Autoinmunidad Texto explicativo

Vista previa del material en texto

AUTOINMUNIDAD 
 
 
GENERALIDADES. HISTORIA. 
 
Las Enfermedades autoinmunes afectan a mas del 5% de la población mundial, siendo 
más frecuentes en mujeres en edad fértil con una proporción de 3 - 6/1. Su prevalencia es 
de 90 por 100 mil habitantes y en términos generales salvo contadas excepciones como la 
diabetes tipo I, son más comunes en la medida en que las personas van envejeciendo. 
 
Su historia se remonta a las observaciones pioneras de científicos del siglo pasado donde 
se destacan Erlich (1905), Metchinkoff, Donath y Lansteiner entre otros, quienes 
reconocen el concepto de tolerancia inmunológica o inmunitaria como una condición muy 
importante para preservar el estatus inmune. En 1945 Ray Owen la definió como 
adquirida y esta información sirvió para los trabajos pioneros de Medawar en ratones en 
1950. Se trata de un fenómeno de respuesta frente a un antígeno propio, debido a que el 
sistema está programado para no responder y por ende no propiciar su destrucción. 
 
Los fenómenos de tolerancia están presentes tanto en la respuesta inmune adaptativa 
como en la respuesta innata. Teniendo en cuenta que el organismo reconoce y no 
destruye los antígenos propios, nace el concepto de antígenos tolerágenos (que inducen 
tolerancia) versus los inmunógenos (que generan respuesta inmune). Cuando el 
organismo no reconoce lo propio y genera una respuesta inmune, aparece la posibilidad 
del desarrollo de enfermedad por pérdida de la tolerancia inmunitaria. Los antígenos que 
desencadenan estas respuestas se conocen como autoantígenos. 
 
Desde el punto de vista del sistema inmune innato es necesario recordar que las células 
fagocíticas, particularmente las APC; poseen receptores capaces de diferenciar los 
patrones moleculares propios de los que son potencialmente patógenos o peligrosos 
conocidos como PAMP (ver capítulo sobre inmunidad innata). Adicionalmente, el sistema 
puede identificar las células que se encuentran lesionadas por medio de otros receptores 
conocidos como alarminas o DAMP. Además de estos sistemas de identificación de 
situaciones anómalas, el sistema cuenta con las barreras tisulares normales y su 
integridad, que limitan el paso de microorganismos; pero también permiten el 
entrenamiento de los linfocitos en su papel de reconocimiento y discriminación entre 
microorganismos no peligrosos y los potencialmente agresivos. Por último, el sistema 
puede autocontrolarse e inhibirse, para lo cual se vale de moléculas reguladoras como 
sucede con el complemento o de la modificación de la actividad de fagocitos, que pueden 
pasar de un estado de agresividad a uno de control y supresión de respuesta (macrófagos 
M2), con lo que se evitan activaciones innecesarias del sistema y el consecuente riesgo 
de lesión tisular. 
 
En la inmunidad adaptativa es fundamental el papel de los linfocitos T y B, los cuales son 
objeto de mecanismos de selección conocidos como la tolerancia central y periférica, que 
tienen por objeto la destrucción y control de las clonas de linfocitos autoreactivos, que son 
los que pueden generar una respuesta de autoinmunidad por estimular la producción de 
autoanticuerpos. La evidencia actual sugiere que la muerte celular y la modificación de 
autoantígenos inicia las reacciones autoinmunes. Finalmente debe recordarse que como 
consecuencia de estos eventos relacionados con la pérdida de la tolerancia, las 
enfermedades autoinmunes son procesos inflamatorios crónicos, de naturaleza progresiva 
e incurables. 
 
ETIOLOGÍA. FACTORES RELACIONADOS CON SU APARICIÓN 
 
Las enfermedades autoinmunes son producto de la combinación de múltiples factores 
donde existe una participación dada por defectos genéticos, a la que se suma la 
alteración en las respuestas normales de regulación del sistema inmune y eventos 
ambientales que facilitan su expresión. (ver figura siguiente) 
 
 
Figura . Participación de múltiples factores para la génesis de una enfermedad autoinmune. 
 
Esta situación multifactorial sin que sea posible definir una dominancia por alguno de los 
factores, hace que una enfermedad autoinmune pueda producirse por múltiples 
combinaciones y no solamente por una específica. A manera de ejemplo se publica en la 
tabla siguiente la forma como múltiples defectos favorecen la aparición de LES y artritis 
reumatoide: 
 
Enfermedad Defecto de 
receptor 
Moléculas 
inflamatorias/factores 
de crecimiento 
Apoptosis/ 
remodelamiento 
celular 
Expresión de 
genes 
específicos de 
enfermedad 
LES CTNFR, IL-
1RII, CD64, 
CXCR2, 
CDH3 
PD-ECGF, PBEF MMP-3, TIMP ISG15, 
IRF7B, MX1, 
MX2 
A. R. CXCR3, 
CXCR4, 
CXCL10 
HSPA 1A, IL 16 TIMP2, MMP3, 
CDPK7 
 
 
Tabla . Una enfermedad autoinmune puede aparecer por la suma de múltiples defectos, lo que 
afirma la hipótesis de la multifactoriedad en la génesis de estos trastornos. 
 
 
FACTORES GENÉTICOS 
 
Los estudios realizados en pacientes gemelos demostraron que si uno de ellos desarrolla 
una enfermedad autoinmune como lupus eritematoso sistémico (LES), el otro tiene una 
probabilidad de desarrollarla del 25%. Esto llevó al seguimiento de grupos familiares con 
historia de enfermedades autoinmunes por medio de estudios de segregación genética y 
de barrido genómico, llegándose a la conclusión que el principal componente dentro de la 
etiología de este grupo de enfermedades es el componente genético. Esto no quiere decir 
sin embargo, que una persona que tenga una alteración genética vaya a desarrollar de 
manera invariable una enfermedad autoinmune. En efecto, se requiere de la participación 
de eventos ambientales que faciliten la expresión de los genes anómalos para que suceda 
la enfermedad. 
 
Enfermedad Gen MECANISMO 
Síndrome poliglandular 
autoinmune tipo 1 (APS-1) 
AIRE Defecto en la selección 
negativa en el timo. 
Síndrome de 
inmunodisregulación 
poliendocrinopatía y 
enteropatía ligado al 
cromosoma X (IPEX) 
FOXP3 Alteración en la 
generación de linfocitos T 
reguladores (TREGS) 
Síndrome autoinmune 
linfoproliferativo (ALPS) 
FAS - FASL Fracaso en los procesos 
de apoptosis frente a 
células T y B 
autoreactivas. 
 
Tabla comparativa donde se relacionan algunas de las enfermedades autoinmunes de tipo 
monogénico descritas. 
 
A pesar de existir enfermedades autoinmunes de tipo monogénico (ver tabla anexa), 
actualmente se acepta como consecuencia en el perfeccionamiento de las técnicas de 
estudio molecular, que en la gran mayoría de ellas predominan los polimorfismos donde la 
combinación de defectos suman junto con eventos ambientales para favorecer el 
desarrollo de la enfermedad. Estos polimorfismos afectan de manera mayoritaria al 
sistema HLA, situación que se ha evidenciado por la participación de varios haplotipos 
HLA (HLA B8, DRB1, DR3, DQ2, B27), observada en varias de estas enfermedades 
como por ejemplo el LES, la espondilitis anquilosante y la diabetes mellitus tipo1 entre 
otras. 
 
Se estima que la posibilidad de heredar estos defectos HLA puede ser hasta del 50%, lo 
que explica en buena parte la prevalencia de varias enfermedades autoinmunes en una 
misma familia. Queda aún un 50% que no puede explicarse por la herencia de los 
defectos HLA, pero que se puede explicar por la suma de pequeños defectos en otros 
grupos de genes que finalmente conducen a la aparición de la misma enfermedad 
autoinmune. Ejemplos de esta situación son: 
A. Pacientes que desarrollan diabetes tipo 1, artritis reumatoide o LES por defectos 
en el alelo menor del gen de la fosfatasa de tirosinas de proteínas (PTPN22) 
conocido como Trp620. 
B. Defectos en el PSORSI1 y psoriasis o, 
C. Defectos NOD, AIRE y de FOXP3 en casos de enfermedad de Crohn, 
D. Alteraciones como PTPN22 en polimorfismo de insulina o, 
E. Alteraciones de CD25 en Esclerosis Múltiple. 
 
FACTORES AMBIENTALES 
 
Existen varios factores relacionados con el ambiente y el estilo de vida que podrían 
contribuir al desarrollo de autoinmunidad. A continuación se relacionan varios de estos: 
 
1. Microbiomao Microbiota. Las Bacterias en nuestro cuerpo pueden llegar a pesar de 
0.5 a 1.5 kilos, que implica un número cercano a 300 x 109 y representa que los genes 
bacterianos son más que los propios de nuestro organismo en una relación de 150:1. La 
más alta concentración se encuentra en el tubo digestivo. El papel del microbioma 
intestinal en modelos animales de enfermedades autoinmunes e inflamatorias hoy es bien 
establecido, debido al rol que tiene la microbiota en la degradación de polisacáridos a 
metabolitos activos. Recientes estudios por ejemplo, han relacionado a la proliferación de 
un microorganismo intestinal llamado Prevotella Copri con la artritis reumatoide. En este 
mismo sentido se encontró que el desbalance entre bacterias saprofitas y 
microorganismos patógenos intestinales, se relacionaba con la aparición de artritis 
psoriásica. Otros estudios reportan ensayos como el de trasplantar flora fecal para 
pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal con resultados promisorios. 
 
En este mismo sentido otros investigadores relacionan la aparición de enfermedades 
autoinmunes con la disminución en la exposición de ciertas poblaciones a su contacto 
natural con antígenos externos, que de darse estimularían el entrenamiento del sistema 
inmune en los procesos de tolerancia. Dos ejemplos relacionados con esta situación, 
aunque no necesariamente en ambos representativos de enfermedad autoinmune, pero si 
de hipersensibilidad, son interesantes de informar en este punto: 
A. En Finlandia en la última década se ha incrementado el número de casos de 
diabetes tipo I en niños que viven en ambientes extremadamente higiénicos, 
mientras que la prevalencia global para esta entidad continua sin cambios. 
B. En Estados Unidos se encontró entre 4 y 6 veces mayor prevalencia de asma en 
niños de la población Hutterites frente a niños de la misma edad de la población 
Amish, relacionado con la exposición a los antígenos externos y defectos en la 
respuesta innata. 
 
2. Estados infecciosos 
 
Se ha descrito relación de diferentes gérmenes como el virus de Epstein Barr, Parvovirus 
B19 y microorganismos pertenecientes a la flora intestinal con artropatías inflamatorias 
como la artritis reumatoide. Recientemente se ha hablado de infestaciones parasitarias y 
efectos paradójicos en autoinmunidad y del papel protector de la fosforilcolina en 
infecciones por helmintos. Otros han relacionado la psoriasis, la artritis psoriásica y 
diferentes grupos de espondiloartropatías con agentes infecciosos, como también la 
relación de la enfermedad coronaria con diferentes gérmenes. 
 
También se encuentra en la literatura la referencia de la relación entre enfermedades 
infecciosas crónicas específicamente de tipo viral, con la aparición de esclerosis múltiple 
diabetes mellitus o LES. Ya en el capítulo de hipersensibilidad se hizo la reseña en cuanto 
a que la presencia de infecciones crónicas no necesariamente sintomáticas, favorecía el 
incremento en la producción de IFN, TNF y la circulación de complejos antígeno 
anticuerpo, que sumado a los defectos en el aclaramiento de estos complejos por la gran 
cantidad producida, terminaba desencadenando enfermedades en órganos distales al sitio 
originalmente infectado. 
 
Las teorías que relacionan infecciones con autoinmunidad incluyen la de la mímica 
molecular como se describe en la fiebre reumática (concepto acuñado por Damian en 
1964), donde se encuentran múltiples ejemplos de homología estructural de secuencias 
que identifican las proteínas propias del huésped con las secuencias de los gérmenes, 
conduciendo a que los anticuerpos producidos contra estos, reaccionen también contra 
las proteínas del huésped. A continuación se presentan ejemplos de esta situación: 
A. CMV (citomegalovirus) y CD13, 
B. H.pylorii y CA II, 
C. Butirofilina y MOG, 
D. C.yeyuni y los GM1 gangliósidos, 
E. Virus linfotrófico y hn RNP-A1, 
F. Novosphingobium aromaticivorans y Cirrosis Biliar Primaria, 
G. Tripanosoma Cruzi y proteína B13 y miosina en la enfermedad de Chagas, 
 
Entre los factores que pueden contribuir a la patogénesis de las enfermedades 
autoinmunes también se destaca el concepto de superantígeno, donde un antígeno 
habitualmente de origen bacteriano o viral, se une al receptor de célula T y al CMH de la 
clase II, ocasionando en las clonas de linfocitos T y B procesos de hiperestimulación que 
no logran ser controlados por las señales inhibitorias, conduciendo a la hiperproducción 
de autoanticuerpos y el consecuente evento autoinmune. Es indudable que en este tipo 
de eventos además de la hiperestimulación se encuentra un defecto de huésped 
relacionado con la incapacidad para controlar las clonas hiperreactivas, garantizando su 
supervivencia y la cronicidad de los eventos. 
 
Finalmente, también se relaciona con los eventos de autoinmunidad a los defectos en el 
funcionamiento de las células asesinas naturales (NK). Como se sabe las NK son células 
linfoides innatas que ejercen su actividad defensiva de manera muy importante contra 
infecciones y proliferación celular anómala. Su actividad se lleva a cabo de manera muy 
estrecha con los linfocitos B donde favorecen los procesos de generación de memoria a 
largo plazo, por medio de la regulación en la activación de los linfocitos B en los centros 
germinales a través de vías como NFkb y las Myb (factor de diferenciación de células 
hematopoyéticas), para la maduración de los plasmablastos y generación de auto 
anticuerpos. Alteraciones en estos procesos pueden conducir a una respuesta inmune 
aberrante con consecuencias clínicas para los pacientes. 
 
3. Otros factores 
 
Una gran cantidad de factores de diferente índole se han relacionado con la aparición de 
enfermedades autoinmunes. A continuación se hará referencia a algunos de ellos, que 
dentro de la multiplicidad de eventos donde se relacionan con la aparición de enfermedad 
autoinmune, buscan ayudar al lector en el entendimiento de este amplio grupo de 
enfermedades: 
 
A. La exposición crónica a agentes químicos del tipo de los solventes y pesticidas, se 
ha relacionado con casos de LES. 
 
B. El uso del cannabis, utilizado actualmente en terapéutica y medicamentos como la 
alfa metildopa y la amiodarona y su relación con enfermedades de la glándula 
tiroides. 
 
C. El caso del sol y la exposición a los rayos UV como inductor de lupus y cáncer de 
piel por promover la producción de neoantígenos, que ha conducido a la amplia y 
necesaria utilización de agentes bloqueadores y protectores solares, acarreando 
como consecuencia un efecto adverso como es el de la disminución en la síntesis 
de vitamina D por parte de la piel, que es estimulada por los rayos solares. Esto 
conduce a la pérdida de los efectos protectores a nivel de hueso y del organismo 
en general. La relación de alta prevalencia de enfermedades autoinmunes o 
recaídas en casos de inviernos prolongados y pobre exposición al sol, se discutirá 
más adelante con detalle en este libro, en el capítulo de los aspectos 
inmunológicos de la ahora llamada Hormona D. 
 
D. A nivel de la dieta merece un comentario aparte el papel de la gliadina, una 
glucoproteína presente en el trigo y otros cereales y la importancia de eliminarla 
de la dieta como elemento sustancial en la resolución de la enfermedad celíaca. 
Relacionado con la enfermedad celiaca, pero también con el desarrollo de 
enfermedades autoinmunes por presentarse un desmesurado incremento de la 
permeabilidad intestinal que facilita la transferencia de antígenos, se encuentra el 
ahora llamado síndrome de intestino permeable, que se debe al exceso de 
producción de Zonulina, una molécula que es liberada en estas personas en 
momentos diferentes a los relacionados con la ingesta de alimentos, exponiendo 
de manera crónica al organismo a la transferencia de antígenos de todo tipo. 
 
E. El cigarrillo se ha relacionado especialmente con casos de artropatías 
inflamatorias como la artritis reumatoide,psoriasis, artritis psoriásica y 
espondiloartropatías incluyendo la asociada a enfermedad inflamatoria intestinal, 
síndromes vasculíticos como la enfermedad de Bechet y esclerosis múltiple. 
Dentro de las razones por las cuales se producen estas alteraciones en la 
respuesta inmune se encuentran: La disregulación inmune que favorece el 
proceso de citrulinación al regular las enzimas PAD, proceso que es clave en la 
génesis de estas enfermedades y tiene que ver con cambios post-translacionales 
de arginina a citrulina. Igualmente provoca stress oxidativo que disregula la 
demetilación del DNA, que conduce a la autoreactividad. Finalmente, altera el 
microambiente pulmonar favoreciendo la presencia de infecciones crónicas 
muchas de ellas asintomáticas, que pueden precipitar condiciones de 
autoinmunidad por el incremento en la transferencia de patrones moleculares 
pertenecientes a las bacterias. 
 
F. Recientemente se han descrito casos de alta prevalencia de enfermedades 
autoinmunes en pacientes expuestos a restos de material derivado de la 
destrucción de las torres gemelas, encontrándose que a los 10 meses de 
sucedidos estos hechos se habían triplicado los casos. Se cree que los elementos 
detonantes fueron los derivados de aluminio y asbesto inhalados por las personas 
expuestas. Mas de 16 mil personas expuestas y 59 casos descritos de los cuales 
37% correspondieron a artritis reumatoide, otros a artritis psoriásica y miopatías 
inflamatorias entre otras. 
 
G. El papel de hormonas y autoinmunidad es muy interesante. Las mujeres en 
general producen mas anticuerpos y la respuesta inmune es mas vigorosa. En el 
LES por ejemplo, se sabe que su prevalencia es mas alta por casi 10 veces en 
mujeres y el riesgo disminuye 2.5 veces en la menopausia. Se ha observado que 
las mujeres antes de la menopausia cursan con niveles elevados de cortisol, 
tienen mas subpoblación CD4 y los estrógenos generan mas respuesta 
inflamatoria mediada por Th1. Esta mayor incidencia de casos, como ya se ha 
comentado, se relaciona con los niveles de estrógenos y de hormonas derivadas 
de la placenta, mientras que los progestágenos y los andrógenos actúan como 
hormonas protectoras, como lo demuestran observaciones hechas en animales de 
experimentación, siendo algunos ejemplos de esto: que la ooforectomía atenúa el 
curso de la enfermedad, mientras que la castración en ratones hace que su curso 
sea más grave. El tamoxifen (modulador selectivo de los receptores de 
estrógenos) tiene efecto protector, hace leve el curso clínico de la enfermedad y 
mejora la sobrevida de las pacientes. Lo mismo sucede con el uso de DHEA 
(Dehidroepiandrosterona), danazol (esteroide sintético con propiedades 
antiestrogénicas) y bromocriptina. 
 
H. Finalmente deben tenerse en cuenta los aspectos psicológicos como inductores 
de autoinmunidad. Es bien conocida la relación que existe entre eventos de estrés 
y situaciones crónicas de sufrimiento intenso y la aparición de enfermedades 
autoinmunes. En el capítulo de psiconeuroinmunología se hará una exposición 
más amplia sobre este punto. 
 
 TOLERANCIA INMUNE. 
 
Cuando se habla de autoinmunidad y respuesta inmune debe pensarse en la importancia 
del concepto de “Tolerancia Inmunitaria”. La tolerancia inmune hace referencia a la 
capacidad que tiene el organismo de diferenciar lo propio de lo extraño y de controlar la 
producción de anticuerpos contra a lo propio. Existen dos niveles en los cuales se llevan a 
cabo los procesos de tolerancia inmune: Uno central y otro periférico. La diferencia 
fundamental entre los dos niveles es que en el nivel central son destruidos los linfocitos T 
inmaduros que demuestran ser autoreactivos, mientras que en la tolerancia periférica son 
destruidos los linfocitos maduros que se hacen autoreactivos. 
 
Alteración de la tolerancia central. 
 
La tolerancia central se ejerce en el timo para los procesos de maduración de los linfocitos 
T y en la medula ósea para la maduración de los linfocitos B. Se considera que la 
actividad del timo es fundamental para identificar aquellos linfocitos T que reaccionan 
ávidamente frente a los antígenos propios. Ver figura siguiente. 
 
Cuando un linfocito en proceso de maduración reacciona de manera intensa frente a los 
antígenos propios que le son presentados, se produce: apoptosis, edición del receptor y 
anergia, aunque esta última se ejerce de manera más activa en la tolerancia periférica. 
 
Está bien establecido que en la medula del timo se expresan una gran cantidad de 
antígenos propios de todos los niveles de diferenciación, para lo cual son cruciales dos 
factores que favorecen esta exposición: el gen regulador de la transcripción (AIRE) y el 
factor de transcripción FezF2 (muy importante en los procesos de maduración del sistema 
nervioso central). Aquellos linfocitos que reaccionan fuertemente frente a los antígenos 
propios son eliminados (deleción clonal). A este nivel la deleción se lleva a cabo por la 
activación de proteínas BIM, que inducen la apoptosis por vía mitocondrial de los linfocitos 
inmaduros. Si el linfocito hiperreactivo ya está maduro, serán las células TREG las que los 
supriman. El defecto de AIRE o de los TREG se ha relacionado con el Síndrome 
poliendocrino de tipo autoinmune tipo I (APS I). 
 
 
 
	
Figura . Mecanismos de tolerancia central En la figura se representa las posibilidades de 
respuesta en el epitelio tímico frente a un linfocito hiperreactivo. 
	
	
Alteración de la tolerancia periférica 
 
En la tolerancia periférica se reconoce el papel de la anergia y la actividad de los T 
reguladores (TREG) como fundamental. Adicionalmente los linfocitos hiperreactivos 
pueden ser suprimidos o eliminados. 
 
La anergia es una situación en la cual los linfocitos autorreactivos no responden al 
estímulo dado por el autoantígeno por haberse dado un bloqueo en la coestimulación de 
los receptores. De esta manera estos linfocitos son destruidos por apoptosis al no poder 
responder al estímulo dado por el antígeno, puesto que son incapaces de proliferar. (ver 
figura) 
	
 
 
Figura . Mecanismos de tolerancia periférica. En la figura se representa una comparación entre 
una respuesta normal de un LT frente al estímulo presentado por la APC con un antígeno propio y 
otro con hiperreactividad frente al antígeno propio. Al anergia se da por bloqueo de la 
coestimulación CD 80 – 86 / CD 28, que al no presentarse, conduce a la muerte del linfocito que no 
se estimula 
 
Uno de los mecanismos importantes para el control de las células autoreactivas es el que 
ejercen los linfocitos T reguladores (TREG). El linfocito TREG es el resultado de los 
procesos de maduración en el timo y proviene de células T que resultan parcialmente 
reactivas a los antígenos propios y expresan un gen FOXP3, que les permite no ser 
destruidas por el epitelio tímico y convertirse en linfocitos reguladores de la respuesta 
inmune en la periferia. Ya se ha comentado previamente el defecto del FOXP3 en casos 
de enfermedad de Crohn en el Síndrome IPEX. 
 
 
Figura . Proceso de maduración de las células T en el timo que permite la aparición de los 
linfocitos TREG a partir de células hiperreactivas que expresan el gen FOXP3. 
 
Estos linfocitos TREG (CD4+/CD25+/FOXP3+) se conocen también como nTREG (TREG 
naturales) y tienen un papel fundamental en el control de la autoinmunidad, puesto que se 
expanden como parte de la respuesta inflamatoria, controlando a los linfocitos T y B. Se 
desconoce la manera como lo hacen pero probablemente se requiera de la unión célula 
con célula para ejercer su efecto, el cual sería muy similar al de las células NK, puesto 
que estas células producen granzinas. Lo que si es claro es que producen bajas 
cantidades de citoquinas IL 10 y TGF-B. También se ha observado que frente a antígenos 
tales como bacterias, algunos virus, parásitos, agentes del tipo de los alérgenos y células 
neoplásicas, las células nTREG disminuyen su concentraciónen el sitio de la inflamación, 
con lo que mantienen procesos inmunes activos. Sin embargo, si su eliminación funcional 
es permanente, aparecerá el fenómeno de autoinmunidad. 
 
El factor de crecimiento transformante beta (TGF- B), es un homodimero que se deriva de 
varias fuentes celulares, que tiene por función la de modular la respuesta, diferenciación y 
proliferación de las células T y la activación de los macrófagos. Induce también la 
producción de Ig A y favorece las acciones reparativas en los tejidos afectados por la 
respuesta inflamatoria. Múltiples estudios en modelos genéticamente modificados han 
demostrado que los defectos por ausencia funcional de este factor, se relacionan con la 
presencia de respuestas inflamatorias exageradas, producción elevada de antígenos del 
complejo mayor de histocompatibilidad clase I y II y déficit en la producción de células 
hematopoyéticas y endoteliales. 
 
La Interleukina 10 por su parte, es una citoquina inmunomoduladora que inhibe a los 
macrófagos y a las células dentríticas activadas y de paso controla los procesos de 
estímulo y maduración de linfocitos Th. Puede además generar apoptosis por medio de 
dos vías: una mitocondrial a través del estímulo de sensores como el Bim y otra por medio 
de los ligandos Fas – Fasl (CD95), que se unen a los receptores Fas induciendo el evento 
apoptótico. Los defectos en su producción se han relacionado con la presencia de 
diabetes mellitus, esclerosis múltiple y síndromes linfoproliferativos autoinmunes. 
 
Los linfocitos TREG también pueden originarse en la periferia y son conocidos como los 
iTREG (TREG inducidos: CD4+/CD25-/FOXP3+). A este grupo de iTREG se les 
reconocen dos subgrupos conocidos como los Th 3 y los Tr1, los cuales controlan 
también las respuestas mediadas por linfocitos T o B, por medio de la liberación de 
citoquinas IL10 y TGF-B. Es importante resaltar la actividad de las Tr1 en el intestino, 
donde son las responsables del control de la respuesta inflamatoria mediada por la biota y 
la ingesta de alimentos. Esta acción la ejercen por medio de moléculas regulatorias como 
la CTLA-4 (CD 152) que una vez activada disminuye la migración de células hacia el sitio 
donde se encuentra el antígeno, además de bloquear la coestimulación entre CD28 y B7, 
necesaria para iniciar la respuesta inmune. 
 
Como se ha comentado previamente, los linfocitos B también tienen mecanismos de 
control por medio de la tolerancia tanto central como periférica. Los mecanismos de 
tolerancia central que se llevan a cabo en la medula ósea y son básicamente la anergia, la 
eliminación y la edición del receptor. 
 
 
Figura . Los linfocitos B hiperreactivos son destruidos o se les edita el receptor. Mayor explicación 
en el texto 
 
En la edición del receptor se modifica la secuencia de las cadenas livianas de los genes V 
y J, de tal forma que se cambia la especificidad los linfocitos B, los cuales ya no 
reconocen los autoantígenos. Se piensa que entre el 20-50% de estos linfocitos han sido 
editados. En la tolerancia periférica predominan los mecanismos de deleción siguiendo la 
vía de los ligandos FAS – FASL que al unirse al receptor para FAS conducen al fenómeno 
de apoptosis. 
 
Recientemente se exploran otras vías que pueden participar de los fenómenos de 
autoinmunidad identificadas con el término de canelopatías, que hace alusión al papel de 
las proteínas de membranas y los canales iónicos. Estas proteínas participan en 
fenómenos fisiológicos tales como la excitabilidad eléctrica en el músculo cardíaco o en 
las células neuronales, en el crecimiento y proliferación de células y en la secreción de 
hormonas. En la respuesta inmune, estos canales participan en su funcionamiento pues 
afectan el desarrollo de las células precursoras en la médula ósea, su desarrollo y 
activación a través de receptores conocidos como TRPM7 y TRPM4, también a través del 
CRAC, canal cálcico importante para la diferenciación del linfocito T, la liberación de 
citoquinas y la respuesta inmune adaptativa. También participan los canales de potasio 
Kv1.3 que regulan la maduración y proliferación de linfocitos B. Se han descrito 
patologías relacionadas con estas alteraciones como el síndrome QT largo en su variante 
autosómica conocida como el Síndrome de Romano Ward, la fibrosis quística y la ataxia 
cerebelosa entre otras. 
 
En resumen, de una predisposición genética en un huésped susceptible, se dispara una 
cascada inmunológica inducida por infecciones, lesiones u otros estímulos, que conducen 
a la pérdida de la autotolerancia, la consecuente activación de linfocitos autoreactivos y la 
aparición de eventos de autoinmunidad. 
 
CLASIFICACIÓN DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES 
 
Las enfermedades autoinmunes son el resultado de un proceso que para algunos 
investigadores pasan por tres estadios. En el primero hay una combinación de genes que 
confiere el riesgo, luego ocurre el desarrollo de autoanticuerpos con pérdida de la 
tolerancia pero sin manifestaciones clínicas y por último viene el desarrollo propio de la 
enfermedad. Hoy se está trabajando en identificar estadios preclínicos de la enfermedad, 
con la finalidad de hacer intervenciones tempranas, buscando modificar el curso de estas 
patologías 
 
Teniendo en cuenta que en las enfermedades autoinmunes el proceso es desencadenado 
por la reacción entre un autoanticuerpo y un tejido diana sobre el cual actúa, se ha tratado 
de clasificarlas teniendo en cuenta este patrón de la siguiente forma: 
 
1. Si los autoanticuerpos se generan contra múltiples autoantígenos pertenecientes 
generalmente al núcleo celular, pero también en ocasiones al citoplasma (DNA 
mitocondrial), se habla de enfermedades sistémicas. Son ejemplo de este grupo 
las conectivopatías como el Lupus eritematoso sistémico o la artritis reumatoide. 
2. Si los autoanticuerpos se generan contra elementos del citoplasma como las 
mitocondrias, organelos citoplasmáticos, productos propios de las células de un 
tejido específico como hormonas o sus receptores, se denominan enfermedades 
localizadas u órgano específicas. Son ejemplo de este grupo la miastenia gravis, la 
diabetes mellitus tipo I, la esclerosis múltiple, etc. 
 
 Con el desarrollo de pruebas de inmunodiagnóstico es posible identificar ahora 
el tipo de autoanticuerpo que se produce y contra qué tejido está reaccionando de 
manera específica. La técnica más utilizada es el IFI (inmuno fluorescencia 
indirecta), en la cuál se cruza el suero del paciente con criocortes de células o 
tejidos. Este tipo de pruebas nos indica si existe una reacción antígeno – anticuerpo, 
por lo que puede tomarse como respuesta positiva o negativa. Pero también puede 
analizarse el patrón de tinción que se genera cuando la reacción es positiva, 
permitiendo identificar sobre cuál componente celular se genera la reacción y 
finalmente, se puede cuantificar la reacción en cuanto a su intensidad. 
 
Debido a que las reacciones se generan contra elementos específicos de las células o los 
tejidos, ha sido posible con una certeza elevada establecer el tipo de enfermedad de 
acuerdo con el patrón que se está produciendo. En este sentido se tienen los siguientes 
patrones y su equivalencia aproximada en relación con la enfermedad que se está 
produciendo: 
 
1. Anticuerpos antinucleares (ANAS): 
Se producen contra el DNA, RNA, desoxirribonucleoproteínas, histonas, antígenos 
nucleares extraibles (ENAS). La prueba puede reconocer a partir del patrón que se 
produce, contra qué se reacciona de la siguiente manera: 
a) Patrón Homogéneo. En este patrón el núcleo celular se observa de un color 
uniforme. Representa la reacción contra el sDNA (DNA de cadena sencilla), las 
desoxirribonucleoproteínas o las histonas. Se considera patognomónico del LES 
donde su positividad no es mayor al 30%. Otros casos donde pueden ser 
positivos son: Los casos de lupus inducidos por fármacos, las tiroiditis 
autoinmunes, las hepatopatías autoinmunes, la hepatitisC y la edad avanzada. 
b) Patrón periférico: En este patrón el núcleo se observa con la tinción más intensa 
en su periferia, siendo considerado característico de la presencia de 
autoanticuerpos contra las dos cadenas del DNA ( dDNA). También se considera 
que este patrón es patognomónico de LES. 
c) Patrón moteado: Este patrón representa la presencia de autoanticuerpos contra 
componentes del RNA, los nucléolos o los centrómeros. Los más reconocidos 
anti RNA son: 
1) anti SM, anti U1-RNP, que dan un patrón moteado grueso y se relacionan en 
ambos casos con LES o con enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC), 
2) anti ro (SSa), anti la (SSb), que dan un patrón moteado fino y se relacionan 
con Síndrome de Sjogrën primario o secundario, con LES y casos de 
esclerosis sistémica progresiva. 
3) Anti SCL-70, que también da un patrón moteado fino y se relaciona con 
esclerosis sistémica progresiva. 
4) Anti Jo, que dan al igual que los anteriores un patrón moteado fino y se 
relaciona con polimiositis. 
d) Patrón nucleolar. Pertenecen a este patrón los autoanticuerpos que se relacionan 
con el patrón nucleolar donde solamente se tiñen los nucléolos, lo que indica la 
presencia de autoanticuerpos contra proteínas nucleolares. Se relacionan con la 
presencia de esclerosis sistémica y algunos casos de polimiositis. 
e) Patrón centromérico. En este caso los autoanticuerpos son positivos contra el 
centrómero, evento que se da durante la división celular cuando estos hacen su 
aparición. Se consideran importantes para diferenciar entre el Síndrome CREST 
(forma localizada de esclerodermia caracterizada por Calcinosis, Raynaud 
presente, Esclerodactilia y Telangiectasias) y algunos casos de esclerosis 
sistémica. 
 
2. Anticuerpos contra los componentes del citoplasma 
Se producen contra componentes de la célula localizados en el citoplasma como las 
mitocondrias o los microsomas de hígado o riñón. También se producen contra productos 
fabricados por la célula. 
 
Los anticuerpos antimitocondriales conocidos como AMA, reaccionan contra la membrana 
limitante interna de la mitocondria y en algunos casos también contra la limitante externa. 
Generalmente la reacción se tipifica en los túbulos contorneados distales del riñón de rata 
y se conocen como los AMA – M2. Se consideran patognomónicos de la cirrosis biliar 
primaria (CBP), donde son positivos en más del 90% de los casos. Existen otros AMA, los 
conocidos como M4 - M8; los cuales son positivos frente a microsomas de pulmón y riñón 
de la rata (LKM), que son diferentes a los anteriores y se hacen positivos en casos de 
hepatitis autoinmunes y unos muy pocos casos de CBP. 
 
También para el estudio de las hepatitis autoinmunes se utilizan los anticuerpos contra la 
actina del músculo liso conocidos como SMA. En este caso el estudio se hace utilizando 
las fibras musculares del estómago de la rata. 
 
Otros ejemplos de autoanticuerpos positivos contra componentes del citoplasma celular 
son los siguientes: 
a) Anticuerpos antitiroideos: Se producen contra la tiroglobulina, contra el receptor de 
la hormona tiroidea (Enfermedad de Graves Basedow), o contra la peroxidasa 
tiroidea. Son importantes en el estudio de las tiroiditis autoinmunes, donde su 
positividad es mayor al 90%. 
b) Anticuerpos contra el páncreas: Se producen contra los islotes del páncreas o 
contra la insulina. Son útiles en el diagnóstico de la diabetes mellitus tipo I. 
c) Anticuerpos contra las células parietales del estómago: Se producen contra la 
gastrina o más específicamente contra el factor intrínseco. Son útiles en el 
diagnóstico de la anemia perniciosa. 
d) Anticuerpos contra el citoplasma de los neutrófilos (ANCA). Este grupo de 
anticuerpos reaccionan contra diferentes proteínas de los gránulos azurófilos 
localizados en el citoplasma de los neutrófilos. Se identifican dos patrones: Los 
citoplasmáticos (c-ANCA) y los perinucleares (p-ANCA). Los c-ANCA son 
positivos en más del 90% de los casos de pacientes con Granulomatosis de 
Wegener activa y su positividad va disminuyendo en la medida que se controla la 
enfermedad. También pueden aparecer en otras vasculitis como la poliarteritis 
nudosa y la enfermedad de Churg – Strauss. Los p-ANCA por su parte, son 
positivos en el 80% de los casos de pacientes con glomerulonefritis rápidamente 
progresiva. 
e) Anticuerpos antifosfolípido. Este grupo de anticuerpos se producen contra 
diferentes fosfolípidos presentes en la membrana celular como fosfatidilinositol, 
fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, lecitina, cardiolipina o colesterol. 
Generalmente son inmunoglobulinas Ig G o Ig M. Clínicamente pueden ocasionar 
trombosis arterial o venosa a repetición, trombocitopenia y abortos a repetición. En 
el contexto de las enfermedades autoinmunes pueden aparecer asociados con 
LES, lupus inducido por fármacos, EMTC, esclerosis sistémica, Tiroiditis de 
Hashimoto y con el uso de algunos medicamentos como las fenotiazinas o 
clorpromacina. Cuando no se asocia a otra enfermedad autoinmune se habla de 
síndrome de anticuerpos antifosfolípido primario. 
 
 
Con el paso de los años las pruebas de inmunodiagnóstico se han vuelto más específicas, 
conduciendo esto entre otras a fortalecer el diagnóstico de la enfermedades autoinmunes 
clásicas, a tener valor predictivo sobre la parición de una de estas entidades, a establecer 
el pronóstico de la enfermedad y finalmente, permitiendo que se establezcan interesantes 
relaciones con otras patologías que hasta el momento no se consideraban enfermedades 
relacionadas con la autoinmunidad, lo que ha conducido también a ratificar que estas 
patologías ocasionan respuestas inflamatorias sistémicas que generalmente conducen al 
daño de otros órganos, ensombreciendo su pronóstico. Todo esto contribuye finalmente a 
buscar intervenciones tempranas que seguramente conducirán a la mejor modulación de 
la respuesta inflamatoria crónica y a la menor afección de diferentes órganos. 
 
El valor predictivo de los autoanticuerpos es muy importante y se ha descrito por ejemplo 
en diabetes mellitus tipo I con la determinación del GAD 65, IA-2A, Insulina Ica; en LES 
hasta 9 años antes en pacientes con anti Ro positivo en un 47% y ANAs positivas en un 
88%. En artritis reumatoide con RA test positivo con anticuerpos anti péptidos citrulinados 
(ACPA) positivos, hasta 14 años antes de la aparición de la enfermedad. (en este ultimo 
se sabe que la presencia de estos anticuerpos no solo son predictores del desarrollo de la 
enfermedad, sino que se asocian a una enfermedad mas severa y de peor pronóstico). 
 
El LES es una ejemplo de enfermedad autoinmune donde se han generado por la pérdida 
de la tolerancia de los linfocitos B más de 200 autoanticuerpos contra diferentes 
componentes del núcleo celular. Dependiendo de la respuesta autoinmune pueden 
aparecer formas con daño localizado a la piel y las faneras, afección de piel y 
articulaciones con cuadros de sinovitis similares a los encontrados en la artritis 
reumatoide, lesión de serosas y de órganos como el riñón, sistema nervioso central y 
sangre. La afección de un mayor o menor número de órganos determina en el tiempo el 
pronóstico de la enfermedad. 
 
Actualmente se han desarrollado tablas que miden el índice de desarrollo de la 
enfermedad y de daño orgánico, puesto que la presencia de daño por ejemplo en riñones 
o sistema nervioso, son de peor pronóstico que aquellas que no cursan con este tipo de 
lesiones. De hecho, las observaciones realizadas a lo largo de los años, han permitido 
establecer que existen dos tipos de factores que hacen menos favorable el pronóstico de 
la enfermedad: uno es la presencia de lesión en estos órganos ya mencionados y la 
frecuencia con que se presentan las recaídas y el otro es la aparición de complicaciones 
no relacionadas con la presencia de los autoanticuerpos, como son el desarrollo de 
arteriosclerosis y el mayor número de infecciones que desarrollan estos pacientes. Elpapel de lípidos, células proinflamatorias, citoquinas, biomarcadores y moléculas de 
adhesión, han generado una verdadera revolución en el estudio de estas patologías y han 
determinado que estas enfermedades son verdaderas condiciones trombofílicas, 
hablándose ahora del factor lúpico y el factor reumatoideo de la enfermedad coronaria, 
justificando el uso de medicamentos como las estatinas, que por sus acciones pleitrópicas 
son efectivas para disminuir la aparición de las placas de ateroma y mejorar el pronóstico 
de estos pacientes por condiciones que ahora fallecen más por la presencia de ellas que 
por la misma enfermedad. 
 
También se han encontrado factores comunes que favorecen el desarrollo de LES y otras 
enfermedades autoinmunes como por ejemplo la enfermedad celiaca, donde se han 
encontrado por ejemplo, alteraciones en la microbiota con abundancia de especies 
bacteriodes, asociada a la presencia de factores genéticos comunes como la elevación 
del receptor soluble de la IL 2, CD8 soluble, sICAM-1 entre otros, estados de 
hipovitaminosis D y presencia de gluten en la dieta. 
 
La artritis reumatoide (AR) es otro ejemplo de artropatía inflamatoria crónica que 
desencadena además lesiones en otros órganos como pulmón, corazón, ojo y sangre, 
haciendo de ella una enfermedad sistémica. En su etiología se encuentran alteraciones 
genéticas relacionadas con el sistema HLA, a las que se suman eventos ambientales 
donde se discute ampliamente la participación de agentes infecciosos de tipo viral 
(Epstein Barr o citomegalovirus) y bacterias como los mycoplasmas, que conducen al 
evento autoinmune por fenómenos de mimetismo, retención de epítopes de los agentes 
infecciosos o incluso por patrones similares a los que generan las superinfecciones. 
 
Esta relación entre enfermedades autoinmunes e infecciones también se ha documentado 
en pacientes con enfermedad periodontal y el desarrollo de enfermedad coronaria y LES 
entre otras; y la Hepatitis C con síndromes vasculíticos, enfermedad coronaria, asma 
bronquial, esquizofrenia y enfermedad de Alzheimer. 
 
Una vez se desencadena la respuesta inflamatoria articular con la consecuente 
producción de citoquinas donde se destaca el factor de necrosis tumoral, IL 6 e IL 1, 
favorecen el curso tórpido y agresivo de la enfermedad, generando de paso las 
condiciones comórbidas que determinan el pronóstico. Además de la lesión articular 
aparecen lesiones extrarticulares en pulmones, corazón, vasos sanguíneos y sangre entre 
otros, caracterizando a una enfermedad sistémica. Para el diagnóstico de la AR se tienen 
dos pruebas con biomarcadores: la prueba del RA test y la prueba de anticuerpos frente a 
péptidos/ proteínas citrulinados. 
 
El RA test es una prueba que establece la presencia de anticuerpos de la clase Ig M 
contra la fracción FC de la inmunoglobulina G. Su especificidad es cercana al 85%, 
puesto que pueden resultar positivos hasta en el 5% de la población sana, además de 
encontrarse positivos en otras enfermedades autoinmunes como el LES, el síndrome de 
Sjögren y en algunas infecciones virales y bacterianas de evolución crónica. Se 
consideran valores diagnósticos a aquellos resultados por encima de 40 Ul/ml. Los 
pacientes con enfermedad reumatoide y test RA positivo suelen tener una evolución de 
peor pronóstico que aquellos que tienen negativa la prueba. 
 
La prueba de anticuerpos frente a péptidos/ proteínas citrulinados (ACPA), tiene una 
especificidad mayor que llega al 95 – 98%, siendo útil además de confirmar la presencia 
de enfermedad, para predecir la aparición de la misma en personas que se encuentran 
asintomáticas como ya se comentó previamente. 
 
También se encuentran en pacientes con artritis reumatoide otros biomarcadores 
positivos como por ejemplo: ANAS patrón homogéneo (20 – 25%), ANCAS y 
anticardiolipina entre otros, aunque su valor diagnóstico y pronóstico no es considerado 
importante. 
 
Otro grupo muy interesante de enfermedades articulares crónicas es el constituido por las 
espondiloartropatías, entidades caracterizadas por afección del esqueleto axial o de 
articulaciones periféricas que suelen ser escasas y asimétricas, afección de las 
inserciones tendinosas en los huesos (entensitis), lesiones oculares, de piel, intestino, y 
tendencia a manifestarse dentro de grupos familiares. En este grupo se encuentran la 
espondilitis anquilosante, la artritis psoriásica y las artritis relacionadas con enfermedades 
intestinales o genitales. Comparten además de la tendencia familiar el hecho de tener un 
marcador HLA B 27 positivo. 
 
Como se puede concluir, las enfermedades autoinmunes son entidades polisintomáticas, 
crónicas, de difícil diagnóstico, con múltiples caras que requieren por parte del clínico un 
alto índice de sospecha para ser diagnosticadas. Se debe tener racionalidad en los 
estudios, solicitar las pruebas básicas y pruebas mas especializadas para los casos 
específicos. 
 
Los fenómenos de autoinmunidad están claramente establecidos y cada día es posible 
establecer estrechas relaciones entre su aparición y la presencia de factores 
desencadenantes como las infecciones, especialmente crónicas; que perpetúan los 
estados inflamatorios, conduciendo a manifestaciones sistémicas. Es por esto que existe 
una marcada tendencia dentro del enfoque terapéutico a la inmunomodulación. Se piensa 
en el diseño de supermedicamentos que con una sola píldora puedan controlar varias de 
estas vías que se disparan como parte del proceso inflamatorio. Un ejemplo de estas 
potenciales moléculas serían las estatinas, que por su multiplicidad de acciones podrían 
generar grandes beneficios como por ejemplo el relacionado con el control en la 
formación de placas de ateroma, limitando la lesión endotelial y disminuyendo el riesgo de 
trombogénesis, tan ampliamente descrito en estas enfermedades. 
 
Se trabaja en modelos animales para conocer mas en detalle los protagonistas de las 
enfermedades autoinmunes, se precisan mejores biomarcadores para su análisis, se 
profundiza en farmacogenética, estudios de ciencias básicas, biología molecular, 
inmunogenética, la ómica y medicina traslacional y personalizada. Todo lo anterior 
sencillamente contribuye a entender mas claramente la relación del sistema inmune con 
enfermedad humana y cómo los conocimientos derivados de las ciencias básicas han 
permitido entender mas en profundidad unas condiciones enigmáticas que generan gran 
morbi-mortalidad : Las Enfermedades Autoinmunes. 
 
 
LECTURAS OBLIGADAS 
 
• Rose NR., Mackay I. The Autoinmunne diseases. 5 th Ed, Elsevier, Philadelphia 
2013. 
• Abbas A., et al. in Abbas A., et al. Immunologic tolerance and autoimmunity. 
Cellular and molecular Immunology. 8th Ed, Elsevier Saunder, Philadelphia 
2016;315-38. 
• Abdollahi-Roodsaz S., Abramson SB., Scher JU. The metabolic role of the gut 
microbiota in health and rheumatic disease: mechanisms and interventions. Nat 
Rev Rheumatol 2016;12:446-55. 
• Guzman RA. Bases inmunológicas de la terapia biológica. Rev Colomb Reumatol 
2003;10:119-34. 
• Diamond B., Davidson A. Autoimmune diseases. N Engl J Med 2001;345:340-50. 
• Shoenfeld Y., Tincani A., Gershwin E. Sex gender and autoimmunity. In Shoenfeld 
Y., et al. 1th Ed, Elsevier, Asterdam 2012;j71-j74. 
• Liston A., Gray DHD. Homeostatic control of regulatory T cell diversity. Nat Rev 
Immunol 2014;14:154-65. 
• Hagman J. Lymphocitic development and activation: Choosing paths to traverse the 
immune landscape. Curr Opin Immunol 2016;39:v-vii. 
• Corcoran LM., Tarliton DM. Regulation of germinal centers responses, memory B 
cells and plasma cell formation. Curr Opin Immunol 2016;39:59-67. 
• Ramakrishnan AM., Sankaranarayanan K. Understanding autoimmunity: the ion 
channel perspective. Autoimmun Rev 2016;15:586-620.