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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE QUÍMICA “ANÁLISIS DE RIESGO PARA LA CALIFICACIÓN DE UN PROCESO DE COMPRESIÓN DIRECTA” TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE QUÍMICA FARMACÉUTICO BIÓLOGA PRESENTA DIANA ANDREA RODRÍGUEZ DÍAZ CIUDAD UNIVERSITARIA, CD. MX. 2017 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. Página 2 de 91 JURADO ASIGNADO: PRESIDENTE: Profesor: MARÍA DEL SOCORRO ALPÍZAR RAMOS VOCAL: Profesor: ANDREA SAORI MAJLUF TREJO SECRETARIO: Profesor: ELSA FLORES MARROQUÍN 1er. SUPLENTE: Profesor: NORMA ANGÉLICA VILLANUEVA MARTÍNEZ 2° SUPLENTE: Profesor: CARLOS JASSO MARTÍNEZ SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: FACULTAD DE QUÍMICA ASESOR DEL TEMA: MARÍA DEL SOCORRO ALPÍZAR RAMOS SUSTENTANTE: DIANA ANDREA RODRÍGUEZ DÍAZ Página 3 de 91 ÍNDICE DE CAPÍTULOS CAPÍTULO I. INTRODUCCIÓN ......................................................................................................... 7 1.1. Justificación ................................................................................................................... 7 1.2. Hipótesis ........................................................................................................................ 7 CAPÍTULO II. OBJETIVOS ................................................................................................................ 8 2.1. Objetivo General ............................................................................................................ 8 2.2. Objetivos Particulares .................................................................................................... 8 CAPÍTULO III. FABRICACIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS ............................................ 9 3.1. Formas farmacéuticas sólidas – Comprimidos ............................................................... 9 3.2. El proceso de compresión ............................................................................................ 11 CAPÍTULO IV. ANÁLISIS DE RIESGOS COMO HERRAMIENTA DE CALIDAD .................................... 15 4.1. ¿Qué es un riesgo? ....................................................................................................... 15 4.2. El Análisis de Riesgo Como Herramienta de Calidad .................................................... 17 4.3. Etapas Generales de la Gestión de Riesgos .................................................................. 19 4.4. Principales Metodologías de Análisis de Riesgo ........................................................... 22 4.5. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad – FMECA ............................................... 24 4.6. Diagrama de Ishikawa o Espinas de Pescado ............................................................... 27 CAPÍTULO V. LA VALIDACIÓN DE PROCESOS: ENFOQUE BASADO EN LOS RIESGOS ..................... 28 5.1. Etapas de la Validación de Procesos............................................................................. 29 CAPÍTULO VI. CONSTRUCCIÓN DEL ANÁLISIS DE RIESGO (FMECA) PARA LA VALIDACIÓN DE UN PROCESO DE COMPRESIÓN ................................................................................................... 32 6.1. Caso de Estudio – Nuevo Proceso de Compresión ........................................................ 32 6.2. Propuesta para un Protocolo de Calificación de un Proceso de Compresión Basado en los Riesgos ............................................................................................................................... 61 CAPÍTULO VII. DISCUSIÓN ........................................................................................................... 62 CAPÍTULO VIII. CONCLUSIONES ................................................................................................... 65 CAPÍTULO IX. GLOSARIO .............................................................................................................. 66 Página 4 de 91 (Definiciones y Abreviaturas) .................................................................................................. 66 CAPÍTULO X. BIBLIOGRAFÍA ......................................................................................................... 68 Referencias bibliográficas de imágenes ................................................................................... 71 CAPÍTULO XI. ANEXOS ................................................................................................................. 72 ANEXO 1 – Propuesta de Protocolo para Calificación de un Proceso de compresión............... 72 Verificación de documentación y requerimientos previos a la validación ........................... 72 Mezcla final – cumplimiento con especificaciones de calidad ............................................. 76 Compresión – Verificación cumplimiento de parámetros de compresión durante el proceso ............................................................................................................................................ 82 Compresión – cumplimiento del producto con especificaciones de calidad ........................ 83 Producto a granel – cumplimiento con especificaciones de calidad .................................... 86 ANEXO 2 – Árbol de toma de decisiones para determinación de uniformidad de contenido en sólidos orales ........................................................................................................................... 89 ANEXO 3 – Tablas de Estándar Militar para muestreos por atributos ...................................... 90 Página 5 de 91 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Juegos de matrices y punzones para compresión .......................................................... 11 Figura 2. Diagrama general del proceso de compresión ............................................................... 13 Figura 3. Diagrama general del proceso de Gestión del Riesgo (ICH Q9) ..................................... 20 Figura 4. Etapas de la validación de proceso ................................................................................ 29 Figura 5. Diagrama de flujo de un proceso de compresión directa ............................................... 33 Figura 6. Diagrama de Espinas de Pescado/Causa y Efecto (Ishikawa) ........................................ 41 Figura 7. Análisis de Uniformidad de Contenido .......................................................................... 89 Página 6 de 91 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Especificaciones químicas del producto .......................................................................... 34 Tabla 2. Especificaciones físicas del producto .............................................................................. 35 Tabla 3. Especificaciones microbiológicas del producto ............................................................... 35 Tabla 4. Condiciones de trabajo y parámetros críticos de proceso ............................................... 37 Tabla 5. Escala de Evaluación de Severidad .................................................................................. 38 Tabla 6. Escala de Evaluación de Ocurrencia ................................................................................39 Tabla 7. Escala de Evaluación de Detectabilidad .......................................................................... 39 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad ................................................................. 43 Página 7 de 91 CAPÍTULO I. INTRODUCCIÓN 1.1. Justificación El análisis de riesgo, como herramienta de calidad, puede permitir la correcta ponderación e identificación de los riesgos asociados a las actividades de Validación, las cuales son elementos esenciales de la Gestión de Calidad en la industria farmacéutica. El análisis de riesgos, debidamente aplicado a las actividades de Validación, permite la correcta identificación, análisis, control y reducción de los posibles impactos a la calidad de los productos farmacéuticos. 1.2. Hipótesis Aplicando análisis de riesgo para la identificación y ponderación de los riesgos relacionados con el proceso de compresión, se puede desarrollar un protocolo de validación que permita obtener un proceso robusto y reproducible. Página 8 de 91 CAPÍTULO II. OBJETIVOS 2.1. Objetivo General Desarrollar un análisis de riesgos de Modo de Falla, Efecto y Criticidad que permita el planteamiento correcto de un protocolo de calificación enfocado a un proceso de compresión directa. 2.2. Objetivos Particulares Evaluar las variables que influyen en un proceso de compresión y ponderar su riesgo al proceso. Proponer un formato a emplear durante la calificación de un proceso de compresión que permita un análisis robusto del mismo, basado en el análisis de riesgo obtenido. . Página 9 de 91 CAPÍTULO III. FABRICACIÓN DE FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS 3.1. Formas farmacéuticas sólidas – Comprimidos De acuerdo a la Norma Oficial Mexicana NOM-001-SSA1-2010, se conoce como medicamento o preparado farmacéutico “a toda sustancia o mezcla de sustancias de origen natural o sintético que tenga efecto terapéutico, preventivo o rehabilitatorio, que se presente en forma farmacéutica y que se identifique como tal por su actividad farmacológica, características físicas, químicas y biológicas”.12 Esta misma norma define forma farmacéutica como “la disposición física que se da a los fármacos y aditivos para constituir un medicamento y facilitar su dosificación y administración”.12 Las formas farmacéuticas sólidas representan un gran número de ventajas en cuanto a su administración: son formulaciones simples y estables, implican una dosificación exacta, enmascaran olores o sabores desagradables y son de fácil administración para la mayoría de los pacientes. 7 Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas que consisten en un compuesto activo y los excipientes necesarios, los cuales se forman mediante métodos de compresión o moldeado. 7 Los comprimidos se fabrican, de manera industrial, al aplicar presión sobre los materiales que conforman la formulación, utilizando como base su perfil reológico. Ya que la mayoría de los materiales utilizados en la formulación de medicamentos no cuentan con las características adecuadas para la formación de un comprimido, es necesario que se Página 10 de 91 cuente con los materiales correctos en las cantidades adecuadas para lograr la formación de comprimidos de calidad.7 Página 11 de 91 3.2. El proceso de compresión Una tableta se forma al reducir el volumen de diferentes partículas hasta que se consolidan como un cuerpo sólido. La forma más efectiva para lograr la formación de las tabletas es utilizando un equipo especializado que consiste en dos punzones y una cavidad para depositar el polvo.11 El principio básico de todos los procesos de compresión consiste en un punzón inferior que se encaja en una matriz y un punzón superior, de las mismas dimensiones y diseño, que se inserta en la matriz una vez que esta se encuentra llena de polvo. El comprimido se forma como resultado de la presión ejercida por los dos punzones.7 Figura 1. Juegos de matrices y punzones para compresión El peso del comprimido se determina utilizando el volumen que ocupa el material en la cavidad de la matriz cuando el punzón inferior se desplaza en dirección contraria a la superficie de la matriz.7 Página 12 de 91 Los equipos utilizados para la fabricación de tabletas se pueden dividir en dos grupos: 8 Las que contienen un juego de herramental único y una salida de las tabletas.8 Las que contienen un juego de herramental de múltiples piezas o tableteadoras rotativas.8 Actualmente existen en el mercado equipos de alta velocidad que permiten el control en línea del proceso mediante el monitoreo continuo de las especificaciones del producto, tales como peso, espesor o dureza; así como de los parámetros asignados mediante la retroalimentación del control autónomo del equipo.8 Los parámetros críticos a considerar durante un proceso de compresión son los siguientes: 11 1. Los relacionados con las propiedades del material que está siendo compactado.11 2. Los parámetros relacionados con la operación del equipo.11 Página 13 de 91 Dentro de los parámetros que se deben tener en cuenta relacionados con el equipo de compresión son los siguientes: 11 1. Las matrices de las tableteadoras se llenan por volumen; es decir, la cantidad de polvo que se introduce en la matriz está controlada mediante la posición del punzón inferior. El volumen de llenado impacta directamente al peso de las tabletas.11 2. La forma de las tabletas se obtiene mediante la combinación de punzones y matrices utilizados en el equipo.11 3. El espesor de las tabletas se controla mediante la penetración del punzón superior en la matriz y la distancia entre ambos punzones. Estos mismos parámetros influyen directamente en la presión de compresión, la cual impacta a los resultados de dureza de las tabletas.11 A continuación se muestran los pasos involucrados en la generación de comprimidos. Figura 2. Diagrama general del proceso de compresión Página 14 de 91 De acuerdo con el esquema mostrado en la Figura 3, el proceso de compresión se puede dividir en cuatro etapas: 13 1. Llenado: el polvo se alimenta a la tableteadora para introducirse en la cavidad formada por la matriz y el punzón inferior.13 2. Rasado: el material sobrante es eliminado de la matriz al ajustar la altura del punzón inferior y la cavidad que se forma entre este y la superficie de la matriz.13 3. Compresión: Los rodillos de precompresión y compresión acercan los punzones superior e inferior, los cuales ejercen una presión sobre el polvo presente en las cavidades, formando así las tabletas.13 4. Descarga: una vez formada, la tableta es expulsada por acción del punzón inferior hacia el exterior de la matriz. Cuando la cavidad formada por el punzón inferior y la matriz se encuentra libre, se reinicia el ciclo de alimentación y compresión.13 Página 15 de 91 CAPÍTULO IV. ANÁLISIS DE RIESGOS COMO HERRAMIENTA DE CALIDAD 4.1. ¿Qué es un riesgo? Un riesgo está definido comúnmente como la combinación de la probabilidad de ocurrencia de un daño y la severidad de dicho daño. Abarcar en su totalidad la complejidad de los riesgos suele ser una tarea complicada, ya que es frecuente no evaluar de forma adecuada todos los factores que pueden influir en la ocurrencia de un daño, impactando así la seguridad de los pacientes.3 La Organización Internacional de Normalización (ISO) define un riesgo como el efecto de la incertidumbre o un evento desconocido en los objetivos de una compañía. De forma general se puede establecer que2: El riesgo es parte de cualquier proceso. La criticidad de los riesgos no es la misma. No es posible considerar la opción de “cero riesgos”. El riesgo es inevitable. Con base en las aseveraciones anteriores, la gestión delriesgo se vuelve indispensable para2: Describir los riesgos. Comunicar los riesgos. Manejar el posible impacto de los riesgos. El manejo de los riesgos en la industria farmacéutica debe ser considerado uno de los pilares de la Gestión del Riesgos, ya que, el uso de productos farmacéuticos, así como sus componentes, implica siempre cierto grado de riesgo; es por ello que, para asegurar que los atributos Página 16 de 91 de calidad de los productos farmacéuticos se mantienen constantes a lo largo de su ciclo de vida es necesaria una Gestión de Riesgos efectiva, que permita identificar y prevenir los riesgos potenciales que pudieran afectar la calidad de los productos2. La gestión de riesgos es un proceso que soporta la toma de decisiones con base en evidencia científica o conocimiento práctico, cuando se encuentra integrada en los Sistemas de Calidad de la industria farmacéutica; sin embargo, no suprime la necesidad de cumplir con la regulación aplicable. Su principal objetivo es facilitar y fortalecer la toma de decisiones, asegurar la factibilidad de la industria a responder y evaluar riesgos potenciales y optimizar el uso de recursos.2 La Norma Oficial Mexicana que rige las buenas prácticas de fabricación de medicamentos, NOM-059-SSA1-2015, define la Gestión de los Riesgos como un “proceso sistemático para la valoración, control, comunicación y revisión de los riesgos a la calidad de los medicamentos a través de su ciclo de vida”.1 El sistema implementado para la Gestión de Riesgos en la industria farmacéutica debe basarse en herramientas de efectividad probada que permitan, de forma científica y sistematizada, la correcta identificación, mitigación y control de las posibles fallas que puedan presentarse en los sistemas involucrados en la calidad del producto. La herramienta principal para llevar a cabo este proceso es el Análisis de Riesgos.1 Página 17 de 91 4.2. El Análisis de Riesgo Como Herramienta de Calidad El análisis de riesgo consiste en la identificación de posibles peligros que pudieran presentarse, así como el impacto asociado a la exposición a dichos peligros, su comunicación y correcta evaluación durante la toma de decisiones2. El análisis de riesgo comienza con la identificación de un problema o proceso definido. Las herramientas utilizadas para analizar el riesgo deben ir encaminadas a contestar las siguientes preguntas2: ¿Qué puede fallar? ¿Cuál es la probabilidad de que falle? ¿Cuál es la severidad de la falla potencial? La identificación del riesgo debe ser un proceso sistematizado de uso de información dirigido a analizar los peligros referentes al proceso evaluado. La información utilizada puede consistir en datos históricos o análisis teóricos; dicha información debe responder la pregunta “¿Qué puede fallar?”, así como dar luz a la identificación de las posibles consecuencias de dichos fallos.2 El análisis de riesgos, por definición de las guías ICH Q9, es la estimación de los riesgos asociados a los peligros identificados. Es un proceso cualitativo/cuantitativo en el cual se ligan la probabilidad de ocurrencia de las fallas, su severidad y la detectabilidad de las mismas. Los riesgos suelen identificarse mediante escalas numéricas (cuantitativas) o mediante clasificaciones como “alto”, “medio” y “bajo” según su criticidad.2 El análisis de riesgos, cuando es empleado de forma adecuada, provee un paradigma confiable para la toma de decisiones en cuanto a éstos. Este paradigma está basado en datos científicos confiables, separando lo Página 18 de 91 que se conoce (datos crudos, estadísticas, experiencia y conocimiento) de lo que no se conoce (fallas potenciales); además, en el análisis de riesgos se evalúan los riesgos potenciales de forma directa, dejando de fuera las ambigüedades que pudieran interferir en la toma de decisiones.3 La toma de decisiones tras la elaboración de un análisis de riesgos está fundamentada en mayor grado, ya que es posible identificar las posibles fallas, así como su causa raíz para implementar acciones de control adecuadas. De forma general, un análisis de riesgos provee la información necesaria para la toma de decisiones bien ponderadas.3 Para asegurar que la metodología del análisis de riesgo es utilizada de forma adecuada, es necesario entender y considerar los siguientes puntos10: 1. Ningún problema es igual: no todas las posibles fallas y sus efectos asociados tienen la misma importancia. Una aplicación correcta del análisis de riesgo es una herramienta importante para la correcta priorización de los riesgos.10 2. El cliente final debe tenerse identificado: al aplicar una herramienta como el análisis de riesgo, es necesario que el cliente o consumidor final esté bien identificado, con el fin de llegar a las mejores soluciones para los riesgos identificados.10 3. Se debe conocer la función del análisis de riesgos: el objetivo del análisis de riesgos debe ser claro, con el fin de llegar a soluciones precisas.10 4. Orientado a la prevención: el objetivo siempre debe estar orientado a la mejora continua.10 Página 19 de 91 4.3. Etapas Generales de la Gestión de Riesgos Al utilizar las herramientas básicas del análisis de riesgos, se deben cubrir, principalmente, las siguientes tareas2: Identificación de las posibles fallas. Análisis de la información disponible. Evaluación de los riesgos. Implementación de acciones de control orientadas a la mejora continua y mitigación de los riesgos. La Gestión de Riesgos es un proceso sistemático para la evaluación, control y comunicación de los posibles impactos a la calidad de los productos farmacéuticos a lo largo de su ciclo de vida.2 El flujo general de la Gestión de Riesgos se ejemplifica en el siguiente esquema2: Página 20 de 91 Figura 3. Diagrama general del proceso de Gestión del Riesgo (ICH Q9) La primera etapa, Evaluación del Riesgo, consiste en la identificación de impactos potenciales a la calidad y los riesgos asociados a dichos impactos. La identificación de riesgos parte de la pregunta base: ¿qué puede fallar?, desde la cual deben identificarse los posibles fallos y las Página 21 de 91 posibles consecuencias a la calidad del producto. Esta etapa provee las bases para los siguientes pasos en la Gestión de Riesgos.2 El análisis del riesgo es la ponderación, ya sea cualitativa o cuantitativa, del riesgo asociado a los impactos potenciales detectados durante la fase de identificación de riesgo. Esta fase toma en consideración la probabilidad de ocurrencia, la severidad asociada a que dicho riesgo se presente y la capacidad de detectar dicho riesgo; mientras que la evaluación del riesgo es la comparación entre el riesgo identificado contra un criterio ya definido de aceptación de riesgos.2 La etapa de Control del Riesgo implica las acciones determinadas para disminuir o aceptar los riesgos identificados en la etapa previa en un nivel aceptable. Las medidas tomadas durante esta etapa deben ser proporcionales a la severidad de los riesgos identificados. El enfoque de esta etapa se orienta a responder a las preguntas acerca del nivel de riesgo, qué actividades pueden tomarse para reducir o eliminar los riesgos, cuál es el balance entre los riesgos y los beneficios, y si hay nuevos riesgos derivados de las acciones de control implementadas.2 La Revisión del Riesgo debe mantenerse como parte de la Gestión del Riesgo y ser actualizado de acuerdo al nuevo conocimiento disponible, así como la experiencia adquirida a lo largo del tiempo.2 Una vez que se ha iniciado un proceso de Gestión del Riesgo, este debe permanecer actualizado con base en eventos que puedan impactar la calidad o nuevos riesgos identificados que representen un impacto potencial a la calidad. La frecuencia de revisión dependeráde la severidad de los riesgos asociados.2 Página 22 de 91 4.4. Principales Metodologías de Análisis de Riesgo De forma general, en la industria farmacéutica se utilizan diferentes herramientas para llevar a cabo un análisis de riesgos. Algunos de los más utilizados, según las normas ICH, son los siguientes2: Métodos básicos: diagramas de flujo, listas de revisión, mapeo de procesos, diagramas de causa y efecto, etc.2 Análisis de Modo de Falla y Efecto (FMEA): es una herramienta que provee una evaluación de modos de falla potenciales, así como sus posibles efectos o impactos. Una vez que se han establecido los posibles modos de falla, es posible plantear la reducción, contención, eliminación o control de dichos riesgos potenciales.2 Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad (FMECA): es una herramienta similar al FMEA en el cual se integra, además, una investigación del grado de severidad, la probabilidad de ocurrencia y la detectabilidad de los modos de falla identificados. A cada riesgo derivado de un modo de falla se le asigna una “calificación”, la cual es utilizada para priorizar los riesgos evaluados y, con base en ella, establecer las respectivas acciones a seguir para minimizar el riesgo.2 Análisis por Árbol de Falla (FTA): es una herramienta en la cual el riesgo va relacionado a la funcionalidad del proceso o producto. La evaluación de las fallas se realiza de forma individual combinando múltiples causas posibles.2 Página 23 de 91 Análisis de Peligros y Puntos de Control Críticos (HACCP): es una herramienta sistemática, proactiva y preventiva para asegurar la calidad y seguridad de los productos.2 Análisis de Peligros y Operatividad (HAZOP): el análisis HAZOP se basa en el supuesto de que las fallas son originadas por una desviación en la operación o diseño de los sistemas.2 Análisis de Riesgos Preliminares (HPA): se basa en el conocimiento previo y experiencia en fallas previas para la prevención de fallas potenciales y estimar la probabilidad de ocurrencia.2 Herramientas Estadísticas de Soporte: consisten en diferentes métodos matemáticos que permiten evaluar los datos de manera adecuada, determinar su significancia y facilitar la toma de decisiones. Algunas de las herramientas más utilizadas en la industria farmacéutica son las gráficas de control, los diseños de experimentos, análisis gráficos como histogramas o gráficas de Pareto y análisis de capacidad de proceso, por mencionar algunos.2 Selección y Clasificación de Riesgos: implica la evaluación de diversos factores, tanto cualitativos como cuantitativos, de los diferentes riesgos identificados. Implica la segmentación de un riesgo en diferentes componentes que permitan asesorar todos los factores que intervienen en éste.2 Página 24 de 91 4.5. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad – FMECA El análisis de riesgos de modo de falla y efecto, comúnmente conocido como FMEA, es una herramienta sistemática que permite identificar, evaluar y documentar las causas y efectos de posibles fallas identificadas durante la ejecución del análisis. Una variante del FMEA, el FMECA o análisis de modo de falla, efecto y criticidad, se basa en el mismo esquema que el FMEA, incluyendo una ponderación cuantitativa de los riesgos identificados.5 El FMECA es uno de los primeros acercamientos sistemáticos a la evaluación y ponderación de riesgos. Fue desarrollado a finales de la década de 1940 para identificar problemas en sistemas militares.4 El FMECA es utilizado principalmente durante las fases iniciales o de diseño de un sistema o proceso con el fin de detectar y analizar fallas potenciales. Es, principalmente un análisis cualitativo; sin embargo, es posible incluir elementos cuantitativos que ayuden a categorizar las fallas, predecir la tasa de ocurrencia y determinar la severidad de que alguna de las fallas se presente. Como objetivo principal, se tiene la identificación de elementos de un proceso que deben ser mejorados.4 Es, en general, una herramienta sencilla. Se basa en la revisión exhaustiva de los componentes que conforman un sistema o proceso con el fin de identificar fallas, sus causas y efectos. Se asigna un modo de falla a cada componente, así como sus posibles resultados. A diferencia del análisis de riesgo FMEA, en el análisis FMECA se describe y categoriza la severidad de las posibles fallas identificadas.4 Página 25 de 91 Los objetivos del FMECA son4: Identificar la forma en que cada componente de un sistema puede fallar (modo de falla). Determinar cuáles son las causas de los modos de falla. Identificar los efectos que tiene cada modo de falla en el resto del sistema. Describir cómo se pueden detectar los modos de falla. Identificar la frecuencia con la que se suelen presentar los modos de falla en el sistema. Determinar la severidad de los modos de falla. Ponderar el riesgo relacionado con cada modo de falla. Identificar las acciones que puedan ser realizadas para reducir el riesgo. El procedimiento para llevar a cabo un análisis de riesgo FMECA consiste en ocho etapas esenciales4: Planeación y preparación. Identificación de componentes de un sistema. Identificar modos de falla y sus posibles causas. Determinar los efectos de los modos de falla. Evaluar el riesgo. Plantear posibles soluciones o mejoras a las causas que originen las fallas. Reportar el análisis. Como parte de la construcción de un FMECA, es necesario utilizar diferentes herramientas que permitan un mejor conocimiento de los procesos o sistemas que se están evaluando. Página 26 de 91 Dentro de la construcción de un análisis de riesgo FMECA se deben tener en cuenta cuatro escalas que convierten el análisis de cualitativo a cuantitativo.10 Severidad: es un indicador del impacto del efecto del modo de falla potencial. Se analiza desde la perspectiva del sistema, servicio, cliente, regulaciones aplicables, seguridad, etc. Ocurrencia: es la probabilidad de que un modo de falla potencial se presente un determinado periodo de tiempo. Para determinar la ocurrencia de una falla potencial se debe recurrir a datos crudos, registros, históricos, etc. Detectabilidad: es la probabilidad de que, con los métodos de control implementados, se detecten fallas potenciales. Deben evitarse las suposiciones durante el análisis; el enfoque debe estar basado en datos técnicos como las condiciones de los métodos de control, pruebas realizadas, variación inherente al método de control y la probabilidad de que el control no cumpla con su función durante la detección Número de Priorización del Riesgo (RPN): por sus siglas en inglés: Risk Priorization Number, es una escala que ayuda a categorizar los riesgos. Por sí mismo no tiene un valor o significado, sino que nace a partir de la interacción de la severidad, ocurrencia y detectabilidad de una posible falla identificada. Se utiliza la siguiente fórmula para obtener un valor numérico: RPN = S x O x D Página 27 de 91 4.6. Diagrama de Ishikawa o Espinas de Pescado El diagrama de causa raíz de Ishikawa es una herramienta que permite la identificación de posibles eventualidades que puedan presentarse como parte de un proceso o sistema.6 En la década de 1960, Kaoru Ishikawa introdujo un sistema particular para la evaluación de riesgos. Como parte medular de su diagrama se encuentra el proceso o sistema a analizar; las ramas o espinas que se conectan con la parte medular del proceso evaluado generalmente corresponden a las principales áreas de acción, que suelen incluir categorías como: materiales, ambiente, personal, medición, etc.6 Página 28 de 91 CAPÍTULO V. LA VALIDACIÓN DE PROCESOS: ENFOQUE BASADO EN LOS RIESGOS La validación es un elementoesencial para el cumplimiento de las Buenas Prácticas de Fabricación (BPFs/GMPs). Permite evidenciar de forma documental que la fabricación de los medicamentos cumple con las características fundamentales de funcionalidad, consistencia y robustez que aseguran sus atributos de calidad.1 De acuerdo con la guía ICH Q9, la gestión del riesgo es una de las herramientas principales que deben aplicarse a la validación de procesos con el objetivo de identificar y delimitar el alcance de los ejercicios de validación, así como la necesidad de la revalidación o recalificación o la identificación de elementos críticos y no críticos que permitan el óptimo diseño de los estudios de validación.2 La Validación de Procesos de Fabricación es un estudio de forma continua que se lleva a cabo de forma secuencial a lo largo del ciclo de vida de un producto. Su principal objetivo es conocer, controlar y analizar la variabilidad intrínseca de los procesos de fabricación, así como sus posibles impactos a la calidad, seguridad y eficacia de los productos. De acuerdo a lo establecido en la NOM-059-SSA1-2015 vigente, es un requerimiento regulatorio que la Validación de Procesos se realice con base en un enfoque basado en los riesgos para la calidad.1 Página 29 de 91 5.1. Etapas de la Validación de Procesos Según la definición de la Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015, la Validación de Procesos no es un evento puntual en el tiempo, sino un enfoque relacionado al ciclo de vida del producto, el cual debe considerar que la variabilidad es una característica intrínseca de los procesos de fabricación; conocer esta variabilidad, controlarla y analizar el impacto en la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos debe conducir a los procesos de mejora continua. Las diferentes normatividades aplicables al sector farmacéutico dividen la validación de procesos en tres etapas diferentes: Diseño, Calificación y Verificación Continua.1 Figura 4. Etapas de la validación de procesos A continuación se detallan las características de cada una de las fases. Página 30 de 91 Etapa 1. Diseño del Proceso. Es la etapa en la que se define el proceso de fabricación a escala comercial con base en el conocimiento adquirido durante la etapa de desarrollo y escalamiento del proceso.14 En esta etapa se define la estrategia para el control del proceso, la cual debe incluir la calidad de los materiales, el monitoreo de los parámetros críticos del proceso y de los atributos críticos de la calidad que se han identificado.1 Etapa 2. Calificación del Proceso. En esta etapa, el proceso es evaluado para determinar si es capaz y reproducible para la producción rutinaria.14 Esta etapa consta de dos elementos: 1. Diseño de las instalaciones y calificación de equipos y servicios. 2. Calificación del Desempeño del Proceso En esta etapa deben definirse y confirmarse las condiciones de fabricación. Es la combinación de todos los elementos, previamente calificados que lo integran, incluyendo al personal entrenado, los procedimientos de control, y los insumos. Generalmente implica el muestreo exhaustivo que permita la correcta evaluación del proceso de fabricación.1 Etapa 3. Verificación Continua del Proceso. Es el monitoreo constante y sistemático de un proceso para garantizar que permanece en un estado de control durante la fabricación rutinaria. Está conformado por diferentes sistemas de control que garanticen la Página 31 de 91 detectabilidad de cambios en la variabilidad de los procesos con el fin de establecer acciones correctivas y preventivas de forma oportuna manteniendo el estado validado de los mismos.1 La información generada durante las tres etapas de la Validación de Procesos debe tener como objetivo la mejora continua de los procesos.1 Durante el ciclo de la validación de procesos, los fabricantes deben implementar estrategias de control que permitan identificar las fuentes de variación de un proceso y entender el impacto de dichas variaciones en los atributos de calidad del producto.14 La información generada durante las tres etapas de la Validación de Procesos debe tener como objetivo la mejora continua de los procesos.14 Página 32 de 91 CAPÍTULO VI. CONSTRUCCIÓN DEL ANÁLISIS DE RIESGO (FMECA) PARA LA VALIDACIÓN DE UN PROCESO DE COMPRESIÓN 6.1. Caso de Estudio – Nuevo Proceso de Compresión Antecedentes: Se requiere la recalificación del proceso de compresión de un producto farmacéutico sólido debido a un cambio en el equipo de compresión. Los parámetros críticos del proceso de compresión se vieron modificados y se requiere que dicho proceso sea recalificado para asegurar su calidad. El proceso de mezclado de principio activo, diluentes y lubricantes con el cual inicia la manufactura del producto, no se vio sometido a cambios. El diagrama de flujo general del proceso se muestra en la página siguiente: 15 Página 33 de 91 Figura 5. Ejemplo de un proceso de compresión directa Principio activo Excipientes: ej. Diluentes, aglutinantes, desintegrantes. Ej. Lubricantes, antiadherentes Tamizado Mezclado Compresión Página 34 de 91 El producto propuesto, que contiene 15 mg del principio activo A, viene de un proceso de mezclado seco y se comprime en tabletas (compresión directa) de liberación inmediata con las siguientes especificaciones de calidad26: Tabla 1. Especificaciones químicas del producto Contenido de principio activo A: 15.0 mg 100 % (90.0 % - 110.0 %) Uniformidad de contenido: Principio activo A: 100 % Etapa 1: analizar tres unidades de dosis de al menos 20 intervalos de muestreo. Todos los valores individuales se encuentran entre 75.0 % a 125.0 % y en cumplimiento con AV < 15.0 Etapa 2: analizar tres unidades de dosis de los 20 intervalos de muestreo restantes. Todos los valores individuales se encuentran entre 75.0 % a 125.0 % y en cumplimiento con AV < 15.0 % de disolución: Q = 80 % a 30 min Etapa I (n=6, EI): analizar 6 tabletas; ningún valor individual es menor que Q + 5 % Etapa II (n=12, EI+E2): analizar 6 tabletas; el promedio de 12 tabletas es ≥ Q, y ninguna unidad es < Q – 15 %. Etapa III (n=24, EI+EII+EIII): analizar 12 tabletas, el promedio de 24 tabletas es ≥ Q, no más de dos valores individuales son < Q – 15 %, y ningún valor individual es < Q - 25 %. Página 35 de 91 Tabla 1. Especificaciones químicas del producto Identidad del principio activo: Corresponde al estándar mediante espectrofotometría IR. Tabla 2. Especificaciones físicas del producto Apariencia: Tabletas redondas, blancas, biconvexas. Peso promedio: 50.0 mg (46.3 mg - 53.8 mg) Peso individual: 50.0 mg (43.8 mg - 56.3 mg) Dureza promedio: 30 N (20 N – 50 N) Espesor promedio: 2.5 mm (2.3 mm – 2.7 mm) Tiempo de desintegración: No más de 10 min Friabilidad: No más de 1.0 % Pérdida por secado: No más de 5.0 %, a 60 °C por 3 h Tabla 3. Especificaciones microbiológicas del producto Cuenta microbiana total: 103 UFC/g Cuenta total de hongos y levaduras: 102 UFC/g Escherichia coli: Ausente en 1 g El producto se comprime en una tableteadora rotatoria con una sola estación de compresión. La cabina del equipo debe contar con Página 36 de 91 condiciones controladas de humedad en el ambiente ya que el producto es sensible a ésta. Página 37 de 91 Los parámetros críticos identificados durante el diseño del proceso de compresión fueron los siguientes: Tabla 4. Condiciones de trabajo y parámetros críticos de proceso Humedad del ambiente: < 40 % HR Velocidad de compresión: 50,000 tabletas/h Fuerza de compresión: 8 kN – 16 kN Fuerza de precompresión: 3 kN – 5 kN Velocidad de alimentación: 20 rpm – 50 rpm Desviación estándar relativa de la fuerza de compresión: < 8 % Es necesario garantizar el cumplimientode los parámetros críticos de compresión durante el proceso con el fin de asegurar el cumplimiento del producto con las especificaciones de calidad definidas. Página 38 de 91 Para la construcción del análisis de riesgos, se utilizaron las escalas de priorización siguientes 9: Tabla 5. Escala de Evaluación de Severidad Efecto de la falla Calificación Máxima severidad (incumplimiento regulatorio o riesgos sanitarios) 10 Severidad extrema (producto no funcional e inseguro) 9 Muy alta severidad (producto no funcional pero seguro) 8 Severidad alta (desempeño de producto profundamente afectado) 7 Severo (desempeño de producto afectado) 6 Moderado (desempeño reducido a lo largo del tiempo) 5 Menor (impacto menor en el desempeño del producto) 4 Ligero (pacientes inconformes) 3 Muy ligero (efecto insignificante) 2 Ninguno 1 Para la escala de Severidad se contemplan diferentes aspectos; en el caso de los preparados farmacéuticos se basa en el perfil básico de calidad hacia el paciente: seguridad y potencia. La máxima severidad se encuentra en el extremo de productos o procesos que representen un riesgo sanitario o un riesgo de herida o daño al personal; mientras que la menor severidad implica que la falla tiene un efecto imperceptible sobre la calidad del producto.9 Página 39 de 91 Tabla 6. Escala de Evaluación de Ocurrencia Probabilidad de ocurrencia de la falla Calificación Extremadamente alta 10 Muy alta 9 Alta 8 Moderadamente alta 7 Media 6 Moderadamente baja 5 Baja 4 Muy baja 3 Remota 2 Extremadamente baja 1 Para la escala de Ocurrencia se considera la probabilidad de que una falla se presente en un proceso. Entre mayor es la certeza de que se presentará una falla, se le asigna un número mayor; mientras que cuando una falla potencial puede ser controlada de forma preventiva, se le asigna un menor número de ocurrencia.9 Tabla 7. Escala de Evaluación de Detectabilidad Probabilidad de detectar la falla Calificación Extremadamente alta (controles existentes para detectar la falla) 1 Muy alta (controles existentes pueden detectar la falla) 2 Alta (alta efectividad de detección) 3 Moderadamente alta (efectividad de detección moderada) 4 Media (efectividad de detección media) 5 Moderadamente baja (efectividad de detección moderadamente baja) 6 Baja (efectividad de detección baja) 7 Muy baja (efectividad de detección muy baja) 8 Remota (los controles tienen poca probabilidad de detectar la falla) 9 Extremadamente baja (no existen controles para detectar la falla) 10 Página 40 de 91 Para la evaluación de la detectabilidad de la posible falla, se debe tener en cuenta los controles con los que se cuenta para detectar las fallas. Si los controles que se tienen han demostrado ser efectivos para detectar las fallas, se le asigna un número bajo; si por el contrario los controles vigentes no han demostrado ser efectivos o no existen controles implementados, se debe asignar un número alto para la detectabilidad.9 Para el desarrollo del análisis de riesgo del proceso de compresión, se utilizará un formato genérico, en el cual se analizan las áreas implicadas en el proceso de compresión: los posibles modos de falla, los efectos de las posibles fallas, las causas raíz asociadas a las fallas y los métodos de control o de detección disponibles para detectar las posibles fallas. Para iniciar la construcción del análisis de riesgos de un proceso de compresión, se elaboró, en primer lugar, un diagrama de espinas de pescado (Ishikawa). En la siguiente figura se presentan las posibles áreas de falla del proceso de compresión que pueden ocasionar que el proceso no llegue al “Estado Validado”. Página 41 de 91 Proceso en Estado Validado Mano de obra Medio ambiente Materiales MétodoMediciones Máquina Ajuste del equipo Capacitación del personal Parámetros de operación Rangos de operación Controles en proceso Muestreo Condiciones ambientales Procedimiento de fabricación Características del polvo Método analítico Resguardo de muestras Especificaciones del producto Presencia de contaminantes Calidad de los materiales Condiciones de resguardo del polvo Figura 6. Diagrama de Espinas de Pescado/Causa y Efecto (Ishikawa) para la identificación de riesgos Página 42 de 91 Se analizaron las posibles causas de fallos derivadas de las áreas de: Máquina, Mano de obra (personal), Materiales (materias primas, materiales intermedios), Métodos, Medio ambiente y Mediciones. Con base en las posibles causas raíz detectadas en el diagrama se construyó el análisis de riesgo FMECA que se presenta en las siguientes páginas. Para la elaboración de dicho análisis de riesgo, se tuvieron en cuenta las siguientes consideraciones: 1. Se inicia con la premisa de que el proceso establecido como caso de estudio es un proceso estable, diseñado de manera adecuada en cumplimiento con los atributos de calidad establecidos. 2. Se considera que los sistemas y equipos involucrados en la producción se encuentran calificados de acuerdo a lo establecido en el Plan Maestro de Validación. 3. Los controles requeridos por las BPFs, en particular por la NOM- 059-SSA1-2015, se encuentran implementados de manera adecuada. 4. Las acciones de control se establecen para aquellos riesgos identificados cuyo RPN sea superior a 100. 5. Las acciones de control establecidas en el análisis de riesgos serán trasladadas al protocolo de validación propuesto dentro de este trabajo escrito. 6. El análisis de riesgos fue realizado de manera individual por el sustentante de este trabajo escrito, de acuerdo con la experiencia adquirida y revisado por el asesor del mismo. Página 43 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Ajuste del equipo El herramental de operación instalado en el equipo no es el adecuado El equipo no podrá ser operado de manera adecuada 8 El herramental no está identificado de manera adecuada para el producto a fabricar 5 Debe existir una referencia a la metodología/instruccio nes de armado del equipo, incluyendo la correcta identificación del herramental 3 120 Verificar que, previo al inicio del proceso de compresión se cuente con un formato/instrucción de armado del equipo completo y ejecutado de acuerdo a las BPF. No existe una instrucción de armado y herramentales para el equipo Parámetros de operación La velocidad de operación del equipo no es la indicada en las instrucciones de fabricación Tabletas con alta variación de peso y dureza. 6 La receta de trabajo en el equipo no se configuró de acuerdo a lo reportado durante el proceso de diseño 5 Se debe contar con especificaciones y/o instrucciones de trabajo en los equipos 4 120 Verificar que se cuente con una receta en el equipo en concordancia con los parámetros críticos establecidos para el proceso durante la fase de diseño. Alta variación en el RSD de la fuerza de compresión 7 La velocidad de trabajo es muy alta 5 Las instrucciones de fabricación deben indicar los parámetros críticos para el proceso así como sus rangos aceptados de trabajo 4 140 Verificar durante el proceso de compresión de cada lote de calificación, que los valores de velocidad de compresión y desviación estándar de la fuerza de compresión se mantengan dentro de los límites establecidos Página 44 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Parámetros de operación La fuerza de precompresiónno se encuentra dentro del rango indicado en las instrucciones de fabricación Se pueden presentar problemas en la apariencia de las tabletas como capping 9 La fuerza de compresión aplicada es deficiente para retirar el aire dentro del polvo 5 Las instrucciones de fabricación deben indicar los parámetros críticos para el proceso así como sus rangos aceptados de trabajo 4 180 Verificar durante el proceso de compresión de cada lote de calificación, que los valores de precompresión se mantengan dentro de los límites establecidos El equipo de fabricación debe contar con un sistema que permita la configuración de alarmas y el monitoreo continuo de los parámetros configurados en el equipo 3 135 Verificar que se cuente con una receta en el equipo en concordancia con los parámetros críticos establecidos para el proceso durante la fase de diseño. Incluir un reporte para cada lote generado por el equipo donde se muestre un histórico de los parámetros y ajustes realizados durante el proceso Página 45 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Parámetros de operación Fuerza de compresión excesiva o deficiente para el proceso Tabletas con daños en apariencia como erosión o capping 8 Ajuste inadecuado del equipo. 6 Las instrucciones de fabricación deben indicar los parámetros críticos para el proceso así como sus rangos aceptados de trabajo 4 192 Verificar durante el proceso de compresión de cada lote de calificación, que los valores de compresión se mantengan dentro de los límites establecidos Incluir un reporte para cada lote generado por el equipo donde se muestre un histórico de los parámetros y ajustes realizados durante el proceso Verificar la apariencia de las tabletas de manera aleatoria durante el proceso de compresión del producto para identificar posibles daños a la superficie de las tabletas Página 46 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Parámetros de operación Fuerza de compresión con alta variación Tabletas fuera de especificación en dureza 8 Velocidad de operación del equipo excesiva 6 Las instrucciones de fabricación deben indicar los parámetros críticos para el proceso así como sus rangos aceptados de trabajo 4 192 Monitorear la fuerza de compresión a lo largo del proceso de compresión Monitorear la dureza de las tabletas generadas a lo largo del proceso Incluir un reporte para cada lote generado por el equipo donde se muestre un histórico de los parámetros y ajustes realizados durante el proceso La variabilidad en el RSD de la fuerza de compresión se encuentra por arriba del límite permitido Tabletas fuera de especificación en dureza y peso 6 Velocidad de llenado inadecuada para el proceso 6 Las instrucciones de fabricación deben indicar los parámetros críticos para el proceso así como sus rangos aceptados de trabajo 4 144 Monitorear el RSD de la fuerza de compresión a lo largo del proceso de compresión Monitorear la dureza y peso de las tabletas generadas a lo largo del proceso Página 47 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Parámetros de operación La variabilidad de la fuerza de compresión se encuentra por arriba del límite permitido Tabletas fuera de especificación en dureza y peso 6 Velocidad de llenado inadecuada para el proceso 6 Las instrucciones de fabricación deben indicar los parámetros críticos para el proceso así como sus rangos aceptados de trabajo 4 144 Verificar la velocidad del proceso de compresión a lo largo del proceso Incluir un reporte para cada lote generado por el equipo donde se muestre un histórico de los parámetros y ajustes realizados durante el proceso Rangos de operación Los rangos de operación no son funcionales para el proceso El producto podría estar fuera de especificaciones de calidad 8 Los rangos definidos no se encuentran dentro de los rangos calificados del equipo 5 Se debe contar con una receta en el equipo y con instrucciones de fabricación que incluyan rangos de trabajo con base en la calificación del equipo 4 160 Verificar que se cuente con una receta en el equipo y comparar contra los rangos calificados del equipo a utilizar Capacitación del personal El personal no se encuentra capacitado en los procedimientos relacionados con la fabricación del producto Se puede generar un mal funcionamiento en el equipo y defectos en el producto 9 No se cuenta con procedimientos e instrucciones de trabajo vigentes 4 Se debe contar con un sistema de capacitación constante del personal 3 108 Verificar que se cuente con procedimientos e instrucciones de trabajo vigentes y personal ejecutor capacitado Página 48 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Capacitación del personal El personal no se encuentra capacitado en los procedimientos relacionados con la fabricación del producto Se puede generar un mal funcionamiento en el equipo y defectos en el producto 9 No se realizó la capacitación del personal que opera el equipo y que fabricará los lotes 4 La capacitación debe quedar registrada de manera adecuada. 4 144 Verificar que el personal involucrado en la fabricación de los lotes de calificación cuente con capacitaciones completas en los procedimientos vigentes Características de la mezcla de polvos El contenido de activo en el polvo no es uniforme El contenido de activo en las tabletas no será uniforme 9 El proceso de mezclado no es adecuado y no genera un polvo uniforme 2 El proceso de mezclado se encuentra validado y no sufrió cambios por el cambio de tableteadora 4 72 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso ya que dicho proceso se mantiene en estado validado El polvo tiene propiedades de flujo pobres No es posible realizar la compresión del producto 7 El producto se almacenó en contenedores no herméticos 4 El polvo debe almacenarse en contenedores herméticos correctamente identificados 4 112 Verificar los equipos y contenedores en los que se almacenó el producto previo a la compresión Los materiales no fueron mezclados de acuerdo a las instrucciones de fabricación 2 El proceso de mezclado se encuentra validado y no sufrió cambios por el cambio de tableteadora 4 56 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso ya que dicho proceso se mantiene en estado validado Página 49 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Contaminantes presentes en el producto El producto se encuentra contaminado química o microbiológica- mente El producto no puede ser utilizado 9 Las condiciones ambientales afectaron el producto previo asu almacenamiento 3 El sistema de HVAC se encuentra calificado y monitoreado de manera continua para proveer la condiciones de humedad requeridas por el producto 4 108 Incluir datos de la humedad relativa y temperatura del ambiente durante las diferentes etapas de la fabricación del producto Los materiales de construcción de los equipos utilizados durante el proceso de fabricación no tienen la calidad requerida para estar en contacto con producto 4 Los equipos de fabricación debe encontrarse calificados y con documentación referente al material de construcción incluido 4 144 Verificar que los equipos utilizados en el proceso de fabricación se encuentres calificados Los equipos utilizados durante el proceso de fabricación no se encontraban limpios durante el proceso de fabricación 4 Los equipos a utilizar deben registrarse en el formato de despeje de área para cada etapa de fabricación 3 108 Incluir el formato de despeje de área de los equipos utilizados durante el proceso de fabricación, indicando la fecha de limpieza de los equipos y la vigencia de la misma Resultados de controles en proceso Controles en proceso fuera de especificación El producto no puede ser utilizado 9 Los intervalos de muestreo de los controles en proceso no son representativos 5 Los lotes da validación son sometidos a análisis estadístico robusto 4 160 Realizar controles en proceso de manera exhaustiva durante el proceso de compresión Página 50 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Resultados de controles en proceso Controles en proceso no realizados o información faltante Incumplimiento regulatorio 10 No se registraron los controles en proceso realizados o la documentación no se manejó de manera adecuada 2 Los datos de controles en proceso deben encontrarse incluidos en los documentos de fabricación del producto. 4 80 No se requieren actividades adicionales al monitoreo exhaustivo durante la calificación de procesos Los resultados de los controles en proceso no son representativos No se tiene un conocimiento / control adecuado del proceso durante la compresión 10 Los controles en proceso establecidos no son lo suficientemente robustos para evaluar el desempeño del proceso 5 Los lotes de calificación son sometidos a análisis estadístico robusto 4 200 Realizar controles en proceso de manera exhaustiva durante el proceso de compresión Condiciones ambientales durante la fabricación y resguardo del producto Condiciones ambientales inadecuadas durante el proceso de mezclado Modificación de las propiedades físicas de la mezcla de polvos 9 No se cuenta con un control adecuado de las condiciones ambientales en las áreas de producción 3 Los sistemas críticos deben encontrarse calificados previo a su uso en lotes de calificación 3 81 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso ya que los sistemas se encuentran calificados El control de las condiciones en tiempo real no refleja la realidad de las condiciones en la planta 4 108 Realizar un monitoreo continuo de las condiciones ambientales en las áreas de producción Página 51 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Condiciones ambientales durante la fabricación y resguardo del producto Condiciones ambientales inadecuadas durante el proceso de compresión Modificación de las propiedades físicas de las tabletas 9 No se cuenta con un control adecuado de las condiciones ambientales en las áreas de producción 3 Los sistemas críticos deben encontrarse calificados previo a su uso en lotes de calificación 3 81 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso ya que los sistemas se encuentran calificados El control de las condiciones en tiempo real no refleja la realidad de las condiciones en la planta 4 108 Realizar un monitoreo continuo de las condiciones ambientales en las áreas de producción El sistema no es capaz de detectar las condiciones de humedad dentro de la cabina de tableteado 4 Monitoreo de condiciones ambientales realizado por el área de validación en la cabina del equipo donde se encuentra el producto expuesto 5 180 Realizar un monitoreo continuo de las condiciones ambientales dentro de la cabina de la tableteadora durante la compresión del producto Condiciones ambientales inadecuadas durante el resguardo de la mezcla Modificación de las propiedades físicas de las tabletas 9 No se cuenta con un control adecuado de las condiciones ambientales en las áreas de producción 3 Los sistemas críticos deben encontrarse calificados previo a su uso en lotes de calificación 3 81 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso ya que los sistemas se encuentran calificados Página 52 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Condiciones ambientales durante la fabricación y resguardo del producto Condiciones ambientales inadecuadas durante el resguardo de la mezcla Modificación de las propiedades físicas de las tabletas 9 No se cuenta con un control adecuado de las condiciones ambientales en las áreas de producción 3 Los sistemas críticos deben encontrarse calificados previo a su uso en lotes de calificación 3 81 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso ya que los sistemas se encuentran calificados El control de las condiciones en tiempo real no refleja la realidad de las condiciones en la planta 4 108 Realizar un monitoreo continuo de las condiciones ambientales en las áreas de producción Los contenedores de resguardo no son lo suficientemente herméticos para proteger al producto de las condiciones ambientales 4 Se debe contar con los registros necesarios que permitan rastrear el proceso del lote en los diferentes contenedores 5 180 Durante la validación se deberá llevar un registro de identificación de todos los contenedores y equipos donde fue procesado y resguardado el producto Condiciones ambientales inadecuadas durante el resguardo de las tabletas Modificación de las propiedades físicas de las tabletas 9 No se cuenta con un control adecuado de las condiciones ambientales en las áreas de producción 3 Los sistemas críticos deben encontrarse calificados previo a su uso en lotes de calificación 3 81 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso ya que los sistemas se encuentran calificados Página 53 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Condiciones ambientales durante la fabricación y resguardo del producto Condiciones ambientales inadecuadas durante el resguardo de las tabletas Modificación de las propiedades físicas de las tabletas 9 No se cuenta con un control adecuado de lascondiciones ambientales en las áreas de producción 3 Los sistemas críticos deben encontrarse calificados previo a su uso en lotes de calificación 3 81 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso ya que los sistemas se encuentran calificados Los contenedores de resguardo no son lo suficientemente herméticos para proteger al producto de las condiciones ambientales 4 Se debe contar con los registros necesarios que permitan rastrear el proceso del lote en los diferentes contenedores 5 180 Durante la validación se deberá llevar un registro de identificación de todos los contenedores y equipos donde fue procesado y resguardado el producto Cumplimiento con especificaciones de calidad del producto Tabletas fuera de especificación en peso Tabletas no aptas para su uso y liberación al mercado 8 La alimentación del polvo a las matrices de compresión no es adecuado 6 El equipo debe llevar un registro de los parámetros de compresión utilizados a lo largo del proceso 3 144 Se deberá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño Página 54 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Cumplimiento con especificaciones de calidad del producto Tabletas fuera de especificación en peso Tabletas no aptas para su uso y liberación al mercado 8 La alimentación del polvo a las matrices de compresión no es adecuado 6 Control de peso a lo largo del proceso 5 240 Realizar un muestreo representativo y monitoreo de peso de las tabletas del proceso Tabletas fuera de especificación en peso Tabletas no aptas para su uso y liberación al mercado 8 Las profundidad de llenado de las cavidades de alimentación no es suficiente 6 El equipo debe llevar un registro de los parámetros de compresión utilizados a lo largo del proceso 3 144 Se deberá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño Tabletas fuera de especificación en dureza Tabletas rotas o dañadas 8 El lubricante utilizado durante la mezcla final no se adicionó en la proporción correcta 3 El proceso de mezclado, así como las proporciones de excipientes y activo no se vieron afectados por el cambio en el proceso de compresión 3 72 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso ya que dicho proceso se mantiene en estado validado Página 55 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Cumplimiento con especificaciones de calidad del producto Tabletas fuera de especificación en dureza Tabletas rotas o dañadas 8 Las fuerza de compresión de la tableteadora es excesiva o insuficiente 6 El equipo debe llevar un registro de los parámetros de compresión utilizados a lo largo del proceso 3 144 Se deberá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño Tabletas fuera de especificación en espesor Tabletas con dimensiones inadecuadas para el proceso de acondicionamiento 6 Las fuerza de compresión de la tableteadora es excesiva o insuficiente 6 El equipo debe llevar un registro de los parámetros de compresión utilizados a lo largo del proceso 3 108 Se deberá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño La alimentación del polvo a las matrices de compresión no es adecuado 6 El equipo debe llevar un registro de los parámetros de compresión utilizados a lo largo del proceso 3 144 Se verá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño Página 56 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Cumplimiento con especificaciones de calidad del producto Tabletas fuera de especificación en espesor Tabletas con dimensiones inadecuadas para el proceso de acondicionamiento 6 La alimentación del polvo a las matrices de compresión no es adecuado 6 Control de espesor a lo largo del proceso 5 180 Realizar un muestreo representativo y monitoreo de peso de las tabletas del proceso Tabletas con apariencia inadecuada Tabletas contaminadas con partículas, despostilladas, laminadas o erosionadas, no aptas para su venta 8 La fuerza de compresión de la tableteadora es excesiva o insuficiente 6 El equipo debe llevar un registro de los parámetros de compresión utilizados a lo largo del proceso 3 144 Se deberá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño El polvo se encuentra contaminado por partículas ajenas al producto 3 Inspección rutinaria del producto durante el proceso de compresión 5 120 Verificación de la apariencia del producto durante el proceso de compresión La fuerza de compresión es superior a la especificada en los punzones, lo que ocasiona desgaste en los punzones 5 El equipo debe presentar alarmas por aumento en la presión máxima del punzón y detener la operación 2 80 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso ya que las alarmas de seguridad son verificadas durante la calificación del equipo Página 57 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Cumplimiento con especificaciones de calidad del producto Tabletas con apariencia inadecuada Tabletas contaminadas con partículas, despostilladas, laminadas o erosionadas, no aptas para su venta 8 La fuerza de precompresión no es la adecuada para retirar el aire del polvo 6 El equipo debe llevar un registro de los parámetros de compresión utilizados a lo largo del proceso 3 144 Se deberá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño Tabletas con friabilidad inadecuada Tabletas rotas o dañadas 8 La fuerza de compresión de la tableteadora es excesiva o insuficiente 6 El equipo debe llevar un registro de los parámetros de compresión utilizados a lo largo del proceso 3 144 Se deberá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño Tabletas con tiempo de desintegración mayor al especificado Tabletas con disolución de principio activo inadecuado 9 El lubricante del polvo presenta demezclado durante el proceso de compresión 6 El equipo registra los parámetros de velocidad de alimentación del polvo utilizados a lo largodel proceso 3 162 Se deberá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño Página 58 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Cumplimiento con especificaciones de calidad del producto Tabletas con contenido de principio activo fuera de especificación Tabletas no aptas para su uso 9 El contenido de activo en el polvo no se encuentra dentro de especificación debido a degradación o contaminación 4 El principio activo se analiza y se libera para asegurar que no contiene impurezas 3 108 Durante el proceso de validación se verificará que el activo cumple con las especificaciones de potencia y productos de degradación Tabletas con contenido de principio activo no uniforme Tabletas no aptas para su uso 9 El contenido de principio activo en la mezcla de polvos no es uniforme 3 El proceso de mezclado se encuentra validado y no sufrió cambios por el cambio de tableteadora 4 108 Durante la validación del proceso se realizará una verificación de la uniformidad del contenido del principio activo en la mezcla final El lubricante del polvo presenta demezclado durante el proceso de compresión 6 El equipo registra los parámetros de velocidad de alimentación del polvo utilizados a lo largo del proceso 3 162 Se deberá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño El principio activo se demezcla durante el resguardo del polvo 4 El producto debe contar con un tiempo máximo de espera entre etapas del proceso de fabricación 4 144 Durante el estudio de validación se deberá evaluar el tiempo máximo de resguardo para el polvo Página 59 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Cumplimiento con especificaciones de calidad del producto Tabletas con disolución inadecuada Tabletas no aptas para su uso 9 El lubricante del polvo presenta demezclado durante el proceso de compresión 6 El equipo registra los parámetros de velocidad de alimentación del polvo utilizados a lo largo del proceso 3 162 Se deberá realizar una verificación de que los valores del proceso registrados por el equipo correspondan a los parámetros críticos definidos durante el diseño Tabletas contaminadas con productos de degradación fuera de límites Tabletas no aptas para su uso 9 Las materias primas presentan contaminantes 2 La materia prima debe ser analizada y liberada para su uso en productivo con base en el cumplimiento a especificaciones 3 54 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso Los equipos de fabricación y contenedores de resguardo del producto no se encuentran limpios o secos 2 Se deben llevar registros que permitan trazar la información de uso, limpieza y resguardo de los equipos y contenedores utilizados en el proceso de fabricación 4 72 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso Aumento en la humedad del polvo 3 No se cuenta con un control en proceso que permita detectar el aumento en la humedad del polvo 10 270 Se deberá monitorear la humedad del polvo en la fabricación y durante el tiempo de resguardo del polvo Página 60 de 91 Tabla 8. Análisis de Modo de Falla, Efecto y Criticidad Función Modo de falla Efecto S E V Causa raíz O C R Medios de control establecidos D E T R P N Acciones de control Cumplimiento con especificaciones de calidad del producto Tabletas con carga microbiológica fuera de especificación Tabletas no aptas para su uso 9 Equipos y contenedores de resguardo del producto sucios, húmedos o contaminados 2 Se deben llevar registros que permitan trazar la información de uso, limpieza y resguardo de los equipos y contenedores utilizados en el proceso de fabricación 4 72 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso Sistema de aire acondicionado (HVAC) con conteos microbiológicos fuera de especificación 2 El sistema debe encontrarse calificado para uso previo a la validación de un proceso farmacéutico 4 72 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso Las áreas de producción deben monitorearse microbiológicamente de manera mensual 4 72 No se requieren actividades adicionales durante la calificación del proceso Manejo inadecuado de los utensilios de muestreo o fabricación 3 Procedimientos y registros de capacitación del personal involucrado 4 108 Se deberá verificar que el personal involucrado en la fabricación, se encuentre capacitado Manejo inadecuado del producto durante el proceso de fabricación y resguardo 3 Procedimientos y registros de capacitación del personal involucrado 4 108 Se deberá verificar que el personal involucrado en la fabricación, se encuentre capacitado Página 61 de 91 6.2. Propuesta para un Protocolo de Calificación de un Proceso de Compresión Basado en los Riesgos En el Anexo I de este trabajo se presenta la propuesta de un protocolo de calificación de un proceso de compresión de un producto, con base en el análisis de riesgos generado y en los requerimientos para la validación de procesos establecidos en la NOM-059-SSA1-2015 que impactan directamente a las Buenas Prácticas de Fabricación de Medicamentos. Todas las pruebas que componen el presente protocolo y que implican el procesamiento y análisis de muestras de producto se encuentran basadas en requerimientos establecidos en la Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos y/o en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP 40 NF 35). Las cantidades de muestra e intervalos de muestreo se encuentran basados en las tablas del Estándar Militar (MIL-STD-105E), así como en criterios estadísticos con el objetivo de obtener información significativa de los lotes que forman parte del estudio de validación del proceso de compresión. Página 62 de 91 CAPÍTULO VII. DISCUSIÓN De acuerdo a lo planteado en el objetivo de este trabajo, se utilizó la herramienta análisis de riesgo como fuente de identificación de riesgos potenciales durante la validación de un proceso de compresión. El protocolo de validación obtenido con base en el análisis de riesgo y en los requerimientos establecidos en la regulación sanitaria aplicable, permite la correcta evaluación de un proceso de compresión para obtener un producto de calidad de forma consistente y reproducible. El enfoque principal de dicho análisis de riesgos es la verificación de los atributos de calidad del producto durante el proceso de compresión, así como la monitorización de los parámetros de operación del equipo que influyen en los mismos. Con base en la premisa de que los sistemas y equipos se encuentran calificados, se cuenta con un sistema documental y de capacitación robusto, los principales riesgos identificados son los siguientes: 1. El correcto armado de los herramentales para realizar el proceso de compresión en la tableteadora. 2. Que los parámetros críticos evaluados durante la Fase 1 de la Validación de Procesos se vean reflejados en la documentación utilizada para los lotes
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