Analisis-de-la-expresion-de-BDNF-y-receptores-de-glucocorticoides-5-HT1A-y-5-HT2A-en-hipocampo-de-la-progenie-de-madres-obesas

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
 
 
ANÁLISIS DE LA EXPRESIÓN DE BDNF Y 
RECEPTORES DE GLUCOCORTICOIDES, 
 5-HT1A Y 5-HT2A EN HIPOCAMPO DE LA 
PROGENIE DE MADRES OBESAS 
 
 
 TESIS 
 
 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
 
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIOLÓGICO 
 
 
PRESENTA: 
 
PABLO FRANCISCO CUESTA ZACARÍAS 
 
 
 DIRECTOR DE TESIS: 
 
 Dr. Marco Antonio Cerbón Cervantes 
 
 
 
 2017 
Margarita
Texto escrito a máquina
CIUDAD UNIVERSITARIA, CD. MX. 2017
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
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1 
 
JURADO ASIGNADO: 
 
 
PRESIDENTE: Profesor: Elena Zambrano González 
 
VOCAL: Profesor: Ignacio Camacho Arroyo 
 
SECRETARIO: Profesor: Marco Antonio Cerbón Cervantes 
 
1er. SUPLENTE: Profesor: Aliesha Araceli González Arenas 
 
2do. SUPLENTE: Profesor: José Vergara De la Fuente 
 
 
 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: Unidad de Investigación en Biología 
de la Reproducción Humana. Instituto Nacional de Perinatología-Facultad de 
Química, UNAM. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El presente trabajo fue realizado en colaboración con el Laboratorio de 
Programación del Desarrollo a cargo de la Dra. Elena Zambrano González del 
Departamento de Biología de la Reproducción del Instituto Nacional de Ciencias 
Médicas y Nutrición Salvador Zubirán (INNSZ) del cual se obtuvieron las muestras 
biológicas con las cuales se realizó el proyecto. 
 
 
 
 
 
2 
 
INDICE 
 
RESUMEN 4 
 
INTRODUCCIÓN 5 
A) Obesidad femenina y gestación 6 
B) Obesidad: Efectos sobre la progenie 8 
C) Estrategias contra la obesidad 11 
 
MARCO TEÓRICO 12 
A) Hipocampo 12 
B) Serotonina 13 
a) Serotonina y neurodesarrollo 15 
b) Receptores 15 
i) Características del Receptor 5-HT1A 15 
ii) Receptor 5-HT1A y memoria 17 
iii) Características del Receptor 5-HT2A 17 
iv) Receptor5-HT2A y memoria 18 
C) Glucocorticoides 19 
a) Receptor de glucocorticoides 21 
b) Glucocorticoides y memoria 22 
D) BDNF 23 
 
 
JUSTIFICACIÓN 24 
 
 
OBJETIVOS 25 
A) Objetivo General 25 
B) Objetivos Particulares 25 
 
3 
 
HIPÓTESIS 25 
 
MATERIAL Y METODOLOGÍA 26 
A) Sujetos experimentales 26 
B) Tratamientos 26 
C) Disección de tejidos 27 
D) Extracción y cuantificación del ARN total 27 
E) Síntesis de ADN complementario (Transcriptasa reversa y reacción en cadena 
de la polimerasa (RT-PCR)) 28 
F) Análisis de la expresión del receptor a glucocorticoides, 5-HT1A, 5-HT2A, y para 
BDNF por PCR cuantitativo (qPCR) 28 
G) Análisis estadístico 30 
 
 
RESULTADOS 31 
 
 
DISCUSIÓN 34 
A) Glucocorticoides y el neurodesarrollo 34 
B) Receptor a glucocorticoides 35 
C) Inflamación, radicales libres y obesidad 37 
D) Receptores de serotonina 38 
E) Serotonina y corticosterona 39 
F) Receptor 5-HT1A 39 
G) Receptor 5-HT2A 40 
H) BDNF 41 
 
CONCLUSIONES 42 
 
REFERENCIAS 43 
 
 
4 
 
Resumen 
La obesidad es una enfermedad multifactorial caracterizada por la acumulación 
excesiva de grasa. Estudios en roedores, reportan que la progenie de madres 
obesas presenta alteraciones metabólicas y déficits cognitivos, indicando que la 
obesidad materna en la gestación afecta la siguiente generación. 
El aprendizaje y memoria están regulados por diferentes neurotransmisores entre 
ellos el sistema serotoninérgico. Los receptores de serotonina 5HT1A y 5HT2A 
participan en la consolidación de la memoria. Por otro lado, los glucocorticoides 
son un subgrupo de hormonas esteroideas, importantes para el eje hipotálamo-
hipofisario-adrenal (HHA). El hipocampopresenta una elevada densidad de 
receptores a glucocorticoides (GR) ya que éste constituye un punto de 
retroalimentación negativa del eje HHA y participan en el proceso de aprendizaje. 
El BDNF es una neurotrofina que actúa como factor de crecimiento para el 
neurodesarrollo, además de modular la plasticidad sináptica en relación al 
aprendizaje y memoria. 
 
El objetivo de este estudio fue analizar la expresión de BDNF, RG, 5HT1A y 5HT2A 
en hipocampo de la progenie de ratas obesas. Previamente, se obtuvieron ratas 
machos de la generación F1 cuyas madres tuvieron los siguientes tratamientos: 
control (CTRL), dieta grasa (MO), intervención en la dieta un mes previo a la 
gestación (PG) y durante la gestación (G) las cuales a los 110 días de vida se 
sacrificaron y se extrajo el hipocampo. Posteriormente se extrajo el ARNm 
mediante el método fenol-cloroformo, se sintetizó ADNc y se realizó un qRT-PCR 
para determinar la expresión de BDNF, RG, 5HT1A y 5HT2A. 
 
Los resultados muestran que la dieta grasa materna provoca una disminución en 
la expresión de BDNF, RG, 5HT1A y 5HT2A en hipocampo, lo cual se relaciona con 
el déficit cognitivo, mientras que ambas intervenciones en la dieta normalizan 
dicha expresión, excepto en 5HT2A posiblemente por afectaciones en el 
neurodesarrollo causadas por un ambiente adverso uterino provocado por la dieta 
rica en grasa y la obesidad materna. 
5 
 
Introducción 
La obesidad es una enfermedad crónica, compleja y reversible de carácter 
metabólico que se caracteriza por la acumulación excesiva de grasa debido a un 
aumento en la ingesta de alimentos ricos en grasa y azúcares, pero con poca 
cantidad de vitaminas, minerales y otros micronutrientes, aunado a un descenso 
en la actividad física; llevando a un desequilibrio energético entre las calorías 
ingeridas y las gastadas (Rivera et al., 2015; Cone 1999; NHL y BI. 2012). La 
Organización Mundial de la Salud (OMS) define como obesidad cuando el IMC 
(índice de masa corporal, cociente entre el peso de un individuo y la estatura al 
cuadrado) es igual o superior a 30 kg/m². También se considera signo de obesidad 
un perímetro abdominal en hombres mayor o igual a 102 cm y en mujeres mayor o 
igual a 88 cm (OMS, 2014). 
 
Este trastorno es multifactorial, ya que en su desarrollo pueden intervenir diversas 
causas tanto exógenas como endógenas entre las que se encuentran 
predisposición genética, estilo de vida (sedentarismo), factores sociales y 
ambientales; así como alteraciones hormonales o enfermedades asociadas (NHL 
y BI. 2012). 
 
Estadísticas 
La obesidad es un problema mundial, ya que afecta a personas cualquier edad, 
sexo y grupo étnico (Ortega-González et al., 2015; OMS. 2015, INEGI. 2015). 
Cada año, como mínimo 2.8 millones de adultos fallecen por las consecuencias 
del sobrepeso o la obesidad, entre ellas ciertos tipos de cáncer, cardiopatía 
isquémica y diabetes (NHL y BI. 2012; Lau et al., 2015). Este problema grave de 
salud ha ido aumentando llegando a un 15% de la población en los últimos 10 
años (Encuesta Nacional de Salud y Nutrición de Estados Unidos (NHANES); 
Ortega-González et al., 2015). 
 
 
 
6 
 
Obesidad femenina y gestación 
La obesidad y la diabetes en mujeres se han incrementado a la par de lo que 
sucede en la población general. De acuerdo con la Encuesta Nacional de Salud 
2012, las mujeres, especialmente en edad reproductiva, ocupan los primeros 
lugares en sobrepeso, obesidad y en diabetes cuando se comparan con hombres 
(Gutiérrez et al., 2012; ENSANUT 2012), ya que la prevalencia de sobrepeso y 
obesidad en mujeres es de 73%, con un promedio del perímetro de cintura de 92.6 
cm, valor muy por arriba del propuesto por la Federación Internacional de Diabetes 
y la OMS para definir obesidad (OMS, 2014). Al analizar por subgrupos de edad a 
la población femenina, la media del IMC de 20 a 29 años de edad es de 26.6 
kg/m2y en el grupo de 30 a 39 años es de 29 kg/m2 (Figura 1) (Barquera et al., 
2013), por lo que se podría decir que durante la etapa reproductiva de la mujer 
comienza a darse un aumento importante en el índice de masa corporal y 
problemas de sobrepeso u obesidad. 
 
 
Figura 1. Porcentaje de mujeres mexicanas que presentan sobrepeso y obesidad por década de edad. Se observa que, a 
mayor edad, el índice de masa corporal se va aumentando debido a factores hormonales, capacidades físicas disminuidas y 
falta de tiempo que provocan sedentarismo entre otros. Tomado de Ortega-González et al., 2015 
 
Tales estadísticas son preocupantes, debido a que cada vez existe un mayor 
número de mujeres que llega a su primer embarazo con diabetes, obesidad o 
ambas y este fenómeno se perpetúa en las siguientes gestaciones (Barquera et 
al., 2012). 
7 
 
La sobrenutrición y la diabetes materna conllevan mayores riesgos obstétricos y 
para el recién nacido que en una mujer con peso adecuado. En las mujeres 
gestantes con obesidad se han encontrado mayores concentraciones de citosinas 
pro-inflamatorias circulantes, mayor resistencia a la insulina, alteraciones del 
metabolismo y de las concentraciones de glucosa y lípidos, lo que puede 
ocasionar la sobrenutrición y macrosomía fetal. (Barquera et al., 2012; Ramsay et 
al., 2002). Por lo que se refiere a las complicaciones maternas, el riesgo de 
abortos espontáneos (Metwally et al., 2008) y diabetes gestacional es mayor 
(Linne et al., 2003) así también la probabilidad de padecer hipertensión es tres 
veces mayor en mujeres con obesidad y se eleva cuatro veces más en mujeres 
con obesidad mórbida (O’Brien et al., 2003). En relación con la preeclampsia el 
riesgo es del doble; además, el riesgo de cesárea se incrementa incluso a 33.8% 
(Oveson et al., 2011), igual que el de complicaciones anestésicas, infección, 
hemorragia posparto y eventos tromboembólicos (Heslehurst et al., 2008; Sebire 
et al., 2001; Knight, et al., 2011). 
 
En la obesidad materna para el recién nacido existe un mayor riesgo de anomalías 
congénitas (Rankin et al., 2010), prematurez (Heslehurst et al., 2008) o muerte 
neonatal (Oveson et al., 2011). Así también, la obesidad materna se ha 
identificado como un factor de riesgo para malformaciones fetales por ejemplo del 
sistema nervioso central (SNC) y defectos oro-faciales las cuales son cuatro veces 
más que una mujer sin obesidad (Rasmussen et al., 2009). Por lo cual, el Instituto 
de Medicina de los Estados Unidos a partir de 1990 sugirió la vigilancia de la 
ganancia adecuada de peso durante el embarazo según el IMC pre gestacional de 
la mujer y de esta manera reducir los riesgos asociados con la obesidad materna y 
la sobrenutrición fetal (Rasmussen et al., 2009). 
 
 
 
 
 
8 
 
Obesidad: Efectos sobre la progenie 
La obesidad tiene diversos efectos negativos sobre el individuo que la padece, sin 
embargo, recientes estudios revelan que la progenie de individuos obesos también 
se ve afectada (Hinkle et al., 2012). Estudios epidemiológicos y en modelos 
animales han demostrado la relación entre obesidad materna durante el desarrollo 
temprano con la predisposición de alteraciones fisiológicas, anatómicas y 
funcionales en la vida adulta de la progenie (Flanagan et al., 2000, Sánchez et al., 
2004, Ashino et al., 2012). De estas evidencias ha surgido la hipótesis de que 
muchos padecimientos podrían estar relacionados con un cambio en la 
programación durante la etapa fetal “Desarrollo de la salud y la enfermedad 
DOHAD” la cual propone que una mala nutrición fetal provoca adaptaciones 
endócrinas que alteran de forma permanente la morfología, fisiología y el 
metabolismo del individuo adulto (Flanagan et al., 2000). Esta programación se 
altera durante periodos críticos del desarrollo con lo que provoca efectos que a 
largo plazo permanecen incluso en la etapa adulta indicando que durante esta 
etapa se le deben de proveer al feto los nutrientes necesarios (cantidady calidad) 
para su correcto desarrollo (Thompson, 2007; Jackson et al., 2010; Hernández et 
al., 2016). 
Un modelo que está siendo ampliamente estudiado por diversos grupos de 
investigación es el de la obesidad materna en ratas, en el cual las futuras madres 
son alimentadas con altos contenidos de grasa. La mayoría de estudios revela que 
las madres obesas (MO) tienen un incremento importante en el peso, un índice 
elevado de adiposidad, concentraciones elevadas de leptina e hígado graso (Vega 
et al., 2013). Mientras que sus crías (las cuales han sido alimentadas con una 
dieta balanceada) presentan un mayor peso corporal, una elevada cantidad de 
tejido adiposo, además al momento del destete presentan hiperglucemia, 
hiperfagia e incremento en fosfolípidos y colesterol (Steenweg et al., 2015; Anne et 
al., 1997; Guo et al., 1995; Song et al., 2015; Ashino et al., 2012; Samuelsson et 
al., 2008; King et al., 2006; Hernández et al., 2016). Otros estudios revelan que las 
crías de ambos sexos presentan un peso normal al nacimiento y al destete (día 21 
postnatal), pero a partir de la pubertad se incrementa el peso a expensas del tejido 
9 
 
adiposo hipertrofiado; además presentan elevadas concentraciones de colesterol, 
triglicéridos y leptina (Samuelsson et al., 2008; Bautista et al., 2015; Hernández et 
al., 2016). Lo cual indica que efectivamente la exposición durante el desarrollo a 
una mala nutrición provoca alteraciones metabólicas a largo plazo en las crías. 
En otros modelos animales como oveja y primates (Figura 2) se han obtenido 
resultados similares, observando que el hecho de que la madre consuma dietas 
con alto contenido de grasas durante toda la vida y/o durante la gestación y la 
lactancia produce alteraciones en las crías, como: rápida ganancia de peso, 
hiperfagia en la edad adulta, además los mecanismos de regulación de la ingesta 
y saciedad se ven alterados (Ashino et al., 2012; Zambrano et al., 2005; Grant et 
al., 2011; Long et al., 2010). 
 
 
Figura 2. Efectos metabólicos sobre la descendencia de madres obesas en distintos modelos animal. Editado de Hernández 
et al. 2016. 
 
Recientemente se han reportado evidencias de que la exposición prenatal a la 
obesidad materna y enfermedades metabólicas (diabetes, hipertensión y 
padecimientos maternos relacionados con dieta) por un periodo largo de tiempo, 
genera un impacto negativo sobre el comportamiento y trastornos del aprendizaje 
en las crías (Visser et al., 2011). 
Efectos en las madres 
1) Hiperfagia 
2) Elevación de 
citosinas 
3) Elevación de 
cortisol 
Efectos en descendencia 
1) Hiperfagia 
2) Mayor consumo 
alimenticio 
3) Menor quema de 
calorías. 
10 
 
En humanos, los estudios que se han realizado sobre la asociación entre la 
obesidad materna con problemas de aprendizaje y memoria son escasos. Entre 
ellos está la asociación de la obesidad materna con un lenguaje pobre y 
disminuido en niños de 8 años, en donde no se encontró deficiencia cognitiva 
(Hinkle et al., 2012). Otro estudio reporta una asociación entre obesidad materna 
con calificaciones bajas en matemáticas y problemas de lectura (Tanda et al., 
2013). Además, un estudio en infantes Afro-americanos de familias de escasos 
recursos, reporta una relación entre la obesidad materna y un IQ bajo en sus hijos 
(Neggers et al., 2013). 
Por otro lado, en estudios previos del grupo de la Dra. Zambrano realizados en 
ratas macho, crías de madres obesas, muestran los efectos negativos de la 
obesidad materna a nivel cognitivo en la prueba de condicionamiento operante, en 
donde las crías de madres obesas requieren un mayor número de sesiones para 
aprender a asociar el refuerzo positivo con la tarea de presionar la palanca (baja 
asociación y retención) (Rodríguez et al., 2012) indicando que una dieta rica en 
grasa durante toda la vida de las madres incluyendo la etapa gestacional y la 
lactancia genera daños a nivel cognitivo sobre las crías. Además, se analizó la 
concentración de corticosterona tanto en las madres como en las crías, en el que 
se observó que las madres obesas presentaban una concentración alta de 
corticosterona, mientras que en las intervenciones en la dieta (PG y G) hubo una 
normalización en éstos (Figura 3) (Rodríguez et al., 2012). Dicha elevación en los 
glucocorticoides pudo generar alteraciones en el neurodesarrollo de las crías, ya 
que esta hormona al ser lipofílica puede atravesar la barrera placentaria en etapas 
críticas del desarrollo fetal, lo cual podría relacionarse con alteraciones cognitivas. 
 
Figura 3: A) Niveles de corticosterona en crías de madres de distintas dietas. B) Niveles de corticosterona en madres de 
distintas dietas Rodríguez et al., 2012. 
11 
 
Estrategias contra la obesidad 
El sobrepeso y la obesidad son en gran parte prevenibles (NHL y BI, 2012), se han 
realizado estudios en modelos animal (rata, oveja o primates no humanos), debido 
a las implicaciones éticas de trabajar con humanos, además es muy largo el 
tiempo para evaluar los efectos transgeneracionales de la obesidad. Estos 
modelos animales han mostrado que la mala nutrición en madres genera efectos 
adversos sobre el feto, predisponiéndolo a alteraciones metabólicas como 
obesidad y diabetes, este fenómeno se conoce como “programación” (Nathanielsz 
2013) ya que prevalece a la siguiente generación (Srinivasan et al., 2006; 
Samuelsson et al., 2008). Así también, hay estudios que indican que diferentes 
intervenciones como el cambio de dieta en un individuo con sobrepeso u obesidad 
mejora su metabolismo a largo plazo (Nathanielsz 2013). Estudios de crías de 
madres obesas muestran que el cambio en la dieta a edad temprana les permite 
bajar su IMC y la normalizar la concentración de leptina (Bautista et al., 2015). 
Recientemente el grupo de la Dra. Zambrano y cols. analizaron los efectos 
preventivos del cambio de dieta sobre el aprendizaje y memoria en crías macho de 
madres obesas, mediante la prueba de condicionamiento operante (Figura 4), que 
muestra que la intervención en la dieta un mes previo a la gestación (PG) no 
revierte el déficit cognitivo (baja asociación/retención) causado por la exposición a 
la dieta grasa materna, mientras que la intervención durante la gestación (G) 
revierte parcialmente los efectos negativos de la obesidad materna en esta prueba 
(Rodríguez et al., 2012). Indicando que la obesidad materna causa alteraciones en 
el aprendizaje y la memoria, aún con cambio en dieta (PG y G), respecto al CTRL. 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4. Condicionamiento operante entre grupos de crías macho de madres obesas (MO) e intervenciones en la dieta un 
mes previo a la gestación (PG) y durante la gestación (G). Se muestra que la dieta grasa materna provoca disminución en la 
asociación y retención en la prueba de condicionamiento operante, por otro lado las intervenciones en la dieta no logran 
revertir este efecto del todo (Rodríguez et al., 2012). 
A) Número de sesiones que se 
requieren para la asociación entre 
una tarea y el refuerzo positivo. 
B) Número de sesiones requeridas 
para recordar que un palanqueo 
proporciona el refuerzo positivo 
C) Número de sesiones requeridas para 
asociar otro número de palanqueos con 
el refuerzo positivo 
12 
 
MARCO TEORICO 
Como se mencionó anteriormente la dieta grasa a lo largo de la vida de la madre 
produce en la progenie cambios en el sistema nervioso central que se ven 
reflejados en problemas relacionados con la memoria y el aprendizaje, ambos son 
dos procesos cognitivos trascendentales para la adaptación y la supervivencia de 
los organismos. Ambas conductas son procesadas en el sistema nervioso central 
y su regulación requiere de la participación de diversas estructuras cerebrales, 
como el hipocampo, el cual está asociado en parte con la memoria declarativa 
(Olivares-Hernández et al., 2015). Previamente para la evaluación dela memoria 
dependiente de hipocampo se realizó la prueba de condicionamiento operante en 
el laboratorio de la Dra. Zambrano. (Rodríguez et al., 2012). 
 
Hipocampo 
El hipocampo es una estructura ubicada en el lóbulo temporal medial del cerebro 
que forma parte del sistema límbico. El hipocampo se ha considerado un área 
crítica para la adquisición del aprendizaje espacial y la consolidación de la 
memoria a corto y largo plazo y orientación espacial (Andersen et al., 2007) 
funcionando como mediador entre la adquisición de las nuevas experiencias 
(asociadas sobre todo a la codificación del emplazamiento espacial y la memoria 
episódica) y su transmisión a las estructuras donde serán consolidadas. Existe 
una fuerte interconexión con el componente emocional que acompaña a la 
información, lo que mantiene el concepto de integración hipocampal con el 
sistema límbico (Phelps, 2004; Eichenbaum y Cohen, 2014). 
En la conectividad externa, otras estructuras envían fibras al hipocampo, como la 
amígdala, que proyecta al subículo, y al septum que envía axones colinérgicos a la 
región CA1 hipocampal (Teles et al., 2013), el locus coeruleus que envía 
proyecciones noradrenérgicas (Loy et al., 1980) y el núcleo de rafe con 
proyecciones serotonérgicas (Azmitia, 1981). Por lo que hay una regulación en la 
función hipocampal desde otras áreas cerebrales. Las principales conexiones son 
glutamatérgicas, aunque existen poblaciones de interneuronas que utilizan el 
ácido γ- amino-butírico (GABA) para formar parte de los circuitos locales. 
13 
 
Serotonina 
La serotonina (5-HT) influye sobre casi todas las funciones cerebrales, regula el 
sueño, actividad sexual, apetito, ritmos circadianos, funciones neuroendocrinas, 
temperatura corporal, dolor, actividad motora y funciones cognitivas como el 
aprendizaje (Orgen. 1985) y la memoria, entre otras (Buhot et al., 2000). La 5-HT 
es una indolalquilamina constituida por un grupo indol, un hidroxilo y un grupo 
amina (Figura 5) (Frazer et al., 1999). 
 
 
 
Figura 5. Molécula de serotonina. 
 
 
Su síntesis se da a partir del aminoácido triptofano, presente en el torrente 
sanguíneo proveniente de la dieta. Dado que el 5-HT no puede cruzar la barrera 
hematoencefálica toda la 5-HT del SNC es sintetizada localmente. Esta síntesis se 
lleva a cabo en los núcleos del rafe con grupos celulares clasificadas desde el B1 
al B9 (Dahlström et al., 1964), en el que sus proyecciones B1 a B4 se dirigen hacia 
la médula espinal, bulbo y cerebelo principalmente, mientras que de B5 a B9 se 
distribuye hacia el hipotálamo, tálamo e hipocampo (Figura 6) (Rudnick, 2006). 
14 
 
 
 
Figura 6. Se muestran vista sagital de las proyecciones neuronales de los núcleos del rafe B1-B9 según la clasificación de 
Dahlström y Fuxe (1964). A: Localización de núcleos del rafe y sus proyecciones en humano. B. Localización de núcleos del 
rafe y sus proyecciones en rata (Tomada de Hensler et al., 1994). 
 
La síntesis de 5-HT se lleva a cabo a través de dos enzimas, la Triptofano 
hidroxilasa (TPH) y la hidroxitriptofano descarboxilasa. Una vez sintetizada ésta se 
empaqueta en vesículas y ante un estímulo es liberada a la hendidura sináptica 
donde interactúa con sus receptores. Los receptores de 5-HT (en su mayoría) 
activan sistemas enzimáticos que producen la estimulación de la adenilato-ciclasa, 
responsable del paso del ATP a AMPc (5-HT4, 5, 6 y 7), su inhibición (5-HT1), o la 
estimulación de la fosfolipasa C, responsable de la conversión del fosfatidil 
inositol-4,5-difosfato (PIP2) en inositol trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) (5-HT2) 
(Fischer, 1973). Estos mecanismos de segundos mensajeros estimulan a protein 
cinasas, cuyo resultado final es la fosforilación de proteínas, que se consideran 
terceros mensajeros y efectores finales del mensaje a la segunda neurona 
(Rudnick, 2006). La neurotransmisión finaliza cuando el neurotransmisor es 
metabolizado por enzimas como la monoamino oxidasa (MAO) o al ser retirado de 
15 
 
la hendidura sináptica mediante la recaptura del mismo por la propia neurona que 
lo liberó o por células circundantes mediante el sistema de recaptura (SERT) 
(Rudnick, 2006). 
 
Serotonina y neurodesarrollo 
En ratas, las neuronas serotoninérgicas del tallo cerebral son las primeras 
neuronas en diferenciarse y juegan un papel clave en la regulación de la 
neurogénesis (Azmitia, 2001). Los cuerpos celulares del rafe se proyectan con 
amplitud a lo largo del sistema nervioso central. La serotonina además de actuar 
sobre las neuronas adyacentes también es capaz de pasar por difusión a través 
de los tejidos y viajar por la circulación participando como neuromodulador y en el 
desarrollo. En el sistema nervioso central 5-HT puede regular la diferenciación de 
progenitores neurales, alterar el desarrollo cerebral, perfeccionar la formación de 
circuitos neuronales, promover la sobrevivencia neuronal, estimular a astrocitos a 
secretar factores tróficos como S100β, modular la dirección de axones y actuar 
como un neuromodulador de sinapsis y circuitos (Trakhtenberg y Goldberg, 2012). 
Se ha observado que durante el desarrollo los niveles de serotonina y del ARNm 
de la TPH se incrementa 35 veces en el rafe dorsal entre el día 18 y 22 
postnatales (Rind et al, 2000). 
 
Receptores de Serotonina 
Los receptores serotoninérgicos constituyen al menos 15 subtipos, clasificados en 
siete familias que van de la 5-HT1 a la 5-HT7 de acuerdo al segundo mensajero en 
su vía de señalización (Valdizán et al., 2009). Sin embargo, el presente estudio se 
centró en el análisis de los receptores 5-HT1A y 5-HT2A. 
 
Receptor 5-HT1A 
La familia de los receptores 5-HT1 está constituida por cinco subtipos de 
receptores con elevada homología en su secuencia de aminoácidos y se 
encuentran acoplados preferencialmente, aunque no exclusivamente, a proteínas 
Gi/o para inhibir la formación de AMPc (Peroutka y Snyder, 1979). 
16 
 
La localización de los receptores 5-HT1A es amplia y se distribuyen a través de 
casi todo el SNC, presentando una mayor densidad en los núcleos del rafe 
(presinápticos; inhiben la síntesis y liberación presináptica de 5-HT o 
autorregulatorios), áreas del septo lateral (amígdala), el hipocampo y en la corteza 
entorrinal (postsinápticos) (Pazos y Palacios, 1985; Khawaja, 1995). Sin embargo, 
y pese a ser estas las principales zonas de expresión del receptor 5-HT1A (Hall et 
al., 1997). Este receptor se ubica en la zona somatodendrítica de la neurona 
(Pazos y Palacios, 1985). Dada su localización somatodendrítica (Figura 7) a nivel 
de los núcleos del rafe, su grado de activación será responsable de controlar el 
tono serotonérgico central y los niveles de serotonina que se van a liberar en las 
distintas regiones de inervación, ya que diversos estudios señalan que el receptor 
5-HT1A participa en la regulación de la síntesis, almacenamiento y liberación de 
serotonina, así como en el control de la actividad eléctrica de estas neuronas. (De 
Montigny y Blier, 1992; Barnes y Sharp, 1999). 
 
 
Figura 7. Receptor 5-HT1A en área somatodendrítica de neurona 5-HT. 
 
Este receptor al activarse provoca apertura de canales de K+, lo que conduce a 
una hiperpolarización del potencial de membrana dificultando la conducción del 
impulso nervioso (Colino y Halliwel, 1987). Otros mecanismos de transducción de 
señales acoplados al receptor 5-HT1A son la inhibición de los canales de Ca
2+ 
(Penington y Kelly, 1990), la activación de la enzima fosfolipasa C (PLC) (Fargin et 
al., 1989), la estimulación del enzima óxido nítrico sintasa (Carmena et al., 1998). 
5-HT1A 
 
Soma 
5-HT 
5-HT1A 
Receptor presináptico 5-HT1A al 
activarse inhiben la descarga de 
las neuronas 5-HT 
17 
 
Este receptor también activa otras cascadas de segundos mensajeros, como las 
vías Mitogen-Activated Protein Kinases (MAPK) y los receptores/canales N-metil-D-aspartato) (Drago et al., 2008). 
 
Receptor 5-HT1A y memoria 
El receptor 5-HT1A está implicado en diversas patologías de carácter psiquiátrico y 
cognitivo (Varrault y Bockaert, 1992). Mediante el uso del agonista 8-hidroxi-2-[di-
n-propilamino] tetralin] (8-OH-DPAT) se ha podido estudiar este receptor en 
procesos del aprendizaje y memoria, en específico la consolidación de la 
información. Se ha reportado que el pre-entrenamiento con este fármaco provoca 
un aumento en la expresión del receptor 5-HT1A en la amígdala, núcleo del septal 
y distintas áreas corticales (parietal, temporal y retoespenial granular) y el núcleo 
de rafe bajo una administración de una dosis de 0.3 mg/kg de 8-OH-DPAT 
favoreciendo la consolidación de la memoria; por otro lado hay una disminución en 
la expresión de este receptor en la región CA1 del hipocampo, en hipotálamo 
dorsal y algunas áreas corticales (frontal, occipital y cingulado) (Luna et al., 2005; 
Manuel et al., 2005; Meneses et al., 2004; Tomie et al., 2003). Otro estudio 
muestra que en las áreas hipocampales CA2-CA4, hay un aumento en la cantidad 
de estos receptores presente produciendo una disminución en la retención en la 
prueba de laberinto acuático de Morris (Topi et al., 2006). 
 
Receptor 5-HT2A 
La familia de los receptores 5-HT2 está acoplado a proteínas G (GPCR) utilizando 
en su vía de señalización proteínas Gq/11 (Pritchett et al., 1988). El receptor 5-
HT2A se encuentra presente especialmente en áreas corticales (la neocorteza, la 
corteza entorrinal y piriforme), núcleo caudado, accumbens, bulbo olfatorio, 
hipocampo y corteza prefronal (Aghajanian y Marek, 1999; Pritchett et al., 1988; 
Pazos et al., 1985) y en neuronas piramidales glutamatérgicas de la corteza 
cerebral (Wright et al., 1995). 
 
18 
 
Este receptor está implicado en numerosas funciones (Serretti et al., 2007). Los 
receptores 5-HT2 se acoplan positivamente a la fosfolipasa (PL) C, conduciendo a 
la acumulación de inositol trifosfato a la elevación del Ca2+ intracelular, sin 
embargo, el receptor 5-HT2A además activa otras fosfolipasas como la PLA2, así 
como la vía de ERK en neuronas o la PLD en células no neuronales (Raymond et 
al., 2001). La activación de los receptores 5-HT2A induce excitación neuronal en 
diversas regiones cerebrales (Aghajanian y Marek, 1999). 
 
Receptor 5-HT2A y memoria 
Se ha considerado que el hipocampo es una de las estructuras cerebrales más 
importantes en la consolidación de la memoria (Luna-Munguia et al., 2005), y dado 
que el receptor 5-HT2A se encuentra en alta densidad en el hipocampo, este se ha 
considerado como una pieza clave para la consolidación de la memoria. La 
administración de metilenendioximetamfetamina (antagonista del receptor 5-HT2A) 
a ratones produce un deterioro en la consolidación de la memoria en la prueba de 
condicionamiento operante (Zhang et al., 2015). 
Se ha encontrado que la activación del receptor 5-HT2A genera un aumento en el 
flujo extracelular de glutamato en el hipocampo dorsal, y un aumento en la 
frecuencia de los disparos sinápticos en CA1 (Zhang et al., 2015) produciendo la 
consolidación de la memoria. Por otro lado, el agonista inverso del receptor 5-
HT2A, la pimavanserina, produce mejoría en la memoria en combinación con 
fármacos antipsicóticos (Snigdha et al., 2010). 
La activación del receptor además induce la expresión del factor neurotrófico 
derivado del cerebro; brain-derived neurotrophic factor por sus siglas en inglés 
(BDNF) permitiendo la formación de espinas dendríticas (Yoshida et al., 2011), por 
lo que participa en la plasticidad sináptica en hipocampo y con ello el aprendizaje y 
la consolidación de la memoria (Vaidya et al., 1997). 
También se ha reportado que los glucocorticoides permiten la activación del 
receptor 5-HT2A, y que participan en la consolidación de la memoria (Elias et al., 
2003). 
 
19 
 
Glucocorticoides 
Los glucocorticoides son hormonas de la familia de los corticosteroides que 
participan en distintos procesos del organismo que van desde la regulación del 
metabolismo de carbohidratos hasta procesos con actividad antinflamatoria e 
inmunosupresora. Estructuralmente tiene como base un ciclo pentano 
perhidrofenantreno constituido por 21 carbonos. El cortisol es el principal 
glucocorticoide endógeno en humanos, y la corticosterona en diversas especies 
animales, como la rata, el ratón y el pollo (Figura 8). 
 
 
Figura 8. Muestra el esqueleto del cortisol como representante de los glucocorticoides en humanos, mientras que la 
corticosterona como representante de los glucocorticoides en rata, ratón y pollo. 
 
Los glucocorticoides son sintetizados principalmente en la zona fasciculata de la 
corteza de la glándula adrenal (Calandra, 1985). Su síntesis y secreción son 
reguladas a través de la comunicación jerárquica entre distintos órganos 
endócrinos compuesta por el hipotálamo, la glándula hipófisis y la corteza adrenal, 
en lo que se denomina el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) (un sistema que, 
en condiciones basales, presenta patrones de secreción pulsátil y circadiana de 
las diferentes hormonas que lo componen) (McMaster 2007; Kleiman et al., 2007). 
En repuesta a diversas señales, el hipotálamo secreta la hormona liberadora de 
corticotropina (CRH), la cual a su vez activa la síntesis de proopiomelanocortina 
(POMC) y la liberación de la hormona adrenocorticotropina (ACTH) en los 
corticotropos de la glándula hipófisis. Esta hormona actúa sobre la corteza adrenal 
promoviendo la síntesis y secreción de glucocorticoides (Simpson, 1988). Los 
niveles circulantes de glucocorticoides son mantenidos, en parte, por la 
retroalimentación negativa establecida dentro del eje HHA (Figura 9) la alta 
20 
 
concentración de cortisol disminuye la secreción de ACTH, disminuyendo 
entonces la síntesis y secreción de glucocorticoides (Vinson et al., 1992). Una vez 
liberados, los glucocorticoides se transportan en forma libre (15%), o unidos a 
proteínas plasmáticas, como la globulina fijadora de cortisol (80%) y la albúmina 
(5%) (Westphal, 1986). Sólo la hormona libre es capaz de ingresar dentro de las 
células, y por lo tanto ser biológicamente activa (Van der Laan, 2008). 
 
Figura 9. Representación esquemática del eje HHA. La CRH liberada por el hipotálamo, actúa en la hipófisis, donde activa 
la secreción de la ACTH, esta al estimular la corteza adrenal, tiene como efecto la secreción y producción de 
glucocorticoides (circulantes en torrente sanguíneo ejercen efectos inhibitorios sobre el eje HHA, y frenan la secreción de 
ACTH de la hipófisis y de CRH del hipotálamo) (Sandi C, et al., 1996). 
 
La acción de los glucocorticoides es dependiente de su concentración, ya que en 
baja concentración los efectos se ejercen sobre enzimas involucradas en el 
metabolismo de hidratos de carbono, lípidos y proteínas, sin embargo en una 
concentración alta, por ejemplo en situaciones de estrés agudo se activan 
mecanismos antiinflamatorios e inmunosupresores, estos efectos están 
relacionados a la capacidad de los glucocorticoides de inhibir la síntesis y/o 
liberación de citocinas como TNFα, IL1, IL2, IL3, IL4, IL5, IL6, IL8, IL10, IL13, e 
interferón γ en diversos tipos celulares, como células T, macrófagos y neutrófilos 
(McMaster, 2007; Cole, 2006; Chen, 2008; Almawi et al 1996; Fushimi et al., 1998; 
Kunicka et al., 1993; Rolfe et al., 1992). A nivel crónico esto puede generar un 
efecto contrario, es decir, un proceso inflamatorio en distintas áreas del cerebro, 
particularmente en el hipocampo. Existen estudios que revelan que en la obesidad 
hay un proceso crónico de inflamación en el que genera atrofias en el cerebro, 
particularmente en el hipocampo, por lo que produce alteraciones en el 
21 
 
aprendizaje y la memoria (Elias et al., 2003, 2005; Cournot et al., 2006; Sabia et 
al., 2009; Miller et al., 2014). 
La reaccióndel eje HHA al estrés está modulada en su intensidad y su duración 
por la retroalimentación de los glucocorticoides a nivel de hipocampo, siendo las 
neuronas hipocampales muy sensibles al exceso o a la insuficiencia de 
glucocorticoides (Sapolsky et al., 2000). El aumento de glucocorticoides debido a 
estrés crónico incrementa la expresión de citocinas pro-inflamatorias como el 
factor de necrosis tumoral a e IL-6, además de la presencia de especies reactivas 
de oxígeno, que generan una alteración en el eje HHA, una reducción en la 
densidad de las espinas neuronales, apoptosis neuronal y una reducción en el 
volumen del hipocampo, por lo que esta alteración podría producir deficiencias en 
el aprendizaje y la memoria (Sapolsky, 1985; Woolley et al., 1990; Kerr et al., 
1991; Magarinos and McEwen, 1995). 
 
Receptor de glucocorticoides 
Los glucocorticoides producen su acción a través de su unión al receptor de 
glucocorticoides (RG), el cual pertenece a la superfamilia de receptores nucleares 
que actúan como factores de transcripción luego de unirse a sus ligandos 
específicos (Escriva et al., 2004) se encuentra en casi todos los tipos celulares, 
regulando una gran diversidad de sistemas fisiológicos. 
El RG es una proteína modular organizada en tres dominios estructurales y 
funcionalmente bien definidos ya que cuenta con un dominio N‐terminal, que 
contiene la región de activación (AF‐1) independiente de ligando; un dominio de 
unión al ADN, además de una región de dimerización del receptor; y la porción C‐
terminal, llamada dominio de unión al ligando (LBD) (Figura 10) (Kumar R, 2005). 
Este último dominio no sólo contiene el sitio de unión al ligando, sino que también 
presenta una segunda región de activación (AF‐2), el sitio de unión a chaperonas 
y otras proteínas (Kumar, 1999). Además de estos dominios presenta dos señales 
de localización nuclear presentes en la región comprendida entre el DBD y el LBD 
(Picard y Yamamoto, 1987). 
22 
 
 
Figura 10. Estructura modular del GR en el que se muestra en forma esquemática los tres dominios del GR, con sus 
características principales. AF-1 función de activación-1; DBD--> dominio de unión al ADN; LBD dominio de unión al 
ligando; NLS señal de localización nuclear. Adaptado de Moore et al., 2006. 
 
Glucocorticoides y memoria 
Los glucocorticoides al ser lipofílicos atraviesan la barrera hematoencefálica por lo 
que pueden acceder fácilmente al cerebro; aunado a ello las áreas cerebrales 
implicadas en los procesos de aprendizaje y memoria como el hipocampo 
presentan una elevada densidad de RG (De Kloet et al., 1999). 
Hay una relación funcional entre la liberación de corticosterona y el nivel de 
aprendizaje y por ende la retención de memoria, ya que los glucocorticoides 
participan en su consolidación (Pugh et al., 1997). En condiciones basales la 
administración intra-hipocampal de corticosterona o de agonistas sintéticos de los 
RG potencia la consolidación de la memoria en diversas pruebas, mientras que la 
administración intracerebral de antagonistas produce el efecto contrario (Micheau 
et al., 1985; Roozendaal et al., 1997). Por otro lado, el estrés crónico afecta 
negativamente los procesos de aprendizaje y memoria (Sandi et al., 2001; Bodnoff 
et al., 1995), así como las propiedades estructurales y funcionales de las células 
piramidales del hipocampo (Magariños et al., 1995). También se ha reportado que 
el estrés crónico genera, en fase de agotamiento, una hipercortisolemia crónica, la 
cual es neurotóxica para las estructuras como el hipocampo donde se manifiesta 
en una atrofia de las neuronas piramidales en CA3 y una disminución del volumen 
y el número de neuronas en giro dentado (McEwen et al., 2002). Esta atrofia 
hipocampal producida por estrés implica una disminución de la neurogénesis y 
disminución de la síntesis de factores neurotróficos como el BDNF (Sapolsky et 
al., 2000; Sheline et al., 2002). 
 
NLS 
23 
 
BDNF 
BDNF es la neurotrofina de mayor expresión en el cerebro de los mamíferos, 
principalmente en la corteza cerebral y el hipocampo, aunque también se presenta 
en amígdala, cerebelo e hipotálamo, manteniendo la supervivencia y 
diferenciación de las neuronas de las diferentes áreas cerebrales (Duman et al, 
2001; Zhou et al., 2004). 
BDNF participa en procesos de plasticidad sináptica, ya que el incremento en su 
concentración local se ha propuesto como mecanismo principal en la regulación 
del procesamiento de la información en el hipocampo (Aicardi et al., 2004). Las 
neurotrofinas desempeñan un papel crítico en el desarrollo del cerebro y continúan 
ejerciendo su acción de manera importante en la plasticidad del sistema nervioso 
maduro (Thoenen, 1995). Asimismo, son requeridas para la neurogénesis, el 
mantenimiento de la función neuronal y la integridad estructural de las neuronas 
(Duman et al, 2001, Duman, 2002). La relevancia de BDNF como regulador de la 
morfología neuronal en el SNC, queda bien definida por estudios realizados en 
ratones Knock out para BDNF, en donde se produce una disminución significativa 
de la arborización dendrítica en neuronas de la corteza, del cuerpo estriado y del 
hipocampo (Gorski et al 2003; Rauskolb et al 2010). 
El BDNF juega un papel importante en mecanismos de aprendizaje y memoria, es 
transportado desde las neuronas granulares del giro dentado a las neuronas 
piramidales de CA3. En ausencia de este factor, las células entran en procesos de 
apoptosis (Caetano et al, 2007). 
Existen estudios en el que relacionan este factor neurotrófico con el 
neurodesarrollo, donde se hicieron evaluaciones de niveles plasmáticos de BDNF 
en pacientes adultos con trastorno de déficit de atención e hiperactividad 
(presentan deficiencias en el neurodesarrollo en etapa fetal, y se cree que se debe 
a una deficiencia de BDNF en esa etapa) comparándolo contra individuos sanos, 
por lo que se puede hallar una implicación entre este factor neurotrófico y la 
participación de éste con el neurodesarrollo (Leibrock et al., 1989; Conner et al., 
2008). 
 
24 
 
JUSTIFICACIÓN 
Recientes hallazgos en modelos animales han mostrado que la progenie de 
madres obesas presenta alteraciones no sólo de carácter metabólico, sino que la 
dieta grasa materna durante la gestación puede provocar alteraciones en el SNC 
que se manifiestan, por ejemplo; en problemas de aprendizaje y memoria 
(Rodríguez et al., 2012). Se ha propuesto la obesidad materna genera efectos 
negativos sobre la progenie, ya que el medio intrauterino es adverso para un 
desarrollo fetal adecuado, lo que podría generar alteraciones en el neurodesarrollo 
por lo que se plantea la posibilidad de que algunos sistemas que participan en el 
neurodesarrollo y la memoria como el sistema serotoninérgico puedan verse 
afectados. 
Por otro lado, el hipocampo, además de participar en la consolidación de la 
información es un punto de retroalimentación negativa del eje HHA. Aunque en 
condiciones crónicas de estrés, los glucocorticoides pueden generar un efecto 
contrario que produzca inflamación en distintas áreas del cerebro, principalmente 
el hipocampo y con ello alteraciones en la memoria. Así mismo el Brain Derived 
Neurotrophic Factor (BDNF) está involucrado en mecanismos de aprendizaje y 
memoria. Existen estudios que muestran la relación entre este factor neurotrófico y 
el neurodesarrollo dado que se encuentran involucrados en etapas tempranas del 
desarrollo del individuo (fetal hasta infantil), por lo que BDNF es de alta 
importancia en el desarrollo neuronal, la memoria y el aprendizaje. 
Por otro lado, se plantea la posibilidad de que cambios en la dieta de las madres 
durante la gestación y un mes previo puedan mejorar las condiciones uterinas y 
con ello prevenir las alteraciones en el sistema nervioso central de la progenie. 
 
 
 
 
25 
 
OBJETIVO GENERAL Y PARTICULARES 
Objetivo general Evaluar el efecto de la dieta materna con un alto contenido de grasa 
durante la gestación y lactancia sobre la expresión de BDNF, receptores a 
glucocorticoides, 5-HT1A y 5-HT2A en hipocampo de ratas macho. 
 
Objetivos particulares 
 Evaluar el efecto de la exposición a la obesidad materna durante el 
desarrollo de la progenie sobre la expresión de BDNF, los receptores a 
glucocorticoides, 5-HT1A y 5-HT2A en ratas macho. 
 Evaluar el efecto de dos intervenciones en la dieta (cambio a dieta control); 
durante la gestación y un mes previo a esta sobre la expresión del ARNm 
para BDNF, los receptores a glucocorticoides, 5-HT1A y 5-HT2A en el 
hipocampo de la progenie de madres obesas. 
 
HIPÓTESIS 
 El consumo de alimentación rica en grasa por parte de la madre modificará 
la expresión del ARNm de BDNF, los receptores a glucocorticoides, 5-HT1A 
y 5-HT2A en el hipocampo de la progenie de madres obesas, las cuales se 
relacionarán con las alteraciones cognitivas previamente observadas. 
 Un cambio a dieta control (balanceada) en madres obesas previo a la 
gestación o durante esta puede revertir o atenuar los efectos de la dieta rica 
en grasa sobre los niveles de expresión de BDNF, los receptores a 
glucocorticoides, 5-HT1A y 5-HT2A, y con ello explicar recuperación parcial 
en el aprendizaje y la memoria. 
 
 
 
26 
 
MATERIALES Y MÉTODOS 
Las muestras biológicas utilizadas se obtuvieron del Laboratorio de Programación 
del Desarrollo a cargo de la Dra. Elena Zambrano González del Departamento de 
Biología de la Reproducción del Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición 
Salvador Zubirán (INNSZ). Tanto el alojamiento de sujetos experimentales como 
los tratamientos administrados a cada grupo se realizaron en el INNSZ y formaron 
parte de los proyectos a cargo de la Dra. Zambrano González. NOTA: El 
mantenimiento, apareamiento, tratamientos y manipulación de los animales fue a 
cargo del grupo de la Dra. Zambrano, sin intervención alguna de nuestra parte. 
 
Sujetos experimentales 
Previamente ratas hembra de la cepa Wistar fueron mantenidas desde su 
nacimiento (luz de 7:00 a 19:00hr a temperatura controlada de 22-23ºC) en el 
bioterio de Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán 
(INNSZ) a los 21 días de vida postnatal (DVP) las hembras fueron destetadas y 
asignadas a los grupos descritos a continuación. 
 
Tratamientos 
Al destete las hembras fueron asignadas al azar a alguno de los siguientes grupos 
(Tabla 1) Control (CTR) las cuales recibieron una dieta estandarizada para 
animales de laboratorio la cual estaba balanceada en su contenido de nutrientes 
(Zeigler Rodent RQ 22-5, USA) la cual contenía 22% de proteína, 5% de grasa, 
31% de polisacáridos, 31% azucares simples, 4% de fibra, 6% de minerales y 1% 
de vitaminas. Al resto de las hembras se le asignó al grupo de dieta alta en grasas 
(obesidad materna; MO) la cual contenía 23.5% de proteína, 20% de grasa animal, 
5% grasa, 20.2% polisacáridos, 20.2% de azucares simples, 5% de fibra, 5% de 
minerales y 1% de vitaminas (Para mayor detalle revisar Rodríguez et al., 2012). 
Al día 90 (30 días antes del comienzo de la gestación) una tercera parte de las 
hembras del grupo MO fueron asignadas al grupo de intervención en la dieta pre-
gestacional (PG) y se les comenzó a alimentar con la dieta CTR. Al día 120, todas 
las hembras fueron apareadas y se asignó ese día como día de concepción. Ese 
mismo día la mitad de las hembras MO restantes se asignó al grupo de 
27 
 
intervención en la dieta durante la gestación (G) y se comenzaron a alimentar con 
dieta CTR en el día del apareamiento. Ambos grupos de intervenciones 
mantuvieron la dieta CTR durante la gestación y la lactancia. Posteriormente a 
partir del día del parto (DVP 0 de las crías) las crías fueron mantenidas con sus 
madres hasta el destete (DVP 21), a partir de ese día se sexaron, se alojaron de 
acuerdo al grupo que se les asigno a sus madres según la dieta con la que se 
alimentaron (Tabla 1) y se les mantuvo a todos con dieta CTR a libre acceso. Para 
este estudio solo se utilizaron crías macho con “n” de 4 por grupo, las cuales 
provenían de diferentes camadas (Para mayor detalle ver Rodríguez et al., 2012). 
 
Tabla 1. Dietas asignadas cada grupo experimental. Se muestran los periodos temporales en los que se realizaron cada 
una de las manipulaciones en la dieta de las madres (Modificado de Rodríguez et al., 2012). 
Grupos Días PN 21-90 Días PN 90-120 Gestación Lactancia 
Control (CTR) Control Control Control Control 
Madres Obesas (MO) Grasa Grasa Grasa Grasa 
Intervención Pre-
gestacional (PG) 
Grasa Control Control Control 
Intervención 
Gestacional (G) 
Grasa Grasa Control Control 
 
Disección de tejidos 
Posteriormente a los 110 días de vida postnatal se les practicó eutanasia y extrajo 
el encéfalo en condiciones asépticas, se disecó el hipocampo y almacenó a -70ºC 
en el Laboratorio de Programación del Desarrollo del INNSZ por el grupo de la Dra 
Zambrano. Posteriormente fueron transportadas en hielo seco a la facultad de 
Química, UNAM, donde fueron procesados para el análisis de la expresión de los 
receptores 5-HT1A, 5-HT2A, a glucocorticoides y BDNF (n=4 por grupo). 
 
Extracción y cuantificación del ARN total. 
Los tejidos previamente descritos se utilizaron para la extracción de ARN total 
mediante el método tiocianato guanidinio fenol-cloroformo. Este método consistió 
en colocar el tejido para ser homogenizado en 1000 μL de trizol, posteriormente se 
adicionaron 200 μL de cloroformo y las muestras se centrifugaron a 12 000 G 
durante 15 minutos a 4ºC, inmediatamente después, se colectó la fase acuosa y 
se agregaron 500 μL de isopropanol, para precipitar el ARN, para ello las muestras 
se incubaron 24 horas a 4ºC. Posteriormente se centrifugaron bajo las mismas 
28 
 
condiciones. El ARN precipitado se lavó con etanol al 75% en agua tratada 
previamente con 0.1% de dietil-pirocarbonato (DEPC), el precipitado de ARN se 
resuspendió en un volumen total de 30 μl de agua DEPC. 
Posteriormente se evaluó la cantidad obtenida a través del índice de absorbancia 
260/280nm y la integridad a través de geles de agarosa (Figura 11). 
 
 
Figura 11. Fotografía de un gel de agarosa representativo teñido con Gel Red
®
 para observar la integridad del ARN extraído 
de tejido hipocampal de un individuo de cada grupo. Se distinguen las bandas del ARN ribosomal correspondientes a las 
subunidades 28S y 18S, en las cuales también se observa la ausencia de contaminación con ADN genómico. 
 
Síntesis de ADN complementario (Transcriptasa reversa y reacción en 
cadena de la polimerasa (RT-PCR)). 
Posteriormente se llevó a cabo la síntesis del ácido desoxirribonucleico 
complementario (ADNc) empleando la trascriptasa reversa del virus de la leucemia 
murina de Molovney. Se tomaron 5 μg de ARN de cada muestra, se adicionaron 
agua estéril y Oligo dT 1 μg/μL a un volumen total de 13 μL. Las muestras se 
desnaturalizaron a 65ºC durante 5 minutos. Inmediatamente después se incubaron 
a 4ºC durante 5 minutos. Posteriormente, se adicionó un volumen total de 7 μL de 
la mezcla de reacción que contiene amortiguador para RT 5X, dNTPs (2.5 mM) e 
inhibidor de ARNsa (1 U/μL) y retrotranscriptasa (200 U/μL) a 42ºC durante 1 hora. 
Con una etapa final a 70ºC durante 5 minutos. 
 
Análisis de la expresión del receptor a glucocorticoides, 5-HT1A, 5-HT2A, y 
para BDNF por PCR cuantitativo (qPCR) 
Previamente, se utilizó el ADNc de una muestra correspondiente al grupo CTRL 
elegida al azar, la cual se utilizó para realizar los rangos dinámicos (curva 
29 
 
estándar) para validar la eficiencia de amplificación de las sondas utilizadas y 
determinar las concentraciones de ADNc a utilizar para el análisis de la expresión 
de cada uno de los genes como se muestra en la Figura 12. Se realizaron curvasstandard para cada una de las sondas utilizadas a partir de diluciones seriales del 
ADNc 1:10, los valores de Ct que se obtuvieron a partir de la amplificación se 
graficaron para formar una regresión semilogarítmica. 
 
 
 
 
Figura 12. Rangos dinámicos para los genes evaluados en este estudio (5-HT1A, 5-HT2A, RG y BDNF) y el gen de 
normalización HPRT. 
30 
 
 
Para el análisis de la expresión de los genes de interés se emplearon 25 ng de 
ADNc por reacción para un análisis por triplicado de cada una de las muestras los 
cuales se utilizaron para realizar un qRT-PCR (40 ciclos a 95°C de 
desnaturalización, 60°C de alineamiento y 60°C de elongación) en el cual se usó 
mezcla de reacción TaqMan® Gene Expression Master Mix (Applied Biosystems). 
Las sondas TaqMan® fueron: para el receptor 5-HT1A (Rn00561409_s1), 5-HT2A 
(Rn005684473_m1), el receptor a glucocorticoides (Rn01405583_m1) y BDNF 
(Rn02531967_s1), utilizando como gen endógeno Hipoxantina de guanina 
fosforibotransferasa (HPRT) (Rn01527840_m1). 
 
Análisis estadístico 
El programa Sequence detection software 1.3 (Applied Biosystem) se utilizó para 
el análisis de los datos. Para calcular los cambios relativos en la expresión de los 
genes a analizar se utilizó el método comparativo de Ct (2-ΔΔCT), calculando la 
desviación estándar de 2-ΔΔCT para tres experimentos independientes. 
 
Todos los datos numéricos se expresan como media ± E.E. de tres experimentos 
independientes. El análisis estadístico para cada serie de datos se realizó 
utilizando un análisis de varianza de una vía (ANOVA) seguido de prueba Post-
hoc de Newman Keuls. 
 
31 
 
Resultados 
La figura 13 muestra el nivel de expresión del ARNm del RG. El grupo MO 
presenta un aumento significativo en el nivel de expresión del RG respecto al 
grupo CTR. Por otra parte, no hay diferencia significativa entre las intervenciones 
(PG y G) contra el grupo MO, como se muestra en la Figura 13. 
 
 
Figura 13. Nivel de expresión relativa del receptor a glucocorticoides en hipocampo de crías macho de madres 
experimentales de distintas dietas (Control (CTR), Madres Obesas (MO), Intervención Pre-gestacional (PG) e Intervención 
Gestacional (G)). Media ± EE. n = 4 * p<0.05 (0.0105) vs CTRL. Se muestra que la dieta grasa produce un incremento en la 
expresión del RG. 
 
La figura 14 muestra el nivel de expresión del ARNm del receptor 5-HT1A. El grupo 
MO presenta un aumento significativo del nivel de expresión del receptor 5-HT1A 
en hipocampo (p<0.01) respecto el CTR. Por otra parte, las intervenciones PG y G 
parecen contrarrestar los efectos de la dieta grasa materna sobre la expresión de 
este receptor al normalizar su expresión. 
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Figura 14. Nivel de expresión relativa del receptor 5-HT1A en hipocampo de crías macho de madres experimentales de 
distintas dietas (Control (CTR), Madres Obesas (MO), Intervención Pre-gestacional (PG) e Intervención Gestacional (G)). 
Media ± EE. n = 4 * p<0.01 (0.007) vs CTRL. 
+
 p<0.01 (0.007) vs MO. La dieta grasa materna produce un incremento en la 
expresión del receptor 5HT1A, mientras que las intervenciones normalizan dicha expresión. 
 
En cuanto a la expresión del receptor 5-HT2A se muestra en la Figura 15. Se 
observa que la obesidad materna (MO) produce en las crías macho una 
disminución en la expresión del receptor 5-HT2A en hipocampo (p<0.001), mientras 
que las intervenciones PG y G no logran revertir este efecto, presentando una 
disminución significativa en el nivel de expresión del receptor 5-HT2A respecto el 
CTR. 
 
Figura 15. Nivel de expresión relativa del receptor 5-HT2A en hipocampo de crías macho de madres experimentales de 
distintas dietas (Control (CTR), Madres Obesas (MO), Intervención Pre-gestacional (PG) e Intervención Gestacional (G)). 
Media ± EE. n = 4 * p<0.0001 vs CTRL. La dieta grasa en madres produce una disminución de este receptor sin que las 
intervenciones en la dieta lo normalicen. 
 
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Los niveles de expresión relativa del ARNm para BDNF se muestran en la Figura 
16. En el caso de las crías de madres con dieta grasa (MO) presentan una 
disminución significativa en el nivel de expresión de BDNF respecto a su control 
(p<0.001). Mientras que, las intervenciones (PG y G) logran revertir esta 
disminución. 
 
 
Figura 16. Nivel de expresión relativa de BDNF en hipocampo de crías macho de madres experimentales de distintas dietas 
(Control (CTR), Madres Obesas (MO), Intervención Pre-gestacional (PG) e Intervención Gestacional (G)). 
Media ± EE. n = 4 * p<0.01 (0.0011) vs CTRL, +p<0.01 (0.0011) vs MO. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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34 
 
DISCUSIÓN 
La dieta de la sociedad moderna está plagada de alimentos con alto contenido 
energético, ya que posee altos niveles de grasas y azúcares. El consumo crónico 
de este tipo de dieta se ha asociado con efectos adversos sobre la salud y 
recientemente a alteraciones en el sistema nervioso central, ya que diferentes 
reportes indican que existen alteraciones en las funciones cognitivas (Tozuka et 
al., 2010). Tanto en modelo animal como humano se ha observado que la 
obesidad materna tiene un impacto negativo sobre la salud y el fenotipo de la 
progenie, ya que puede predisponer a la obesidad, dislipidemia, diabetes tipo 2 e 
hipertensión (Srinivasan et al., 2006). 
Recientemente, en estudios realizados en ratas en el INNSZ por el grupo de la 
Dra. Zambrano, se ha observado que la obesidad durante la gestación provoca 
alteración de la regulación en los centros del apetito en el hipotálamo, aumento 
desregulado de la cantidad de glucocorticoides en la madre y el feto, cambios en 
el metabolismo, así como, un incremento de especies reactivas de oxígeno en 
hígado de la madre (Zambrano et al., 2016). Más importante aún, se ha 
documentado que la dieta y la función metabólica de la madre puede afectar el 
desarrollo y las funciones del cerebro en la progenie durante su desarrollo en el 
útero bajo los efectos de este tipo de dieta (Tozuka et al., 2010). 
 
Glucocorticoides y el neurodesarrollo 
Existe una hipótesis que relaciona condiciones adversas durante la gestación con 
el neurodesarrollo de la progenie (Zuluaga, 2001). Por ejemplo, condiciones que 
generan una producción exacerbada de glucocorticoides, existen estudios en 
modelos animales (oveja, ratas y primates no humanos) que muestran que alta 
cantidad de glucocorticoides (causadas por estrés crónico) en la madre durante la 
gestación pueden causar diversas alteraciones en las crías. Existen diversas 
causas que pueden originar estrés materno como: factores psicosociales, 
complicaciones obstétricas, enfermedades psiquiátricas o cambios en la dieta o 
incremento excesivo de peso que producen respuestas fisiológicas en la madre, 
que repercuten en el bienestar fetal. Por lo que las respuestas emocionales y 
35 
 
fisiológicas de la madre a los estresores se traducen en cambios fisiológicos y 
metabólicos (hipoxia, aumento de las concentraciones de cortisol, desnutrición, 
sobrenutrición, etc.) que pueden afectar la unidad materno-fetal y, con ello, el 
ambiente uterino (Linnet et al., 2003). 
En el modelo de obesidad utilizado por el grupo de Zambrano y cols. se ha 
reportado una concentración elevada de corticosterona durante la gestación (día 
19), los cuales podrían generar un ambiente intrauterino adverso, provocando 
alteraciones en aprendizajey memoria (Rodríguez et al., 2012), que podría estar 
vinculada a los cambios en el nivel de expresión del factor neurotrófico BDNF y 
receptores a glucocorticoides, 5-HT1A y 5-HT2A analizados en el presente trabajo. 
 
Receptor a glucocorticoides 
Nuestros resultados muestran que las crías de MO presentan una alta expresión 
del ARNm para receptores a glucocorticoides, aunque estudios previos muestran 
que este grupo presenta baja concentración de corticosterona respecto al CTR 
(Figura 3) por lo que la alta expresión del receptor podría ser la respuesta 
compensatoria para intentar captar la mayor cantidad de corticosterona ante la 
disminución (Lupien, 1997). 
Sin embargo, el déficit en la memoria y aprendizaje también puede deberse a que 
las crías de MO presentan una baja cantidad de glucocorticoides en su sistema, ya 
que hay estudios que reportan que una baja cantidad de glucocorticoides genera 
alteraciones en la memoria (Araya. 2013), por ejemplo; la adrenalectomía a ratas 
para evitar la síntesis de glucocorticoides interfiere con la formación de la memoria 
en distintas pruebas de aprendizaje, incluido el condicionamiento aversivo (Pugh 
et al., 1997) y el laberinto acuático de Morris (Roozendaal et al., 1996). Por lo que 
la alta cantidad de glucocorticoides en el útero durante la etapa fetal podrían 
provocar una baja producción de éstos durante su vida, lo cual podría en conjunto 
provocar un déficit cognitivo sobre las crías de MO. 
Los presentes resultados también muestran que en las crías de madres que 
tuvieron intervenciones en la dieta (PG y G) presentan una normalización en el 
nivel de expresión de los RG, lo cual concuerda con lo previamente descrito en 
36 
 
cuanto a los niveles de glucocorticoides, sin embargo en ambas intervenciones se 
sigue presentando un déficit en la memoria, (Rodríguez et al., 2012), esto puede 
deberse a la exposición crónica de una cantidad moderadamente elevada de 
glucocorticoides del ambiente uterino materno (Oitzl, 1992). A pesar de la 
normalización de RG, esto no fue suficiente para una normalización en la memoria 
y aprendizaje, según lo observado en el estudio previo (Figura 4). 
Existen estudios que revelan que el cortisol debe encontrarse en el SNC en una 
cantidad óptima para un funcionamiento adecuado sobre la memoria a largo plazo 
de manera potenciada, ya que si la cantidad de cortisol es baja o muy elevada 
esta función se ve alterada (McEwen, 1994). Por otra parte, si la concentración de 
cortisol es elevada, éstos pueden provocar la atrofia de dendritas de neuronas 
piramidales de la región CA3 del hipocampo, por lo que una exposición crónica o 
una elevada cantidad de glucocorticoides está relacionada con cambios 
neuroanatómicos que pueden causar daño sobre el funcionamiento de las 
estructuras, y posiblemente sus receptores (McEwen, 1994). Para el caso de 
nuestro estudio la cantidad de glucocorticoides generó un daño en el proceso 
cognitivo según los resultados observados en las pruebas de memoria y 
aprendizaje de un estudio previo (Rodríguez et al., 2012). 
El efecto del cortisol sobre el SNC en desarrollo, cognición y la conducta en 
humanos, ha sido menos estudiado, en algunos estudios se utiliza un modelo de 
seguimiento de niños nacidos de madres tratadas con corticosteriodes para la 
maduración de órganos del feto con amenaza de parto prematuro (French et al., 
2004). Aunque su administración repetitiva en el tratamiento puede intervenir en el 
desarrollo del SNC, cognitivo y conductual en la vida postnatal del feto, ya que en 
modelo animal se ha observado que con el tratamiento análogo para humanos hay 
retraso en el crecimiento corporal (Ikegami et al., 1997) y en la mielinización del 
SNC (Huang et al., 2001), reducción en la proliferación celular en el giro dentado 
del hipocampo (Tauber et al., 2006), incremento en la locomoción (Hauser et al., 
2007) y aumento de la reactividad del eje HHA (De Vries et al., 2007; Uno et al., 
1994). También se ha reportado el mismo efecto negativo atribuido al estrés 
37 
 
materno prenatal, cuyo mecanismo central es el incremento de corticosteroides 
(Owen et al., 2005). 
Estudios en conejillos de indias han mostrado que la exposición a factores de 
estrés en la última etapa de la gestación induce programación crítica en el eje 
HHA. La concentración elevada de cortisol, aún en etapa prenatal, son 
responsables de daño endotelial vascular, lo cual es un factor de riesgo 
cardiovascular importante en la vida adulta. De la misma manera, el efecto contra 
regulador de los glucocorticoides puede contribuir al desarrollo de resistencia a la 
insulina y otros componentes del síndrome metabólico, incluida la obesidad 
abdominal. Con la finalidad de contrarrestar el estímulo excesivo de los 
glucocorticoides sobre el hipocampo, la respuesta endócrina del feto es disminuir 
la expresión de receptores a glucocorticoides ante este estrés en hipocampo (De 
Kloet, 2004; Lupien, 1997); esta respuesta persiste a lo largo de la vida y, por lo 
tanto, el mecanismo de retroalimentación negativa sobre la secreción de CRH y de 
ACTH se ve interrumpido o alterado, lo cual genera entonces un estímulo 
persistente de producción de cortisol sobre la glándula adrenal (Levitt et al., 2000). 
A pesar de existir mecanismos protectores a nivel de la placenta que impiden el 
paso excesivo de glucocorticoides hacia el feto (por medio de la enzima limitante 
11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 o 11β-HSD2 que desactiva el cortisol), 
es factible que en situaciones de estrés materno exagerado estos esteroides 
alcancen la circulación fetal, induciendo todos los efectos antes mencionados de 
hipercortisolismo y cambios en la programación (Levitt et al., 2000). 
 
Inflamación, radicales libres y obesidad 
Existen estudios que revelan que en la obesidad hay una exposición crónica a 
citosinas pro-inflamatorias (IL-1, IL-6) asociada a procesos inflamatorios ya que 
aumenta la cantidad de macrófagos infiltrados en el tejido adiposo, estas células 
son liberadoras de radicales libres (especies reactivas de oxígeno y óxido nitroso) 
en el organismo, por lo genera daños celulares asociados a la resistencia a 
insulina y otras enfermedades (Zhang et al., 2015). Esto en el proceso de 
desarrollo fetal se puede generar alteraciones en el neurodesarrollo que se ven 
38 
 
manifestados sobre el deterioro del sistema auditivo, visual (Rees, 2004) y una 
disminución en el número de neuronas en el hipocampo, produciendo alteraciones 
en el aprendizaje y la memoria (Elias et al., 2003; 2005; Cournot et al., 2006; 
Sabia et al., 2009). 
Estudios previos de Rodríguez et al. (2012) muestran que la dieta grasa materna 
provoca un déficit de aprendizaje y la memoria en las crías (Figura 4) que podría 
relacionarse con la exposición a glucocorticoides elevados en la madre durante la 
gestación y lactancia, ya que se ha reportado que un exceso de glucocorticoides 
provocados por estrés crónico, induce un proceso inflamatorio en distintas áreas 
del cerebro, particularmente el hipocampo, lo cual puede provocar alteraciones en 
el proceso de aprendizaje y memoria (Elias et al., 2003, 2005; Cournot et al., 2006; 
Sabia et al., 2009). 
 
Receptores de serotonina 
Dado que este receptor participa en la consolidación de la memoria, existen 
estudios que han demostrado que la sobreexpresión o hipo expresión del receptor 
5-HT1A provoca alteraciones negativas sobre la memoria (Yasuno et al., 2003). 
Por lo que la sobreexpresión de este receptor concuerda con los resultados de la 
evaluación de la memoria y el aprendizaje en el estudio previo, ya que las crías 
macho de madres obesas tuvieron un déficit en el aprendizaje y en la memoria 
como se muestra en la Figura 4 (Rodríguez et al., 2012).Por otra parte los grupos 
de las crías de madres con una intervención en la dieta (PG y G) presentaron 
normalizaciónen la expresión de este receptor, aunque esto no es suficiente para 
presentar una recuperación significativa en su capacidad cognitiva en la prueba de 
condicionamiento operante. 
La expresión del gen del receptor postsináptico 5-HT1A está regulada de manera 
inhibitoria por los glucocorticoides. De esta manera, por ejemplo, se ha podido 
comprobar que los niveles de ARNm para este receptor disminuyen en respuesta 
al estrés a largo plazo. La activación del receptor 5-HT1A como autorreceptor y 
como heterorreceptor, se produce una hiperpolarización de la membrana y 
39 
 
disminución de la excitabilidad neuronal (Gross 2002). Lo que se relaciona con un 
déficit cognitivo. 
 
Serotonina y corticosterona 
Hay evidencias que muestran que el estrés agudo aumenta el recambio del 
sistema 5-HT, al aumentar la liberación de 5-HT en el núcleo accumbens, 
hipotálamo lateral y amígdala. Aunque al volverse crónico este estrés disminuye la 
5-HT almacenada en la zona presináptica debido a un aumento en la expresión 
del autorreceptor 5-HT1A. Ante un aumento en la cantidad de glucocorticoides 
circulantes, estos tienden a potenciar la transmisión serotoninérgica, que en cierto 
momento puede servir de efecto compensatorio no sostenido en tiempo, aunque 
de manera crónica ocurre un proceso de agotamiento de los sistemas neuro-
hormonales compensatorios en el que se producen cuadros de desesperanza 
aprendida, con la disminución de la expresión de los receptores 5-HT1A 
hipocampales implicados en la ansiólisis inicial, así como el aumento de la 
expresión de los receptores 5-HT2A en la zona postsináptica en corteza, 
relacionados con la producción de ansiogénesis (Pérez Restrepo 2008). 
Durante el desarrollo fetal, previo a que la 5-HT se comience a sintetizar por el 
SNC una importante fuente de serotonina proviene de la placenta, para el 
desarrollo del prosencéfalo durante esta etapa el bloqueo de la acción de la 
enzima triptófano hidroxilasa para evitar la síntesis de serotonina produce 
alteraciones en el desarrollo del prosencéfalo de las crías (Bonnin et al., 2011). 
 
Receptor 5-HT1A 
Nuestro estudio muestra que la obesidad materna provoca un incremento de la 
expresión del receptor 5-HT1A en las crías, esto puede deberse a que sistema 
serotoninérgico de la cría es modificado por la madre. 
Por otro lado, dado que la concentración de corticosterona se encuentra 
normalizada se esperaría que el nivel de expresión del receptor 5-HT1A se 
normalizará también, ya que se ha demostrado que los RG participan en la 
regulación de la expresión del receptor 5-HT1A en hipocampo (Neumaiera et al., 
40 
 
2000). Se ha observado que el receptor 5-HT1A/B son responsables de participar 
en respuesta ante el estrés (Julius 1998) ya que un nivel elevado de estrés genera 
una disminución en la expresión del receptor 5-HT1A en giro dentado (Neumaiera 
et al., 2000), esto concuerda con un estudio en ratas en el que se observó que la 
administración crónica de IFN- fomenta una disminución del receptor 5-HT1A 
(Neumaiera et al., 2000). Por lo que las condiciones de estrés a las cuales la 
madre estaba sometida por su obesidad pudieron generar estos efectos de 
disminución en el receptor de ésta, por lo que la cría pudo compensar este efecto 
con una sobreexpresión. 
Además, se ha observado que los niveles de receptores de 5HT cambian durante 
el desarrollo hasta llegar a sus niveles definitivos en la tercera semana (Igvy-May 
et al., 1994; Jacobs y Azmitia, 1992) por lo que alteraciones en el neurodesarrollo 
también podrían afectar los patrones de expresión de este receptor. 
Otro factor que pudo alterar la expresión de este receptor es la regulación por 
BDNF, ya que esta neurotrofina es de gran importancia en el funcionamiento en la 
en la neurotransmisión serotoninérgica y en la plasticidad de las neuronas 
serotoninérgicas en hipocampo del cerebro adulto por regulación sináptica (Korte 
et al. 1995; Yu y Chen 2008), por lo que una baja expresión de BDNF genera un 
déficit en la regulación de los receptores de 5-HT. 
 
Receptor 5-HT2A 
Nuestros resultados muestran que tanto las crías MO como las intervenciones 
presentan una disminución en su expresión del ARNm para el receptor 5-HT2A. La 
relevancia del receptor 5-HT2A para el proceso de la memoria y el aprendizaje, se 
conoce a partir de estudios con antagonistas de este receptor se ha establecido 
que su sobreexpresión o deficiencia genera alteraciones sobre la memoria y el 
aprendizaje (Luna-Munguia et al., 2005; Zhang et al., 2015), estas alteraciones se 
observaron en las pruebas realizadas en un estudio previo (Figura 4), en el que no 
presentaban mejoría, ya que hubo disminución tanto de aprendizaje y uno de 
memoria (Rodríguez et al., 2012). 
41 
 
Este daño puede deberse a que en dicho estudio se reportó que en las madres, la 
obesidad durante la gestación produce un incremento en la concentración de 
glucocorticoides (Rodríguez et al., 2012), y la exposición crónica a cantidades 
altas de glucocorticoides a lo largo de la vida de un individuo (inclusive la 
exposición durante la etapa fetal) produce alteraciones electrofisiológicas que en 
algún momento generarán una disfunción, atrofia y muerte neuronal en el 
hipocampo manifestándose como déficit cognitivo relacionado con la reducción del 
aprendizaje espacial y memoria (Lupien et al., 1998). En condiciones normales se 
ha observado que la expresión del gen del receptor 5-HT2A se aumenta por el 
estrés crónico o con la administración de glucocorticoides, ya que se ha reportado 
que los glucocorticoides permiten la activación del receptor 5-HT2A, esto evaluado 
en un estudio realizado en ratas macho con adrenaloctomia en el que evaluaron la 
influencia de los glucocorticoides sobre el funcionamiento del receptor 5-HT2A 
(Chaouloff et al., 1993), por lo que esto puede afectar sobre la memoria. 
 
BDNF 
Existen pocos estudios que hagan una relación entre la dieta grasa materna y la 
expresión de BDNF, en nuestro estudio las madres fueron alimentadas con una 
dieta alta en grasa desde el momento de su destete hasta la lactancia de sus crías 
lo cual produce una disminución significativa del ARNm para BDNF en el 
hipocampo de las crías macho, mientras que las intervenciones en la dieta 
revierten esta disminución. Recientemente un estudio realizado en ratones en el 
cual se alimentó a las madres con una dieta rica en grasa durante la gestación 
hasta la lactancia se evaluaron los efectos de dicha dieta sobre el nivel de 
expresión de BDNF en las crías, mostrando que en etapas tempranas de la vida 
de las crías hay una disminución de la expresión de BDNF, sin embargo, esta 
disminución se normaliza en la etapa adulta (Tozuka et al., 2010). Dichos datos 
contrastan con los obtenidos en el presente estudio posiblemente debido a que en 
este estudio únicamente se analiza el efecto de dieta grasa durante el embarazo y 
la lactancia, mientras que nuestro estudio muestra los efectos de la dieta grasa 
42 
 
durante toda la vida, lo cual podría impactar a largo plazo en la programación del 
individuo. 
Además, estudios muestran que la exposición a altos niveles de glucocorticoides 
disminuye el número de ramificaciones dendríticas (Wooley et al., 1990; Watanabe 
et al., 1992), por lo que una exposición a estos durante la gestación puede resultar 
dañina sobre la progenie. Algunos reportes muestran que un alto nivel de 
glucocorticoides de manera crónica provoca disminución de la síntesis de factores 
neurotróficos como BDNF y atrofia hipocampal generando una disminución de la 
neurogénesis (Sapolsky et al., 2000; Sheline et al., 2002). También se ha 
reportado una disminución en BDNF en hipocampo durante la etapa fetal ante una 
insuficiencia crónica placentaria (Dieni et al., 2000). 
Por lo que la exposición crónica a una dieta alta en grasa podría generar efectos 
permanentes sobre