Alquilacion-intermolecular-radical-oxidativa-de-14-naftoquinonas

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS QUÍMICAS 
 
 
ALQUILACIÓN INTERMOLECULAR RADICAL – OXIDATIVA DE 
1,4-NAFTOQUINONAS 
 
 
TESIS 
PARA OPTAR POR EL GRADO DE 
 
MAESTRO EN CIENCIAS 
 
P R E S E N T A 
Q. ALEJANDRO CERVANTES REYES 
 
 
DR. LUIS DEMETRIO MIRANDA GUTIERREZ 
INSTITUTO DE QUIMICA, UNAM 
 
Ciudad de México, México., Octubre de 2016
usuario
Texto escrito a máquina
ASESOR
 
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS QUÍMICAS 
 
 
ALQUILACIÓN INTERMOLECULAR RADICAL – OXIDATIVA DE 
1,4-NAFTOQUINONAS 
 
 
TESIS 
PARA OPTAR POR EL GRADO DE 
 
MAESTRO EN CIENCIAS 
 
P R E S E N T A 
 
Q. ALEJANDRO CERVANTES REYES 
 
 
 
M MEXICO 2016
~ 3 ~ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
~ 4 ~ 
 
 
 
 
 
 
 
Este proyecto de investigación se llevó a cabo en el Laboratorio 2–3 del Instituto de Química, bajo la 
dirección del Dr. Luis D. Miranda Gutiérrez. 
Los resultados parciales fueron presentados en modalidad cartel, en la Reunión de la Academia 
Mexicana de Química Orgánica, Silao Guanajuato en Marzo, 2016. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Quiero dedicar este pequeño paso en mi vida, a mi familia. A mis papás y hermanos. 
También a mi sobrina, con mucho cariño. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
~ 6 ~ 
Agradecimientos 
 
En primer lugar, quiero agradecerte Luis, la confianza y desde luego la calidez con que me recibiste, 
el trato durante mi estancia en tu grupo de investigación y desde luego las facilidades y el apoyo en 
lo personal y lo académico. Sin duda eres una persona admirable y que merece todo mi respeto. 
Quiero agradecer con particular cariño a la UNAM, una institución formidable y encantadora que me 
abrió sus puertas como los brazos de un viejo amigo. Gracias igualmente para el Instituto de Química, 
al que consideré por un tiempo como mi segunda casa y del que conservo valiosos amigos y colegas. 
Muchas gracias a cada uno de los integrantes del jurado. Dr. Fernando Sartillo, Dr. Braulio Molina, 
Dr. Roberto Martínez, Dr. Fernando León y Dr. Adelfo Natalio, sus aportaciones han sido valiosas 
para nutrir este trabajo y sin duda merecen de mi parte un agradecimiento enorme. 
No quiero dejar pasar la oportunidad de agradecer la valiosa aportación de los técnicos académicos 
en mi trabajo. Gracias a M. Simón Hernández, M. Ángeles Peña, M. Elizabeth Huerta, Q.F.B Rocío 
Patiño, Dra. Carmen García y I. Q Luis Velasco. Gracias infinitas a cada uno. 
Le agradezco a mi país, por las riquezas que su tierra generan y las invaluables aportaciones que mis 
compatriotas mexicanos hacen a través de su trabajo y pago de impuestos, ya que de esa manera han 
servido para contribuir al desarrollo nacional apoyando a estudiantes como yo, y que mediante una 
beca de posgrado nos ha permitido seguir preparándonos y ayudar a hacer todavía más grande a esta 
nación. 
Agradezco infinitamente la beca al CONACYT (Becario No. 577116). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Abreviaturas y Acrónimos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DLP Peróxido de lauroilo 
AIBN Azobisisobutironitrilo 
TBHP Terbutilhidroperóxido 
RMN 1H Resonancia Magnética Nuclear de Hidrógeno 1 
RMN 13C Resonancia Magnética Nuclear de Carbono 13 
δ Desplazamiento químico 
EMAR Espectrometría de masas de alta resolución 
IR Espectroscopia de infrarrojo 
DRX Difracción de rayos X 
3-CR Reacción de 3 componentes 
SET Transferencia de un electrón (Single Electron Transfer) 
ppm Partes por millón 
mmol 0,001 Mol (milimol) 
mg 0,001 Gramo (miligramo) 
g gramo 
mL 0,001 Litro (mililitro) 
cm 0,01 Metro (centímetro) 
P.M Peso molecular 
t.a Temperatura ambiente 
Hz Hertz 
p.f Punto de fusión 
CCF Cromatografía en Capa Fina 
redox Óxido-reducción 
MeOH Metanol 
DMSO-d6 Dimetil Sulfóxido (Hexadeuterado) 
CDCl3 Cloroformo (Deuterado) 
DCE 1,2-Dicloroetano 
NQ Naftoquinona 
Ph Fenilo 
NIS N-Iodo succinimida 
DIH 1,3-Diiodo-5,5-dimetil hidantoína 
dppf Bisdifenilfosfinferroceno 
° C Grados centígrados 
ORTEP Oak RidgeThermal Ellipsoids Plot 
MIDA Ácido N-metiliminodiacetico (acetato, ligante) 
10-CSA Ácido 10-camfor sulfónico 
MW Microondas (Microwaves) 
ROS Especie oxígeno radical 
NOS Especie nitrógeno radical 
CMI Concentración mínima inhibitoria 
IC50 Concentración media inhibitoria 
~ 8 ~ 
Índice General 
 
Dedicatorias .............................................................................................................................................. 5 
Agradecimientos ....................................................................................................................................... 6 
Abreviaciones & Acrónimos .................................................................................................................... 7 
Índice General .......................................................................................................................................... 8 
 
I. Resumen ......................................................................................................................................................................... 9 
II. Introducción ................................................................................................................................................................10 
 
Capítulo 1. Generalidades sobre Radicales Libres 
Estructura y Estabilidad ........................................................................................................................ 11 
Formación de Radicales Libres ............................................................................................................ 13 
Reacciones de Radicales Libres ........................................................................................................... 14 
Mecanismo de Reacción en Cadena ..................................................................................................... 15 
Xantatos en Reacciones de Radicales Libres........................................................................................ 15 
 
Capítulo 2. Generalidades de Naftoquinonas 
Quinonas en la Naturaleza ................................................................................................................... 20 
Bioquímica Relevante de Naftoquinonas ............................................................................................ 21 
Importancia y Actividad Biológica de Naftoquinonas ........................................................................ 23 
Química de Naftoquinonas: Reacciones de Funcionalización C–2, C–3 y C–5 ................................... 26 
 
III. Objetivos ..................................................................................................................................................... 32 
IV. Hipótesis ...................................................................................................................................................... 32 
V. Justificación .................................................................................................................................................33 
 
Capítulo 3. Resultados y Análisis 
Preparación de Xantatos ....................................................................................................................... 34 
Preparación de 2-amino-1,4-naftoquinonas .......................................................................................... 35 
Resultados Preliminares ....................................................................................................................... 37 
Estudios de Optimización .................................................................................................................... 40 
Reacciones de Adición Intermolecular Radical–Oxidativa .................................................................. 43 
Propuesta Mecanística .......................................................................................................................... 47 
 
VI. Contraste de Objetivos e Hipótesis ............................................................................................................ 48 
VII. Conclusiones .............................................................................................................................................. 49 
 
Capítulo 4. Parte Experimental 
Materiales y Equipos ............................................................................................................................ 50 
Procedimientos Generales ................................................................................................................... 51 
Caracterización Espectroscópica de Productos .................................................................................... 53 
 
VIII. Referencias de Consulta .......................................................................................................................... 57 
 
Anexos. Espectroscopia RMN, EMAR, IR y Cristalografía de Rayos X de Compuestos Seleccionados 
 
~ 9 ~ 
I. Resumen 
Como resultado de este proyecto de investigación, se reporta una metodología simple para la alquilación directa 
radical–oxidativa de 2-amino-1,4-naftoquinonas, empleando xantatos como fuente de radicales libres en 
presencia de DLP, como iniciador del proceso. Las 2-amino-1,4-naftoquinonas (Figura A) que se utilizaron en 
este trabajo son sólidos rojos y su preparación fue basada en los procedimientos reportados. 
 
 
Figura A. 2-amino-1,4-naftoquinonas 
Durante los experimentos de optimización, se probaron diversos iniciadores–oxidantes, temperaturas y una 
serie de disolventes, para lograr las condiciones de reacción que aportaran los mejores rendimientos. El 
protocolo optimizado demuestra ser una alternativa simple y libre de metales de transición para la formación 
de un enlace C–C. Los rendimientos van de moderados a buenos, en tiempos inferiores a 5 h. Los productos 
obtenidos son sólidos que generalmente presentan coloración rojiza. 
 
 
Esquema A. Reacción optimizada para la síntesis de 2-amino-1,4-naftoquinonas 3-alquilsustituidas 
Estos productos constituyen una familia de 2-amino-1,4-naftoquinonas de diversidad estructural, que se podrían 
aprovechar en estudios de actividad biológica y en posteriores reacciones de derivatización. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
~ 10 ~ 
II. Introducción 
En años recientes, la adición intermolecular oxidativa de radicales libres a sistemas aromáticos, ha 
ganado importancia considerable en síntesis orgánica.1 La formación de enlaces C–C es altamente valiosa y 
existen numerosos procedimientos descritos en la literatura que hacen posible esta unión. En sí, muchos 
complejos de metales de transición son capaces de mediar dichos procesos en un solo paso, pero la versatilidad 
del método algunas veces está restringido por la tolerancia de ciertos grupos funcionales, o por la disponibilidad 
de los sustratos. La química de radicales libres, es potencialmente capaz de mediar dichas transformaciones 
con mayor flexibilidad hacia ciertos grupos funcionales. 
Las reacciones de adición de radicales libres, empleando xantatos, desarrolladas por el Prof. Samir Z. Sard y 
colaboradores, son herramientas muy poderosas para la construcción de enlaces C–C, sin emplear agentes 
metálicos tóxicos. Los xantatos han probado ser muy útiles en adiciones tanto intermoleculares2 como 
intramoleculares.3 
Por otro lado, las 1,4-naftoquinonas (1,4-NQ) son una clase de compuestos aromáticos que se encuentran 
ampliamente distribuidos en productos naturales y precursores sintéticos. Incluso las 1,4-NQ más simples, 
poseen un extenso espectro de actividades biológicas. En bioquímica, las 1,4-NQ funcionan como cicladores 
redox y como agentes alquilantes. Por ejemplo, la vitamina K1 engloba una familia de 2-metil-1,4-
naftoquinonas que actúan como cofactores de residuos de ácido glutámico, en un proceso esencial para la 
coagulación de la sangre y el metabolismo óseo. Otras naftoquinonas incluyen: la juglonicina, una 
piranonaftoquinona dimérica, y las lapaconas. A partir de su importancia biológica, se han dedicado esfuerzos 
significativos a la síntesis y evaluación de una biblioteca de derivados 1,4-naftoquinonas.4 
El estudio complementario que se presenta en este trabajo de investigación, permite la obtención de 2-
amino-1,4-naftquinonas C–3 alquil sustituidas, a través de un mecanismo de adición–oxidación sobre la doble 
ligadura del núcleo 1,4-naftoquinona, empleando xantatos como fuente de radicales libres. Las estructuras de 
los productos resultantes son muy variadas en propiedades electrónicas, por un lado de la anilina, con grupos 
electrodonadores y electroatractores, y por el otro, del xantato de partida que incluye: grupos carbonilo, grupos 
amida, anillos aromáticos, así como sustituyentes alifáticos. Algunas de estas estructuras podrían mimetizar 
bioquímicamente a las moléculas conocidas y posteriormente llevarse a cabo pruebas que den a conocer su 
posible actividad biológica o bien, emplear a los productos en reacciones de post-funcionalización o 
derivatización. 
 
 
 
 
1 Miranda, L. D. Icelo-Ávila, E., Rentería-Gómez, A., Pila, M., Marrero, J. Eur. J. Org. Chem. 2015, 4098. 
2 Gagosz, F., Zard, S. Z. Org. Lett., 2002, 24, 4345. 
3 Quiclet, S., Zard, S. Z. Top Curr Chem., 2006, 264, 201. 
4 Guilherme A. M. Jardim, A., da Silva, N., Bower, J. F. Chem. Sci., 2016, 7, 3780 
~ 11 ~ 
 
 
 
 
 
 
Capítulo 1. Generalidades sobre Radicales Libres 
 
Cualquier átomo, o grupo de átomos, que contiene un electrón desapareado, es un radical. Pese a que un radical 
puede ser una especie cargada eléctricamente o no, muchos de los radicales orgánicos son especies no cargadas. 
Ya que los electrones tienden a existir apareados, y debido a que los radicales poseen solo un electrón, éstos 
usualmente son muy reactivos. Por ello, las reacciones de radicales libres a diferencia de las iónicas, involucran 
solo electrones desapareados, en lugar de pares de ellos. 
 
Estructura y Estabilidad 
La geometría de un radical libre varía dependiendo de los sustituyentes enlazados al átomo de carbono. 
Cuando los sustituyentes son hidrocarburos, los radicales adoptan una estructura planar. Cuando uno de los 
sustituyentes es un heteroátomo electronegativo (por ejemplo el radical trifluorometilo ·CF3), el radical tiende 
hacia un arreglo sp3 debido a la influencia repulsiva que los electrones libres ejercen sobre el electrón solitario 
del radical. Es posible notar que estos electrones no enlazantes, particularmente si se encuentran cercanos al 
sitio radical (como por ejemplo un oxígeno o nitrógeno), pueden estabilizar al radical por resonancia, cuyo 
efecto permite que (el radical) adquiera una geometría plana. 
En términos generales, el orden de estabilidad de los radicales va de 3° > 2° > 1° > metilo. Un grupo vinilo o 
fenilo, adyacente al sitio del radical, hace al radical más estable debido a efectos de conjugación (Figura 1).5 
 
Esquema 1. Estabilización porconjugación de radicales alilo y bencilo 
Los principales factores que afectan la estabilidad de los radicales, son los efectos estereoelectrónicos: 
conjugación, hiperconjugación y efecto captodativo. 
 
 
 
 
 
5 Daley, R. F., Daley, S. J. Organic Chemistry, Ed. Wiley and Sons. New York City, U.S.A. 2005. Chap. 21. p. 1093. 
~ 12 ~ 
Conjugación 
 
La resonancia es la principal razón para la estabilidad de los radicales libres en sistemas conjugados. Esta 
describe la interacción entre dos sistemas π como puede ejemplificarse en el radical bencilo (Esquema 1, 
abajo), donde el electrón desapareado se deslocaliza en los átomos en posiciones orto y para. Los pares libres 
de electrones en heteroátomos vecinos también pueden deslocalizarse en el orbital p del radical (Figura 1). 
 
Figura 1. Efecto de conjugación electrónica en un radical libre 
Hiperconjugación 
 
Este parámetro de estabilidad suele explicarse en términos de la interacción de orbitales p del radical, con 
electrones de un enlace σ vecino. Los electrones en el enlace σ pueden ser donados al orbital p parcialmente 
lleno del carbono con el electrón desapareado, tal como se ilustra en el Esquema 2. 
 
 σ 
 
 
 
 
Esquema 2. Efecto de hiperconjugación electrónica en radicales etil y terbutil 
Las interacciones estabilizantes del orbital p aumentan con el número de grupos alquilo unidos al carbono con 
el electrón desapareado, como se observa en el radical terbutilo (Esquema 2). 
Efecto captodativo 
 
Para un radical con sustituyentes X y Z (ver Esquema 3), donde X y Z son capaces de ejercer el mismo efecto 
electrónico (donador o atractor), generalmente la contribución a la energía de estabilización de los sustituyentes 
es menor a la suma de las contribuciones de cada sustituyente por separado. Para el caso opuesto, es decir, 
cuando uno de los sustituyentes tiene efecto electrodonador y el otro, electroatractor, la suma de las 
contribuciones es mayor que la de cada sustituyente por separado. Ese comportamiento es conocido como 
efecto captodativo. El fenómeno es explicado por lo siguiente: el grupo electroatractor estabiliza al orbital del 
electrón desapareado por lo que este orbital interactúa más fuertemente con el grupo electrodonador, que en 
ausencia de este penúltimo. 
 
Esquema 3. Efecto captodativo en un radical libre 
 
~ 13 ~ 
Formación de Radicales Libres 
Tres métodos generales son usados para la generación de radicales libres: 
Generación Térmica 
Existen dos tipos de compuestos que pueden disociarse térmicamente para formar radicales libres: 
1.- Compuestos que tienen un enlace intrínsecamente débil, entre los que se encuentran los dialquil peróxidos 
(O–O’ E = 155 KJ/mol) (Esquema 4, arriba); y 2.- Compuestos que forman productos fuertemente enlazados, 
tales como AIBN, que desprende N2 (Esquema 4, abajo). 
 
Esquema 4. Generación térmica de un radical libre 
Generación Fotoquímica 
El enlace de una molécula se puede fragmentar por incidencia de luz, si su longitud de onda correspondiente, 
es de mayor energía que la del enlace a romper. Este procedimiento es factible para la formación de radicales 
alcoxilo a partir de hipocloritos o nitritos de alquilo. 
 
Esquema 5. Generación fotoquímica de radicales libres 
Generación Redox 
Los enlaces covalentes pueden romperse por un proceso de transferencia de electrones, ya sea aceptando un 
electrón de un grupo donador (Esquema 6) o donándolo, hacia un grupo aceptor (Esquema 7). 
 
Esquema 6. Generación redox de radicales libres: donación de un electrón 
Cuando se trata de un aceptor, este es generalmente un ion metálico en un estado de alta valencia, por 
ejemplo FeVI en K3Fe(CN)6 (Esquema 7). 
 
Esquema 7. Generación redox de radicales libres: aceptación de un electrón 
 
~ 14 ~ 
Reacciones de Radicales Libres 
En general, son posibles cuatro tipos de reacciones con radicales libres: 
Extracción 
Los radicales libres experimentan reacciones con moléculas orgánicas saturadas extrayendo un átomo unido a 
otro átomo de carbono. La selectividad de los radicales hacia enlaces C–H de diferentes tipos es determinada 
por la energía de disociación y efectos polares. La rapidez del proceso de extracción se incrementa conforme 
la energía de disociación baja. Por ejemplo: 
 
Tabla 1. Energías de disociación y Orden de reactividad de enlaces C–H 
Los enlaces C–H, alilo y bencilo son más débiles que aquellos presentes en sistemas saturados y exhiben 
mayor reactividad y selectividad frente a ciertos radicales libres (Esquema 8). 
 
Esquema 8. Generación de un radical bencil 
Adición 
Los radicales experimentan adición a dobles enlaces C=C. La reacción es generalmente selectiva. Por ejemplo, 
la adición a CH2=CH-X toma lugar exclusivamente en C-2, independientemente de la naturaleza de X. Los 
alquinos exhiben una reactividad similar (Esquema 9). 
 
Esquema 9. Reacción de adición de un radical libre a un alqueno 
Combinación y Desproporción 
Dos radicales pueden combinarse por dimerización o desproporción. Esas reacciones son generalmente rápidas, 
algunas incluso con energías de activación negativas (Esquema 10). 
 
Esquema 10. Reacciones de dimerización y desproporción entre radicales libres 
~ 15 ~ 
Mecanismo de Reacción en Cadena 
Un mecanismo de reacción en cadena consiste en tres pasos elementales: 1) iniciación, 2) propagación y 3) 
terminación. El paso de iniciación produce las especies reactivas: 
 
Esquema 11. Iniciación, primer paso del mecanismo de reacción de radicales 
En la cloración radicalaria ejemplificada en la Esquema 11, el paso de iniciación es la formación de radicales 
cloro. Los pasos de propagación producen la mayor porción de producto de reacción y se repiten muchas veces. 
Con cada serie de propagación, una nueva especie reactiva se forma, permitiendo a la reacción continuar. Los 
siguientes dos pasos de la reacción de cloración, donde se consume un átomo de cloro produciendo otro, son 
los pasos de propagación (Esquema 12). 
 
Esquema 12. Propagación, segundo paso del mecanismo de reacción de radicales 
El paso de terminación es el que detiene la reacción en cadena. Para la cloración radicalaria, los posibles pasos 
de terminación son los siguientes: 
 
Esquema 13. Terminación, tercer paso del mecanismo de reacción de radicales 
Xantatos en Reacciones de Radicales Libres 
Los radicales ganaron popularidad en el sector académico en los años 1980’s e inicios de 1990’s sin 
embargo, sus aplicaciones no se habían trasladado a la industria farmacéutica o los sectores agroquímicos, 
comparados con los procesos mediados por metales de transición, que ya habían conseguido un desarrollo 
considerable. 
En este contexto, los metales de transición son versátiles y eficientes, sin embargo presentan algunos problemas 
relacionados a su escalamiento, como la remoción de residuos metálicos y la recuperación de catalizadores 
preciosos y/o ligantes.6 Adicionalmente, la versatilidad del método está restringido a veces por la estabilidad 
tanto del sustrato, como del fragmento adicionado. La química de radicales por su lado, es potencialmente útil 
para mediar dichas transformaciones con una mayor flexibilidad. 
 
6 Quiclet, S., Zard, S. Z. Pure Appl. Chem., 2011, 83, 519. 
~ 16 ~ 
Como prueba de la gran versatilidad de los radicales libres, se han preparado numerosos productos y 
precursores sintéticos; los ejemplos incluyen: oxindoles7 furfurilcetonas,8 2-alquiltiotiazolinas9 
dihidroquinolin-4-onas,10 tiazolidin-2-tionas11 y una gran cantidad de plataformas heteroaromáticas.12 
En este orden de ideas, se conoce que los radicales libres, generado a través de xantatos, pueden ser fácilmente 
atrapados por alquenos. De acuerdo con Samir Z. Sard et. al.,13 varios xantatos fueron adicionados a olefinas 
que contenían núcleosde 1,2,4-triazol, imidazol o bencimidazol, en la presencia de ácido camforsulfónico (10-
CSA) vía un mecanismo de reacción en cadena, iniciado por una cantidad equivalente de peróxido de lauroílo 
(DLP), tal como se aprecia en el Esquema 14. 
 
Esquema 14. Adición de Xantatos a olefinas 
Los aductos del tipo A (Esquema 14), pueden ser transformados a moléculas más complejas, implementando 
una posterior reacción de ciclación intramolecular. A través de esta metodología, por ejemplo, es posible 
obtener la tetralona B (Esquema 15), derivadas de 1,2,3-triazol. 
 
Esquema 15. Ciclación intramolecular de xantato 3a, para obtener la tetralona derivada B. 
Independientemente, se reportó una metodología eficiente para la construcción de indolinas e indanos, 
describiendo también un ejemplo de 7-azaindolona (C, Esquema 16).14 Esta ruta sintética, involucra una 
ciclación mediada por radicales libres sobre el anillo aromático del aducto 4 (en este caso piridina), como paso 
clave. 
 
Esquema 16. Obtención de 7-azaindolonas, indanos e indolinas. 
 
7 Rentería-Gómez, A., Islas-Jácome, A., Jiménez-Halla, J. O. C., Gámez-Montaño, R. Tetrahedron Lett. 2014, 55, 6567 
8 Chalikidi1, P. N., Nevolina, T., Uchuskin, M., Abaev, V., Butin, A. Chem. of Heter. Comp., 2015, 51, 621 
9 Huang, Z. Y., Xu, J. X. Tetrahedron, 2013, 69, 10272. 
10 Chalikidi1, P. N. Chem. of Heter. Comp., 2016, 52, 13 
11 Gao, S., Zhang, Y., Dong, J., Chen, N., Xu, J. Org. Biomol. Chem., 2016, 14, 1002 
12 El Qacemi, M., Petit, L., Quiclet, S., Zard, S. Z. Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 5707 
13 Gagosz, F., Zard, S. Z. Org. Lett., 2002, 4, 4345. 
14 Bacque, E., Qacemi, M., Zard, S. Z. Org. Lett., 2004, 6, 3671. 
~ 17 ~ 
Por otra parte, la ciclación intermolecular entre N-acrilamidas 5, y xantatos, fue investigada por el grupo de Li, 
R.15 obteniendo oxindoles D (Esquema 17). 
 
Esquema 17. Ciclación intermolecular entre N-acrilamidas y xantatos para obtener oxindoles. 
Con objetivos más específicos, el grupo de Samir Z. Sard.,15 empleó los productos de adición a olefinas (6, 
Esquema 18), en la ciclación intramolecular, para obtener 7-azaindolinas E (Esquema 18). 
 
Esquema 18. Obtención de la 7-azaindolinas E, vía ciclación intramolecular del aducto 6. 
Esta aproximación fue utilizada para construir MIDA boronatos G,16 partiendo de la adición de xantatos al vinil 
boronato 8 (Esquema 19). 
 
Esquema 19. Estabilización de boronatos con la funcionalidad xantato por la presencia del grupo MIDA. 
Presentando más aplicaciones del producto de adición entre xantatos y olefinas, se logró la preparación eficiente 
de Z-olefinas a partir de gem-alfa-dihalocetonas 9 (Esquema 20), a través de un proceso de transferencia de 
grupo.17 Estos aductos pueden ser convertidos en Z-alquenoatos H, por tratamiento con Et3N en MeOH a través 
de un reordenamiento de Favorskii; en ciertos casos es posible la obtención de E,E-dienoatos de metilo I, a 
partir de Z-alquenoatos H, en presencia de DBU. 
 
15 Wang, S., Huang, X., Li, B., Ge, Z., Wang, X., Li, R. Tetrahedron, 2015, 71, 1869 
16 Quiclet, S., Zard, S. Z. J. Am. Chem. Soc. 2015, 137, 6762. 
17 Anthore, L., Li, S., White, L. V., Zard, S. Z.Org. Lett. 2015, 17, 5320. 
~ 18 ~ 
 
Esquema 20. Obtención de Z-alquenoatos y E,E-dienoatos de metilo vía gem-alfa-dihalocetonas. 
Basados en los conceptos anteriores, Landais Y., et. al.18 describieron una nueva reacción de carboalquenilación 
y alquinilación a través de radicales libres, sobre olefinas (B, Esquema 21), lo cual resultó en la formación de 
dos nuevos enlaces C–C. 
 
Esquema 21. Carboalquenilación de olefinas B, en presencia de sulfonil E-olefinas y xantatos. 
La reacción multicomponente del Esquema 21, procede a través de la adición de una especie radical, a un grupo 
electroatractor unido a A (ester, cetona, amida, etc.) sobre el menos impedido de los extremos de la olefina B, 
seguido del acoplamiento del resultante radical rico en electrones, con un aceptor sulfonil insaturado C. 
Tomando las observaciones anteriores en consideración, Gamez-Montaño, et. al.,19 se preguntaron si el sistema 
de anillos de la flavona 10 (Esquema 22), podría ser selectivamente alquilado en la posición 3 (C–3) empleando 
un proceso de adición radical de xantatos para obtener las correspondientes flavonas alquiladas J. Experimentos 
preliminares y su optimización rindieron resultados exitosos. 
 
Esquema 22. Alquilación intermolecular de flavonas 10, para rendir los productos J, en presencia de xantatos. 
Recientemente, se reportó la adición intermolecular C-3 selectiva hacia cumarinas20 bajo las mismas 
condiciones de reacción, y con rendimientos moderados. 
 
Esquema 23. Alquilación selectiva de cumarinas 
 
18 Liautard, V., Robert, F., Landais, Y. Org. Lett., 2011, 13, 2658. 
19 Mijangos, M., González-Marrero, J., Miranda, L. D., Vincent-Ruz, P., Lujan-Montelongo, A., Olivera-Díaz. A., Bautista, E., 
Campos-GonzáleZ, M., Gamez-Montaño, R. Org. Biomol. Chem., 2012, 10, 2946 
20 Miranda, L. D., Icelo-Ávila, E., Rentería-Gómez, A., Pila, M., Marrero J. Eur. J. Org. Chem. 2015, 4098. 
~ 19 ~ 
Muy convenientemente, la adición regioselectiva de xantatos a heterociclos ha servido como paso clave en la 
construcción de bloques y precursores importantes hacia productos naturales complejos. De esta manera, la 
adición intermolecular de xantatos, se empleó en la síntesis del núcleo pentacíclico de la Tronocarpina,21 sobre 
el anillo de indol y en la obtención de azepino[4,5-b]indolonas.22 
 
Esquema 24. Adición intermolecular de xantatos como paso clave en la obtención de un piridoindol 
Por otra parte, el grupo de investigación de X. Wu, empleó xantatos con la funcionalidad dialquilacetal23 (M, 
Esquema 25), para introducir una unidad β-alcoxiacrilato en la posición C–2 del anillo indol 12. Estos aductos 
posteriormente funcionan en reacciones en cascada para la construcción de espiroindolinas tetracíclicas o 
hidrocarbazoles tricíclicos, dependiendo de las nucleofilicidades relativas del grupo protector. De esta forma, 
la aza-adición intramolecular da origen a espiroindolinas mientras que la oxo-adición intermolecular da como 
resultado hidrocarbazoles. 
 
Esquema 25. Obtención de espiroindolinas e hidrocarbazoles vía aza- y oxo-adición intramolecular de Michael 
En resumen, las extensas aplicaciones de la adición intermolecular a sustratos, abre extraordinarias 
oportunidades en síntesis orgánica bajo condiciones de reacción suaves, pudiendo obtener complejas 
estructuras finales de forma eficiente. 
 
 
21 Torres-Ochoa, R., Reyes-Gutiérrez, P., Martínez, R. Eur. J. Org. Chem. 2014, 48. 
22 Reyes-Gutiérrez, P., Torres-Ochoa, R., Martínez, R., Miranda, L. D. Org. Biomol. Chem., 2009, 7, 1388 
23 Guo, B., Ge, L., Huang, G., Zhao, L., Chen, J., Cao, W., Wu, X. Adv. Synth. Catal. 2015, 357, 4013. 
~ 20 ~ 
 
 
 
 
 
 
Capítulo 2. Generalidades sobre Naftoquinonas 
 
Las quinonas son una clase de compuestos orgánicos cuyas propiedades químicas les permiten interactuar con 
objetivos biológicos formando enlaces covalentes y actuando como agentes de transferencia de electrones en 
reacciones redox. De esta clase de compuestos, las naftoquinonas son de particular interés debido a su 
ocurrencia en productos naturales. 
 
Quinonas en la Naturaleza 
La presencia más común de naftoquinonas es el medio ambiente, ya que son componentes de 
contaminantes del aire, provenientes de combustibles fósiles y diésel, y también del smog del tabaco. La 
formación atmosférica de las quinonas también es posible por procesos directos e indirectos en los que 
hidrocarburos aromáticos polinucleares adsorbidos sobre superficies de partículas, los cuales son oxidados por 
el ozono mismo o bien, de un alqueno derivado.Esquema 26. Algunos ejemplos de Naftoquinonas. 4. juglona., 5. plumbagina., 7. lapacol. 
Aunque los niveles de naftoquinonas pueden ser relativamente bajos, la exposición a su precursor naftaleno, es 
significativa. La conversión de naftaleno a 1,2-naftoquinona y 1,4-naftoquinonas ocurre biológicamente a 
través de rutas metabólicas bien establecidas asociadas con la toxicidad del naftaleno (Esquema 27). 
~ 21 ~ 
 
Esquema 27. Rutas de Oxidación Metabólica de Naftaleno a 1,2-NQ y 1,4-NQ. 
 
Bioquímica Relevante de Quinonas 
Las quinonas contienen dos grupos carbonilo conjugados en anillos de seis miembros y son productos 
de oxidación de dos electrones, de dioles aromáticos. La estructura puede ser parte de sistemas multianillo tales 
como los PAH’s; un ejemplo es el benzo[a]pireno o el benceno, como se muestra en las estructuras siguientes: 
 
Figura 2. Ejemplos representativos de 1,2- y 1,4-quinonas 
Las quinonas como agentes de transferencia de electrones, pueden participar en la iniciación y la propagación 
de las llamadas ́ reacciones de radicales libres en cadena’. Como se mencionó anteriormente, los radicales libres 
son especies químicas reactivas con un electrón no compartido que puede ser transferido a otras especies lo 
cual, eventualmente las convierte en un radical libre. Cuando el oxígeno está involucrado en esas reacciones, 
éste es transformado a Especies Oxígeno Reactivas (ROS), un término comúnmente usado para describir 
especies superóxido, radicales hidroxilo y peróxido de hidrógeno. En reacciones bioquímicas, la función 
quinona, puede ser reducida a la semiquinonas, un radical libre, luego a hidroquinona por una secuencia de 
reducciones de dos electrones (Reaccion 1, flechas inferiores, Esquema 28) por la reductasa citocromo P450 y 
otras flavoproteínas. 
~ 22 ~ 
Sin embargo, la 1,6-difosfatasa (NADPH quinona reductasa) reduce a la quinona directamente a naftoquinona 
(Reacción 1, flechas superiores, Esquema 28), iniciando una ruta metabólica, la cual cuando es seguida por 
conjugación, conduce a un éster menos reactivo, que es eliminado. La semiquinona también se puede generar 
no enzimáticamente por la conmutación de una hidroquinona y una quinona (Reacción 2, Esquema 28) y la 
oxidación efectuada por superóxidos del anión naftoquinona. 
 
Esquema 28. Oxidación Radicalaria de 1,2-Naftoquinonas 
 
Las propiedades químicas de la funcionalidad quinona y sus efectos sobre macromoléculas celulares, han 
conducido al uso de las quinonas en el tratamiento de diferentes enfermedades. En adición a su uso en diseño 
de fármacos, sin embargo, las quinonas también poseen efectos adversos en el mismo sistema objetivo donde 
se le prueba como agente terapéutico. 
Tanto 1,4-NQ como 1,2-NQ exhiben acción anti-inflamatoria. El derivado sintético 1,4-Naftoquinona, PPM-
18 (8, Esquema 26), un potente inhibidor de NOS, actúa bloqueando la unión del factor nuclear con el 
promotor, De igual manera, la Vitamina K (10 – 12, Esquema 26) y la plumbagina, exhiben efectos anti-
inflamatorios. El lapacol (7, Esquema 26) presente en la madera de diversas especies de la familia 
Bignoniaceae, ha sido probado extensivamente como agente antimalárico desde la década de 1940’s. Esta 
naftoquinona fue también conocida por exhibir actividad antitumoral. A pesar de que el lapacol es un potente 
inhibidor de DT diaforasa, éste experimenta reducción de un solo electrón por el Citocromo P450 reductasa 
generando ROS, tales como el radical hidroxilo, el cual promueve la ruptura del ADN asociada con la actividad 
anticancerígena. 
La dihidroorotato dehidrogenasa, una enzima clave en el metabolismo de pirimidin nucleótidos, es inhibida por 
la lawsona (6, Esquema 26). La juglona y la plumbagina también han sido examinadas en este contexto. La 
juglona induce apoptosis y acumulación de células en la fase S. Este compuesto afecta los microtubulos 
previniendo la mitosis. La formación de un enlace covalente es sugerido como posible mecanismo de acción.24 
 
 
 
24 Kumagai, Y., Shinkai, Y., Miura, T., Cho, K. A. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2012. 52, 221. 
~ 23 ~ 
Importancia y Actividad Biológica de 1,4-Naftoquinonas25 
La estructura 1,4-naftoquinona se encuentra en un gran número de compuestos de origen natural y es 
asociada con diversas propiedades biológicas. En la mayoría de los casos, la actividad biológica de las 
naftoquinonas se ha relacionado con sus propiedades redox y ácido-base, las cuales pueden ser moduladas 
modificando sintéticamente los sustituyentes unidos al anillo de la 1,4-naftoquinona. Entre las actividades más 
destacadas que se han atribuido a derivados de 1,4-naftoquinonas, se pueden mencionar las siguientes: 
Actividad antiparasitaria 
La malaria o paludismo es una de las enfermedades tropicales más importantes causada por la infección de un 
parásito protozoario del género Plasmodium. La población en riesgo ha aumentado debido a la dificultad por 
erradicar al mosquito vector y a su resistencia. Debido a la búsqueda urgente de nuevos agentes antimaláricos, 
se encontró que las naftoquinonas tienen capacidad inhibitoria contra Plasmodium. Por ejemplo, el compuesto 
2-hidroxi-3-fenil-1,4-naftoquinona demostró poseer actividad antimalárica cuatro veces mayor que la quinina. 
 
Figura 3. 2-hidroxi-3-fenil1,4-naftoquinona y Quinina usadas con actividad antiparasitaria 
Actividad antibacteriana 
Ejemplos de naftoquinonas antibacteriales son: la javanicina, que es activa contra diferentes especies de 
pseudomonas, y la juglomicina Z, la cual muestra actividad contra bacterias gram positivas y gram negativas.7 
La plumbagina (5, Esquema 26) también ha exhibido actividad antibacterial. Esta se encuentra en las hojas, 
corteza y raíces de especies de géneros como plumbago (Plumbaginaceae), drosera (Droseraceae) etc. La 
drosera se ha usado en el tratamiento de una gran variedad de enfermedades respiratorias, incluyendo la 
tuberculosis. Extractos de diversas especies de drosera muestran actividad contra Staphylococcus aureus, 
siendo la Plumbagina uno de los compuestos con mayor actividad. La Juglona y la 7-metiljuglona se han aislado 
de Diospyros lycioides, presentando actividad contra Streptococcus mutans y S. sanguis responsables de caries 
dental, y sobre Porphyromonas gingivalis y Prevotella intermedia causantes de gingivitis. 
Se ha reportado la actividad antibacteriana de compuestos hidroxilados como la 5-amino-8-hidroxi-1,4-
naftoquinona contra S. aureus, S. intermedius y S. epidermidis a una CMI en el rango de 30 a 125 mg/mL. 
Algunas pirano-β-naftoquinonas, mostraron inhibición con CMI 1.25 µg/mL, similares a las concentraciones 
farmaceúticas actualmente empleadas en el tratamiento de tuberculosis.26 
Actividad antifúngica 
La actividad antifúngica de las naftoquinonas se describió en el compuesto 2,3-dicloro-1,4-naftoquinona, usado 
en la agricultura como agente de control de plagas y en la industria textil. De las hojas de la planta Impatiens 
balsamina se ha aislado el compuesto 2-metoxi-1,4-naftoquinona, que presenta actividad antifúngica contra 4 
cepas de Candida albicans, Fusarium oxysporum, Microsporum gypseum y Trichophyton mentagrophytes en 
un rango de 0.31 a 1.25 mg/mL. 
 
25 López L. Ll, I., Leyva, E., García de la Cruz, R. F., Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas. 2011. Vol. 42, No. 1. 
26 Ferreira, S. B., Carvalho, F., Louren, M., Kaiser, C., Pinto, A., Ferreira, V., Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 2010, 343, 81 
~ 24 ~ 
El lapacol (7, Esquema 26) también ha sido identificado como agente antifúngico contra Candida elegans. La 
actividad del lapacol contra C. albicans, C. tropicalis y Crypotococcus neoformans es similar a la anfotericina 
B. La actividad antifúngica del lapacol reside probablemente en su interacción con la membrana celular del 
hongo. 
 
Figura 4. anfotericina B con actividad antifúngicaActividad anticancerígena 
La búsqueda de nuevos fármacos anticáncerigenos continúa siendo importante y es uno de los mayores 
objetivos en química medicinal. Los metabolitos secundarios de la familia de naftoquinonas y 
consecuentemente de sus derivados, han mostrado diferentes actividades biológicas (p. ejem.: citotóxica) o 
interactúan con diferentes enzimas.27 Entre las diversas actividades que han mostrado las naftoquinonas y sus 
análogos está su capacidad anticancerígena. Esas actividades han sido foco de estudio de la investigación para 
descubrir nuevos agentes anticancer.28 
Por ejemplo, se ha investigado el efecto de la β-lapacona sobre el crecimiento la línea celular HepG2, 
demostrándose que inhibe la viabilidad de las células por la inducción de la apoptosis, ya que se evidencia con 
la formación de cuerpos apoptóticos y la fragmentación del ADN. Estos resultados indican un potencial uso 
como agente en el tratamiento de cáncer de hígado. También la plumbagina ha mostrado actividad 
anticancerígena sobre células tumorales de pulmón. Los efectos de esta naftoquinona natural se han reportado 
sobre los microtúbulos, mostrando que la polimerización de la tubulina es inhibida por la plumbagina con una 
IC50 de 38 ± 0.5 µM. 
Las estructuras de esos compuestos son muy diversas y poseen 2 a 5 anillos fusionados, por ejemplo, 
cribosantina, lavendamicina, streptonigrina, renierones, mimosamicina, caulibuguloninas A–F, 
mansouramicinas A–D (Esquema 29), fueron recientemente aislados de Mei37, derivado marino de 
Streptomices sp. Las higrocinas A y B, fueron aisladas durante la purificación del agente inmunosupresor de 
Streptomyces hygroscopicus, ATC25292. Las benzo[b]fenantridinas, un subgrupo de antibióticos derivados de 
la anguglicina, tales como jadomicina, fenantroviridona, griffitazanona A y la azaantracenotriona, fueron 
aislados del extracto etanólico de G. Griffiti. Igualmente se han aislado otras moléculas pentacíclicas más 
complejas con actividad citotoxica muy significativa, tales como la jorunnamicina, la renieramicina y la 
saframicina. 
 
27 Brötz, E., Herrmann, J., Wiese, J., Zinecker, H., Maier, H., Kelter, G., Imhoff, J. F., Müller, R., Paululat, T. Eur. J. Org. Chem. 
2014, 5318. 
28 Wellington, K. W., RSC Adv., 2015, 5, 20309 
~ 25 ~ 
 
Esquema 29. Algunos productos naturales aza-naftoquinonas con actividad citotóxica. 
 
 
 
O):'~ 
o H 
caulibugulona A: R, = H, R2 = Me 
caulibugulona B: R, = Br, R2 = Me 
caulibugulona C: R, = CI, R2 = Me 
caulibugulona D: R, = H, R2 = CH2CH20H 
o:xxo OH OH 1 '" 1 N O I 
O H 
griffitazanona A 
yY::'" O N '" 1 NH2 
O 
cribosantina 1 
,1<;: 
~o O X = OMe, renierona 1 O X = NH2, cribosantina 3 X = NHMe, cribosantina 5 
0w.° 
M /N '" 1 e OR 
t~ 
N O 
cribosantina 6 
O 
R = Me, mimosamicina 
caul!bugulona E: R, = H, R2 = Me R = Et, cribosantina 2 
cauhbugulona F: R, = CH2CH20H, R2 = Me 
~'" O '" '" 1 N O 
O H 
4-metil-2,9,10-(2H)-
1-azaantracenotriona 
MeO 
O CN 
HO 
OMe 
jorunnamicina A 
OMe 
O 
MeO 
O 
RO 
estructura base de 
renieramicinas y saframicinas 
H2N 1'" 
C02H 
O 
H2N '" 
O 
MeO O 1 '" 
~'" 1 OH N O O O O ,,4 
---f\ O 
/' 
OH 
straptonigrina 1 
'" 
jadomicina B 
HO HO 
higrocina A higrocina B 
~ 26 ~ 
Química de Naftoquinonas: Reacciones de Funcionalización C–2, C–3 y C–5 
Durante las últimas décadas, los metales de transición han dominado la química de formación de 
enlaces C–C y C–heteroátomo. Sin embargo, muchos métodos para la formación de estos enlaces sobre 
compuestos carbonílicos α,β-insaturados, han fallado sobre las quinonas debido a sus propiedades electrónicas 
únicas. Cuando esos métodos resultan exitosos, frecuentemente es necesario un paso de reoxidación para 
revertir el estado reducido de la quinona. Esas dificultades han inspirado a los químicos a emplear otros modos 
de funcionalización, incluyendo la prehalogenación de la quinona seguida por un acoplamiento cruzado 
catalizado por Paladio o un acoplamiento radical sobre la quinona no funcionalizada. No obstante, las quinonas 
halogenadas son con frecuencia difíciles de obtener debido a cuestiones de quimio- y regioselectividad durante 
las reacciones de halogenación. La habilidad de las quinonas de actuar como ligantes y oxidantes para metales 
de transición, como el paladio, es un reto adicional en la reacciones de acoplamiento cruzado. 
Motivados por recientes descubrimientos, sobre la adición de acidos borónicos a heterociclos protonados, 
catalizada por plata, y a la inherente reactividad de las quinonas con radicales, P. S. Baran29 y su grupo de 
investigación, llevaron a cabo el acoplamiento C–C del núcleo quinona con acidos arilborónicos en presencia 
de nitrato de plata. 
 
Esquema 30. Acoplamiento entre quinonas 11, y ácidos arilborónicos 12. 
La base de estos estudios se encuentra en el trabajo realizado por Czaky et. al.30 para la arilación de 
naftoquinonas 13 (Esquema 31) empleando ácidos arilborónicos 14, en presencia de Pd(II) y Cu(II), con una 
posterior reoxidación del anillo de naftoquinona M, catalizado por FeCl3. 
 
Esquema 31. Arilación de 1,4-naftoquinonas 13, catalizada por Pd(II) 
En otros trabajos, la adición de alilboronatos a quinonas y naftoquinonas,31 resultó ser un proceso reductivo 
cuando se hicieron reaccionar 2.0 equivalentes de quinona y 1.0 equivalente de alilboronato. Cuando fueron 
mezcladas cantidades estequiométricas de ambos reactivos, se generó el producto de oxidación. 
 
29 Fujiwara, Y., Domingo, V., Seiple, I, B., Gianatassio, R., Del Bel, M., Baran, P. S. J. Am. Chem. Soc. 2011, 133, 3292. 
30 Molina, M. T.; Navarro, C.; Moreno, A.; Csaky:, A. G. Org. Lett. 2009, 11, 4938. 
31 Deng, H. P., Wang, D., Szabo, K. J. J. Org. Chem. 2015, 80, 3343. 
~ 27 ~ 
 
Esquema 32. Adición oxidativa y reductiva de alilboronatos a quinonas 
Por otro lado, el grupo de M. O Pereira32 utilizó una reacción de acoplamiento mediada por Pd(II), en presencia 
de AcOH como disolvente, para llevar a cabo el acoplamiento entre 2-metoxibenzoquinona y una serie de 
arenos metoxisustituidos. 
 
Esquema 33. Acoplamiento entre arenos y quinonas en presencia de Pd(II) 
Investigaciones previas, empleando Pd(OAc)2 fueron realizadas por Itahara, T.33 demostrando que algunos 
heterociclos podrían ser acoplados al anillo de la 1,4-naftoquinona. 
 
Esquema 34. Acoplamiento entre heterociclos y naftoquinonas, permitido por Pd(II) 
En este mismo contexto, las reacciones de Heck o bien, de acoplamiento cruzado entre halogenuros de arilo 
con nucleófilos, fue exitosamente efectuada para esta reacción particular.34 Aunque sorpresivo, no había 
ninguna publicación precedente que mostrara la síntesis de quinonas aril sustituidas basadas en el acoplamiento 
de Heck. Esta reacción, es mucho más eficiente en costos, que la correspondiente con ácidos arilborónicos. La 
arilación directa de quinonas que involucra halogenuros de arilo y catálisis de Pd(OAc)2 de acuerdo con la 
reacción de Heck, fue reportada por Ding, Y. et. al.34 
 
Esquema 35. Acoplamiento de Heck entre ioduros de arilo y quinonas 
 
 
32 de Oliveira, R. A., Carazza, F., da Silva Pereira, M. O. Synth. Commun. 2000, 30, 4563 
33 Itahara, T. J. Org. Chem. 1985, 50, 5546. 
34 Wang, D., Ge, B., Yang, S., Miao, H., Ding, Y. Russian J. General Chem. 2014, 84, 1615. 
~ 28 ~ 
De forma similar, las sales de diariliodonio han atraído atención considerable en la química sintética moderna. 
Particularmente en relación a los acoplamientos cruzados catalizados por metales de transición, en reacciones 
de alfa arilación y activación C–H. Con este preámbulo, Wang, D. et. al., 35 desarrollaron la funcionalización 
directa C–H, de quinonas en presencia de sales de ariliodonio, libre de ligantes. La transformación fue 
promovida usando una base y rindió losproductos derivados en rendimientos de moderados a buenos. 
 
Esquema 36. Funcionalización de quinonas y naftoquinonas con sales de ariliodonio, libre de metales de transición 
Por otro lado, un acoplamiento similar a partir de aril- y alquilestanatos, fue descrito por Paredes, M. C. et. al.36 
demostrando ser una transformación eficiente. 
 
Esquema 37. Arilación de 1,4-naftoquinonas en presencia de tributilestanatos 
De manera similar, la formación de un enlace C–C, se puede llevar a cabo mediante un proceso de 
trifluorometilación de quinonas y naftoquinonas,37 en presencia de Cu(I), con rendimientos buenos. 
 
Esquema 38. Trifluorometilación de quinonas catalizada por Cu(I) 
Más adelante, no solo la formación de enlaces C–C fue estudiada, sino también la formación de enlaces C–
heteroátomo, en la funcionalización de las quinonas. En este contexto en el año 2015 el grupo de investigación 
de Chou, J.,38 reportó la formación de tioéteres catalizada por acetato de plata (I) (Esquema 39). 
 
 
35 Wang, D., Ge, B., Li, F., Shan, J., Ding, Y. J. Org. Chem. 2014, 79, 8607 
36 Tamayo, N., Echavarren, A., Paredes, M. C. J. Org. Chem. 1991, 56, 6491. 
37 (a) Ilchenko, N. O.; Janson, P. G.; Szabó, K. J. Chem. Commun. 2013, 6614; (b) Wang, X.; Ye, Y.; Ji, G.; Xu, Y.; Zhang, S.; Feng, 
J.; Zhang, Y.; Wang, J. Org. Lett. 2013, 15, 3730. 
38 Zhang, C., McClure, J., Chou, J. J. Org. Chem. 2015, 80, 4919 
~ 29 ~ 
 
Esquema 39. Obtención de quinonil aril tioéteres por la reacción entre 1,4-natoquinonas y disulfuros de arilo 
La reacción no fue exclusiva de naftoquinonas, sino que también se observó que funciona con benzoquinonas 
y no está limitada a arildisulfuros, también es útil para alquildisulfuros. No obstante, los estudios de control 
muestran que el mecanismo no procede a través de radicales libres. Experimentos posteriores, realizados por 
Qing, F., et. al.,39 lograron efectuar la trifluorometil tiolacion de la 1,4-naftoquinona: 
 
Esquema 40. Trifluorometiltiolación C-2 selectiva de 1,4-naftoquinonas 
Como se puede advertir en la publicación, el radical generado ∙SCF3 puede llevar a cabo una adición sobre la 
naftoquinona no sustituida en la posición 2 y con las cantidades necesarias, efectuarse una doble adición. 
 
Esquema 41. Trifluorometiltiolación regioselectiva de 1,4-naftoquinonas 
La reacción de aminas y anilinas con 1,4-naftoquinona para dar la correspondiente naftoquinona 2-amino y 2-
anilin-sustituida, ha sido conocida desde los primeros reportes de Schultz, Zincke y Plimpton.40 Con este 
antecedente, Liu, B., et. al.,41 llevaron a cabo la condensación entre 1,4-naftoquinona y una serie de aminas y 
anilinas en presencia de I2 y ultrasonido, obteniendo resultados favorables. 
 
39 Li, C., Zhang, K., Xu, C., Qing, F. Terahedron. Lett. 2015, 56, 6273. 
40 (a) Schultz, G. Ber. Chem. 1877, 10, 1791. (b) Zincke, T. Ber. Chem. 1879, 12, 1641. (c) Plimpton, R. T. J. Chem. Soc., Trans. 
1880, 37, 633. Citados en: J. Org. Chem. 2011, 76, 5264. 
41 Liu, B.; Ji, S. J. Synth. Commun. 2008, 38, 1201. 
~ 30 ~ 
 
Esquema 42. Acoplamiento oxidativo entre anilinas y 1,4-naftoquinonas en presencia de I2 
Para esta misma reacción, y reconociendo los antecedentes, el grupo de Garden, S.42 desarrolló un proceso 
eficiente para el acoplamiento oxidativo entre anilinas y 1,4-naftoquinonas, en presencia de cantidades 
catalíticas de Cu(OAc)2 y AcOH como co–oxidante. 
 
Esquema 43. Acoplamiento oxidativo entre anilinas y 1,4-naftoquinonas en presencia de Cu(OAc)2 
La reacción muestra tolerancia hacia anilinas con una naturaleza electrónica diversa. Las anilinas con grupos 
electrodonadores como electroatractores son condensadas eficientemente. En este protocolo, no se muestra la 
extensión para el acoplamiento con aminas alifáticas. 
El grupo de Benites et. al.,43 efectuó investigaciones sobre la condensación entre 2-cloro-1,4-naftoquinonas y 
anilinas en presencia de CeCl3, esto con el fin de evaluar las capacidades farmacológicas de cierta familia de 
estos compuestos contra las líneas celulares cancerosas: DU145 (próstata), T24 (vejiga) y MCF7 (pecho). 
 
Esquema 44. Condensación entre anilinas y 2-cloro-1,4-naftoquinonas 
En otro orden de ideas, la activación selectiva C–5 del núcleo de 1,4-naftoquinona,44 fue lograda mediante el 
uso de sistemas catiónicos de Rh(III) generados in situ, y en presencia de una fuente de iodonio. Esta iodación 
muestra el proceso complementario C–2 selectivo, conseguido bajo condiciones de reacción relacionadas. 
 
42 Lisboa, C. S.; Santos, V. G.; Vaz, B. G.; de Lucas, N. C.; Eberlin, M. N.; Garden, S. J. J. Org. Chem. 2011, 76, 5264. 
43 Benites, J., Valderrama, J., Bettega, K., Pedrosa, R., Calderon, B., Verrax, J. Eur. J. Med. Chem. 2010, 45, 6052 
44 Jardim, G. A. M., da Silva, F., Bower, J. F. Chem. Sci., 2016, 7, 3780 
~ 31 ~ 
 
Esquema 45. Iodación regioselectiva de 1,4-naftoquinonas, catalizada por Rh(III) 
Para finalizar, incluido en los alcances de la activación C–5 selectiva de 1,4-naftquinonas, un acoplamiento 
cruzado oxidativo catalizado por Rh, con alquenos, fue logrado usando una estrategia de funcionalización 
permitida por el sustituyente. Este método muestra alta tolerancia de grupo funcional, amplia cantidad de 
sustratos y un gran potencial para futuras aplicaciones.45 
 
Esquema 46. Acoplamiento cruzado oxidativo de 1,4-naftoquinonas con alquenos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
45 Zhang, C., Wang, M., Fan, Z., Sun, L. P., Zhang, A. J. Org. Chem. 2014, 79, 7626. 
~ 32 ~ 
III. Objetivos 
Objetivo General 
 Desarrollar un procedimiento eficiente, para la alquilación intermolecular radical–oxidativa de 2-
amino-1,4-naftoquinonas, mediante la adición de xantatos como fuente de radicales libres. 
Se pretende extender la metodología a una biblioteca diversa de derivados de 1,4-naftoquinonas, que 
permitan comprender la naturaleza de la reacción y sus alcances, así como sus limitaciones. De esta forma, 
la metodología pueda representar una opción simple para la formación de un enlace C–C (sp2-sp3) vía 
radicales libres, en ausencia de metales de transición, 
 
Objetivos Específicos 
 Preparar una familia de 2-amino-1,4-naftoquinonas a través de la condensación entre anilinas 
sustituidas o alquilaminas y 1,4-naftoquinona, a través de procedimientos reportados en la literatura. 
 Preparar una serie de xantatos a partir de halogenuros de alquilo y la sal potásica del ácido O-
etilxántico. 
 
 
 
 
 
IV. Hipótesis 
Es posible la alquilación intermolecular en C–3 de la 2-amino-1,4-naftoquinona, a través de un mecanismo de 
adición–oxidación vía radicales libres, empleando xantatos como fuente alquilante. Con ello, sería altamente 
factible preparar una biblioteca de compuestos 2-amino-1,4-naftoquinonas 3-alquilsustituidos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
~ 33 ~ 
V. Justificación 
El desarrollo de métodos eficientes para la síntesis de compuestos orgánicos con actividad biológica y útiles en 
la obtención de fármacos, a través del diseño de nuevas rutas sintéticas, es de vital importancia y se han 
convertido en un objetivo de corto plazo. 
En este contexto, existen muchos compuestos con anillo base 1,4-naftoquinona, que sirven como fármacos y 
principios activos consolidados en la industria química y farmacéutica. Un ejemplo es la juglona, que presenta 
actividad antitumoral frente a líneas celulares cancerosas en el cerebro de mamíferos. 
Otro ejemplo es el 5-hidroxilapacol (descrito como un antibacteriano más potente que su molécula predecesora, 
2-hidroxijuglona), el cual ha sido obtenido por una reacción de alquilación indirecta,7 con un rendimiento 
extremadamente pobre: 
 
Esquema 47. Obtención sintética de 5-hidroxilapacol 
Dentro de ese mismo grupoobjetivo, la grekoketidona E con actividad antitumoral, se obtuvo por la misma vía 
y con un rendimiento bajo: 
 
 
Esquema 48. Obtención de grekoketidona K 
Ambos grekoketidos E y K, mostraron actividad contra la línea celular de osteosarcoma U-2 OS (IC50 = 0.33 y 
46 µg/mL, respectivamente), aunque ligeramente menor que el 5-hidroxilapacol (IC50 = 27 µg/mL, con respecto 
del grekoketido K). 
Por otro lado, la funcionalidad 2-amino-1,4-naftoquinona, (que se encuentran en un número considerable de 
productos naturales antibióticos), han sido sujeto de estudio durante los últimos años debido a su usos 
aplicaciones biológicas y médicas. La presencia del átomo de nitrógeno permite la modulación de los efectos 
del sustituyente en las propiedades electrónicas del sistema quinona, tanto como la modificación de la 
geometría de la molécula neutral y de sus intermediarios de reducción.13 
Para poder complementar los estudios en el tratamiento de enfermedades, es necesario expandir el universo de 
productos obtenidos sintéticamente y de compuestos orgánicos aislados de fuentes naturales. En este sentido, 
las moléculas diseñadas, podrían mejorar su actividad biológica conocida, inclusive descubriendo nuevas 
aplicaciones y potencialidades como fármacos. 
 
 
~ 34 ~ 
 
 
 
 
 
 
Capítulo 3. Resultados y Análisis 
 
Preparación de Xantatos 
Como se presenta en la literatura reciente, los xantatos son fuentes eficientes de radicales libres centrados en 
carbono. El procedimiento empleado para su obtención sigue la reacción general que se describe a 
continuación: 
 
Esquema 49. Ruta experimental de obtención de xantatos usados en este trabajo 
Gracias a la versatilidad de una reacción simple, tanto halogenuros primarios como secundarios han podido ser 
empleados en la generación de xantatos. Esto queda demostrado con un amplio rango de sustituyentes presentes 
en el xantato preparado, tal como se ve en la Esquema 50. 
 
Esquema 50. Versatilidad del sustituyente en los xantatos empleados 
En algunos casos, la adición de KI a la reacción o previa sustitución de –Br o –Cl por –I (KI, acetona, 60 °C a 
r.t., 30 min.) incrementó el rendimiento de la reacción de obtención del xantato. 
~ 35 ~ 
Con algunas excepciones, los xantatos son aceites ligeramente amarillos. Los ejemplos 2e, 2f y 2g (Esquema 
51), son sólidos blancos. Estos compuestos se obtuvieron con rendimientos entre el 60–80%* después de la 
purificación cromatográfica. 
 
*empleando el Procedimiento A. a empleando Procedimiento B (para ambos, ver Parte Experimental). 
Esquema 51. Xantatos preparados durante el presente proyecto 
 
Preparación de 2-amino-1,4-naftoquinonas 
Las 1,4-naftoquinonas previamente funcionalizadas permiten la reacción de alquilación intermolecular bajo las 
condiciones de reacción que se presentan en este trabajo. Cuando se llevaron a cabo experimentos previos 
(Sección de Resultados Preliminares) entre 1,4-NQ y xantato 2a, en presencia de DLP en DCE a 90° C, la 
reacción no ocurrió. En este punto se decidió emplear algunas naftoquinonas previamente funcionalizadas y 
cuya naturaleza permitiera la adición de una especie electrofílica. Para tales efectos, y con la literatura reportada 
en mente, se decidió emplear 1,4-naftoquinonas 2-sustituidas, cuyo sustituyente fuese un grupo 
preferentemente electrodonador, es decir con al menos un par de electrones libres en el plano de la estructura 
y disponibles para entrar en conjugación con el sistema. 
 
Esquema 52. Estructuras potencialmente útiles para alquilación en la posición 3 
En el Esquema 52 se representan algunas estructuras factibles para su uso en reacciones de adición de xantatos. 
En este estudio, decidimos emplear la 2-fenilamino-1,4-naftoquinona, preparando una cantidad suficiente para 
pruebas iniciales. 
Cuando la reacción procedió como se esperaba, el proyecto de investigación se dirigió hacia la obtención de 
derivados 2-amino-1,4-naftoquinonas, ya que sus actividades biológicas reportadas les convierten en un campo 
de estudio muy interesante y preparar algunos derivados alquilados, podría representar importantes avances en 
la obtención de moléculas de mayor interés biológico. 
~ 36 ~ 
De esta forma, se procedió a preparar una gama de 2-amino-1,4-NQ’s con sustituyentes aromáticos y un 
ejemplo alifático. Para lograrlo, se emplearon las condiciones de reacción reportadas.46, 47 Las reacciones en 
seguida muestran la ruta de obtención de las 2-amino-1,4-NQ deseadas: 
 
Esquema 53. Rutas de obtención de 2-amino-1,4-naftoquinonas empleadas en este trabajo 
Las 2-fenilamino-1,4-naftoquinonas se obtuvieron como sólidos con coloración rojiza o naranja.* Diversas 
anilinas sustituidas fueron empleadas para lograr una biblioteca representativa. En el Esquema 54 se presentan 
las 1,4-NQ empleadas en el estudio completo. Los rendimientos y propiedades de estos sustratos son 
consistentes con los reportados por lo tanto, su caracterización fue únicamente por RMN. 
 
* De acuerdo al Procedimiento 1. a preparadas por el Procedimiento 2 (para ambos, ver Parte Experimental). 
Esquema 54. 2-amino-1,4-naftoquinonas preparadas durante el presente proyecto. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
46 Lisboa, C. S.; Santos, V. G.; Vaz, B. G.; de Lucas, N. C.; Eberlin, M. N.; Garden, S. J. J. Org. Chem. 2011, 76, 5264. 
47 Liu, B.; Ji, S. J. Synth. Commun. 2008, 38, 1201. 
~ 37 ~ 
Resultados Preliminares 
Con extensos estudios efectuados en nuestro grupo de investigación, los antecedentes para las reacciones de 
adición oxidativa de xantatos, nos brindaron herramientas para comenzar las pruebas preliminares y efectuar 
la reacción en mente. Originalmente, funcionalizar el enlace C2–H, de la 1,4-naftoquinona con nuestras 
condiciones, podría brindarle un valor agregado a la investigación y por ello los esfuerzos iniciales se centraron 
en tal concepto. Por la naturaleza de las materias primas y la teoría, se sabía que el resultado podría ser negativo. 
De esta forma, la reacción entre 1,4-NQ y xantato 2a falló. 
Comenzamos el estudio, mediante un experimento que se detalla en seguida: 
Se hizo reaccionar 1,4-naftoquinona (99.8% pureza, disponible comercialmente; 32.0 mg., 0.20 mmol.) con 
xantato 2a, (81 mg, 0.40 mmol., 2.0 equiv. recién preparado y purificado), en 4 mL de DCE a 90° C, en 
presencia de 39.8 mg de DLP (0.5 equiv.) como iniciador/oxidante durante 1 h. Posteriormente, se adicionó 
otra porción de DLP (39.8 mg. 0.5 equiv.) a la mezcla de reacción, permitiendo agitación a la misma 
temperatura durante 6 h. 
 
 
 
 
 
 
Esquema 55. Reacción preliminar ineficiente, entre 1,4-naftoquinona y xantato 2a 
 
El avance de la reacción, seguido por CCF reveló que la 1,4-naftoquinona no estaba siendo consumida. De 
igual manera, era notable la presencia de xantato 2a a juzgar por la cromatoplaca. Trazas de material de 
descomposición del xantato 2a pudieron estar presentes al final de la reacción. 
La reacción se intentó nuevamente con Et3B como iniciador a temperatura ambiente sin algún resultado 
positivo. Un experimento más empleando microondas se llevó a cabo, y de igual forma el resultado continuó 
siendo negativo. 
 
Esquema 56. Condiciones de reacción ineficientes para la obtención del producto alquilado F 
Bajo las condiciones que describimos anteriormente la reacción no dio los resultados esperados; sin embargo, 
con los antecedentes reportados de la funcionalización C2 de la 1,4-NQ, un estudio más detallado y completo, 
con variantes de oxidante y condiciones, podría llegar a la formación del producto esperado. 
~ 38 ~ 
A continuación, se siguió con el estudio de la reacción entre la 2-amino-1,4-NQ y el xantato 2a. El experimento 
se llevó a cabo entre 1a (1.0 equiv.) y xantato 2a (2.0 equiv.), tomando como condiciones de partida: DLP 
como iniciador–oxidante (1.2 equiv. en adiciones de 0.3 equiv. cada hora) en DCE a reflujo, durante 4 h. tal 
como se ha descrito en laliteratura15-16 y empleado por nuestro grupo de investigación. 
 
Esquema 57. Reacción preliminar entre 1,4-naftoquinona 1a y xantato 2a 
Estas condiciones dieron un resultado positivo de la reacción, pero con un rendimiento bajo (28%). Cuando se 
llevó a cabo la reacción en atmósfera inerte y disolvente anhidro, los rendimientos no mostraron una mejoría 
significativa. 
Con los antecedentes sobre la alquilación C3 selectiva de cumarinas16 por nuestro grupo de investigación, las 
condiciones de reacción ofrecieron relativamente, un mejor rendimiento. 
 
 Esquema 58. Reacción de 2-amino-1,4-NQ y 2a, en microondas 
La reacción llevada a cabo en microondas, como pudo anticiparse, acortó en gran medida el tiempo de reacción 
y mejoró el rendimiento aunque no significativamente. Otras reacciones complementarias se sumaron al 
estudio, para comprobar si la reacción podría ser efectiva en diferentes sustratos. En este punto, la 2-bromo-
1,4-naftoquinona (disponible comercialmente) se empleó bajo las condiciones iniciales de reacción, sin ningún 
rastro de producto esperado. 
 
Esquema 59. Reacciones ineficientes para obtener 3a y 3b 
Por otra parte, en lugar del xantato 2a, se usó directamente el halogenuro de alquilo precursor que, bajo 
condiciones de formación de radicales, no formó el producto esperado. 
~ 39 ~ 
Así, otros experimentos completaron la serie de pruebas para comprobar si el protocolo descrito, desarrollado 
en este proyecto, era el más eficiente comparado con alguna variación en la metodología. 
En un intento por llevar a cabo un proceso “one–pot” se mezcló la 1,4-naftoquinona, el xantato 2a y la anilina, 
empleando en primera instancia las condiciones de obtención de 2-fenilamino-1,4-NQ y en un segundo paso, 
en el mismo matraz, las condiciones de adición radicalaria. El resultado fue sorpresivamente positivo, aunque 
con un rendimiento muy pobre del producto final. 
 
 
Esquema 60. Reacción one – pot en dos pasos: 1,4-NQ, xantato 2a y anilina 
Posteriormente, se llevó a cabo la reacción de la naftoquinona previamente funcionalizada, en presencia de los 
precursores del xantato, halogenuro de alquilo y sal o-etilxántica, permitieron incrementar en 5% el rendimiento 
anterior. 
 
Esquema 61. Reacción “one–pot” en dos pasos: 2-amino-1,4-NQ, halogenuro de alquilo y xantogenato 
Este rendimiento, ligeramente mayor que en la primera reacción podría aportar información relevante para el 
estudio de las condiciones de la reacción de alquilación intermolecular radical–oxidativa, porque a primera 
vista, la funcionalización previa de la 1,4-NQ es necesaria para que se efectúe la adición del xantato. 
Con la suma de estos experimentos, otras variantes experimentales (temperatura, disosvente, oxidante, tiempos) 
se probaron, dando origen a estudios de optimización de la reacción, para mejorar los rendimientos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
~ 40 ~ 
Estudios de Optimización 
Efecto del Iniciador/Oxidante 
Existen diversos reactivos como: Et3B, Et2Zn, AIBN etc. además de peróxidos orgánicos que han sido valiosos 
en reacciones que involucran radicales libres, por ejemplo: peróxido de dicumilo, peroxibenzoato de terbutilo, 
peróxido de lauroilo, peróxido de benzoilo, peróxido de diterbutilo, TBHP etc. Algunos otros oxidantes 
inorgánicos que pudieran tentativamente influenciar la reacción: H2O2, K2S2O8 y oxono monopersultato. La 
Tabla 2, muestra los experimentos realizados. 
 
Tabla 2. Adición Radical – Oxidativa de Xantatos: Efecto del Iniciador/Oxidante 
Exp. iniciador/oxidante equiv. de iniciador/oxidante 
3a 
rendimiento 
(%) 
1 --- --- 0 
2 TBHP 1.0 40 
3 TBHP 1.5 60 
4 H2O2 2.0 0 
5 Peróxido de dicumilo 1.5 <10 
6 TBP 1.5 20 
7 Peróxido de benzoilo 1.5 <10 
8 AIBN 1.5 0 
9 Et3B 1.5 50 
10 Et3B 2.0 75 
11 DLP 1.0 60 
12 DLP 1.5 80 
13 DLP 2.0 80 
14 K2S2O8 1.0 0 
15 Oxono monopersultato 1.5 0 
*condiciones: 0.1 mmol de 1a, 0.2 mmol de 2a, 85 °C, 2 h. 
En ciertos ejemplos, donde se apreció de un avance en la reacción a juzgar por CCF (Exp. 2, 9 y 12), la cantidad 
de oxidante fue variada en posteriores experimentos (Exp. 3, 10 y 13). La cantidad de oxidante empleada se 
adicionó en dos porciones, una al principio y otra al transcurrir 1 h. 
Como se puede observar en la Tabla 1, TBHP, Et3B y DLP, pueden proporcionar un buen rendimiento, 
empleándose en cantidades equivalentes (1.5 equiv. Exp. 3, 10 y 12). Por otro lado, cuando se adicionó una 
mayor cantidad de DLP (2.0 equiv. Exp. 13), no hubo un mayor agotamiento de materia prima. Es muy 
sobresaliente observar que el TBHP puede mediar la formación de radicales libres, ya que el rendimiento (60%, 
Exp. 3) aunque moderado, es sumamente prometedor y puede dar lugar a una optimización posterior, ofreciendo 
una alternativa factible para esta y otras reacciones de adición radical–oxidativa. El H2O2, el AIBN (condiciones 
térmicas), el K2S2O8 y Oxono monopersultato (Exp. 4, 8, 14 y 15) no fueron efectivos, ya que no proporcionaron 
indicios de producto, aun incrementando los tiempos de reacción. 
~ 41 ~ 
Por otro lado, el peróxido de dicumilo y el peróxido de benzoílo (Exp. 5 y 7) resultaron en un bajo agotamiento 
de la materia prima, menor al 10% en cada caso, con lo que su posterior uso en la reacción se vería limitado. 
Finalmente, puede rescatarse la idea de que el AIBN en condiciones térmicas, no ofrece ningún resultado 
positivo. Hasta este punto de la experimentación, se consideró destacado el resultado con DLP en estas 
condiciones. 
Efecto del Disolvente 
Efectos como la solubilidad, la estabilidad y la rapidez de la reacción son una variable dependiente del medio 
de reacción. De esta forma, se llevó a cabo la examinación de un panel de disolventes, (ver Tabla 3) una vez 
que se establecieron los oxidantes más eficientes para la reacción en estudio. 
 
Tabla 3. Adición Radical – Oxidativa de Xantatos: Efecto del Disolvente 
Exp. disolvente iniciador/oxidante equiv. de oxidante 
3a 
rendimiento 
(%) 
2 CH2Cl2 Et3B 2.0 75 
3 DCE Et3B 2.0 75 
4 THF Et3B 2.0 60 
5 CH2Cl2 TBHP 1.5 65 
6 DCE THBP 1.5 50 
..7Φ CH2Cl2 : H2O (10:1) THBP 1.5 20 
8 CH2Cl2 DLP 1.5 50 
9 AcOEt DLP 1.5 65 
10 THF DLP 1.5 60 
11 DCE DLP 1.5 75 
12 PhCH3 DLP 1.5 70 
13 PhCF3 DLP 1.5 80 
 ,14β PhCF3 : DCE (1:1) DLP 1.5 85 
15 PhCl DLP 1.5 75 
 
*condiciones: 0.1 mmol de 1a, 0.2 mmol de 2a, oxidante (0.75 equiv./h.), reflujo, 2 h Φ Se empleó TBHP al 30% en 
H2O. β La temperatura se fijó en 110 °C. 
A juzgar por los resultados mostrados en la Tabla 3, ciertos disolventes pueden favorecer la reacción e inclusive 
acortar los tiempos. De esta forma, usar una mezcla, puede mejorar el rendimiento. 
Podemos iniciar el análisis con Et3B, mencionando que tanto el CH2Cl2 como el DCE son disolventes efectivos 
(Exp. 2 y 3). La reacción en presencia de THF también puede ser sobresaliente. El experimento usando TBHP 
dio un mayor agotamiento de materia prima cuando se empleó CH2Cl2 (Exp. 5) e inclusive, puede funcionar en 
presencia de medio acuoso (Exp. 7) aunque con un bajo rendimiento. 
Para el caso de DLP, la reacción demostró ser versátil ya que disolventes con diferente grado de polaridad, 
dieron más del 60% de rendimiento en todos los experimentos. En lo individual, PhCF3 resultó ser el mejor 
disolvente para la reacción, al completarse en 80% el agotamiento de material inicial (Exp. 13) en presencia de 
1.5 equiv. de oxidante. 
~ 42 ~ 
No obstante, el mejor resultado se obtuvo empleando una mezcla de disolventes (85%, Exp. 14) en proporción 
1:1 (PhCF3:DCE). Como hecho interesante, la reacción en presencia de DCE, resultó en una conversión 
ligeramente más baja (Exp. 11) que empleando un co–disovente. 
En estas instancias, podemos identificar a PhCF3 y DCE como los disolventes óptimos, habiendo presentado 
ambos un mayor consumo de materia prima en 2 h. Destacable fue observar cómo una mezcla de disolventes, 
podría mejorar el consumo de sustrato. 
Efecto de la Temperatura 
En este punto del estudio, sepudo apreciar una ligera variación en los rendimientos que proporcionó la reacción 
al variar el disolvente empleado, y con ello la influencia de la temperatura de reacción, a la que se efectuó el 
experimento. Ya que previamente se observó que DLP presentó un mejor desempeño, éste oxidante se empleó 
para la reacción modelo, 1.0 equiv. de 2-anilin-1,4-naftoquinona 1a y 2.0 equiv. de xantato 2a variando la 
temperatura en presencia de algunos disolventes igualmente efectivos. 
 
Tabla 4. Adición Radical – Oxidativa de Xantatos: Efecto de la Temperatura 
Exp. disolvente iniciador/oxidante temperatura (°C) 
3a 
rendimiento 
(%) 
2 CH2Cl2 Et3B r.t 70 
3 CH2Cl2 Et3B 40 75 
4 DCE Et3B 80 65 
5 DCE DLP 85 75 
6 DCE DLP 100 80 
7 PhCH3 DLP 100 70 
8 PhCH3 DLP 110 70 
9 PhCH3 : DCE (1:1) DLP 85 80 
10 PhCF3 DLP 100 85 
11 PhCF3 DLP 110 85 
12 PhCF3 : DCE (1:1) DLP 100 90 
13 PhCF3 : DCE (1:1) DLP 110 85 
 
Las temperaturas juegan un papel fundamental en estas transformaciones. Mientras el tiempo de vida media de 
un radical es del orden de nanosegundos, un incremento en la energía del sistema puede considerablemente 
acortar dichos tiempos y con ello afectar la reactividad del radical. 
Podemos hacer notable el hecho de que PhCF3 (Exp. 10, 11 y 13) proporciona un muy buen rendimiento de la 
reacción, con porcentajes constantes del 85%. Como se había antecedido, una mezcla de disolventes a la 
temperatura adecuada (Exp. 12) puede mediar considerablemente bien la reacción y servir como base para las 
próximas reacciones en estudio. 
Uno de los puntos importantes que se pueden rescatar, y como se discutió al momento de analizar el desempeño 
de la reacción con respecto del disolvente empleado, es que la solubilidad de la materia prima (en lo general de 
la 2-amino-1,4-NQ) fue determinante para poder llevarse a cabo la reacción. Se observó que es directamente 
proporcional la solubilidad de la materia prima (2-amino-1,4-NQ) con el incremento de la temperatura. 
 
~ 43 ~ 
Reacciones de Adición Radical – Oxidativa 
Con las condiciones optimizadas determinadas, se estudiaron los alcances sintéticos de la reacción, usando las 
2-amino-1,4-naftoquinonas con varios sustituyentes. En lo general, las materias primas son solubles a 
temperatura ambiente en los disolventes empleados o el calentamiento incrementó su solubilidad en su caso. 
Alcances respecto a la 1,4-Naftoquinona 
 
 
Esquema 62. Desempeño de la reacción respecto al núcleo de la 2-amino- 1,4-naftoquinona. 
En primera instancia, prácticamente todas las 2-amino-1,4-NQ empleadas son aromáticas, con excepción del 
ejemplo 3k, donde se usó 2-morfolin-1,4-NQ. Por otro lado, se emplearon las 2-amino-1,4-NQ, sustituidas 
sobre las posiciones orto, meta y para en el anillo aromático de la anilina, permitiendo analizar el efecto del 
sustituyente. 
La mayoría de los sustratos empleados ofrecieron rendimientos moderados a buenos. El rendimiento más alto 
logrado, de esta serie de productos, lo mostró el ejemplo 3k (80%). Una variedad de grupos electroatractores 
(por ejemplo: –NO2, 3g) y electrodonadores (por ejemplo: -OCH3, 3b) en el anillo de la anilina fue tolerado, 
demostrando que no hay efectos electrónicos evidentes en esta transformación. Mientras que el producto 3e, 
conteniendo un grupo fuertemente desactivante, fue obtenido con un 70% de rendimiento, el producto 3f no 
superó el 50%, siendo aún más fuerte electroatractor. 
 
 
 
 
 
~ 44 ~ 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 5. Representación ORTEP para el compuesto 3d. Elipsoides representados al 40% de probabilidad. 
Créditos: Simón Hernández Ortega (Difracción de Rayos X de Monocristal, Instituto de Química, UNAM) 
 
Adicionalmente, el efecto estérico sobre el anillo arilo de la anilina, no mostró significativa influencia ya que 
los sustituyentes en posiciones 2 (por ejemplo: 3h, 67%), 3 (por ejemplo: 3j, 72%), y 4 (por ejemplo: 3e, 70%) 
funcionaron igualmente bien en la reacción. 
Respecto a sus características físicas, la mayoría de los productos son sólidos rojos o naranjas, con puntos de 
fusión superiores a 100° C y solubles tanto en disolventes polares (Ej. MeOH, CH3CN, PhCF3, CH2Cl2, 
Acetona, AcOEt, DMSO) como no polares (Ej. CHCl3, Hexano, PhCH3). En su caso, los productos pueden ser 
recristalizados desde una mezcla 95:5 de AcOEt: Hexano y/o pulverizados con Hexano frío (< 0° C) para 
obtener compuestos puros. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
~ 45 ~ 
Alcances respecto al Xantato 
Los estudios se extendieron a la obtención de una biblioteca representativa de productos, con la variación del 
sustituyente en el xantato. Las mismas condiciones experimentales fueron aplicadas y los resultados fueron 
favorables. Nuevamente, no se observó ninguna tendencia en el rendimiento final respecto a los efectos del 
sustituyente. 
 
 
 
Esquema 63. Desempeño de la reacción respecto al sustituyente en el xantato. 
 
De esta forma, podemos observar que los rendimientos oscilan entre el 61–82% y con una tolerancia 
significativa hacia el grupo funcional sustituyente; se puede visualizar que hay una gran versatilidad con 
respecto del xantato, ya que se ha podido incluir en la estructura de los productos, diversos grupos funcionales 
como: amidas (4f, 4g, 5g), cetonas (4e), malonatos (4d), nitrilos (4c), etc. que pueden ser útiles como 
precursores de moléculas de mayor interés en química medicinal y reacciones de derivatización hacia productos 
más complejos con posible actividad biológica. 
El rendimiento más alto obtenido en esta biblioteca de productos, se alcanzó con el ejemplo 4b (82%), que 
posteriormente cristalizó eficientemente para obtener su estructura vía XRD. Notablemente, el rendimiento 
más bajo de la serie, también fue moderadamente bueno (67%) para el ejemplo 4g. Una observación interesante, 
es que la presencia del sustituyente –OCH3 en la 2-amino-1,4-NQ, disminuyó aunque no considerablemente, el 
rendimiento de la reacción de 4g a 5g. 
Al igual que la serie anterior, estos compuestos son polvos rojos y rinden soluciones igualmente muy coloridas 
en los disolventes comunes: MeOH, CH2Cl2, CHCl3, AcOEt, etc. se trata de sólidos muy estables en 
condiciones de laboratorio y con puntos de fusión en un rango de 95°C a 220°C. 
Los estudios de rayos X para los ejemplos 4b y 4c muestran la representación tridimensional de los productos 
en fase sólida. 
 
 
~ 46 ~ 
 
 
Figura 6. Representación ORTEP para el compuesto 4c. Elipsoides graficados al 45% de probabilidad. 
Créditos: Simón Hernández Ortega (Difracción de Rayos X de Monocristal, Instituto de Química, UNAM) 
 
Esta representación nos permite visualizar que el anillo bicíclico de la naftoquinona es plano. El anillo de la 
anilina no se encuentra en planaridad con respecto de la naftoquinona y la conformación electrónica tetrahédrica 
centrada en el átomo de nitrógeno es evidente. 
Como conclusión para esta serie de productos, se puede decir que la metodología fue aplicable a una 
considerable variedad de sustituyentes presentes en el xantato. Nuevamente, se abre la posibilidad de 
derivatizar estas estructuras y aprovechar las funcionalidades presentes en el producto final. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
~ 47 ~ 
Propuesta Mecanística 
Con base en los resultados preliminares descritos anteriormente y la literatura relacionada, se presenta la posible 
vía mecanística para la presente reacción. Se conoce que los radicales son generados a través del tratamiento 
del correspondiente xantato con peróxido de lauroilo (DLP). El peróxido tiene que ser introducido en cantidades 
estequiométricas ya que, tanto inicia la formación del radical 3, como permite la re-oxidación al complejo 
sigma 4 (Esquema 8). Presumiblemente, el intermediario 4 y DLP experimentan un proceso de transferencia 
de un solo electrón (SET) conduciendo al π-catión 5 que se rearomatiza por la pérdida de un protón, dando 
como resultado al producto 7. El peróxido reducido genera un carboxilato anión y un carboxilato