Chopita - 5- Inflamacion aguda

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INFLAMACIÓN
"Respuesta del tejido vascularizado que intenta: eliminar un estímulo, exógeno o endógeno, que causa lesión celular, y reparar el tejido dañado como consecuencia de la injuria original". (clase)
"Es una reacción compleja ante agentes lesivos, como microbios y células dañadas, habitualmente necróticas, que consta de respuestas vasculares, migración y activación de leucocitos y reacciones sistémicas" (Robbins)
Consideraciones generales generales de la inflamación
· Es una reacción defensiva
· Ocurre solo en organismos vivos
· Involucra múltiples participantes
· La mayoría de los componentes están en la sangre
· Compuesta por eventos continuos que se superponen
· Requiere un estimulo inicial
· Puede ser más dañina que el estímulo inicial
· Es una respuesta esteoreotipada, cualquiera sea el estímulo inicial
· Es un fenómeno asociado a membrana o a superficie que hacen de soporte(principalmente es la matriz extracelular)
Secuencia de eventos
1. Ingreso del agente etiológico
2. Presentación por parte de MCF y CD
3. Liberación de mediadores de inflamación (comunicación celular)
4. Cambios endoteliales: vasodilatación y aumento de la permeabilidad vascular: permiten la salida de leucocitos, liquido de edema y proteínas plasmáticas hacia el intersticio(exudado)
5. Segunda fase: los MCF fagocitan restos celulares, detritos, células de la inmunidad, y sintetiza citoquinas y factores de crecimiento para la reparación del tejido afectado.
Características generales
· La reacción de los vasos sanguíneos da lugar a la acumulación de liquido y leucocitos en los tejidos extravasculares.
· Durante la reparación, el tejido lesionado se reemplaza mediante la regeneración de las células parenquimatosas nativas, rellenando el defecto con tejido fibroso (cicatriz) o más frecuentemente por una combinación de estos.
· La inflamación y su reparación pueden ser potencialmente dañinas, por ejemplo: la fibrosis pulmonar, las reacciones de hipersensibilidad, etc.
· La respuesta inflamatoria consta de dos componentes principales: una reacción vascular y una reacción celular. 
· Las células circulantes incluyen: neutrófilos, monocitos, eosinófilos, linfocitos, basófilos y plaquetas. 
· Las células del tejido conectivo que participan son los mastocitos, que rodean íntimamente los vasos sanguíneos, los fibroblastos del tejido conectivo, los macrófagos residentes y los linfocitos.
· La matriz extracelular consta de proteínas fibrosas estructurales (colágeno y elastina), glucoproteínas adherentes (fibronectina, laminina, colágeno no fibrilar,tenascina ) y proteoglucanos.
· La membrana basal consta de glucoproteínas adherentes y proteoglucanos.
Inflamación aguda y crónica
La inflamación aguda tiene un comienzo rápido	(segundos o minutos) y es de duración relativamente corta (hasta pocos días). Sus principales características son: la exuación de liquido y de proteínas plasmáticas (edema) y la migración de leucocitos, predominantemente neutrófilos.
La inflamación crónica es de duración más larga y se asocia histológicamente con la presencia de linfocitos y MCF, proliferación de vasos sanguíneos, fibrosis y necrosis tisular.
INFLAMACIÓN AGUDA (IA)
Es una respuesta rápida frene a un agente agresor que sirve para liberar mediadores de defensa en el huésped, leucocitos y proteínas plasmáticas, en el sitio de lesión. Tiene 3 componentes principales:
· Alteraciones en el calibre vascular que dan lugar a un aumento del flujo sanguíneo
· Cambios estructurales en la microvasculatura que permiten que las proteínas plasmáticas y los leucocitos abandonen la circulación
· Migración de los leucocitos y su acumulación en el sitio de lesión, y su activación para eliminar el agente.
Diferencia entre exudado, trasudado, edema y pus
El escape de líquido, proteínas y células sanguíneas desde los sistemas vasculares hacia el tejido intersticial o a las cavidades corporales se conoce como exudado. Un exudado es un liquido extravascular inflamatorio que contiene una alta concentración de proteínas, restos celulares y una densidad específica mayor a 1020. Implica una alteración significativa en la permeabilidad normal e los pequeños vasos sanguíneos en el área de lesión. En cambio, el trasudado, es un liquido de bajo contenido en proteínas y una densidad menos a 1012. Es esencialmente un infiltrado del plasma sanguíneo como consecuencia de desequilibrio osmótico o hidrostático a través de la pared del vaso, sin aumento de la permeabilidad vascular. El edema denota un exceso de líquido en el intersticio o en las cavidades serosas, puede estar compuesto por trasudado o exudado. El pus, un exudado purulento, es una exudado inflamatorio rico en neutrófilos, restos de células muertas y en muchos casos microorganismos.
Estímulos de la inflamación aguda
· Infecciones (bacterianas, víricas y parasitarias) y toxinas microbianas.
· Traumatismos
· Agentes físicos y químicos (quemaduras, irradiación, etc.)
· Necrosis tisular (por cualquier causa)
· Cuerpos extraños 
· Reacciones inmunitarias (reacciones de HS)
Cambios vasculares de la IA
Estos cambios empiezan pronto tras la lesión y se desarrollan a diversas velocidades dependiendo de su intensidad. Los cambios ocurren en el siguiente orden:
· VASODILATACIÓN: es una de las primeras manifestaciones de la IA, a veces, sigue una VC transitorias de las arteriolas que dura unos pocos segundos. Afecta principalmente las arteriolas y después da lugar a la abertura de nuevos lechos capilares de la zona. Este aumento del flujo sanguíneos es la causa del calor y eritema (rubor). LA VD está inducida por varios mediadores, principalmente por la histamina y el óxido nítrico sobre el músculo liso vascular.
· AUMENTO DE LA PERMEABILIDAD DE LA MICROVASCULATURA: es el paso siguiente a la VD, el mismo produce la exudación previamente mencionada. La pérdida de líquido da lugar a la concentración de hematíes y al aumento de la viscosidad sanguínea, reflejado por la presencia de vasos pequeños dilatados rellenos de GR y un flujo más lento, lo que se denomina estasis.Puede no ser aparente hasta los primeros 15-30´, mientras que en lesiones graves la estasis ocurre en poco minutos.
Extravasación vascular
La pérdida de proteínas desde el plasma reduce la presión osmótica(PO) intravascular y aumenta la PO en el líquido intersticial. Junto con el aumento de la Ph debido al aumento del flujo vascular, se da lugar a un flujo de salida de liquido y su acumulación en el tejido intersticial. Se propusieron variaos mecanismo respecto a porque el endotelio se hace permeable en la inflamación:
1. Formación de hiatos endoteliales en las vénulas: Producido por la histamina bradicinina, leucotrienos y neuropéptido P. Ocurre rápidamente, es reversible y de vida corta (15-30`), se conoce como respuesta transitoria inmediata y afecta las vénulas de calibre 20-60 micras, sin afectar capilares y arteriolas. Las unión de esos mediadores con sus receptores en las células endoteliales produce la activación de cascadas de fosforilación de proteínas contráctiles y citoesquléticas (miosina por ejemplo). Así las células endoteliales se contraen y se separan sus uniones intracelulares.
2. Lesión endotelial directa: origina necrosis y el desprendimiento de la célula endotelial (por ejemplo en quemaduras graves). Los neutrófilos que se adhieren al endotelio también pueden causar lesión en dichas células. Esta reacción se conoce como respuesta inmediata mantenida y se lleva a cabo en todos los componentes de la microvasculatura: vénulas, arteriolas y capilares.
3. Extravasación prolongada retardada: Empieza con un retraso de 2-12 horas y puede durar varios días. Implica vénulas y capilares. La extravasación es causada por lesiones térmicas leves a moderadas (rayos X, UV) y ciertas toxinas bacterianas. Un ejemplo es la quemadura solar (no te pones rojito al toque)
4. Lesión endotelial mediada por leucocitos: estos se pueden activar al unirse al endotelio durante la extravasación, liberando IROs y enzimas proteolíticas que causan lesión o desprendimiento endotelial,aumentando la permeabilidad. se produce en vénulas y capilares pulmonares y glomerulares, donde los leucocitos se adhieren por períodos prolongados al endotelio.
5. Aumento de la transcitosis: ocurre normalmente en canales y consiste en agrupaciones de vesículas y vacuolas: organelas vesiculovacuolares. Ciertos factores, como el VEGF(factor de crecimiento endotelial vascular) causan un aumento del tamaño de dichos canales.
6. Extravasación de los nuevos vasos sanguíneos: durante la reparación las células endoteliales proliferan y forman nuevos vasos (angiogénesis). Los esbozos de los nuevos vasos siguen permeables hasta que las células endoteliales maduran y forman sus uniones. además estos sitios inmaduros contienen un mayor número de receptores para mediadores vasoactivos.
En resumen, las fases de la pérdida de líquido son las siguientes:
1. Respuesta transitoria inmediata: dura 30´y esta mediada por la histamina y leucotrienos del endotelio.
2. Respuesta retardada: empieza 2 horas más tarde y dura 8 horas, mediada por cininas, complemento y otros factores.
3. Respuesta prolongada: observable en lesión endotelial directa (quemaduras por ejemplo)
 Acontecimientos celulares: extravasación de leucocitos y fagocitosis
La extravasación (pasaje de leucocitos desde la luz de los vasos al tejido intersticial) comprende las siguientes etapas:
· Marginación, rodamiento y adhesión al endotelio: en la luz del vaso
· Transmigración a través del endotelio
· Migración a los tejidos intersticiales mediante quimiotaxis.
Recordatorio de la migración leucocitaria (si lo saben pásenlo por alto)
Como la sangre fluye lentamente al principio de la inflamación (éstasis), las condiciones hemodinámicas cambian y más células blancas asumen una posición periférica a lo largo de la superficie endotelial: este proceso de acumulación de leucocitos se denomina marginación. Posteriormente los leucocitos individuales, y luego en filas, ruedan lentamente a lo largo del endotelio y se adhieren transitoriamente (primera unión): se conoce como rodamiento, parándose luego en algún punto donde se adhieren firmemente. Tras esta adhesión los leucocitos emiten pseudópodos en las uniones entre las células endoteliales, se exprimen por dichas uniones y toman posición entre la célula endotelial y la membrana basal. Finalmente, atraviesan dicha membrana y escapan al espacio extravascular. Las células que pueden realizar este mecanismo son: neutrófilos, monocitos, linfocitos, eosinófilos y basófilos.
Adhesión y transmigración del leucocito
Ambos procesos están regulados por la unión de moléculas complementarias de adhesión en el leucocito y en las superficies del endotelio, y los mediadores químicos afectan estos procesos modulando la expresión en la superficie o la avidez de tales moléculas de adhesión. Los receptores de adhesión implicados comprenden 4 familias moleculares:
· Selectinas: se caracterizan por un dominio N-terminal extracelular en relación con las lectinas. Se conocen la selectina E confinada al endotelio, la selectina P que está presente en las plaquetas y el endotelio, y la Selectina L expresada en la mayoría de los leucocitos
· Familia de las inmunoglobulinas: incluyen dos moléculas de adhesión endoteliales:ICAM-1(para la adhesión intercelular) y VCAM-1(para la adhesión vascular).Ambas son ligando para las integrinas que se encuentran en los leucocitos.
· Integrinas: son glucoproteínas trasnmembrana, que se expresan en muchos tipos celulares y se unen a ligandos sobre las células endoteliales, otros leucocitos y la matriz extracelular.Las mas conocidas son: integrina , LFA-1 y Mac-2 que se unen a ICAM-1, y la integrina que se unen a la VCAM-1
· Glucoproteínas tipo mucina: sirven como ligando para la molécula CD44 de ahesión leucocitaria. Se encuentra en la matriz extracelular y en las superficies celulalres.
Reclutamiento de leucocitos en sitios de lesión e infección
Los primeros sucesos son la inducción de moléculas de adhesión por las células endoteliales por varios mecanismos:
· Los mediadores tales como la histamina, la trombina y el PAF(factor activador de plaquetas) estimulan la redistribución de la Selectina P desde sus almacenes intracelulares normales en los gránulos a la superficie celular(notar que la seletina p es una molécula preformada).
· Los MCF tisulares residentes, los mastocitos y las células endoteliales responden a los agentes agresores segregando citocinas como TNFalfa, IL1 y quimiocinas. El TNFalfa y la IL1 actúan sobre células endoteliales de las vénulas postcapilares adyacentes a la infección e inducen la expresión de varias moléculas de adhesión. 
· Luego de 1-2 horas, las células endoteliales empiezan a expresar selectina E.
· Los leucocitos expresan en las puntas de sus microvellosidades ligandos de HdeC para las selectinas, que se fijan a las selectinas del endotelio (primera unión, que es de baja afinidad, es temporal y permite el rodamiento).
· El TNFalfa y la IL1inducen la expresión endotelial de ligandos para integrinas (VCAM-1:ligando para integrina VLA-4 del leucocito ,e ICAM-1:ligando para la integrina LFA-1 y Mac-1), los leucocitos las expresan normalmente pero en estado de baja afinidad.
· Las quimiocinas que se produjeron en el sitio de lesión entran al vaso, se unen a los GAGs de la célula endotelial y se muestras en altas concentraciones en la superficie celular. Estas actúan sobre los leucocitos rodadores y los activan, lo que permite en parte la conversión de las integrinas VLA-4 y LFA-14 de los leucocitos a un estado de alta afinidad (unión secundaria, adhesión firme), así los leucocitos dejan de rodar su citoesqueleto se reorganiza y se extienden sobre la superficie endotelial.
· El paso siguiente es la diapédesis o trasmigración del leucocito, por medio de un gradiente químico dado por las quimioquinas, hacia la lesión. Ésta ocurre principalmente en las vénulas y en los capilares pulmonares. Posteriormente los leucocitos son capaces de adherirse a la matriz extracelular por las integrinas B y CD44, por unión a las proteínas de la matriz.
· El tipo de leucocitos que emigran varía con el curso de la inflamación y con el tipo de estímulo. En la inflamación aguda predominan los neutrófilos durante las primeras 6-24 hs y después son reemplazados por monocitos en 24-48 hs.(sobreviven mas tiempo que los neutrófilos). Hay excepciones, por ejemplo en afecciones por pseudomonas los neutrófilos sobreviven por 2-4 días.
Quimiotaxis
Es una locomoción orientada por un gradiente químico. Reponden los granulocitos, monocitos y en menor medida los linfocitos a distintas tasas de velocidad. Los agentes exógenos que la estimulan son los productos bacterianos. Los quimioatrayentes endógenos incluyen varios emdiadores químicos: componentes del complemento (C5a), productos de la vía lipogensa (pincipalmente el leucotrieno (LTB4), citocinas (principalmente las quimiocinas como IL8).
Todos estos quimiotaácticos se unen a receptores de 7 proteína G trasmembrana, lo que activa la PLC y La PK3 que aumentarán el calcio citosólico y activan las GTPasas, las cuales polimerizan la actina que permite el movimiento quimiotáctico del leucocito.
Activación de leucocitos
Los MO, productos de células necróticas, inmunocomplejos, citocinas y factores quimiotácticos, inducen respuestas en los leucocitos y lo activan. La activación es el resultado del aumento del calcio citosólico y activación de PKC y FLA2. El leucocito activo realiza las siguientes funciones:
· Producción de metabolitos del ácido araquidónico de los fosfolípidos: como resultado de la activación de la FLA2
· Degranulación y secreción de enzimas lisosomales y activación del estallido respiratorio.
· Secreción de citocinas: Principalemte por los MCF activados, pero también los mastocitos y otros blancos contribuyen.
· Modulación de las moléculas de adhesión del leucocito: las citoquinas aumentan la expresión de moléculas de adhesión y aumento de la avidez de las integrinas del leucocito, permitiendo la adhesión firme.
Receptores para la activaciónde leucocitos: según el receptor 	que interviene se hace hincapié en una función específica del leucocito.
· TLR: para respuestas a LPS y otros proteoglucanos o nucleótidos bacterianos. La cosa es que estimulan la producción de sustancias microbicidas y citocinas en los leucocitos.
· Receptores de 7 proteínas trasmembrana: reconocen MO y algunos mediadores. Son específicos para distintos ligandos, reconocen N-formilmetionilpéptidos, quimiocinas y productos quimiotácticos (como C5a). Producen la migración a traves del endotelio, produccion de sustancias microbicidas y el estallido respiratorio.
· Receptores para citocinas: expresados por los fagocitos. Principalente se unen a IFNgamma (sec. por NK y LT activados)
· Receptores para opsoninas: favorecen la fagocitosis y activan fagocitos.
Fagocitosis
La fagocitosis y la liberación de enzimas por neutrófiulos y MCF son responsables de la eliminación de los agentes nocivos. Los pasos e una fagocitosis son:
1. Reconocimiento y unión: reconocimeinto de partículas por receptores de la membrana del leucocito. Un tipo es el receptor de manosa, que es una lectina del MCF que fija residuos terminales de manosa y fucosa de las glucoproteínas y glucolípidos del MO. Otros son los receptores limpiadores (Scavenger) de los MCF que se unen a mo. Este reconociemiento se potencia con las opsoninas: IgG , C3b y MBL.
2. Interiorización: las extensiones del citoplasma (pseudópodos) fluyen alrededor de la partícula encerrándola por completo(vacuola fagocítica). La membrana limitante de esta vacuola se funde con la membrana de los lisosomas, dando lugar a la descarga de su contenido en el fagolisosoma. Durante el proceso el neutrófilo y el monocito se degranulan progresivamente.
3. Muerte y degradación: se acompaña en gran medida por los IROs, debido a la rápida activación de una oxidasa: que oxida el NADPH, reduciendo el oxígeno a anión superóxido (), el mismo se convierte a peróxido de hidrógeno (), por dismutación espontánea. El peróxido de hidrógeno puede reducirse al radical hidroxilo (OH).
Los gránulos azurófilos de los neutrófilos contienen mieloperoxidasa (MPO) que convierte el peróxido de hidrógeno en hipoclorito (HOCl) que es un potente agente microbicida que destruye por halogenación.Otras enzimas de los neutrófilos son la elastasa (es mas tranca pero igual colabora)
Otros mecanismos independientes del oxígeno son : la proteína bactericida de aumento de permeabilidad (BPI), contenida en los gránulos del neutrófilo. Otras enzimas son la lisozima, lactoferrina (fija hierro), proteína básica mayor (de eosinófilos) y las defensinas(péptidos catiónicos citotóxicos para los mo). 
Trampa extracelular de neutrófilos (TEN)
El neutrófilo se convierte en "camicase": estalla y libera su cromatina, que al estar libre forma un entramado que atrapa las bacterias (malla de ADN)
Liberación de productos del leucocito y lesión tisular inducida por el leucocito
Durante la activación y la fagocitosis, los leucocitos liberan productos microbicidas y otros no solamente dentro del fagolisosoma sino también en el espacio extracelular, las más importantes son las enzimas lisosomales, presentes en los gránulos, intermediarios de oxigeno reactivos y productos del metabolismo del acido araquidónico, incluyendo prostaglandinas y leucotrienos. Son capaces de producir lesión endotelial y daño tisular, asi pues, cuando persiste y no está controlado, el infiltrado leucocitario se transforma por sí mismo en ofensor.ejemplos clínicos de lesión inducida por el leucocito: glomerulonefritis, vasculitis, etc. Tras la fagocitosis, los neutrófilos rápidamente sufren muerte celular apoptótica y son ingeridos por los macrófagos.
Tipos de MCF
1. MCF tipo I: es el de siempre, se diferencia su linaje por la presencia de IFgamma en el medio, producido por una respuesta de tipo Th1, es proinflamatorio.
2. MCF tipo II: es inducido por la prensecia de IL13 e IL4, debido a una repsuesta Th2. Éste MCF sintetiza IL10 y TGFbeta, por lo que es antiinflamatorio.
Terminación de la respuesta inflamatoria aguda
La inflamación disminuye simplemente porque los mediadores de la inflamación tienen semividas cortas ,se degradan después que se liberan y se producen en rápidos estallidos, solamente en tanto que persiste el estimulo, el proceso también desencadena una variedad de señales de parada que sirve para terminar activamente la reacción, incluyen un cambio en la producción de leucotrienos proinflamatorios a lipoxinas antiflamatorias del acido araquidonico, la liberación de una citocina antiinflamatoria ,el factor de transformación del crecimiento beta (TGF-B) de los macrófagos y otras células, y los impulsos neurales que inhiben la produccion de TNF en los macrofagos.
Mediadores químicos de la inflamación (el cuadrito aparte sepanlo de pe a pa)
· Los mediadores se originan del plasma o de las células: los mediadores derivados del plasma ej: proteínas del complemento, cininas. Están presente en el plasma en formas precursoras que deben activarse . Los mediadores derivados de las células están normalmente secuestrados en gránulos intracelulares que necesitan segregarse ej, histamina, o son sintetizados de novo, ej: prostaglandina , citocinas, en respuesta a estimulo. Las fuentes celulares más importantes son las plaquetas, los neutrófilos, los monocitos/macrófagos y los mastocitos.
· La producción de mediadores activos esta desencadenada por productos microbianos o por proteínas del huesped, tales como las proteínas del complemento ,cinina y sistema de coagulación que a su vez son activadas por mo y tejidos dañados.
· Un mediador puede estimular la liberación de otros mediadores por las mismas células diana. Pueden tener actividades opuestas.
· Los mediadores pueden actuar sobre uno o pocos tipos celulares diana ,tienen diversos blancos, o incluso pueden tener diferentes efectos sobre distintos tipos de células.
· Una vez que se activan y se liberan de la célula, la mayoría de estos mediadores tienen una vida corta, decaen rápidamente o se inactivan por enzimas.
· La mayoría de los mediadores tienen la capacidad de producir efectos dañinos.
AMINAS VASOACTIVAS
Están presentes en almacenes preformados en células y por lo tanto están entre los primeros mediadores que se liberan durante la inflamación.
HISTAMINA
Ampliamente distribuida en los tejidos, siendo la fuente más rica los mastocitos. También se encuentran en los basófilos y plaquetas de la sangre. La histamina preformada está presente en los gránulos de los mastocitos y se libera por la degranulación de estos en respuesta a diversos estímulos : agresión física, reacciones inmunitarias que implican la unión de anticuerpos a mastocitos, fragmentos del complemento denominados anafilotoxinas, proteínas liberadoras de histamina derivadas de los leucocitos, neuropeptidos(Sustancia P), citocinas(IL1 y8).
SEROTONINA
Es un mediador vasoactivo preformado con acciones similares a la histamina. Está presente en plaquetas y células enterocromafines, y en mastocitos de roedores. La liberación de serotonina por parte de las plaquetas se estimula cuando estas se agregan tras contactar con el colágeno, la trombina ,el adenosindifosfato ADP y complejos antígeno-anticuerpo. La agregación y liberación plaquetaria también están estimuladas por el factor activador de plaquetas PAF derivado de mastocitos durante las reacciones mediadas por la IgE. La reacción de la liberación plaquetaria da lugar a un aumento de permeabilidad durante las reacciones inmunológicas.
PROTEINAS PLASMÁTICAS: complemento, cininas y coagulación
Sistema del complemento
(no pongo la activación y como se forma el MAC). Las funciones del complemento entran en dos categorías: lisis celular por el MAC y los efectos proteinolíticos del complemento.
· Fenómenos vasculares: C3a y C5a: anafilotoxinas, estimulan la liberación de histamina por los mastocitos, aumentando la permeabilidad vascular y produciendo vasodilatación. El C5a tambien activa la via lipooxigenasa en los neutrófilos y monocitos, liberando luego mediadoresinflamatorios.
· Adhesión, quimiotaxis y activación de leucocitos: el C5a es quimiotáctico para neutrófilos, monocitos , eosinófilos y basófilos.
· Fagocitosis: el C3b y su producto de escisión (iC3b: que significa C3b inactivo), cuando se fijan a la pared bacteriana, actúan como opsoninas y favoreces la fagocitosis por MCF y neutrófilos.
Sistema cinina
Este sistema produce péptidos vasoactivos de las proteínas plasmáticas denominados cininógenos, por la acción de proteasas específicas denominadas calicreínas. La activación de este sistema da lugar a la liberación del péptido vasoactivo Bradicinina. Ésta aumenta la permeabilidad vascular y produce contracción del m.liso, dilatación de los vasos sanguíneos y dolor cuando se inyecta en la piel. Estos efectos son similares a los de la histamina. La formación de bradicina se da por:
1. la activación del factor XII (o factor hageman), ante el contacto con superficies cargadas negativamente (colágeno o membranas basales)
2. Un fragmento del factor XII activado ("activador de precalicreína"o factor XIIa) convierte la precalicreína plasmática en la enzima calicreína.
3. La calicreína escinde un cininógeno de alto peso molecular en bradicinina.
La acción de la bradicinina es de vida corta porque se inactiva rápìdamente por una cininasa. La calicreína, a la vez, es una activadora por sí misma del factor XII, permitiendo la amplificación autocatalítica del estímulo incial.
Sistema de coagulación
Se divide en dos vías que convergen, culminando en la activación de la trombina y la formación de fibrina. La trombina suministra el principal eslabón entre el sistema de coagulación y la inflamación: la trombina se una a unos receptores denominados "receptores activados por proteasas", que son del tipo proteína G y se expresan en plaquetas, células endoteliales y del m.liso. La unión desencadena la movilización de Selectina P, la producción de quimiocinas ,la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio para integrinas del leucocito, producción de protaglandinas, producción de PAF y óxido nítrico (en fin...mueve muchos mediadores inflamatorios). Ésta respuesta favorece el reclutamiento de leucocitos y otras reacciones de inflamación.
Conclusiones de la activación de proteasas plasmáticas por las 3 vías:
· In vivo los más importantes son la bradicinina, el C3a y el C5a (como mediadores de permeabilidad vascular aumentada), el C5a (como quimiotáctico) y la trombina (efectos endoteliales y sobre otros tipos celulares)
· El factor XIIa inicia 4 sistemas implicados en la respuesta inflamatoria: sistema cinina, coagulación, sistema fibrinolítico y complemento.
METABOLITOS DEL ÁCIDO ARAQUIDÓNICO: PG, LEUCOTRIENOS Y LIPOXINAS
Cuando las células se activan, sus lípidos de membrana se remodelan rápidamente para generar mediadores lipídicos biológicamente activos que sirven como señales intra o extracelulares.
El ácido araquidónico (AA) es un ácido graso poliinsaturado, que no está libre en la célula, sino que se esterifica en los fosfolípidos de membrana. Se libera al liberarse estos fosfolípidos durante la remodelación. Los metabolitos del AA, también llamados eicosanoides, se sintetizan por dos tipos enzimas: ciclooxigenasas (COX) y lipooxigenasas. Los eicosanoides pueden encontrarse en exudados inflamatorios y su síntesis aumenta en los sitios de inflamación.
· Vía ciclooxigenasa: dos enzimas, COX1 (constitutiva) y COX2 (inducible), dando lugar a la síntesis de protaglandinas(PGE2,PGD2, PGF2alfa,PGI2 o prostaciclina) y tromboxanos (TXA2). El tromboxano A2 es un potente agente agregador de plaquetas y vasoconstrictor, es inestable y se convierte a TXB2. La prostaciclina (PGI2) , en cambio, es un vasodilatador, un inhibidor de la agregación plaquetaria y potencia el aumento de la permeabilidad de otros mediadores. Las protaglandinas, en general, también están asociadas a la patogenia del dolor y de la fiebre. La PGE2 es hiperalgésica por ejemplo.
La enzima COX1 es responsable de la producción de PG pero también sirve como función homeostática, en cambio la COX2 solo influye en la producción de PG.
· Vía lipooxigenasa: hay 3 tipos de enzimas, la más impo es la 5-lipooxigenasa(5-LO) que es predominante en los neutrófilos, y su producto principal, el 5-HETE, que es un quimiotáctico para los neutrófilos, se convierte en leucotrieno. Los leucotrienos que contiene cisteína (LTC4 LTD4 y LTE4) producen VC intensa, broncoespasmo y aumento de la permeabilidad vascular (restringida a las vénulas igual a la histamina). Los leucotrienos son más potentes que la histamina es aumentar la permeabilidad vascular y producir broncoespasmo.
· Lipoxinas: son otros productos derivados del AA. Los leucositos, principalmente los neutrófilos, producen productos intermedios en la sintesis de lipoxins, y se convierten en lipoxina por la interacción con plaquetas y otros leucocitos. Las principales acciones de las lipoxinas son: inhibir el reclutamiento leucocitario y los componentes celulares de la inflamación; inhiben la quimiotaxis de neutrófilos y su adhesión al endotelio (son antiinfalamatorias, resuelven la inflamación)
FACTOR ACTIVADOR DE PLAQUETAS (PAF)
Es derivado de los fosfolípidos, se llama asi poque antes pensabas solo que producía agregación plaquetaria y era producido por los basófilos. Ahora se conocen múltiples funciones: vasocostrictor, broncoconstricción, vasodilatación y aumento de permeabilidad venular (en bajas cc), aumento de la adhesión de leucocitos al endotelio, quimiotaxis, estimula la desgranulación y estallido oxidativo de los leucocitos. Es producido por casi todos los leucocitos y las plaquetas.
CITOCINAS Y QUIMIOCINAS
Las citocinas son producidas principalmente por los linfocitos y MCF activados, pero también por el endotelio, epitelio y tejido conectivo.
1. Factor de necrosis tumoral e IL-1
Son las principales citocinas que median la inflamación. Se producen fundamentalmente por los MCF activados. La secreción de ambos puede estimularse por endotoxinas y otros productos microbianos, inmunocomplejos, agresión física y estímulos inflamatorios.
Tienen efectos sobre el endotelio, leucocitos y fibroblastos, e induce reacciones sistémicas de fase aguda. En el endotelio inducen los siguientes cambios:
· Síntesis de moléculas de adhesión endotelial
· Síntesis de mediadores químicos (otras citocinas, quimiocinas, factores de crecimiento y eicosanoides, y óxido nítrico)
El TNF induce también el cebado de los neutrófilos, dando lugar a respuestas aumentadas de estas células a otros mediadores.
Ambos inducen respuestas agudas sistémicas incluyendo: fiebre, anorexia, sueño en ondas lentas, liberación de neutrófilos a la circulación, liberación de GCC, y especialmente el TNF: cambios hemodinámicos el shock séptico-hipotensión, vasodilatación, aumento de la FC y disminución del Ph sanguíneo. El TNF también regula la masa corporal movilizando lípios y proteínas y suprimiendo el apetito(si se secreta mantenidamente produce caquexia)
2. Quimiocinas
Son proteínas pequeñas que actúan como quimioatrayentes para tipos específicos de leucocitos. Se clasifican en cuatro grupos de acuerdo a la disposición de los residuos de cisteína:
· Quimiocinas C-X-C (quimiocinas alfa): actúan sobre los neutrófilos. LA IL8 es típica de este grupo. Sus inductores son productos microbianos y otras citocinas (TNF e IL1).
· Quimiocinas C-C(quimiocinas beta): incluyen la proteína quimioatrayente del monocito (MCP-1), eotaxina(recluta eosinófilos), proteínas 1-alfa inflamatoria de MCF (MIP-1alfa) y RANTES (secretada por el LT normal)
· Quimiocinas C (Quimiocinas gamma): específicas de los linfocitos.
· Quimiocinas C: solo incluye la fractalcina, produce adhesión firme de monocitos y LT, y una forma soluble de la tiene actividad quimioatrayente para esas mismas células.
Las quimiocinas median sus actividades uniéndose a los receptores acoplados a proteína G. 
Su principal función es: estimular el reclutamiento de leucocitos y controlar la migración normal de células por los tejidos.
ÓXIDO NÍTRICO
Antessolo se conocía como un factor liberado por las células endoteliales que causaba VD, relajando el m.liso, y por ello se lo llamó "factor relajante derivado del endotelio". Ahora se sabe que es un gas soluble que no es producido solamente por las endoteliales, sino también por MCF y algunas neuronas. Desempeña un papel importante en los componentes tanto vascular como celular de la inflamación.
Actúa de manera parácrina sobre las células diana, a través del GMP. Como su semivida es corta, solo actúa de forma parácrina.
Es sintetizado por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS), hay de tres tipos diferentes: NOS-endotelial (eNOS), neuronal (nNOS) e inducible (iNOS). LA eNOS y la nNOS se expresan constitutivamente a niveles bajos y pueden activarse rápidamente por aumento del calcio intracitoplasmático. LA iNOS es inducida por los MCF activados y otras células activadas por citocinas (TNF, INFgamma)
Otras funciones; reducir la agregación plaquetaria, inhibir características de la inflamación inducida por mastocito y sirve como regulador endógeno del reclutamiento leucocitario (reduce el reclutamiento). Así podemos ver que es un mecanismo compensatorio endógeno que reduce las respuestas inflamatorias. Pero además el mismo y sus derivados son microbicidas y reaccionan contra la infección.
CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS
Neutrófilos: tienen dos tipos de gránulos:
1. los específicos o secundarios, de mayor tamaño que contienen: lisozima, colagenasa, gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógeno, histaminasa y fosfatasa alcalina.
2. los azurófilos o primarios, contienen: mieloperoxidasa, factores bactericidas (lisozima y defensinas), hidrolasas ácidas y proteínas neutras (elastasa, colagenasas)
Ambos tipos pueden vaciarse en las vacuolas fagocíticas o hacia el espacio etracelular. Los gránulos azurófilos son potencialmente más destructivos, liberan sus contenidos dentro el fagosoma y requieren niveles altos de agonistas para liberarse extracelularmente.
· Las proteasas ácidas degradan la bacteria y residuos DENTRO del fagolisosoma, donde se alcanza el Ph ácido.
· Las proteasas neutras son capaces de degradar varios componentes intracelulares: colágeno, membrana basal, fibrina, elastina y cartílago; destruyendo los tejidos que acompañan los precesos de inflamación.
· Los monocitos y macrófagos contienen también hidrolasas ácidas, colagenasa, elastasa, fosfolipasa y activador del plasminógeno. Pueden ser activas principalmente en reacciones inflamatorias crónicas.
· Éstas proteínas dañinas están bajo control por un sistema de antiproteasas en el suero y en los líquidos tisulares, destacándose la Antitripsina, que es principal inhibidor de la elastasa neutrofílica. Otra es la Macroglobulina.
RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXÍGENO
Pueden liberarse extracelularmente de los leucocitos tras su exposición a microbios, quimiocinas e inmunocomplejos, o después de un estímulo fagocitario. Las principales especies son: el anión superóxido (), el peróxido de hidrógeno () y el radical hidroxilo (OH) , éstos metabolitos pueden combinarse con ON para formar otros intermediaros de nitrógeno reactivos. Están implicados en las sigueintes respuestas:
· Daño de la célula endotelial, con el resultante aumento de la permeabilidad vascular: los neutrófilos adherentes, cuando se activan, producen no solamente sus propias especies tóxicas, sino que también estimulan la oxidación de xantinas en las mismas células endoteliales, elaborando más peróxido.
· Inactivación de antiproteasas: tal como la Antitripsina, dando lugar a una actividad proteasa sin oposición, con mucha destrucción de la MEC.
· Agresión a otros tipos celulares: como células parenquimatosas y hematíes.
El organismo posee mecanismos antioxidantes que protege contra estos radicales libres, como: la ceruloplasmina (proteína sérica de cobre), trasferrina, superóxido dismutasa (activada por varios tipos celulares), la catalasa y la glutatión peroxidasa (desintoxican el peróxido).
Requerimientos del estallido respiratorio (mecanismos por IROs y sus derivados nitrogenados)
· Aumento del consumo de oxígeno
· Aumento del consumo de energía: glucógenolisis y glucólisis
· Aumento en la producción de especies reactivas del oxígeno y derivados.
NEUROPÉPTIDOS
Similares a las aminas vasoactivas y los eicosanoides, desempeñan un papel en la iniciación y propagación e una respuesta inflamatoria. Los más pequeños, como la Sustancia P y la neurocinina A, son producidos por el SNC y SNP. Las fibras nerviosas que contienen Sustancia P predominan en pulmones y TGI. Sus funciones son: transmisión del señales de dolor, regulación de presión sanguínea, estimulan la secreción de células endócrinas y aumento de permeabilidad vascular.
OTROS MEDIADORES
· Respuesta a la hipoxia: es un inductor de la respuesta inflamatoria, mediada por el factor 1α inducido por hipoxia, producido por células privadas de oxígeno y activa muchos genes implicados en la inflamación, como el VEGF, que aumenta la permeabilidad vascular.
· Respuesta a células necróticas: un participante puede ser el ácido úrico, que es producto de la fragmentación del DNA. Los cristales de ácido úrico estimulan la inflamación y la rta. inmunitaria.
RESUMEN DE LOS MEDIADORES QUÍMICOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA
· La vasodilatación, un acontecimiento precoz de la inflamación, está producida por: la histamina, PG y ON.
· El aumento de la permeabilidad vascular está causado por: la histamina, las anafilotoxinas, las cininas, leucotrienos C,D y E, el PAF y la sustancia P.
· La quimiotaxis está mediada por: C5a, productos de la lipooxigenasa (LTB4) y las quimiocinas.
· Las PG desempeñan una pepel importante en la V, el dolor, la fiebre y la potenciación del edema.
· La IL1 y el TNF son críticos para las interacciones endotelio-leucocito y el reclutamiento de los leucocito.
· Los productos lisosomales y los IROs son responsables de la destrucción subsiguiente del tejido.
· El ON está implicado en la VD y produce daño tisular.
RESULTADOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA
1. Resolución completa: una vez que se elimina el estímulo agresor, deberían termianr con la restauración del sitio de la inflamación aguda a la normalidad, esto se denomina RESOLUCIÓN. La agresión está limitada o es de vida corta hubo poca destrucción tisular o las células parenquimatosas pueden regenerarse. Se enutralizsan los mediadores químicos, vuelve la normal permeabilidad vascular cesa el infiltrado leucocitario, muerte de los neutrófilos y eliminación del exudado, agentes extraños y residuos necróticos.
2. Curación por reemplazo de tejido conectivo (fibrosis): ocurre tras la destrucción tisular cuantiosa, cuando la agresión inflamatoria implica tejido no regenerativos o cuando existe un exudado fibrinoso. Cuando este exudado no se elimina adecuadamente, el conectivo crece en el área de exudado, convirtiéndolo en una masa de tejido fibroso (organización).
3. Progresión a inflamación crónica: puede seguirse a una inflamación aguda o la respuesta puede ser crónica desde el comienzo. La transición ocurre cuando la respuesta inflamatoria aguda no puede resolverse, debido a la persistencia del agente nocivo o alguna interferencia con el proceso de curación.
PATRONES MORFOLÓGICOS DE LA INFLAMACIÓN AGUDA
Aunque todas las reacciones de inflamación aguda se caracterizan por cambios vasculares e infiltración de leucocitos, la intensidad de la reacción, su causa específica, el tejido y el sitio particular afectado introducen variaciones morfológicas en los patrones básicos.
En orden de gravedad:
1. INFLAMACIÓN SEROSA
Está marcada por el vertido al exterior de un fluido fino (derrame) que, dependiendo del sitio de agresión, deriva del plasma o de las secreciones de las células mesoteliales que revisten el peritoneo, la pleura y las cavidades pericárdicas. (ejemplo: vesícula cutánea de una quemadura, en criollo: ampolla)
2. EXUDADO MUCOSO (no hablo de inflamación mucosa, en clase dieron como exudado en libro está separado como tipo de inflamaciones, ante la duda mejordigamos exudado mucosa y no inflamación mucosa)Las etiologías en general son parasitosis. Al mo se visualiza ligeramente basófilo. Si o si se da en órganos que poseen células caliciformes: tejido digestivo, respiratorio o genital únicamente.
3. INFLAMACIÓN SUPURATIVA O PURULENTA
 Se caracteriza por la formación de grandes cantidades de pus, que consiste en neutrófilos, células necróticas, liquido de edema e hiperemia en vasos cercanos. Las bacterias (ej.staphy) producen esta supuración localizada y se denominan bacterias piógenas. Los abscesos son colecciones localizadas de tejido inflamatorio purulento, causados por la supuración encerrada en un tejido, órgano o espacio cerrado. Éstos tienen una región central que aparece al mo como una masa de leucocitos y células tisulares necróticas. Generalmente hay una zona de neutrófilos preservados alrededor de este foco necrótico, y por fuera de esta región hay una dilatación vascular y proliferación parenquimatosa y fibroblástica, indicando el inicio de reparación. Con el tiempo el absceso puede rodearse de una pared, y por último ser sustituido por tejido conectivo... Ósea de adentro pa juera:
1. Centro de leucocitos y células necróticas
2. Zona de neutrófilos preservados
3. Dilatación vascular y proliferación parenquimatosa y fibroblástica
4. Pared que puede sustituirse por conectivo.
Se observa un pulmón, con exudado purulento en la luz (por eso BRONCOneumonía en el Dx) e hiperemia en los capilares alveolares.
4. INFLAMACIÓN FIBRINOSA
Con agresiones más intensas y la resultante mayor permeabilidad vascular, moléculas mayores como el fibrinógeno pasan la barrera vascular, se forma la fibrina y se deposita en el espacio extracelular. También se desarrolla este tipo cuando hay un estímulo procoagulante en el intersticio (ejemplo células cancerígenas). Este tipo de exudado es característico de la inflamación en el revestimiento de cavidades, como meninges, pericardio y pleura. Al mo la fibrina parece una red eosinófila de hebras que adopta la forma de lo que lo contiene (ejemplo luz alveolar, ver foto) o como un coágulo amorfa. Éstos exudados pueden eliminarse por fibrinólisis, pero cuando no se eliminan, puede estimularse el crecimiento local de fibroblastos y vasos sanguíneos dando lugar a la cicatriz (organización). En foto al mo: pulmón bovino con exudado fibrinoso que adopta la forma alveolar.
5. EXUDADO HEMORRÁGICO: En clase solo lo nombraron y en el libro no aparece.Sepan que existe
6. ÚLCERAS
Es un defecto local(generalmente redondeado), o excavación, de la superficie de un órgano o tejido que está producido por desprendimiento de tejido necrótico inflamatorio. La ulceración puede ocurrir solamente cuando la necrosis tisular y la inflamación resultante existe sobre o cerca de una superficie. Durante el estado agudo existe una infiltración polimorfonuclear intensa y dilatación vascular de los bordes del defecto. En la cronicidad, los bordes y la base de la úlcera desarrollan proliferación fibroblástica , cicatrización y acumulación de linfocitos, MCF y células plasmáticas. Al mo se visualiza un borde hemorrágico cuando son agudas.
7. NECROTIZANTE(LO MISMO QUE EL HEMORRÁGICO, SOLO SABER QUE EXISTE)
RESUMEN DE LA INFLAMACIÓN AGUDA
1. Cuando aparece el agente nocivo los fagocitos residentes del tejido en cuestión tratan de combatirlo. 
2. A la vez, los fagocitos y otras células reaccionan ante la presencia de una sustancia anormal liberando citocinas, mensajeros lipídicos y mediadores de la inflamación. Algunos de ellos actúan sobre las cel.endoteliales vecinas y favorecen la salida de plasma y reclutamiento de leucocitos circulantes. 
3. Los leucocitos reclutados se activan por el agente agresor y por mediadores producidos localmente, y tratarán de eliminar el agente por fagocitosis. 
4. Al eliminarlo y hacerse activos los mecanismo de antiinflamatorios, el proceso remite y huésped vuelve a la normalidad.
5. Si el agente no puede eliminarse se produce inflamación crónica.
EFECTOS SISTÉMICOS DE LA INFLAMACIÓN
Los cambios sistémicos asociados a la inflamación, especialmente en pacientes con infecciones, se denominan "Respuesta de fase aguda", o "síndrome sistémico de respuesta inflamatoria" (SSRI). Éstos cambios son reacciones ante las citocinas, constan de varios cambios clínicos y patológicos.
· FIEBRE: ajuste térmico por 1-4ºC por encima de lo normal. Se produce en respuesta a sustancias piógenas que actúan estimulando la síntesis de PG en las células vasculares y perivasculares del hipotálamo (centro termorregulador). Los piógenos exógenos, tales como el LPS y otros productos bacterianos, estimulan a los leucocitos a producir piógenos endógenos, como el TNF e IL-1., que aumentan enzimas (COX) que sintetizan PG a partir del AA. Las PG especialmente la PGE2, estimulan la producción de neurotrasmisores en el hipotálamo, que actúan restableciendo el punto de temperatura a un nivel superior. La fiebre CONTROLADA es beneficiosa, se cree que induce proteínas del choque calórico que aumentan las respuestas linfocitarias ante los mo.
· PROTEÍNAS DE FASE AGUDA: plasmáticas, la mayoría generadas por el hígado, cuya cc aumenta varios cientos de veces ante el estímulo inflamatorio. La síntesis por los hepatocitos está estimulada por citocinas (IL6 principalmente, para la PCreactivas y el fibrinógeno) e IL-1 o TNF (para SAA: Amiloide A sérico). Las proteínas de fase aguda tienen efectos beneficiosos durante la inflamación aguda, pero no totalmente, puede provocar amiloidosis secundaria en la inflamación crónica.
· LEUCOCITOSIS: especialmente producida por infecciones de tipo bacterianas. Con elevaciones extremas se denominan "reacciones leucemoides" (similares valores a la lucemia). Ocurre inicialmente por liberación acelerada de células desde la reserva posmitótica de la médula ósea (producido por citocinas: IL1 y TNF) y por lo tanto se asocia con una elevación en el número de neutrófilos más inmaduros en la sangre (desviación a la izquierda)
· OTRAS: aumento del pulso y de la presión sanguínea, temblores, enfriamiento, anorexia somnolencia, malestar (producidos por las citocinas sobre el cerebro)
· SEPSIS: infecciones generalizadas, hay proucción masiva de citocinas: los niveles altos de TNF producen CID: la trombosis es el resultado de reacciones simultáneas: el LPS y el TNF inducen la expresión de factor tisular en las cel.endoteliales iniciando la cascada. Hay hiperproducción de ON por citocinas en los miocitos conduciendo a insuficiencia cardíaca y pérdida de la presión de perfusión, dando lugar a shock hemodinámico. Hay hipoglucemia por disminución de la función hepática (gracias a las citocinas tmb). Hay daño del pulmón en respuesta a la inflamación sistémica: síndrome de distrés respiratorio.