antivirales

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16 DE OCTUBRE de 2014 
Vet. SABRINA GALDO NOVO 
 SGALDONOVO@FVET.UBA.AR 
• Conocer el fundamento y lugar de acción 
de los principales antivirales 
 
• Conocer que características son 
necesarias para implementar el uso de un 
antiviral 
 
 
 
Objetivos 
Que es un antiviral? 
 Molécula que bloquea la replicación viral 
y/o reduce la patogénesis del agente viral 
infeccioso. 
 
 
Que antivirales Conocemos??? 
Porque hay pocos en el 
mercado?????: 
 
-parasito celular 
 
-resultado in vivo / in vitro (hepatitis b y c 
no crecen bien en cultivo. Fiebres 
hemorrágicas necesidad de bsl 4 
 
-cada virus tiene sus propias proteínas 
(una droga para cada virus o pocos) 
 
-infecciones latentes 
DESARROLLO 
DE UN 
 ANTIVIRAL 
 
 
 
1. CONOCIMIENTO DE ESTRUCTURA Y MODELADO 
DE PROTEINAS VIRALES 
2. HIGH THROUGHPUT SCREENING OF LIBRARIES 
3. In vitro  SCREENING EN CELULAS (MAS LENTO Y 
MAS CARO): 
– CITOTOXICIDAD Y % DE INHIBICION 
4. FASES DE APROBACION 
I COHORTE DE VOLUNTARIOS 
II ESCALA MAYOR SEGURIDAD 
III CUMPLIDO DE REQUERIMIENTOS REGULATORIOS 
 
 
 
I + D 
http://www.springerimages.com/Images/MedicineAndPublicHealth/1-10.1007_s00418-006-0183-4-0 
Condiciones previas a cumplir 
- Alta especificidad  seguridad 
 
- Baja toxicidad 
+ < acción mutagénica, carcinogénica teratogénica 
 
 
 
PARASITO 
INTERNO 
ENZIMAS = 
O AL 
HUESPED ˜ 
- Potencia  
eficiencia 
 
- Buena solubilidad y biodisponibilidad 
 
 
 
 
 
 
 
- Dosificación y costo conveniente 
Condiciones previas a cumplir 
Cuando el manejo en salud pública y las vacunas 
no son eficientes o no existen 
 
 
. 
 
 
Curso de la enfermedad, más útil en virales 
crónicas  poco útil para híper agudas 
 
Localización viral vs. Difusión de la droga Ej. BHE 
 
 
CUANDO USO UN ANTIVIRAL 
SEGÚN SITIO DE INTERACCION 
1 Interacción virus-célula, ingreso. 
2 Desensamblaje. 
3 Síntesis de DNA/RNA. 
4 Síntesis proteica. 
5 Modificaciones post-traduccionales. 
6 Ensamble y liberación. 
 
SEGÚN MODO DE ACCION 
1 Terminadores de cadena (Análogos Y No análogos de 
nucleósidos) 
2 Inhibidoras del ingreso y maduración 
3 Péptidos miméticos 
4 Moléculas solubles 
5 siRNA 
ANTIVIRALES POTENCIALES 
ANTIVIRALES 
QUE INTERVIENEN EN SINTESIS 
DE ACIDO NUCLEICO 
ACYCLOVIR 
GANCICLOVIR 
RIVAVIRIN 
ZIDOVUDINA 
ABACAVIR 
LAMIVUDINA* 
EMTRICITABINE* 
 
FOSCARNET -- NO NUCLEOSIDO! 
– ACYCLOVIR: 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
HERPESVIRUS 
VARICELLA ZOSTERVIRUS 
 
ESPECIFICO – NO TOXICO (PRODROGA) – EFICAZ 
NUCLEOSIDO SIMIL GUANOSINA - TERMINADOR DE CADENA 
 
 
DERIVADOS: 
VALACYCLOVIR (VALTREX®) 
FAMICICLOVIR (FAMVIR®) 
GUANOSINA ACYCLOVIR 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
http://www.youtube.com/watch?v=cC9kyoAo1ac&list=PLMO1589
WRspykVPiy6SgKi3OPKbe9b0El 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
– GANCICLOVIR (CYTOVENE®) 
 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
 
CITOMEGALOVIRUS 
(CON AMENAZA DE VIDA NEUMONIA COLITIS RETINITIS 
O VIH + / INMUNOSUPRIMIDOS) 
 
 
ALGO TOXICO 
 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
– RIVAVIRIN (VIRAZOLE®) 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
USO PARTICULAR 
 Aerosol en infantes con RSV (v. resp sincicial) – LASSA VIRUS – 
HANTAVIRUS – HEPATITIS B O C CON IFN 
 DISTEMPER – BoHV – PIF – CALICIVIRUS – INFLUENZA – IP3 
 
CITOTOXICO – MUTAGENICO 
(FALTA LICENCIA EN PAISES – USO CONTROVERTIDO) 
 
COMPITE CON INOSINA MONOFOSFATO DESHIDROGENASA 
INHIBE INICIO DE POLIMERASAS DEP DE RNA 
INTERFIERE CON EL CAPPING DE mRNA 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
– ZIDOVUDINA AZT 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
AZT DEBE SER 
FOSFORILADO POR 3 
KINASAS CELULARES A 
DIFERENCIA DEL 
ACICLOVIR (Primera P 
dada por HSV-1 TK). 
ORAL 
HIV 
 
Reduce número de 
algunos leucocitos en 
sangre, anemia y 
trastornos 
musculares. sola o en 
combinación con 
otros antivíricos, 
daño en hígado y 
acidosis láctica 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
– FOSCARNET (FOSCAVIR®, TRISODIUM®, PHOSPHONAFORMATE®) 
 
ANALOGO NO NUCLEOSIDO 
HERPESVIRUS – VIRUS DE HEPATITIS B - HIV 
 
ALGO TOXICO SI SE DA EV 
SE ACUMULA EN TEJIDO OSEO Y ES NEFROTOXICO 
 
INHIBIDOR NO COMPETITIVO, 
INTERFIERE EN SITIO DE ADHESION DE LA POLIMERASA VIRAL 
Y RT DE HIV. SE INCORPORA EN EL DNA 
“Mechanism of action of foscarnet against viral polymerases” Clyde S. Crumpacker, M.D. 
Dept of Infectious Diseases, Beth Israel Hospital, and the Dept of Medicine, Harvard Medical School, Boston, 
Massachusetts, USA. 7 June 2004. 
ANALOGO NO NUCLEOSIDO 
http://www.youtube.com/watch?v=G9FeQKcxVZY&list=PLMO15
89WRspykVPiy6SgKi3OPKbe9b0El&index=2 
ANTIVIRALES 
QUE ALTERAN EL INGRESO 
O 
LA SALIDA 
–AMANTADINA (SYMMETREL®) 
INFLUENZAVIRUS TIPO A 
 
ACTUA EN M2 
NO ENTRAN H+ 
No hay cambio de M1, NO LIBERA LA ribonucleoproteina 
(rna + nucleoproteina) y no sale el RNA al nucleo luego 
de la fusion de endosomas. 
 
(TIPO B NO PRODUCE M2) 
NO TOXICO – DENTRO DE LAS 48 HS – MUTANTES 
 
ACTUA EN SISTEMA NERVIOSO  PARKINSON 
 
Influenza A 
 
RIMANTADINA – NO CRUZA BHE – 
SOLO INFLUENZA 
ACTUA EN INGRESO 
– ZANAMIVIR - OSELTAMIVIR 
 
INFLUENZAVIRUS TIPO A Y B 
 
BLOQUEAN LA FUNCION DE LA NEURAMINIDASA 
NO REMUEVEN EL AC. SIALICO LOS VIRUS GEMAN DE LA 
CELULA PERO SIGUEN ADHERIDOS 
NO INFECTA 
 
 
NO TOXICO – INHALACION(ZANAMIVIR) ORAL (OSELTAMIVIR) 
http://www.youtube.com/watch?v=0qCTyKrhVWc 
ACTUA EN SALIDA 
– ZANAMIVIR - OSELTAMIVIR 
 
INHIBEN LA NEURAMINIDASA 
ACTUA EN SALIDA 
Comparación de un sitio de clivaje de la proteasa de 
HIV con un inhibidor péptido mimético. 
 
AMPRENAVIR – SAQUINAVIR – INDINAVIR, 
ETC 
Toward a live microbial microbicide for HIV: 
Commensal bacteria secreting an HIV fusion 
inhibitor peptide. PNAS, 2005. 
Poliproteina 
Gag-Pol 
A Natural substrate of the HIV-1 protease 
B Protease inhibitor Ro 31-8959 
– INHIBIDORES DE PROTEASA Y FUSION 
http://www.youtube.com/watch?v=kdNljZkGqu8&index=3&list=PLMO1589WR
spykVPiy6SgKi3OPKbe9b0El 
ACTUA EN SINTESIS PROTEICA ACTUA EN ENTRADA 
http://www.pnas.org/content/102/34/11993/F1.large.jpg
Veterinary microbiology 
 By Dwight C. Hirsh, Nigel James Maclachlan, Richard L. Walker 
(Blackwell publishing, 2004) 
Droga Tópico 
Sistémic
o Posibles usos veterinarios 
Aciclovir + + Herpes 
Amantadin
a + Profilaxis de Influenza equina 
2-desoxi-D-
Glucosa + Herpes 
Foscarnet + + Herpes 
Ganciclovir + Citomegalovirus 
Idoxuridina + Herpes 
Interferon + 
Herpes felino, leucemia felina, peritonitis 
infecciosa felina 
Metisazona + Vaccinia bovina o pseudo cowpox 
Rivavirina 
 
+ + Influenza, parainfluenza, herpes bovino, distemper 
canino, peritonitis infecciosa felina, calcivirus 
felino 
Vidarabina + + Herpes canino 
Zidovuidina + 
Virus de la leucemia felina, anemia infecciosa 
equina, VIF 
Potenciales aplicaciones en medicina veterinaria 
NUEVOS ANTIVIRALES?? 
 
EBOLA; 
-Brincidovofir CMX001 FASE III inhibidor de DNA 
pol. (ADV Y CMV) 
-MARBURGO Y OTROS; 
-BCX4430 análogo nucleósido 
http://www.nature.com/nature/journal/v508/n
7496/full/nature13027.html 
- HEPATITIS C ; Derivatives of imidazotriazine and 
pyrrolotriazine C-nucleosides as 
potential new anti-HCV agents. 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2528818
5 
 
 
http://www.nature.com/nature/journal/v508/n7496/full/nature13027.html
http://www.nature.com/nature/journal/v508/n7496/full/nature13027.html
http://www.nature.com/nature/journal/v508/n7496/full/nature13027.html
BIBLIOGRAFIA 
-PRINCIPLES OF VIROLOGY, FLINT, S.J., third ed. chap 19 
- VIROLOGY, Fields. Fifth ed chap. 14 
-Virology, FENNER 
-CAPITULO 2 (COMO CUANTIFICAR VIRUS) CAPÍTULO 4 
(Chemotherapy of Viral Diseases) 
 
-VER VIDEITOS YOUTUBE Y PAPERS CITADOS SI QUIEREN!!! 
 
 
-sgaldonovo@fvet.uba.ar