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ANTIVIRALES VIROLOGÍA VETERINARIA ABRIL 2015 Objetivos • Definición de antiviral • Características esenciales para considerar en un antiviral • Mecanismo de acción de algunos antivirales Gran relevancia en patógenos de humanos. Patógeno intracelular obligado. Resultado in vivo ó in vitro (HCV y HBV no replican fácilmente en cultivo, Fiebres hemorrágicas necesidad de BSL4). Cada virus tiene sus propias enzimas (una droga para un grupo reducido). Infecciones virales que pueden establecer latencia. PORQUÉ HAY POCOS EN EL MERCADO 1. CONOCIMIENTO DE ESTRUCTURA Y MODELADO DE PROTEINAS VIRALES 2. METODOLOGIAS DE ALTO NUMERO DE EXPERIMENTOS SIMULTANEOS 3. In vitro SCREENING EN CELULAS (MAS LENTO Y MAS CARO) MENOR CITOTOXICIDAD / MAYOR PORCENTAJE DE INHIBICION 4. FASES DE APROBACION I COHORTE DE VOLUNTARIOS II ESCALA MAYOR SEGURIDAD III CUMPLIDO DE REQUERIMIENTOS REGULATORIOS DESARROLLO DE UN ANTIVIRAL CONDICIONES PREVIAS A CUMPLIR ALTA ESPECIFICIDAD Y SEGURIDAD. BAJA TOXICIDAD, ACCIÓN MUTAGÉNICA, CARCINOGÉNICA, TERATOGÉNICA BUENA SOLUBILIDAD Y BIODISPONIBILIDAD. DOSIFICACION Y COSTO DE TRATAMIENTO CONVENIENTE. Variantes resistentes Variantes sensibles R ep li ca ci ó n v ir al Tiempo Inicio de tratamiento antiviral SEGÚN SITIO DE INTERACCIÓN Síntesis de DNA/RNA. Interacción virus-célula, ingreso. Desensamblaje. Síntesis proteica. Modificaciones post-traduccionales. Ensamble y egreso o liberación. SEGÚN MODO DE ACCIÓN Terminadores de cadena (Análogos Y No análogos de nucleósidos) Inhibidoras de maduración Péptidos miméticos Moléculas solubles siRNA ANTIVIRALES QUE INTERVIENEN EN SINTESIS DE ACIDO NUCLEICO ACYCLOVIR GANCICLOVIR RIBAVIRIN AZIDOTIMIDINA / ZIDOVUDINA ABACAVIR LAMIVUDINA* EMTRICITABINE* FOSCARNET -- NO NUCLEOSIDO! ACYCLOVIR ANALOGO NUCLEOSIDO HERPESVIRUS VARICELLA ZOSTERVIRUS ESPECIFICO – NO TOXICO (PRODROGA) – EFICAZ NUCLEOSIDO SIMIL GUANOSINA - TERMINADOR DE CADENA DERIVADOS: VALACYCLOVIR (VALTREX®) FAMICICLOVIR (FAMVIR®) Enlaces de puente hidrógeno entre las bases complementarias Esqueleto de enlaces de fosfato y deoxiribosa Estructura de ADN Esquema de las enzimas necesarias para procesar el acyclovir y similares Acyclovir (ACV) Está dirigido contra la DNA polimerasa viral, tal como la DNA polimerasa de herpesvirus. Antes de poder intervenir en la síntesis de DNA, necesita ser tri- fosforilado, lo cual ocurre en tres etapas. La primer fosforilación ocurre por la Timidina Kinasa (TK), por lo tanto esto sólo ocurre en células infectadas. Cidofovir (S-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosine; HPMPC), es un análogo de nucleótido, que puede verse como un nucleósido acíclico con un motivo fosfonato, tiene como blanco a las DNA polimerasas virales, se utiliza contra infecciones de virus DNA, tengan o no Timidina Kinasa. A diferencia de Aciclovir, Cidofovir requiere dos fosforilaciones para convertirse a la forma trifosfato. RIVAVIRIN ANALOGO NUCLEOSIDO VIRUS DE LA HEPATITS C (HCV) VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL (RSV) LASSA FEVER VIRUS (LFV) EFICAZ CONTRA VIRUS RNA MUY DIFERENTES ESPECIFICO – NO TOXICO (PRODROGA) – NUCLEOSIDO SIMIL GUANOSINA - TERMINADOR DE CADENA DERIVADOS: VALACYCLOVIR (VALTREX®) FAMICICLOVIR (FAMVIR®) Mecanismos propuestos de acción de la Ribavirina en infección por HCV Azidotimidina (AZT), análogo de nucleósido AZT DEBE SER FOSFORILADO POR TRES KINASAS CELULARES A DIFERENCIA DEL ACICLOVIR Azidothymidine (AZT) Está dirigido a la transcriptasa reversa de HIV, necesita fosforilarse en tres pasos antes de ejercer su acción de interferencia con la transcripción reversa. Adefovir (9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine; PMEA) — fosfonato de nucleósido acíclico — es activo contra retrovirus y hepadnavirus; similar a cidofovir, necesita sólo dos fosforilaciones y puede evadir una reacción que limita la actividad de análogos como el AZT. AMANTADINA, inhibidor de M2 INFLUENZAVIRUS TIPO A ACTUA SOBRE M2, INTERRUMPIENDO SU FUNCION (canal de protones) No hay cambio de M1, NO SE LIBERA LA ribonucleoproteina (RNA + nucleoproteína) y no ocurriría salida del RNA al nucleo luego de la fusion de endosomas. Influenza tipo B tinene una proteína de estructura diferente: NB. NO TOXICO – DENTRO DE LAS 48 HS – MUTANTES RIMANTADINA – NO CRUZA BHE – SOLO INFLUENZA Antivirales que intervienen en el ingreso o salida del virus Abierto Cerrado AbiertoCerrado Abierto Cerrado BloqueadoCerrado Sin Amantadina Con Amantadina M2 y su inhibidor M2 cuatro unidades idénticas. Tres dominios: ectodominio, región transmembrana, región expuesta al interior del virión. M2 se activa al descender el pH Amantadina y rimantadina se interactúan en la región transmembrana. Interior del virión Amantadina y rimantadina ZANAMIVIR - OSELTAMIVIR Inhibidores de Neuraminidasa INFLUENZAVIRUS TIPO A Y B BLOQUEAN LA FUNCION DE LA ACTIVIDAD DE NEURAMINIDASA. NO REMUEVEN EL AC. SIALICO, LOS VIRUS GEMAN DE LA CELULA PERO SIGUEN ADHERIDOS FORMACION DE ACUMULOS DE VIRUS, BAJA INFECTIVIDAD. NO TOXICO – INHALACION(ZANAMIVIR) ORAL (OSELTAMIVIR) NEURAMINIDASA = SIALIDASA, el residuo que digiere es el Ácido Neuramínico, componente de Ácido Siálico. Amantadina y Oseltamivir, mecanismos… INHIBIDORES DE PROTEASA Y FUSION Actúa en el ingreso Inhibidores de proteasas virales Las proteasas virales son cruciales para muchos virus, tales como HIV, picornavirus, y flavivirus, entre otros. Por ej. la proteasa de HIV cliva gag y gag-pol, generando proteínas estructurales (p17, p24, p9, y p7) y proteínas funcionales (proteasa, RT/RNAsaH e integrasa). Inhibidores utilizados contra HIV, imitan el sitio de clivado en los precursores gag y gag-pol. Inhibidores de proteasa de HIV Arreglo de Gag y Gag-Pol, poliproteínas precursoras a ser clivadas en el virion. Modelo de estructura de proteasa de HIV-1 junto con su inhibidor darunavir. Los átomos C, O y N del inhibidor, se muestran como verde, rojo y azul, respectivamente. El sustrato mínimo para ser imitado por los inhibidores es SQNY*PIV (* = sitio de clivado), se muestra en la última figura. Droga Virus Tipo químico Blanco Vidarabina Herpesvirus Análogo de nucleósido Polimerasa viral Aciclovir Herpes simplex (HSV) Análogo de nucleósido Polimerasa viral Ganciclovir y valganciclovir Citomegalovirus Análogo de nucleósido Polimerasa viral Análogos de nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa: Zidovudina (AZT), Didanosina (ddi), Zalcitabina (ddC), Stavudina (d4T), Lamivudina (3TC) Retrovirus (HIV) Análogo de nucleósido Transcriptasa reversa No nucleósidos inhibidores de la transcriptasa reversa: Nevirapina, Delavirdina Retrovirus (HIV) Análogo de nucleósido Transcriptasa reversa Inhibidores de la proteasa: Saquinavir, Ritonavir, Nelfinavir HIV Análogo de péptido Proteasa de HIV Ribavirina Amplio espectro: HSV, HCV, rubeola, sarampión Triazol carboxamida Mutágeno de ARN Amantadina, Rimantadina Virus de la influenza A Amina tricíclica Proteína de matriz, M2 Relenza, Tamiflu Virus de la influenza A y B Mimético de ácido neuramínico Inhibidor de neuraminidasa Mecoranil Picornavirus Cíclico pequeño Viriones (bloquea la unión y desnudamiento) Interferones Virus de la hepatitis B y C Proteína Activa proteínas de defensa Nuevos antivirales • Virus Ebola y Marbug: Análogo a adenosina, BCX4430, inhibe a la RNA polimerasa viral. • Virus Hepatitis C: prodrogas análogos de nucleósidos,imidazotriazine and pyrrolotriazine • Entre muchos otros… • Gracias: c_a_palacios@yahoo.com mailto:c_a_palacios@yahoo.com Bibliografía Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis C. Jordan J. Feld and Jay H. Hoofnagle. Nature 436, 18:967-972 (2005). Strategies in the design of antivirals drugs. Eric De Clerq. Nature Reviews, 1:13-25(2002) Structure and Physics of Viruses. An Integrated Text Book. Springer (2012). doi: 10.1007/978-94-007-6552-8 Virología Veterinária. Eduardo Furtado Flores (2007). Santa Maria: Ed. da UFSM. Universidade Federal de Santa María. The treatment of influenza with antiviral drugs. Canadian Medical Association Journal. Jan. 7, 2003; 168 (1)
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