BC 13 necroticaenfmed

Vista previa del material en texto

Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed 
Biología Tumoral y Muerte Celular 
 
Hay dos clases de muerte celular que pueden distinguirse desde el punto de vista del fenotipo que adquieren las 
Células durante el proceso 
✓ Necrótica: se da cuando las células son sometidas a un estímulo nocivo de alta intensidad. 
En la necrosis hay una ruptura de la membrana plasmática, por un aumento del volumen en las células= el 
contenido citoplasmático es liberado hacia el medio extracelular= se activan células inmunitarias que activan 
procesos inflamatorios. La inflamación del tejido circundante es una de las características centrales de la 
necrosis. Se puede dar, por ejemplo, por la privación de oxígeno o temperaturas extremas. 
✓ Apoptótica: se da por el mismo tipo de estímulo, pero de menor intensidad. Por ejemplo, por la disminución de 
oxígeno (hipoxia) o aumento de temperatura no extrema. 
En la apoptosis hay una disminución de volumen celular y no hay una ruptura de la membrana plasmática. Se 
da una modificación y una fragmentación de los contenidos celulares en el interior de la célula, quien se 
subdivide en una serie de restos denominados Cuerpos Apoptóticos→ pequeños cuerpos circunscriptos por 
membrana. No hay un proceso de inflamación dado que los cuerpos apoptóticos suelen ser degradados por 
células con actividad fagocitaria. 
 
 NECROSIS APOPTOSIS 
VOLUMEN CELULAR Aumento Reducción 
MEMBRANA PLASMÁTICA Ruptura Intacta (cambios en la organización 
molecular) 
CONTENIDO CELULAR Digestión enzimática (liberación al 
exterior) 
Intacto (liberación dentro de cuerpos 
apoptóticos) 
INFLAMACIÓN ADYACENTE Presente Ausente 
CONTEXTO Patológico Frecuentemente fisiológico, puede ser 
patológico ante ciertas formas de 
daño celular 
 
APOPTOSIS 
No sólo ocurre ante un estímulo nocivo de baja intensidad, sino también puede producirse en condiciones fisiológicas 
no patológicos→ como parte del programa genético de algunas células. Por ejemplo, durante el desarrollo 
embrionario las células que forman parte de los dígitos sufren apoptosis para permitir la separación de los dedos. 
Para que una célula desarrolle la muerte celular programada debe desencadenar la actividad de una familia de 
proteasas denominadas Caspasas, que son sintetizadas y están presentes en todas las células en forma de 
precursores inactivos= Procaspasas. Todas nuestras células tienen estas Procaspasas en su citosol. 
Estímulos específicos permiten que las Procaspasas se activen a su forma madura, mediante la remoción de un 
pequeño péptido asociado a ellas. 
 
¿Qué ocurre cuando pasan a su forma activa (caspasas)? 
La forma activa implica que pueden reconocer sustratos y degradarlos, es decir, producir un proceso de proteólisis. 
Los mamíferos contienen familias de al menos 7 caspasas, clasificadas como iniciadores o efectores, las cuales 
funcionan en cascada para generar los eventos de la apoptosis. 
a. Caspasas Iniciadoras: son las primeras que se activan durante la Apoptosis. Entre sus sustratos tienen a las 
Caspasas Efectoras, que al clivarlas son transformadas en caspasas activas. 
b. Caspasas efectoras: cuando se encuentran activas degradan un montón de sustratos celulares que le van 
a conferir a la célula el fenotipo particular de la apoptosis. 
Proteínas que pueden ser degradadas por las Caspasas efectoras: 
• Inhibidor de Nucleasas: las nucleasas tienen como sustrato al ADN y pueden fragmentarlo cuando 
están en forma activa. Si las caspasas degradan al inhibidor de nucleasas= se va a liberar la 
actividad de las nucleasas y la fragmentación del ADN. 
• Proteínas de la Lámina Nuclear: mantienen la estructura del núcleo. Al ser degradadas= se observa 
morfológicamente la fragmentación nuclear. 
• Proteínas del citoesqueleto: al ser degradadas producen protusiones en la membrana plasmática. 
• Proteínas que mantienen la estructura de las organelas membranosas. 
@necroticaenfmed
 
Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed 
 
Una vez que se activan las Caspasas el proceso de muerte celular es irreversible, debido a que no hay un proceso 
regulatorio las detenga. 
La irreversibilidad de este proceso está asociada a que las caspasas tienen como sustratos a proteínas que 
mantienen la estructura de las células y también a otras Procaspasas, induciendo su actividad= feedback positivo. 
 
¿Cuáles son los mecanismos que permiten llegar a la activación de las Caspasas? 
Hay dos vías de señalización distintas que pueden confluir en la activación de las caspasas: la vía extrínseca y la 
vía intrínseca de la apoptosis. Ambas vías no se activan al mismo tiempo y la más frecuente es la Vía Intrínseca. 
 
LA VÍA EXTRÍNSECA 
Se caracteriza porque el estímulo apoptótico va a depender de la activación de una serie de receptores de muerte 
celular en la superficie de la célula. Hay distintas familias de receptores de membrana que pueden cumplir esta 
función de receptores de muerte. Por ejemplo, ante una infección viral, con la maduración de los linfocitos T, etc. 
Ejemplo: Infección viral 
Los receptores no siempre están presentes en la superficie de la célula. 
Las células que son infectadas por un virus modifican la expresión de sus genes para expresar un subconjunto 
particular de proteínas, entre ellas están los receptores denominados de tipo Fas. ¿Cuál es el ligando de estos? Es 
la molécula Fas ligando, presente en la superficie de linfocitos T. 
Los linfocitos t se unen mediante Fas ligando a los receptores de muerte de tipo Fas, y permiten la activación de 
una cascada de señalización que va a culminar con la activación de las Caspasas. 
 
 
 
LA VÍA INTRÍNSECA / VÍA MITOCONDRIAL 
Distintos estímulos pueden conducir a la liberación al citosol del Citocromo C, una proteína presente en el espacio 
intermembrana de la mitocondria. Este Citocromo C también tiene una función en la cadena de transporte de e- 
mitocondrial al transferir los e- desde el complejo 3 al 4. 
Cuando las moléculas Citocromo C se liberan desde la mitocondria hacia el citosol, interactúan con otro conjunto 
de proteínas citosólicas, permitiendo la formación de un complejo multiproteico denominado Apoptosoma, que 
conduce a la activación de las Caspasas. 
 
 
@necroticaenfmed
 
Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed 
¿Cuáles son los estímulos proapoptóticos? 
a. La disminución de la señalización de supervivencia por parte de los receptores. 
b. Hipoxia: disminución de la concentración de oxígeno 
c. Aumento de temperatura: por fiebres muy altas 
d. Estrés proteotóxico: acumulación de proteínas mal plegadas 
e. Formación de especies reactivas del oxígeno 
 
¿Cuáles son los procesos regulatorios intracelulares que permiten determinar que el Citocromo C se libere o no de 
la mitocondria? 
Muchas veces los estímulos y su efecto están mediados por la regulación de una familia de proteínas, denominada 
Bcl-2, qué va a competir para permitir o inhibir la liberación del Citocromo C. 
Bcl-2 es una proteína dentro de la Familia Bcl-2 (se agrupó a las proteínas con parecido estructural a Bcl-2 en una 
familia con el mismo nombre). 
Algunos miembros de esta familia tienen actividad que favorece la apoptosis= miembros proapoptóticos, en tanto 
que otros miembros de la misma familia tienen como actividad inhibir la apoptosis= miembros antiapoptóticos. 
 
¿Cómo funcionan? 
En un contexto celular donde no ocurre la apoptosis: hay una predominancia de la actividad de los miembros 
antiapoptóticos respecto de los proapoptóticos. Cuando el equilibrio se invierte= se produce la liberación de 
Citocromo C al citosol, porque se acumulan muchas proteínas proapoptóticas que forman poros en la membrana 
mitocondrial externa. Los poros sirven como pasadizos para que el Citocromo C y otras proteínas se liberen. 
Las proteínas pro y antiapoptóticas pueden formar Heterodímeros, lo que va a impedir que se forme un poro 
funcional y, porende, va a mantenerse el Citocromo C dentro de la mitocondria. 
Esta regulación se da previo a la activación de las caspasas. 
Esta familia de proteínas reguladoras no es la única...hay otras como las proteínas y IAPs. 
 
Señales de Supervivencia 
En la vía PI 3-quinasa: se activaba Akt, una proteína quinasa que puede fosforilar distintos sustratos, entre ellos 
las proteínas proapoptóticas de la familia Bcl-2, que cuando son fosforilados por Akt pasan a un estado inactivo. 
Esta vía de señalización nos permite entender cómo la señal mitogénica puede hacer que las células no hagan 
apoptosis, dado que van a mantener activa a la proteína Akt. 
@necroticaenfmed
 
Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed 
BIOLOGÍA TUMORAL: ASPECTO DE LOS TUMORES / NEOPLASIAS 
Para que estemos ante un tumor maligno deben darse dos aspectos fundamentales: 
1. Fenotipo de hiperproliferación: multiplicación de células que superan los 
controles del ciclo celular. Sin embargo, la hiperproliferación no es 
suficiente como para que un tumor sea considerado de tipo maligno. 
2. Las Células pueden invadir el tejido circundante formando metástasis 
eventualmente. 
 
Características de Células Cancerosas= "Holdmarks" 
• Puede multiplicarse independientemente de las señales mitogénicas que reciben y superan el punto de 
restricción con la presencia o no de mitógenos. 
• Los puntos de control y freno del ciclo celular, que suprimen la proliferación, no están funcionales. 
• Los estímulos que inducen la apoptosis no logran inducirla= son resistentes al fenómeno de muerte celular 
programada. 
• Poseen la propiedad de inmortalidad replicativa: las células normales se dividen un determinado número 
de veces y luego son incapaces de hacerlo dada la senescencia celular, asociada a un acortamiento de los 
telómeros. 
 
¿Cómo logran adquirir estas características? 
Las células tumorales han acumulado mutaciones en diversos genes específicos. Una Célula puede ir acumulando 
mutaciones a lo largo de sus replicaciones. Se ha explicado la generación de un tumor como un fenómeno de 
microevolución, en donde una célula que acumula mutaciones será aquella que deje mayor descendencia. 
 
Podemos clasificar a los genes cuyas mutaciones permiten la hiperproliferación en dos clases: 
a. Protooncogenes: genes cuyos productos ayudan a estimular la proliferación celular. 
Por ejemplo, receptores de mitógenos, Cdks, Myc. 
b. Genes Supresores de Tumores: genes cuyos productos ayudan a inhibir la proliferación celular. Por ejemplo, 
P53, proteínas inhibidoras de cd ciclinas (p27 y p21), proteínas de los sistemas de reparación del ADN. 
Es importante entender que están en todas las células y cumplen funciones fisiológicas de regulación en todas ellas. 
 
Existen dos caminos de mutación hacia la proliferación celular incontrolada: 
1. Puede ocurrir que un protooncogén mute de modo tal que se vuelva hiperactivo e hiperestimule la 
proliferación= Oncogén. 
Las mutaciones que transforman los protooncogenes en oncogenes pueden afectar a: 
• La secuencia codificante: dando proteínas mutadas hiperactivas. 
• Las secuencias regulatorias: afectan el nivel de la expresión. 
 
Proteínas codificadas por protooncogenes pueden tener mutaciones que conducen a su hiperactividad y, por 
ende, favorecer el fenotipo de hiperproliferación. En general todos los genes que codifican la vía de 
señalización de las señales mitogénicas gatilladas por los factores de crecimiento, están codificadas por 
protooncogenes. Los factores de crecimiento mitógenos ejercen su función uniéndose a receptores de 
membrana del tipo Tirosina-Kinasa y esa unión puede activar una vía de señalización intercelular en donde 
estaban involucradas las proteínas RAS, que terminaban activando factores de transcripción como Myc. 
Imaginemos que existe una mutación en una célula de la proteína RAS que sea activa independientemente de 
que haya la unión de un mitógeno a su receptor y, por ende, bajo esas condiciones decimos que RAS tiene una 
mutación que transformó al Protooncogén RAS en un oncogén. 
 Por ejemplo, Myc: 
✓ Estimula la síntesis de Ciclina E/ Cdk2: la hiperactivación de Myc favorece que una célula atraviese el 
punto de restricción 
✓ Inhibe a P21: va a estimular el atravesamiento del punto de restricción, no sólo porque estimula la síntesis 
de ciclina y CDK, sino también porque disminuye la síntesis del inhibidor de estos complejos. 
✓ Induce la expresión del gen de la telomerasa: la telomerasa es una ribonucleoproteína que permite 
extender la longitud de los telómeros. La hiperactivación de Myc permite explicar que las células tumorales, 
con una mutación de hiperactivación de Myc, no tengan senescencia celular. 
✓ Inhibe la E-cadherina: la célula para tener un fenotipo invasivo tiene que romper las uniones con sus 
vecinas para generar un fenotipo mesenquimático con capacidad invasiva. La de E-cadherina permite la 
formación de uniones adherentes entre las células y, al ser inhibida, se favorece el desarrollo de ese 
fenotipo 
@necroticaenfmed
 
Si te gusta el apunte podés seguirme en Instagram @necroticaenfmed 
✓ La hiperactivación de Myc también puede conducir al desarrollo de la vía apoptótica: esto resulta 
paradójico...pero nos ayuda a entender como una única mutación, por más que en principio contribuya a 
la hiperproliferación, no suele ser suficiente como para dotar a las células tumorales de sus características. 
 
2. Puede ocurrir que un gen supresor de tumores se inactive. Por ejemplo, una mutación de p53 
Radiación ionizante, rayos UV, señales de hiperproliferación e hipoxia activan a p53. Cuando p53 se 
activa… 
✓ Se acumula dentro de las células y funciona como un factor específico de la transcripción= permite que 
las células expresen muchos genes como genes que reparan el ADN y P21. P21 inhibe a la CDK-ciclina 
poniendo un freno al avance del ciclo celular y también es un gen supresor de tumores, pero a nivel 
jerárquico p53 tiene una regulación superior. 
✓ Permite la transcripción de proteínas proapoptóticas 
✓ Induce la senescencia celular 
A P53 se lo conoce como el guardián del genoma y las consecuencias de que haya perdido su función es 
que la célula no tendrá los frenos y seguirá progresando. 
Más frecuentemente se ha encontrado mutado en cánceres humanos (50% de los casos). 
 
¿Por qué las proteínas de la reparación del ADN encajan bajo la definición de genes supresores de tumores (si no 
están vinculadas a la proliferación)? 
Los cambios prestacionales al no ser corregidos suelen ser fijados como mutaciones luego de una división celular. Si 
una célula tiene mutaciones de estas proteínas: la tasa de mutaciones que acumule va a aumentar y, eventualmente, 
aumentarán las chances de que esas mutaciones afecten finalmente a un protooncogén o a otro gen supresor de 
tumores. 
 
El tipo de mutación particular que transforma un protooncogén en oncogén es diferente respecto de la mutación 
que afecta a los genes supresores de tumores. En el caso del protooncogén: este debe sufrir una mutación de 
ganancia de función, que haga que el producto mutado tenga un mayor grado de actividad o mayor grado de 
expresión respecto de su variante no mutada. Por el contrario, las mutaciones de genes supresores de tumores que 
conducen a la hiperproliferación tienen un sentido funcional inverso, son mutaciones que van a conducir a una 
pérdida de función. 
 
ADQUISICIÓN DEL FENOTIPO INVASIVO 
Esta adquisición requiere de nuevas mutaciones (además de las que afectan la proliferación) 
• Necesitan de angiogénesis. 
• Disminuir la adhesión: activando la transición epitelio-mesenquimática. 
• Necesitan de mutaciones que le permitan la supervivencia en el torrente sanguíneo y linfático. 
 
Dato: No todas las células de nuestro cuerpo expresan los mismos genes supresores de tumores. Esto permite explicar 
porque ante una mutación de un determinado gen se desarrollan tumores en algunos tiposcelulares, pero no en 
otros. 
 
 
 
@necroticaenfmed