ANATOMIA PATOLÓGICA UABP 10 - INJURIA - Nico Rojas

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ANATOMIA PATOLÓGICA UABP 10
ENFERMEDADES DESMIELINIZANTES
Estos trastornos hereditarios o adquiridos se caracterizan por lesiones en la mielina con relativa conservación de los axones; se producen deficiencias neurológicas secundarias a la pérdida de la transmisión de impulsos eléctricos.
ESCLEROSIS MÚLTIPLE 
Es una enfermedad desmielinizante autoinmunitaria caracterizada por episodios definidos de déficit neurológico separados en el tiempo, que se explican por lesiones en la sustancia blanca que están separadas en el espacio (multifocal). Las mujeres se afectan el doble que los hombres; la edad más frecuente de aparición oscila entre la infancia y los 50 años. La evolución natural es variable, pero se caracteriza por recaídas y remisiones con deficiencias de aparición aguda (días a semanas) y una remisión gradual lenta y parcial. La frecuencia de recaídas suele reducirse con el tiempo, aunque la mayor parte de los pacientes presentan un deterioro neurológico progresivo.
Patogenia: la EM se explica por respuestas inmunitarias de tipo celular frente a la mielina. Están implicados factores genéticos y ambientales, aunque se desconoce el estímulo que incita la lesión (p. ej., infección por el virus de EpsteinBarr). Según modelos animales, es probable que la enfermedad se inicie por linfocitos TH1 y TH17 que responden frente a los componentes de la mielina. La secreción de interferón y por los linfocitos TH1 activa a los macrófagos y los linfocitos TH17 ayudan a reclutar más leucocitos; el infiltrado inflamatorio que aparece así condiciona la destrucción de la mielina. 
Morfología: 
· Macroscópica: las lesiones (placas) son áreas netamente definidas de coloración grisácea de la sustancia blanca, que se localizan principalmente alrededor de los ventrículos, aunque podrían localizarse en cualquier zona del SNC.
· Microscópica: 
· Placas activas: se reconoce degradación de la mielina, macrófagos cargados de lípidos y relativa conservación de los axones.
· Placas en sombra: limites en placa y tejido normal poco netos con aumento de la mielina (probable fenómeno de remielinización). 
· Placas inactivas: no presentan infiltrado inflamatorio y muestran gliosis; la mayor parte de los axones persisten en el seno de la lesión, pero no están mielinizados. Disminución del número de olidendrocitos. 
Características clínicas: aunque las manifestaciones neurológicas pueden ser variopintas (en función de la localización de la desmielinización), existen algunas características más frecuentes:
· Las alteraciones unilaterales de la vista por neuritis óptica son una manifestación inicial frecuente, aunque solo del 10 al 50% de los pacientes con afectación del nervio óptico acaban desarrollando EM florida.
· La afectación del tronco del encéfalo provoca signos de los nervios craneales, ataxia, nistagmo y oftalmoplejía internuclear.
· Las lesiones medulares pueden producir alteraciones motoras y sensitivas en los miembros y en el tronco, espasticidad y disfunción vesical.
ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS
Se trata de enfermedades de la sustancia gris caracterizadas por la pérdida progresiva de neuronas con cambios secundarios en la sustancia blanca. Un aspecto común es la presencia de agregados de proteínas (reconocibles como inclusiones intracelulares) resistentes a la degradación proteolítica; estos generan una respuesta de estrés neuronal y pueden ser directamente neurotóxicos. Las enfermedades degenerativas del SNC se agrupan en función de la localización anatómica de la pérdida neuronal (y/o las manifestaciones clínicas relacionadas) y también según la naturaleza de las inclusiones o estructuras anormales asociadas.
Clasificación: 
· De los núcleos basales:
· Enfermedad de Parkinson (EP)
· Enfermedad de Huntington (EH)
· De la corteza cerebral
· Enfermedad de Alzheimer (EA)
· De los grupos neuronales funcionales
· Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA)
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
La EA es la demencia más frecuente en ancianos y alcanza una prevalencia > 40% en la cohorte de 85 a 89 años. Suele comenzar en pacientes mayores de 50 años con una alteración progresiva e insidiosa de las funciones intelectivas superiores durante los siguientes 5 a 10 años. La mayor parte de los casos son esporádicos, aunque al menos el 5-10% de ellos son familiares. Las enfermedades intercurrentes (con frecuencia la neumonía) son la causa de muerte de la mayoría de los pacientes con EA.
Genética molecular y patogenia 
Las acumulaciones de Aβ y tau son la principal alteración bioquímica en la EA; las características histológicas fundamentales son las placas y los ovillos. Las placas son depósitos de péptidos Aβ agregados en el neurópilo, mientras que los ovillos son agregados de la proteína de unión a los microtúbulos tau; estos últimos se localizan intracelularmente y después persisten a nivel extracelular tras la muerte de la neurona. La formación de Aβ es el acontecimiento crítico que inicia la EA, pero tanto las placas como los ovillos contribuyen a la disfunción neuronal.
• Papel de Aβ. Aβ se genera por el procesamiento de la proteína precursora del amiloide (APP), una proteína transmembrana normal. Aβ es muy tendente a la agregación, primero en pequeños oligómeros (que pueden ser la forma tóxica responsable de la disfunción neuronal) y al final confluyen en agregados más grandes y fibrillas. La evolución depende de la rotura inicial en el dominio extracelular de APP:
· Vía no amiloidógena: rotura por la alfa-secretasa en la superficie celular.
· Vía amiloidógena: la APP de superficie entra en la célula por endocitosis y sufre rotura por la β-secretasa.
Tras la rotura inicial de la APP, se produce la rotura del complejo γ-secretasa (que incluye las proteínas presenilinas) en la membrana. Cuando la rotura inicial fue realizada por una alfa-secretasa, se genera un fragmento soluble, mientras que cuando el corte inicial dependió de la β-secretasa, se generará Aβ.
• Papel de tau: Tau es una proteína asociada a los microtúbulos presentes en los axones y asociada a la red microtubular. La formación de ovillos en la EA se asocia a una hiperfosforilación de tau con incapacidad para ligarse a los microtúbulos y estabilizarlos; los agregados de tau hiperfosforilada también inducen una respuesta de estrés.
• Papel de la inflamación: Aβ induce una respuesta inflamatoria de la microglía y los astrocitos que puede contribuir a la eliminación de los agregados, pero también puede estimular la secreción de mediadores potencialmente dañinos.
• Base de la alteración cognitiva: una gran carga de placas y ovillos se asocia a una disfunción cognitiva grave. El grado de demencia se correlaciona también con la pérdida de colina acetil-transferasa, la inmunorreactividad para la sinaptofisina y la carga de amiloide.
Morfología
· Macroscópica: se produce atrofia cortical con circunvoluciones estrechas y surcos ensanchados sobre todo en los lóbulos frontal, temporal y parietal; se produce también una hidrocefalia ex vacuo. Las estructuras del lóbulo temporal medial (p. ej., hipocampo, corteza entorrínica y amígdala) se afectan de forma precoz y sufren una atrofia grave en estadios avanzados.
· Microscópica: no se encuentran alteraciones patognomónicas en la EA; las placas neuríticas y los ovillos neurofibrilares son característicos, pero dado que estas (y otras) alteraciones histológicas se pueden encontrar en pacientes sin demencia, el diagnóstico formal de la EA se basa en los rasgos clínicos y patológicos.
· Las placas neuríticas son colecciones esféricas focales de prolongaciones neuríticas dilatadas y tortuosas (axones distróficas) alrededor de un núcleo central de amiloide; en la periferia se encuentra microglía y astrocitos reactivos. El núcleo de amiloide contiene Aβ, que se puede depositar también en ausencia de una reacción neurítica (placas difusas).
· Los ovillos neurofibrilares son haces de filamentos helicoidales pares en el citoplasma de lasneuronas, que contienen principalmente tau hiperfosforilada, además de ubicuitina y otras moléculas asociadas a los microtúbulos.
· La AAC acompaña de forma casi invariable a la EA; se debe al depósito en la pared vascular de Aβ.
Características clínicas: la progresión de la EA es lenta, aunque inexorable con una evolución sintomática de más de 10 años. Entre los síntomas iniciales hay olvidos y otros trastornos de la memoria. Al progresar el cuadro, aparecen otros síntomas como errores de lenguaje, perdida de la capacidad matemática y perdida de las capacidades motoras aprendidas. En los estadios finales, los pacientes pueden presentar incontinencia, mutismo e incapacidad para caminar. 
DEGENERACIÓN DEL LÓBULO FRONTOTEMPORAL 
Se trata de un grupo de trastornos asociados a degeneración del lóbulo temporal y/o frontal. Las alteraciones de personalidad, conducta y habla (afasia) preceden típicamente a la pérdida de memoria; cuando progresa la enfermedad, aparece una demencia global y algunos pacientes tienen una pérdida motora extrapiramidal. Las degeneraciones lobulares frontotemporales (DLFT) pueden ser hereditarias o esporádicas y se asocian a inclusiones celulares de proteínas específicas; las dos más frecuentes son las inclusiones de tau y las de TDP-43.
Degeneración del lóbulo frontotemporal-tau 
La DLFT-tau se asocia a agregados de tau de tipo nativo o mutante, una fosfoproteína que normalmente interacciona con los microtúbulos; cuando está hiperfosforilada, muestra tendencia a agregarse. Algunas mutaciones de sentido erróneo afectan a la fosforilación de tau, mientras que otras alteran la separación. La lesión neuronal es una combinación de toxicidad de los agregados y también de depleción de tau por agregación. La atrofia lobular selectiva grave con inclusiones es la característica de la enfermedad de Pick.
Morfología
· Macroscópica: se encuentra atrofia del lóbulo frontal y temporal de intensidad y en combinaciones variables.
· Microscópica: en las regiones atróficas se observa pérdida neuronal y gliosis, además de ovillos neurofibrilares que contienen tau. También se puede encontrar degeneración de la sustancia negra. En la enfermedad de Pick hay atrofia de los lóbulos frontal y temporal, con conservación de los dos tercios posteriores de la circunvolución temporal superior; pueden atrofiarse también el caudado y el putamen. 
Degeneración del lóbulo frontotemporal-TDP 
Algunas DLFT tienen inclusiones que contienen TDP-43, una proteína que se une al ARN.
Morfología
El aspecto macroscópico es parecido al de otros tipos de DLFT, con pérdida neuronal y gliosis de intensidad variables. Se encuentra TDP-43 fosforilada y ubicuitinada en el cuerpo celular, las neuritas y las inclusiones nucleares.
ENFERMEDAD DE PARKINSON 
El síndrome clínico de parkinsonismo incluye una disminución de la expresión facial (cara de máscara), postura inclinada, lentitud de los movimientos voluntarios, marcha festinante (pasos cada vez más cortos y acelerados), rigidez y temblor de “pildorero”. Este tipo de trastorno motor se encuentra en varios procesos, que se caracterizan por una pérdida de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra. La pérdida de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra produce una deficiencia de dopamina en el estriado, que se correlaciona con la gravedad del síndrome motor. 
La enfermedad de Parkinson (EP) es la principal enfermedad neurodegenerativa dentro de este grupo y se diagnostica en pacientes con la tríada temblor, rigidez y bradicinesia, en ausencia de otra causa tóxica o de cualquier tipo; existe respuesta sintomática a la administración de L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA). El tratamiento no detiene la progresión de la enfermedad y con el tiempo se vuelve menos eficaz. Además del parkinsonismo, puede existir una disfunción cognitiva y autónoma. Los pesticidas o un contaminante en la síntesis ilegal de meperidina, pueden producir parkinsonismo por toxicidad sobre la sustancia negra; la cafeína y la nicotina pueden ser protectoras.
Genética molecular y patogenia 
Las formas autosómicas dominantes de la enfermedad incluyen mutaciones que provocan una sobreexpresión de la alfa-sinucleína (una proteína transportadora de lípidos asociada a las sinapsis) o una ganancia de función del gen LRRK2 (que codifica una cinasa). Una forma recesiva juvenil de EP se debe a mutaciones con pérdida de función del gen parkina (que codifica una ubicuitina ligasa E3).
Morfología 
La sustancia negra y el locus ceruleus están pálidos con pérdida de las neuronas pigmentadas catecolaminérgicas y gliosis; se identifican cuerpos de Lewy (inclusiones eosinófilas intracitoplásmicas que contienen alfa-sinucleína) en las neuronas residuales.
Demencia con cuerpos de Lewy Se produce demencia en el 10-15% de los pacientes con EP, a menudo con una evolución fluctuante y alucinaciones y signos frontales asociados. Algunos pacientes sufren una EA simultánea, pero la mayoría muestra como principal alteración histológica cuerpos de Lewy que contienen alfa-sinucleína.
SÍNDROMES DE PARKINSONISMO ATÍPICOS 
Diversos trastornos cursan con síntomas de parkinsonismo, además de otros signos y síntomas adicionales; en general muestran una respuesta mínima a la L-DOPA.
Parálisis supranuclear progresiva 
La parálisis supranuclear progresiva (PSP) es una taupatía (asociada a agregados de tau) caracterizada por pérdida de la mirada vertical, rigidez del tronco, desequilibrio, pérdida de la expresión facial y demencia progresiva leve. 
Morfología 
Se observa una pérdida generalizada de neuronas y ovillos neurofibrilares en el globo pálido, el núcleo subtalámico, la sustancia negra, los colículos, la sustancia gris periacueductal y el núcleo dentado del cerebelo. Puede encontrarse patología por tau también en las células gliales.
Degeneración corticobasal
La degeneración corticobasal (DCB) es una taupatía de los ancianos caracterizada por rigidez extrapiramidal, trastornos motores asimétricos y disfunción de la corteza sensitiva. 
Morfología 
Se observa pérdida de neuronas en la corteza motora, premotora y parietal anterior, con gliosis y balonización neuronal. Se pierden neuronas pigmentadas en la sustancia negra y el locus ceruleus y hay inclusiones argirófilas. La inmunorreactividad para tau se detecta en los astrocitos (“astrocitos en penacho”) y los oligodendrocitos (“cuerpos coloides”).
ATROFIA MULTISISTÉMICA
La AMS es un grupo de trastornos caracterizados por atrofia en regiones específicas del SNC y asociadas a inclusiones citoplásmicas tubulares gliales (príncipalmente en oligodendrocitos) constituidas por alfa-sinucleína y ubicuitina. 
· En la degeneración nigroestriada predomina el parkinsonismo; se produce una llamativa atrofia de la sustancia negra y el estriado.
· La atrofia olivopontocerebelosa cursa con ataxia cerebelosa, alteraciones del movimiento ocular y somático, disartria y rigidez; la atrofia afecta a los pedúnculos cerebelosos, la base de la protuberancia y las olivas inferiores.
· El síndrome de Shy-Drager se caracteriza por disfunción autónoma con pérdida de las neuronas simpáticas en la columna intermediolateral de la médula espinal.
Patogenia
Posiblemente las inclusiones gliales sean patogénicas, pero no se han identificado mutaciones de alfa-sinucleína en la AMS y el mecanismo de la lesión no está claro.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno del movimiento autosómico dominante, que se manifiesta clínicamente entre los 20 y los 50 años de edad. Los pacientes desarrollan corea (movimientos distónicos, hipercinéticos, en sacudidas), que pueden evolucionar a un parkinsonismo; los síntomas motores suceden antes de la alteración cognitiva, y la enfermedad es progresiva y ocasiona la muerte en 15 años.
Genética molecular y patogenia 
La EH se asocia a la expansión de un trinucleótido CAG repetido, que codifica un tracto de poliglutamina en la huntingtina. El gen normal de la EH tiene entre 6 y 35 copias de del triplete; un incremento por encima de estas cifras se asociaa la enfermedad. Dado que cuanto más larga es la extensión de estas repeticiones más pronto debuta la enfermedad y que las repeticiones se expanden durante la espermatogenia, la transmisión paterna se asocia a una expresión más temprana en la siguiente generación (anticipación). La expresión de poliglutamina parece inducir una ganancia de función tóxica en la huntingtina, con agregación de la proteína, secuestro de diversos reguladores de la transcripción y posible desregulación de las vías de transcripción implicadas en la biogenia de las mitocondrias o la protección frente a las lesiones oxidativas.
Morfología 
El cerebro es pequeño y se encuentra una llamativa atrofia del núcleo caudado y el putamen con pérdida de las neuronas espinosas del estriado de tamaño mediano, que emplean el ácido γ-aminobutírico como neurotransmisor; la gliosis es prominente y se encuentran agregados intraneuronales de huntingtina en el estriado y la corteza cerebral. Las neuronas que contienen óxido nítrico sintasa y colinesterasa no se afectan.
Características clínicas: la pérdida de las neuronas espinocerebelosas de tamaño mediano del estriado conduce a una desregulación del circuito de los ganglios basales, que modula la función motora. Esas normalmente neuronas sirven para amortiguar la actividad motora, por lo que la degeneración en la EH se traduce en un aumento de la actividad motora, que se manifiesta como una coreoatetosis. Los cambios cognitivos asociados a la enfermedad posiblemente se relacionen con la perdida de neuronas de la corteza cerebral. Los síntomas motores suelen anteceder al deterioro cognitivo. El trastorno del movimiento es coreiforme, con aumento de los movimientos espásticos involuntarios de todas las partes del cuerpo, son típicos los movimientos de torsión de las extremidades. 
DEGENERACIONES ESPINOCEREBELOSAS 
Se trata de una gran colección de trastornos heterogéneos distintos a nivel genético caracterizados por pérdida de neuronas en el encéfalo y en otras regiones específicas con degeneración secundaria de los tractos de la sustancia blanca.
Ataxias espinocerebelosas 
Las ataxias espinocerebelosas (AEC) son un grupo de más de 30 enfermedades autosómicas dominantes distintas que afectan al cerebelo, al tronco del encéfalo, a la médula espinal y a los nervios periféricos. Algunas variantes se deben a expansiones inestables de tripletes CAG, que codifican tractos de poliglutamina en distintas proteínas (análogo a EH), mientras que otras se deben a expansiones repetidas de regiones no codificantes o a mutaciones puntuales de las proteínas del citoesqueleto, los canales iónicos, las cinasas o los factores de crecimiento.
Ataxia de Friedreich
Es una enfermedad autosómica recesiva; los pacientes consultan por ataxia de la marcha, torpeza en las manos, disartria, depresión de los reflejos tendinosos y pérdida de sensibilidad, que determinan que la mayoría tenga que emplear silla de ruedas en 5 años. La muerte se produce por las arritmias o infecciones pulmonares asociadas. La enfermedad se debe a la expansión de un triplete GAA intrónico en el gen que codifica la frataxina, una proteína de la membrana interna de la mitocondria implicada en la regulación del hierro; la reducción de frataxina se asocia a una disfunción generalizada de las mitocondrias.
Morfología 
Se produce pérdida axónica y gliosis en las columnas posteriores de la médula espinal y la parte distal de los tractos corticoespinal y espinocerebeloso. Se produce también degeneración neuronal de los núcleos de los nervios craneales VIII, X y XII, del núcleo dentado, de las células de Purkinje de la parte superior del vermis y de los ganglios de la raíz dorsal.
Ataxia-telangiectasia 
Es autosómica recesiva; los pacientes debutan en la infancia con disfunción cerebelosa, lesiones telangiectásicas en la piel y la conjuntiva (y el SNC) e inmunodeficiencia (hay hipoplasia de los ganglios y el timo). El gen ATM implicado codifica una cinasa que se encarga de la reparación de las roturas en el ADN de doble cadena; además de aumentar el riesgo de sufrir tumores malignos, una reparación ineficaz del ADN hace que las neuronas muestren una mayor tendencia a la degeneración. La enfermedad progresa de forma inexorable y los pacientes fallecen en la segunda década de la vida.
Morfología 
Se pierden las células de Purkinje y granulares del cerebelo con degeneración de las columnas dorsales, los tractos espinocerebelosos y las células del asta anterior; los núcleos de las células de Schwann de los ganglios de la raíz dorsal y los nervios periféricos están aumentados de tamaño entre dos y cinco veces.
ESCLEROSIS LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA)
Se caracteriza por la pérdida progresiva de las motoneuronas superiores e inferiores, con la consiguiente debilidad importante y atrofia muscular. 
Genética molecular y patogenia 
Una minoría de los casos (5-10%) son familiares, sobre todo con una herencia autosómica dominante; el 25% de estos se deben a mutaciones adversas con ganancia de función del gen de la superóxido dismutasa de cobre y cinc (SOD1), que dan lugar a proteínas con plegamiento anómalo que condicionan una respuesta lesiva para las proteínas no plegadas. Otras mutaciones pueden causar de forma simultánea una ELA y una DLFT. 
Morfología
La degeneración de las motoneuronas superiores condiciona la pérdida de fibras mielinizadas en los tractos corticoespinales con gliosis reactiva; en ocasiones se produce una atrofia de la circunvolución precentral. Las demás neuronas pueden contener inclusiones citoplásmicas PAS positivas (cuerpos de Bunina). El músculo esquelético afectado muestra atrofia neurogénica.
Características clínicas
La ELA es ligeramente más frecuente en hombres y suele debutar pasados los 40 años de edad. Debuta con torpeza, que pronto se sigue de debilidad muscular y fasciculaciones, que acaban afectando a los músculos respiratorios con brotes de neumonía repetidos. En algunos pacientes predominan las manifestaciones bulbares (afectación de los nervios craneales motores) y presentan complicaciones relacionadas con la deglución y la fonación. La ELA progresa de forma inexorable y los pacientes mueren por complicaciones respiratorias.
OTRAS ENFERMEDADES DE LAS NEURONAS MOTORAS 
Atrofia muscular espinal y bulbar (enfermedad de Kennedy) 
Es un trastorno ligado al cromosoma X; la pérdida de motoneuronas inferiores se asocia a insensibilidad a los andrógenos (ginecomastia, atrofia testicular y oligospermia). El defecto genético es la expansión de un triplete CAG-poliglutamina en el gen del receptor de andrógenos, asociada a la agregación intranuclear del receptor.
Atrofia muscular espinal 
La AME es un grupo de enfermedades genéticas de la infancia con pérdida de motoneuronas bajas, que condiciona una debilidad progresiva. La variante más grave (la AME de tipo I o enfermedad de Werdnig-Hoffmann) debuta durante el primer año de la vida con muerte en 2 años; la AME de tipo III (enfermedad de Kugelberg-Welander) suele debutar más tarde.