP en la activación de RAS están catalizados por una familia de proteínas liberadoras de nucleótidos de guanina. Inversamente, la actividad GTPasa (GAP) intrínseca de las proteínas RAS normales es acelerada por las proteínas activadoras de GAP. Estas proteínas ampliamente distribuidas se unen a RAS activo y aumentan su actividad GTPasa conduciendo a una terminación de la transducción de la señal. Por lo tanto, GAP funciona como los “frenos” que evitan la actividad RAS incontrolada. 
El RAS mutado queda atrapado en su forma activada unida a GTP, y la célula se ve forzada a un estado continuo de proliferación. 
Alteraciones de las tirosinas cinasas sin receptor
Las mutaciones que desencadenan la actividad oncogénica latente se producen en varias tirosinas cinasas no asociadas a receptor, que normalmente intervienen en las vías de transducción de la señal que regulan el crecimiento celular. Igual que sucede con las tirosina cinasa ligadas a receptor, en algunos casos las mutaciones se deben a translocaciones o reordenamientos cromosómicos que dan lugar a genes de fusión que codifican tirosina cianasas activas deforma constitutiva. Un ejemplo importante de este mecanismo oncogénico implica la tirosina cinasa c-ABL. 
En otros casos, las tirosina cinasas no asociadas a receptor se activan mediante mutaciones puntuales que anulan la función de dominios reguladores negativos que normalmente mantienen la actividad enzimática bajo control. Por ejemplo: las mutaciones puntuales activadoras de la tirosina cinasa JAK2. La cianasa JAK2 aberrante a su vez activa factores de transcripción de la familia STAT que promueven la proliferación independiente de factor de crecimiento y la supervivencia de las células tumorales. 
· Factores de transcripción. La consecuencia final de la señal a través de oncogenes como RAS o ABL es la estimulación inapropiada y continúa de factores de transcripción nuclear que conducen genes promotores de crecimiento. Los factores de transcripción contienen secuencias de aminoácidos o unidades repetitivas específicas que les permiten unirse al ADN o dimerizarse para unirse al ADN. Esta unión activa la transcripción de los genes. La autonomía de crecimiento puede producirse, por lo tanto, como consecuencia de mutaciones que afectan a los genes que regulan la transcripción. De estos, MYC es el más implicado en tumores humanos. 
· Ciclinas y cinasas dependiente de ciclina. El resultado final de todos los estímulos de promotores de crecimiento es la entrada de células quiescentes en el ciclo celular. La progresión ordenada de células a través de las diferentes fases del ciclo celular esta orquestada por cinasas dependientes de ciclina (CDK), que se activan mediante la unión a las ciclinas. Los complejos CDK-ciclina fosforilan proteínas diana cruciales que conducen la célula a través del ciclo celular. Al finalizar esta tare, las concentraciones de ciclina disminuyen rápidamente. Las mutaciones que alteran la regulación de la actividad de las ciclinas y las CDK favorecen la proliferación celular.
Genes supresores tumorales
El fracaso de la inhibición del crecimiento es una de las alteraciones fundamentales en el proceso de la carcinogenia. Los oncogenes dirigen la proliferación de las células, los productos de los genes supresores tumorales aplican frenos a la proliferación celular, formando una red de puntos de control. Muchos supresores tumorales, como RB y p53, son parte de una red reguladora que reconoce la tensión genotoxica de cualquier origen y responde clausurando la proliferación La expresión de un oncogén en una célula completamente normal conduce a la quiescencia o a una detención permanente del ciclo celular (senescencia inducida por oncogenes), en lugar de la proliferación incontrolada. 
El cáncer se desarrolla cuando la célula se convierte en homocigótica para el alelo mutante, es decir, cuando pierde heterocigosidad para el gen RB normal.
· RB. Producto del gen RB, es una fosfoproteína nuclear que se expresa de forma ubicua y tiene un papel clave en la regulación del ciclo. Una vez que las células cruzan el punto de control G1, pueden pausar el ciclo celular por un tiempo, pero están obligadas a completar la mitosis. En G1, sin embargo, las células pueden salir del ciclo celular, temporalmente (quiescencia), o permanentemente (senescencia). Por tanto, en G1 se integran muchas señales para determinar si las células deben entrar en el ciclo celular, salir del ciclo y diferenciarse, o morir. RB es clave en este proceso decisorio. 
La iniciación de la replicación del ADN requiere la actividad de complejos de ciclina E-CDK2 y la expresión de la ciclina E depende de factores de transcripción de la familia E2F. Al principio de G1, RB está en su forma activa hipofosforilada y se une a los factores de transcripción de la familia E2F inhibiéndolos, lo que impide la transcripción de ciclina E. 
Si RB está ausente (como resultado de mutaciones génicas) o su capacidad para regular los factores de transcripción E2F esta descarrilada, se liberan los frenos moleculares del ciclo y la célula se desplaza a través del mismo. Las mutaciones de los genes RB que se encuentran en tumores se encuentran en una región de la proteína RB, llamada “bolsillo de RB”, que está implicada en la unión a E2F.
· p53 “guardián del genoma”. Es la diana más frecuente para alteraciones genéticas en tumores humanos. El nombre oficial del gen es TP53 y la proteína es p53. Poco más del 50% de los tumores humanos tienen mutaciones de este gen. El p53 actúa como un “policía molecular” que impide la propagación de células genéticamente dañadas. Está en el centro de una gran red de señales que detectan tensión celular, como daños de ADN, telomeros acortados e hipoxia. Frustra la transformación neoplásica mediante tres mecanismos entrelazados: activación de la detención transitoria del ciclo celular (quiescencia); inducción de una detención permanente del ciclo celular (senescencia) o; desencadenamiento de la muerte celular programada (apoptosis).
En células sanas no sometidas a tensión, p53 tiene una vida media corta (20min) debido a su asociación con MDM2, proteína de la que es diana para su destrucción. Cuando la célula está sometida a tensión, p53 sufre modificaciones post transcripcionales que la liberan de MDM2 y aumentan su vida media. 
Separada de MDM2, p53 también llega a activarse como un factor de transcripción y se puede clasificar en dos categorías: los que detienen el ciclo y los que causan apoptosis. 
Si el daño del ADN puede repararse durante la detención del ciclo celular, la célula revierte a su estado normal; si la reparación fracasa, p53 induce apoptosis o senescencia. p53 activa la transcripción de la familia mir34 de los ARNmi. Los ARNmi se unen a secuencias s en la región no traducida 3’ de los ARNm, impidiendo la traducción. El bloqueo de los mir34 dificulta la respuesta a p53 en las células, mientras que la expresión ectópica de mir34 sin activación de p53 es suficiente para inducir la detención del crecimiento y la apoptosis. Las dianas de los mir34 incluyen genes proproliferativos, como las ciclinas, y genes antiapoptosicos, como BCL2. La regulación de p53 por los mir34 explica como p53 es capaz de reprimir la expresión génica, y parece que la regulación de este ARNmi es crucial para la respuesta a p53.
La detención del ciclo celular mediada por p53 puede considerarse la respuesta primordial a un daño del ADN. Se produce tardíamente en la fase G1 y está causada principalmente por la transcripción dependiente de p53 del inhibidor de CDK CDKN1A (p21). P21 inhibe los complejos ciclina-CDK y la fosforilación de RB, impidiendo así que las células entren en G1. Esta pausa en el ciclo celular es bienvenida porque da a las células un tiempo de respiro para reparar el daño del ADN. Si el daño se repara con éxito, p53 regula positivamente la transcripción de MDM2, conduciendo a su propia destrucción y liberando el bloqueo del ciclo celular. Si la lesión no se puede reparar, la célula entra en senescencia inducida por p53 o sufre apoptosis.
La senescencia inducida por p53 es una detención permanente del ciclo celular caracterizada por cambios específicos en la morfología y la expresión génica que la diferencia de la quiescencia o detención reversible del ciclo celular.
La apoptosis dirigida por p53 de las células con daño irreversible del ADN es el mecanismo protector final contra la transformación neoplásica. El p53 dirige la transcripción de varios genes proapoptosicos, como BAX y PUMA.
Con la perdida de función del p53, el daño del ADN queda sin reparar, las mutaciones se acumulan en las células en división y la célula es conducida a una transformación maligna. 
· Vía de la APC/β-catenina. El APC es un componente de la vía Wnt, que tiene un papel fundamental en el control del destino celular, la adhesión y la polaridad celular durante el desarrollo embrionario, una de las funciones más importante de la APC es regular negativamente a la β-catenina, evitando su acumulación en el citoplasma, ésta última se une a E-cadherina para mantener la adhesividad celular. 
En una lesión se pierde el contacto célula-célula,por herida del epitelio, para reestablecer esto la E-cadherina a medida que cicatriza la herida conduce a que la β-catenina sea secuestrada de nuevo en la membrana y a una reducción de la señal proliferativa. 
La pérdida de la inhibición del contacto por mutación, es una característica de los carcinomas.
· INK4n/ARF. Codifica dos productos proteicos, uno de los cuales bloque la fosforilación de RB y el otro, activa la vía de p53.
· Vía TGF-β. TGF-β es un potente inhibidor de la proliferación, regula los procesos celulares mediante la unión a un complejo serina-treonina cinasa. En muchas formas de cáncer, los efectos inhibitorios del crecimiento de ésta vía pueden afectar al receptor o interferir en las moléculas que sirven para transducir las señales hacia el núcleo.
· PTEN. Es una fosfatasa asociada a la membrana, sirve como una vía promotora para la supervivencia y el crecimiento. 
· NF1. Generalmente los portadores pueden llegan a desarrollar neurofibromas.
· NF2. También llamado neurofibromina o merlina, ya que muestra afinidad con proteínas del citoesqueleto de la membrana de los eritrocitos. 
· VHL. Se asocian a cánceres renales, ésta proteína es parte de un complejo ubicuitina ligasa.
· WNT1. Es un activador de la trascripción de genes implicados en la diferenciación renal y gonadal. 
Evasión de la apoptosis
La acumulación de células neoplásicas puede derivar no solo de la activacion de oncogenes promotores del crecimiento o de la inactivación de genes supresores tumorales inhibidores del crecimiento, sino también de mutaciones de los genes que regulan la apoptosis. 
Una célula con una lesión genómica puede ser inducida a morir, impidiendo la acumulación de células con mutaciones. Una variedad de señales, que van desde el daño del ADN, hasta la perdida de adhesión a la membrana basal pueden desencadenar apoptosis. 
Existen dos programas diferentes que activan la apoptosis, las vías intrínseca y extrínseca. Las secuencias de fenómenos conducen a la apoptosis mediante señales a través de receptor de muerte CD95/Fas (vía extrínseca) y mediante el daño del ADN (vía intrínseca). La maquinaria apoptósica en el cáncer puede frustrarse por mutaciones que afectan a las proteínas componentes, así como por perdida de detectores de la integridad genómica, como p53. 
Potencial replicativo limitado: TELOMERASA
La mayor parte de las células humanas normales tiene capacidad para 60 a 70 replicaciones. Después de esto las células pierden su capacidad para dividirse y se hacen senescentes. Este fenómeno se da por un acortamiento progresivo de los telómeros en los extremos de los cromosomas. En efecto los telómeros cortos parecen ser reconocidos por la maquinaria de reparación del ADN como roturas del ADN doble cadena, y esto conduce a la detención del ciclo celular mediada por p53 y RB. En las células en las que los puntos de control están inutilizados se activa la vía de unión de extremos no homólogos como un esfuerzo para salvar la célula uniendo los extremos acortados de los cromosomas. Este sistema de reparación activado inadecuadamente da lugar a cromosomas dicéntricos que son separados en anafase dando lugar a nuevas roturas del ADN de doble cadena. La inestabilidad genómica resultante da lugar a lo que se conoce como “catástrofe mitótica” caracterizada por muerte celular masiva. 
Angiogenia
Los tumores sólidos no pueden crecer más de 1 o 2 mm de diámetro a menos que estén vascularizados. Al igual que los tejidos normales, requieren aporte de oxígeno y nutrientes, y eliminación de los productos de desechos. Las células cancerosas pueden estimular la neoangiogenia, durante la cual brotan nuevos vasos desde capilares existentes previamente o, en algunos casos, la vasculogenia, en la cual reclutan células endoteliales de la medula ósea. 
La neovascularizacion tiene un efecto doble sobre el crecimiento tumoral: la perfusión cubre las necesidades de nutrientes y oxígeno y; las células endoteliales neoformadas estimulan el crecimiento de las células tumorales adyacentes mediante la secreción de factores de crecimiento similares a la insulina (IGF), PDGF y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos. 
La angiogenia se requiere no solo para la supervivencia del tumor, sino también para su alcance a la vascularización y así producir metástasis. Está controlada por el equilibrio entre promotores e inhibidores de la angiogenia. Precozmente durante su crecimiento, la mayoría de los tumores humanos no inducen angiogenia. 
Invasión y metástasis
La invasión y la metástasis son marcadores biológicos de los tumores malignos, son la principal causa de morbilidad y mortalidad. La cascada metastásica se divide en dos fases: 
1. Invasión de la matriz extracelular (MEC): 
· Cambios en las interacciones célula-célula del tumor: La disociación de las células entre sí a menudo es el resultado de las alteraciones de las moléculas de adhesión intercelular. Se da la degradación de la membrana basal local y del tejido conjuntivo intersticial.
· Degradación de la MEC: Las células tumorales secretan enzimas proteolíticas por sí mismas o bien inducen a las células estromales para que elaboren proteasas. Los productos de la degradación del y colágeno y los proteoglucanos tienen efectos quimiotácticos, angiogénicos y promotores del crecimiento. 
El segundo modo de invasión de denomina migración ameboide, la c. se mete a travéz de los espacios en la matriz, en vez de cortar en ella su camino. 
· Fijación a nuevos componentes de la MEC: La degradación de las proteínas, el colágeno IV y la laminina de la membrana basal generan nuevos sitios de unión a los receptores de las células tumorales y estimula la migración. 
· Migración de las células tumorales: Las células tumorales son impulsadas a través de las membranas basales degradadas y las zonas de proteólisis de la matriz. 
2. Diseminación vascular y alojamiento de las células tumorales: Una vez en la circulación las células tumorales son vulnerables a la destrucción por diversos mecanismos (tensión mecánica de corte, apoptosis estimulada por la pérdida de adhesión, y defensas inmunitarias innatas y adaptativas). En la circulación las células tumorales tienden a agregarse en grupos. Los agregados plaquetarios-tumorales intensifican la supervivencia y la capacidad de implantación. Además las células tumorales pueden unirse a factores de coagulación y activarlos, dando origen a la formación de émbolos. 
En la nueva localización las células tumorales deben proliferar, desarrollar una irrigación vascular y evadir las defensas del anfitrión. 
	
Inestabilidad genómica: facilitador de la malignidad
Aunque los seres humanos nadan en agentes ambientales mutagénicos, los cánceres son resultados raros de estos encuentros. Este estado depende de la capacidad de las células de reparar el daño del ADN, la muerte de las células con daño irreparable, la senescencia producida por oncogenes y la vigilancia inmunitaria. A los diferentes tipos de cánceres contribuyen los defectos en tres tipos de sistemas de reparación del ADN: reparación de errores del emparejamiento, reparación de la escisión de nucleótidos y reparación de la recombinación. 
Microambiente estromal y carcinogenia
Los tumores comprenden una mezcla compleja de células de numerosos estirpes, incluyendo las propias células tumorales, células inmunitarias innatas y adaptativas, fibroblastos, células endoteliales y otras. Las células tumorales exitosas deben apropiarse de estas y otras interacciones y utilizarlas para promover el crecimiento e invasión. 
La expresión de citocinas para la supervivencia y proliferación por las células inmunitarias no solo promueve el desarrollo de cáncer sino también promueven la supervivencia y progresión de las células tumorales. 
Los macrófagos estimulados por las células tumorales pueden secretar factores que promueven la metástasis. 
El estroma puede conducir cambios genéticos que estimulan la carcinogenia. 
Alteraciones metabólicas: efecto de Warburg
Incluso en la presencia de oxígenoabundante, las células cancerosas desplazan el metabolismo de la glucosa desde la mitocondria, ávida de O2, pero eficaz para la glucólisis, éste fenómeno es llamado efecto de Warburg, se refiere a la glucólisis aeróbica, la glucólisis que ocurre frente a un oxígeno adecuado para la fosforilación oxidativa. 
Detener la degradación de glucosa en el piruvato permite que estos C se deriven a vías anabólicas, como la producción de lípidos y nucleótidos; adicionalmente las células tumorales son capaces de derivar la glutamina a las vías glucolíticas como anabólicas. Por lo tanto, los cambios metabólicos que sufren las células tumorales incrementan su capacidad para sintetizar los bloques de construcción que necesitan para la división celular.
Desregulación del cáncer: genes asociados
Dos tipos de redistribuciones cromosómicas pueden activar protooncogenes: translocasiones e inversiones. Las translocaciones pueden activar protooncogenes de dos formas: 
- En tumores linfoides, dan lugar al sobreexpresión de protooncogenes mediante intercambio de sus elementos reguladores con otros genes. 
- Tumores hematopoyéticos, sarcomas y ciertos carcinomas permiten que secuencias no relacionadas de dos cromosomas se recombinen y formen genes de fusión que codifican proteínas que promueven el crecimiento y supervivencia o refuerzan la autorrenovación y la diferenciación en bloque. 
- Deleciones: Son más frecuentes en tumores sólidos no hematopoyéticos. La deleción de regiones específicas de los cromosomas se asocia con la pérdida de genes supresores tumorales particulares. 
Amplificación génica. La activación de protooncogenes asociados con la sobreexpresión de sus productos puede derivar de reduplicación y amplificación de sus secuencias de ADN. Esta amplificación puede producir copias del protooncogen de la célula tumoral. 
Cambios epigenéticos. La epigenética se refiere a los cambios reversibles, hereditarios en la expresión génica, que se producen sin mutación. Estos implican modificaciones postraducción de las histonas y metilación del ADN, que afectan a la expresión génica. 
ARNmi y cáncer. Los ARNmi son pequeños ARN de cadena simple que no codifican. Estos median el reconocimiento de secuencias de los ARNm y median el silenciamiento génico postranscripcional. Dado que los ARNmi controlan el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia celular, pueden participar en la transformación neoplásica incrementando la expresión de oncogenes o bien reduciendo la expresión de genes supresores tumorales.
Base molecular de la carcionogenia en múltiples pasos
Cada cáncer es el resultado de la acumulación de múltiples mutaciones. Las células generalmente pueden transformarse por combinaciones de oncogenes. Esta cooperación se requiere porque cada oncogén está especializado para inducir parte del fenotipo necesario para la transformación completa. 
En las células con puntos de control competentes, la señal oncógenica a través de proteínas como RAS no conduce a la transformación, sino a la senescencia o apoptosis. Por tanto la aparición de tumores malignos requiere la pérdida mutacional de muchos genes, incluyendo aquellos que regulan la senescencia y la apoptosis. 
Agentes carcinógenos y sus interacciones celulares
Pasos implicados en la carcinogenia química:
· Iniciación, resulta de la exposición de las células a una dosis suficiente de un agente cancerígeno, una c. iniciada es alterada, siendo capaz de dar origen a un tumor.
· La iniciación causa un daño permanente del ADN, pero no basta para formar un tumor.
· Los promotores pueden inducir tumores en células iniciadas pero no son oncógenicos por sí mismos. Los cambios celulares resultantes de la aplicación de promotores son reversibles. 
Las sustancias químicas que pueden causar iniciación de carcinogenia pueden clasificarse en dos grupos:
1. De acción directa: No requieren conversión metabólica para hacerse cancerígenos. La mayoría son carcinógenos débiles. 
2. De acción indirecta: Requieren conversión metabólica a un carcinógeno final antes de hacerse activos. 
La potencia de una sustancia química está determinada no solo por la reactividad inherente de su derivado helectrofílico sino también por el equilibrio entre la activación metabólica y las reacciones de inactivación. La edad, el sexo y el estado nutricional también determinan la dosis de tóxicos producidos, por lo tanto la influencia del riesgo en el desarrollo de cáncer es particular de cada individuo.
El ADN es la diana principal de los carcinógenos químicos, pero no existe una alteración simple ni única. Los oncogenes y supresores tumorales generalmente mutados, como RAS y P53, son dianas importantes. 
Carcinogenia por radiación
Rayos ultravioleta. Estos causan una incidencia aumentada de carcinomas de células escamosas, carcinoma de células basales y melanoma de piel. El grado de riesgo depende de la clase de rayos UV, la intensidad de la exposición y la cantidad de manto protector de melanina. 
UVB es el responsable de la inducción de cánceres cutáneos, ya que induce a la formación de dímeros de pirimídina en el ADN. Este daño puede ser reparado, pero con una exposición excesiva la capacidad de reparación de las vías de escisión de nucleótidos está sobrepasada. 
Radiación ionizante. Las radiaciones electromagnéticas y en partículas son todas cancerígenas. 
La jerarquía de la vulnerabilidad de los diferentes tejidos a los cánceres inducidos por radiación es la siguiente: los más frecuentes son la leucemia mieloide aguda y crónica, y el cáncer de tiroides pero en jóvenes. En el grupo intermedio están los cánceres de mama, pulmones y glándulas salivales. La piel, el hueso y el aparato digestivo son relativamente resistentes a estos. 
Defensa del anfitrión contra los tumores: inmunidad tumoral
Vigilancia inmunitaria: Función normal del sistema inmunitario de vigilar el organismo ante la aparición de células malignas y destruirlas. 
Antígenos tumorales
Antígenos específicos de tumores, solo están presentes en las células tumorales y no en ninguna célula normal, y antígenos asociados a tumores, están presentes en las células tumorales y también en algunas células normales. 
Productos de genes mutados. La transformación neoplásica deriva de alteraciones genéticas en los protooncogenes y genes supresores tumorales.; estas proteínas representan antígenos que nunca han sido vistos por el sistema inmunitario y pueden ser reconocidas como no propias. 
Sobreexpresión o expresión aberrante de proteínas celulares. Los antígenos tumorales pueden ser proteínas celulares normales que se expresan anómalamente en las células tumorales y provocan respuestas inmunitarias. 
Antígenos tumorales producidos por virus oncógenos. Varios virus están asociados al desarrollo de cáncer. Estos virus producen proteínas que son reconocidas como extrañas por el sistema inmunitario. Los más potentes de estos antígenos son proteínas producidas por virus de ADN latentes. 
Antígenos oncofetales. Son proteínas que se expresan en niveles altos en las células cancerosas y normales fetales, pero no en los tejidos adultos. Los genes que codifican estas proteínas están silenciados durante el desarrollo, y su represión se libera con la transformación maligna. 
Glucolípidos y glucoproteínas de superficie celular alterados. La mayoría de los tumores expresan niveles más altos de los normales de estas sustancias. 
Antígenos de diferenciación específicos del tipo celular. Los tumores expresan moléculas que normalmente están presentes en las células de origen. Estos se llaman antígenos de diferenciación. Estos son antígenos normales y por ello no inducen una respuesta inmunitaria en los anfitriones portadores de tumores. 
Mecanismos efectores antitumorales
La inmunidad mediada por células es el mecanismo antitumoral dominante. 
- Linfocitos T citotóxicos: Los linfocitos citotóxicos CD8 + tiene un papel protector contra las neoplasias asociadas a virus.
- Células NK: Son capaces de destruir las células tumorales sin sensibilización previa.Después de la activación con IL-2 e IL-5, las células NK pueden lisan gran variedad de tumores.
Reconocen antígenos que se expresan en las células tumorales y células que han sufrido daño del ADN, y tienen riesgo de transformación neoplásica.
- Macrófagos: El interferón-y, citocina secretada por los L T y los L NK, es un potente activador de macrófagos. Estos pueden matar tumores mediante los mecanismos usados para matar microbios y el TNF. 
- Anticuerpos: La administración de anticuerpos monoclonales contra las células tumorales puede ser eficaz terapéuticamente.
Vigilancia y evasión inmunitaria
El argumento más potente para la existencia de vigilancia inmunitaria es el aumento de la frecuencia de cánceres en los individuos inmunocomprometidos.
Las células tumorales deben desarrollar mecanismos para evadir el sistema inmunitario en individuos inmunocompetentes. Pueden operar varios de estos mecanismos:
- Sobrecrecimeinto selectivo de variantes antígeno-negativas.
- Pérdida o reducción de la expresión de moléculas del CPH.
- Falta de coestimulación, esto no solo evita la sensibilización, también hace anérgicas las células T, o causa que sufran apoptosis.
- Inmunosupresión: Muchos genes oncógenos, así como los tumores y sus productos, suprimen las respuestas inmunitarias del anfitrión.
- Enmascaramiento del antígeno: Se ocultan del sistema inmune o son enmascarados por moléculas del glucocaliz.
- Apoptosis de las células T citotóxicas.
Aspectos clínicos de la neoplasia
Tanto los tumores benignos como los malignos pueden causar problemas debido a: la localización y la compresión de las estructuras adyacentes, actividad funcional, hemorragias e infecciones cuando el tumor ulcera las superficies adyacentes, d- síntomas que derivan de rotura o infarto, y caquexia.
Efectos locales y hormonales. La localización es crucial. (Ej.: el pequeño adenoma hipofisario, aunque benigno y no funcionante puede comprimir toda la glándula y conducir a un hipopituarismo serio).
La producción hormonal de observa tanto en neoplasias benignas como malignas que se originan en glándulas endócrinas. (Ej.: adenoma benigno de las células β de los islotes pancreáticos puede producir insulina suficiente para causar una hipoglucemia letal).
Los tumores no endócrinos pueden secretar hormonas y dar origen a síndromes paraneoplásicos. 
El crecimiento erosivo y destructivo de las neoplásicas sobre cualquier superficie puede causar ulceraciones, infecciones secundarias y hemorragia.
Caquexia cancerosa. Pérdida progresiva de grasa corporal y masa corporal magra acompañada de debilidad profunda, anorexia y anemia, lo que se denomina caquexia. Esta no está causada por las demandas nutricionales del tumor.
En personas con cáncer el metabolismo está aumentado a pesar de la reducción de la ingesta alimentaria. Se cree que la caquexia está dada por la acción de factores como las citocinas producidas por el tumor y el anfitrión. El TNF tendría protagonismo en esto.
Síndromes paraneoplásicos. Los complejos síntomas que no pueden explicarse por la extensión local o diseminación a distancia, o bien por la elaboración de hormonas autóctonas del tejido en el que se origina el tumor, se conocen como síndromes paraneoplásicos. Aparecen en el 10% de las personas con enfermedad maligna. 
Pueden representar la manifestación más precoz de una neoplasia maligna. 
En pacientes afectados pueden representar un problema serio e incluso resultar mortales. 
Pueden imitar una metástasis, y confundir el tratamiento. 
· Endocrinopatías: La actividad funcional se denomina producción hormonal ectópica. El síndrome de Cushing es la más frecuente. Se presenta generalmente en el carcinoma de pulmón de células pequeñas. Está causado por una producción excesiva de corticotropina o péptidos similares a ella. El precursor es proopiomelanocortina y junto con corticotropina están elevadas en el carcinoma de pulmón con síndrome de Cushing. Pero la primera no se encuentra en pacientes con exceso de corticotropina producido por la hipófisis. 
· Hipercalcemia: Síndrome paraneoplásico más frecuente. Se produce: osteólisis inducida por el cáncer y producción de sustancias humorales calcémicas por neoplasias extraóseas. La hipercalcémia debida a metástasis esquelética no es un síndrome paraneoplásico. Los tumores más relacionados con este síndrome son: carcinoma de pulmón, mama, riñón y ovario. 
· Síndromes paraneoplásicos neuromiopáticos: Como neropatías periféricas, degeneración cerebelosa cortical, polimiopatía y un síndrome miasténico. 
· Acantosis nigricans: Placas gris-negruzcas de hiperqueratosis verrugosa en la piel. 
· Osteartropatía hipertrófica: Pacientes con carcinomas broncógenos. Se caracteriza por: formación de hueso nuevo perióstico, artritis de las articulaciones adyacentes y dedos en platillo de tambor. Su causa es desconocida. 
· La tromboflebitis migratoria puede encontrarse en asociación con cánceres situados en la profundidad, a menudo carcinomas de pulmón o de páncreas 
Gradación y estadificación de los tumores
La gradación de un cáncer se basa en el grado de diferenciación de las células tumorales y, en algunos cánceres, en el número de mitosis o las características arquitecturales. 
La estadificación se basa en el tamaño de la lesión primaria, su amplitud de diseminación a los ganglios linfáticos regionales y la presencia o ausencia de metástasis sanguíneas. 
El comité de la unión americana de estadificación del cáncer. Este utiliza una clasificación llamada sistema TNM: T (tumor) para el tumor primario, N (node) para la afectación de los ganglios linfáticos regionales, y M (metástasis) para las metástasis. El aumento del tamaño de las lesiones primarias se caracteriza desde T1 hasta T4. T0 se usa para indicar una lesión in situ. N0 significaría la ausencia de afectación ganglionar, mientras que N1 a N3 denotarían la afectación de un número y una variedad creciente de ganglios. M0 significa la ausencia de metástasis a distancia, mientras M1 o M2 indica la presencia de metástasis.