Logo Studenta

antivirales 23-4

Vista previa del material en texto

ANTIVIRALES
VIROLOGÍA VETERINARIA 
ABRIL 2015
Objetivos
• Definición de antiviral 
• Características esenciales para considerar en un 
antiviral 
• Mecanismo de acción de algunos antivirales
 Gran relevancia en patógenos de humanos. 
 Patógeno intracelular obligado. 
 Resultado in vivo ó in vitro (HCV y HBV no replican 
fácilmente en cultivo, Fiebres hemorrágicas necesidad 
de BSL4). 
 Cada virus tiene sus propias enzimas (una droga para 
un grupo reducido). 
 Infecciones virales que pueden establecer latencia.
PORQUÉ HAY POCOS EN EL MERCADO
1. CONOCIMIENTO DE ESTRUCTURA Y MODELADO DE PROTEINAS 
VIRALES 
2. METODOLOGIAS DE ALTO NUMERO DE EXPERIMENTOS SIMULTANEOS 
3. In vitro SCREENING EN CELULAS (MAS LENTO Y MAS CARO) 
MENOR CITOTOXICIDAD / MAYOR PORCENTAJE DE INHIBICION 
4. FASES DE APROBACION 
I COHORTE DE VOLUNTARIOS 
II ESCALA MAYOR SEGURIDAD 
III CUMPLIDO DE REQUERIMIENTOS REGULATORIOS 
DESARROLLO DE UN ANTIVIRAL
CONDICIONES PREVIAS A CUMPLIR
ALTA ESPECIFICIDAD Y SEGURIDAD.
BAJA TOXICIDAD, ACCIÓN MUTAGÉNICA, CARCINOGÉNICA, TERATOGÉNICA
BUENA SOLUBILIDAD Y BIODISPONIBILIDAD.
DOSIFICACION Y COSTO DE TRATAMIENTO CONVENIENTE.
Variantes 
resistentes
Variantes sensibles
R
ep
li
ca
ci
ó
n
 v
ir
al
Tiempo
Inicio de tratamiento antiviral
SEGÚN SITIO DE INTERACCIÓN
Síntesis de DNA/RNA.
Interacción virus-célula, ingreso.
Desensamblaje.
Síntesis proteica.
Modificaciones post-traduccionales.
Ensamble y egreso o liberación.
SEGÚN MODO DE ACCIÓN
Terminadores de cadena (Análogos Y 
No análogos de nucleósidos)
Inhibidoras de maduración
Péptidos miméticos
Moléculas solubles
siRNA 
ANTIVIRALES QUE INTERVIENEN EN SINTESIS 
DE ACIDO NUCLEICO
ACYCLOVIR 
GANCICLOVIR 
RIBAVIRIN 
AZIDOTIMIDINA / ZIDOVUDINA 
ABACAVIR 
LAMIVUDINA* 
EMTRICITABINE* 
FOSCARNET -- NO NUCLEOSIDO! 
ACYCLOVIR
ANALOGO NUCLEOSIDO 
HERPESVIRUS 
VARICELLA ZOSTERVIRUS 
ESPECIFICO – NO TOXICO (PRODROGA) – EFICAZ 
NUCLEOSIDO SIMIL GUANOSINA - TERMINADOR DE CADENA 
DERIVADOS: 
VALACYCLOVIR (VALTREX®) 
FAMICICLOVIR (FAMVIR®) 
Enlaces de puente 
hidrógeno entre las 
bases 
complementarias
Esqueleto de 
enlaces de 
fosfato y 
deoxiribosa
Estructura de ADN
Esquema de las enzimas necesarias para procesar el 
acyclovir y similares
Acyclovir (ACV)
Está dirigido contra la DNA polimerasa viral, tal como la DNA polimerasa de 
herpesvirus. Antes de poder intervenir en la síntesis de DNA, necesita ser tri-
fosforilado, lo cual ocurre en tres etapas. La primer fosforilación ocurre por la 
Timidina Kinasa (TK), por lo tanto esto sólo ocurre en células infectadas.
Cidofovir
(S-1-(3-hydroxy-2-phosphonylmethoxypropyl)cytosine; HPMPC), es un análogo de 
nucleótido, que puede verse como un nucleósido acíclico con un motivo 
fosfonato, tiene como blanco a las DNA polimerasas virales, se utiliza contra 
infecciones de virus DNA, tengan o no Timidina Kinasa. A diferencia de Aciclovir, 
Cidofovir requiere dos fosforilaciones para convertirse a la forma trifosfato.
RIVAVIRIN 
ANALOGO NUCLEOSIDO 
VIRUS DE LA HEPATITS C (HCV) 
VIRUS RESPIRATORIO SINCICIAL (RSV) 
LASSA FEVER VIRUS (LFV) 
EFICAZ CONTRA VIRUS RNA MUY DIFERENTES 
ESPECIFICO – NO TOXICO (PRODROGA) – 
NUCLEOSIDO SIMIL GUANOSINA - TERMINADOR DE CADENA 
DERIVADOS: 
VALACYCLOVIR (VALTREX®) 
FAMICICLOVIR (FAMVIR®) 
Mecanismos propuestos de acción de la Ribavirina en 
infección por HCV
Azidotimidina (AZT), análogo de nucleósido
AZT	
  DEBE	
  SER	
  FOSFORILADO	
  POR	
  TRES	
  KINASAS	
  CELULARES	
  A	
  DIFERENCIA	
  DEL	
  ACICLOVIR
Azidothymidine (AZT)
Está dirigido a la transcriptasa reversa de HIV, necesita 
fosforilarse en tres pasos antes de ejercer su acción de 
interferencia con la transcripción reversa.
Adefovir (9-(2-phosphonylmethoxyethyl)adenine; PMEA) — fosfonato 
de nucleósido acíclico — es activo contra retrovirus y hepadnavirus; 
similar a cidofovir, necesita sólo dos fosforilaciones y puede evadir una 
reacción que limita la actividad de análogos como el AZT.
AMANTADINA, inhibidor de M2
INFLUENZAVIRUS TIPO A 
ACTUA SOBRE M2, INTERRUMPIENDO SU FUNCION (canal de protones)
No hay cambio de M1, NO SE LIBERA LA ribonucleoproteina (RNA + nucleoproteína) 
y no ocurriría salida del RNA al nucleo luego de la fusion de endosomas.
Influenza tipo B tinene una proteína de estructura diferente: NB. 
NO TOXICO – DENTRO DE LAS 48 HS – MUTANTES 
RIMANTADINA – NO CRUZA BHE – SOLO INFLUENZA 
Antivirales que intervienen en el ingreso o 
salida del virus 
Abierto
Cerrado
AbiertoCerrado
Abierto
Cerrado
BloqueadoCerrado
Sin Amantadina Con Amantadina M2 y su inhibidor
 M2 cuatro unidades idénticas. 
 Tres dominios: ectodominio, región 
transmembrana, región expuesta al 
interior del virión. 
 M2 se activa al descender el pH 
 Amantadina y rimantadina se 
interactúan en la región 
transmembrana.
Interior del virión
Amantadina y rimantadina
ZANAMIVIR - OSELTAMIVIR
Inhibidores de Neuraminidasa 
 INFLUENZAVIRUS TIPO A Y B 
 BLOQUEAN LA FUNCION DE LA ACTIVIDAD DE NEURAMINIDASA.
 NO REMUEVEN EL AC. SIALICO, LOS VIRUS GEMAN DE LA CELULA PERO 
SIGUEN ADHERIDOS 
 FORMACION DE ACUMULOS DE VIRUS, BAJA INFECTIVIDAD. 
 NO TOXICO – INHALACION(ZANAMIVIR) ORAL (OSELTAMIVIR)
 NEURAMINIDASA = SIALIDASA, el residuo que digiere es el Ácido Neuramínico, 
componente de Ácido Siálico.
Amantadina y Oseltamivir, mecanismos…
INHIBIDORES DE PROTEASA Y FUSION
Actúa en el ingreso 
Inhibidores de proteasas virales
Las proteasas virales son cruciales para muchos virus, 
tales como HIV, picornavirus, y flavivirus, entre otros. 
Por ej. la proteasa de HIV cliva gag y gag-pol, generando 
proteínas estructurales (p17, p24, p9, y p7) y proteínas 
funcionales (proteasa, RT/RNAsaH e integrasa). 
Inhibidores utilizados contra HIV, imitan el sitio de clivado 
en los precursores gag y gag-pol.
Inhibidores de proteasa 
de HIV
Arreglo de Gag y Gag-Pol, poliproteínas 
precursoras a ser clivadas en el virion.
Modelo de estructura de proteasa de 
HIV-1 junto con su inhibidor darunavir.
Los átomos C, O y N del inhibidor, se 
muestran como verde, rojo y azul, 
respectivamente.
El sustrato mínimo para ser imitado por 
los inhibidores es SQNY*PIV (* = sitio 
de clivado), se muestra en la última 
figura.
Droga Virus Tipo químico Blanco
Vidarabina Herpesvirus Análogo de nucleósido Polimerasa viral
Aciclovir Herpes simplex (HSV) Análogo de nucleósido Polimerasa viral
Ganciclovir y valganciclovir Citomegalovirus Análogo de nucleósido Polimerasa viral
Análogos de nucleósidos inhibidores de la 
transcriptasa reversa: Zidovudina (AZT), 
Didanosina (ddi), Zalcitabina (ddC), 
Stavudina (d4T), Lamivudina (3TC)
Retrovirus (HIV) Análogo de nucleósido Transcriptasa reversa
No nucleósidos inhibidores de la 
transcriptasa reversa: Nevirapina, 
Delavirdina
Retrovirus (HIV) Análogo de nucleósido Transcriptasa reversa
Inhibidores de la proteasa: Saquinavir, 
Ritonavir, Nelfinavir HIV Análogo de péptido Proteasa de HIV
Ribavirina
Amplio espectro: 
HSV, HCV, rubeola, 
sarampión
Triazol carboxamida Mutágeno de ARN
Amantadina, Rimantadina Virus de la influenza A Amina tricíclica Proteína de matriz, M2
Relenza, Tamiflu Virus de la influenza A y B
Mimético de ácido 
neuramínico
Inhibidor de 
neuraminidasa
Mecoranil Picornavirus Cíclico pequeño Viriones (bloquea la unión y desnudamiento)
Interferones Virus de la hepatitis B y C
Proteína Activa proteínas de 
defensa
Nuevos antivirales
• Virus Ebola y Marbug: Análogo a adenosina, BCX4430, inhibe a la 
RNA polimerasa viral. 
• Virus Hepatitis C: prodrogas análogos de 
nucleósidos,imidazotriazine and pyrrolotriazine 
• Entre muchos otros… 
• Gracias: c_a_palacios@yahoo.com
mailto:c_a_palacios@yahoo.com
Bibliografía
 Mechanism of action of interferon and ribavirin in treatment of hepatitis 
C. Jordan J. Feld and Jay H. Hoofnagle. Nature 436, 18:967-972 (2005). 
 Strategies in the design of antivirals drugs. Eric De Clerq. Nature 
Reviews, 1:13-25(2002) 
 Structure and Physics of Viruses. An Integrated Text Book. Springer 
(2012). doi: 10.1007/978-94-007-6552-8 
 Virología Veterinária. Eduardo Furtado Flores (2007). Santa Maria: Ed. 
da UFSM. Universidade Federal de Santa María. 
 The treatment of influenza with antiviral drugs. Canadian Medical 
Association Journal. Jan. 7, 2003; 168 (1)

Otros materiales