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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE QUÍMICA ANÁLISIS DE TENDENCIAS DE LAS VARIABLES FÍSICAS DE NÚCLEOS TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE QUÍMICA FARMACÉUTICA BIÓLOGA PRESENTA MARÍA JAZMÍN GARCÍA BERROCAL DIRECTOR DE TESIS M. en C. MARÍA DEL SOCORRO ALPÍZAR RAMOS Ciudad Universitaria, Cd. Mx., 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. JURADO ASIGNADO: PRESIDENTE: Profesor: Georgina Margarita Maya Ruiz VOCAL: Profesor: María del Socorro Alpízar Ramos SECRETARIO: Profesor: Natividad García Escamilla 1er. SUPLENTE: Profesor: Susana Prudencia Flores Otero 2° SUPLENTE: Profesor: Carlos Jasso Martínez SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: BOERINGER INGELHEIM PROMECO ASESOR DEL TEMA: M. en C. María del Socorro Alpízar Ramos SUSTENTANTE (S): María Jazmín García Berrocal ÍNDICE PÁGINA Introducción 1 1. Generalidades 2 1.1 Características de las tabletas 2 2. Clasificación 2 2.1 Tabletas comprimidas 2 2.1.1 Tabletas recubiertas 3 2.1.1.1 Procedimiento de manufactura 4 3. Recubrimiento de película (film coating) 7 3.1 Excipientes empleados en el recubrimiento de película (film coating) 7 3.1.1 Agentes filmógenos o formadores de película 8 3.1.2 Plastificantes 8 3.1.3 Colorantes 9 3.1.4 Solventes 9 3.2 Equipos 10 3.2.1 Pailas (bombos) convencionales 10 3.2.2 Equipo de lecho fluido 10 4. Características de las tabletas a recubrir 11 4.1 Dureza o Resistencia a la ruptura 11 4.1.1 Equipo 11 4.1.2 Procedimiento 12 4.1.3 Interpretación 12 4.2 Friabilidad 12 4.2.1 Equipo 12 4.2.2 Procedimiento 13 4.2.3 Interpretación 14 5. Planteamiento del problema 15 6. Objetivos 18 7. Hipótesis 19 8. Material y métodos 20 8.1 Muestra de estudio 20 8.2 Obtención y manejo de datos 20 8.3 Tratamiento estadístico 20 9. Resultados 22 9.1 Resultados de Dureza 22 9.1.1Resultados individuales de los controles en proceso realizados por el área de Producción 22 PÁGINA 9.1.2 Resultados individuales del análisis de la muestra representativa realizado por el área de QC 26 9.1.3 Gráficos de control de los resultados individuales de dureza del área de Producción y del área de QC 27 9.1.4 Comportamiento de los valores promedio de dureza obtenidos por el área de Producción y por el área de QC 47 9.1.5 Análisis estadístico 49 9.1.5.1 Determinación de la Capacidad del Proceso (Cp), de la Capacidad del Proceso del Límite Inferior (CPL), de la Capacidad del Proceso del Límite Superior (CPU) y del Índice de Capacidad del Proceso (Cpk) 49 9.1.5.2 Prueba de Normalidad 51 9.1.5.3 Prueba de Hipótesis 52 9.1.5.4 Prueba de Equivalencia 53 9.1.5.5 Determinación de Intervalos de Tolerancia 60 9.2 Resultados de Friabilidad 63 9.2.1 Resultados individuales de los controles en proceso realizados por el área de Producción 63 9.2.2 Resultados del análisis de la muestra representativa realizado por el área de QC 65 9.2.3 Análisis estadístico 66 10. Análisis de resultados 67 11. Conclusión 69 12. Referencias bibliográficas 70 1 INTRODUCCIÓN Durante el proceso de fabricación de tabletas recubiertas, los núcleos son sometidos a una acción mecánica durante el proceso de recubrimiento, la cual, puede afectar su integridad2. Por lo anterior, para garantizar que los núcleos están en condiciones de resistir todos esos factores, se han establecido controles, como la evaluación de la dureza y la friabilidad, a lo largo del proceso de tableteado. Como parte de estos controles, al final del proceso de compresión de núcleos, el área de Control de Calidad realiza el análisis de los parámetros físicos de una muestra representativa tomada por el área de Calidad en Planta, este análisis es independiente de los controles que se realizan durante el proceso de tableteado por el área de Producción, y la emisión de los resultados no es un factor determinante para la continuación con la siguiente etapa del proceso, es decir, el proceso de recubrimiento. Por lo anterior, se puede considerar que, si durante el proceso de compresión se evalúan los parámetros físicos de los núcleos y estos cumplen con las especificaciones, ya no sería necesaria la realización del análisis por el departamento de Control de Calidad. Sin embargo, se tienen productos en los cuales en su prescripción de análisis se indica la evaluación de los núcleos antes del proceso de recubrimiento, por lo que el eliminar el análisis implicaría un control de cambios internacional. Con el objetivo de presentar una propuesta que permita una reducción en el análisis de la muestra representativa, se decidió realizar un análisis de tendencias de los resultados de las variables físicas de dureza y friabilidad evaluadas en los núcleos durante los controles en proceso, de uno de los productos de mayor volumen de producción, para observar el comportamiento de las mismas. 2 1. GENERALIDADES ¿Qué es una tableta?1 Forma farmacéutica sólida de dosificación unitaria, preparada por moldeo o compresión, que contienen principios activos y excipientes. 1.1 Características de las tabletas1: Las tabletas deben de ser fuertes para resistir los golpes y la abrasión que sufrirán durante la manufactura, empaque, envío y uso. Esta característica es medida por dos pruebas: dureza y friabilidad. El contenido de fármaco y el peso de la tableta deben ser uniformes. Estas características son evaluadas por la determinación de variación de peso, y uniformidad de peso y de contenido. El contenido del fármaco debe estar biodisponible, para verificar esto se realizan las pruebas de disolución y tiempo de desintegración. Las tabletas deben ser elegantes, para evaluar esto consideramos aspectos como su color, dimensiones, la presencia de logos y variedad de formas. Deben ser estables. 2. Clasificación1 Las tabletas se clasifican de acuerdo a su proceso de manufactura en comprimidas y moldeadas. 2.1 Tabletas comprimidas1 Son aquellas que se fabrican por compresión, contienen una serie de excipientes, como: diluyentes, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, deslizantes, saborizantes, colorantes y edulcolorantes. 3 Las tabletas comprimidas se pueden clasificar en1: a) Tabletas para administración oral: Son aquellas que se depositan en la boca ya sea para deglutir en forma íntegra o previamente trituradas (masticables). b) Tabletas para disolverse: Se emplean para preparar soluciones o para impartir determinadas características a las soluciones, deben identificarse claramente de forma tal que se administren adecuadamente. c) Tabletas bucales y sublinguales: Se disuelven en la cavidad bucal o bajo la lengua. Generalmente tienen sabor agradable y se espera un efecto rápido. d) Tabletas efervescentes: Son aquellas que contienen adicionalmente al fármaco, bicarbonato de sodio y un ácido orgánico como tartárico o cítrico. En presencia de agua, estos excipientes reaccionan y liberandióxido de carbono el cual actúa como desintegrador y produce efervescencia. e) Tabletas vaginales: Son aquellas que se administran por vía vaginal. f) Tabletas recubiertas por azúcar o polímeros: Presentan una cubierta que permite dosificar fármacos de sabor u olor objetable; para proteger aquellos que son susceptibles a la oxidación; para proteger del pH del estómago (entéricas), así como para regular la liberación del fármaco. 2.1.1 Tabletas recubiertas1 El recubrimiento de tabletas es una operación unitaria en la que la capa o capas de cierto espesor con una composición apropiada se coloca sobre la superficie de las tabletas. Motivos para el recubrimiento de las tabletas1: Mejorar la apariencia de la tableta, evitando así el posible rechazo del cliente. 4 Para enmascarar olores y sabores desagradables. Contribuir a la estabilidad de los fármacos, protegiéndolos de la humedad, la luz y del oxígeno. Facilitar su administración, ya que una superficie suave y lisa favorece su deglución. Para regular el sitio de liberación (acción) del principio activo. Evitar la incompatibilidad cuando dos o más de los fármacos son incompatibles en la misma forma dosificada. Prevenir la formación de polvos y facilitar así el acondicionado. Facilitar la identificación del producto (uso de películas coloreadas). Mejorar la resistencia del medicamento, de tal manera que los materiales de recubrimiento sean más resistentes durante su manejo (abrasión). 2.1.1.1 Procedimientos de manufactura El proceso se puede deber a un recubrimiento: Convencional o de azúcar: este proceso también es conocido como “grageado”, y es un proceso en el cual el núcleo es recubierto con azúcar. Este recubrimiento corrige las imperfecciones del núcleo y le confiere un aspecto “elegante” y un sabor dulce, lo cual favorece la aceptación por parte del paciente; sin embargo, el tamaño y el peso del producto terminado (gragea o tableta recubierta) se incrementa notablemente y el empleo de azúcar es una limitante para la prescripción de estas tabletas en pacientes diabéticos1. 5 El proceso consta de cinco fases1: Fase Sellado En esta etapa se aplica una capa de sellado, la cual consiste en la aplicación de un recubrimiento polimérico sobre la superficie de los núcleos y tiene como propósito aislar al núcleo de las capas acuosas que serán aplicadas en las subsecuentes fases. Engrosado Durante esta fase se redondean los bordes y se eliminan las imperfecciones del núcleo. El proceso involucra la aplicación de una solución adherente (jarabes de sacarosa) y de polvos (talco, carbonato de calcio, sulfato de calcio, caolín y dióxido de titanio) hasta que el nivel de recubrimiento es alcanzado. Alisado En esta fase se aplica una capa de alisado ( jarabe de azúcar al 70% con dióxido de titanio) a la gragea que se formó durante la fase de engrosado, para asegurar que su superficie sea lisa y libre de irregularidades. Coloración En esta fase se aplica una capa de coloreado. Se utilizan colorantes apropiados los cuales son disueltos o dispersados en un jarabe. Pulido Esta fase consiste en la aplicación de soluciones orgánicas a base de cera de abeja, cera carnauba y cera candelilla. Las grageas coloreadas son colocadas en un bombo en cuyo interior tiene un revestimiento de fieltro, el cual, en conjunto con la solución de ceras al interaccionar con las tabletas recubiertas, dan el acabado brillante que caracteriza a las grageas. De película (film coating): Este proceso implica la deposición de una película fina y uniforme de un polímero sobre la superficie del núcleo. El líquido de recubrimiento (en solución o suspensión) contiene el polímero 6 y otros excipientes. Este líquido se aplica en forma de aspersión sobre los comprimidos para que se depositen alrededor del núcleo9. Por compresión: Este procedimiento se trabaja siempre en seco y consiste en recubrir comprimidos por compresión; es decir, mediante este procedimiento se obtiene un comprimido dentro de otro, y como se utilizan únicamente tableteadoras, con aditamentos especiales, y no se emplean soluciones, es que se le denomina también recubrimiento “en seco8.” Este procedimiento se utiliza cuando8: A) Se tienen principios activos sensibles a trazas de agua o de solventes orgánicos o son termosensibles. B) Cuando se tienen principios activos que presentan incompatibilidades físicas o químicas entre sí. C) Cuando se requiera una biodisponibilidad diferencial. Electrostático: Es un método poco difundido y se fundamenta en los mismos principios que la pintura en seco o por electrodeposición8. Por aspersión. Conocido también como “spraying”. En este proceso, el líquido para el recubrimiento se atomiza, dentro una pistola, formando un vapor fino inmediatamente antes de la deposición sobre la superficie del producto que será recubierto. Cuando las gotas chocan contra la superficie éstas se extienden y fluyen juntas para formar un recubrimiento uniforme sobre la superficie del material a recubrir10. 7 3. Recubrimiento de película (film coating)1 a) Ventajas: Menor incremento del peso del núcleo en comparación con el recubrimiento convencional (2 a 4% vs 50 a 100%). Proceso más rápido. Recubrimiento más resistente. Flexibilidad en la optimización de formulaciones como resultado de la disponibilidad de un amplio rango de materiales para recubrir. Proceso simplificado, lo que facilita la automatización del mismo. Proceso que puede ser aplicado a una gran variedad de formas farmacéuticas como tabletas, gránulos, cápsulas, polvos y cristales. b) Desventajas: Empleo de solventes orgánicos, por su toxicidad y el costo relativamente alto de este tipo de solventes. No corrige las imperfecciones del núcleo. Inversión inicial alta. 3.1 Excipientes empleados en el recubrimiento de película (Film coating) Los componentes principales del líquido de recubrimiento son9: Agentes filmógenos o formadores de película (7-18%). Plastificantes (0.5 - 2%). Colorantes (2.5 - 8%). Vehículo o solvente. 8 3.1.1 Agentes filmógenos o formadores de película1 Son agentes constituidos por polímeros orgánicos. En las formulaciones de recubrimiento de película son el componente presente en mayor proporción, por lo cual, influirá directamente sobre las propiedades finales del recubrimiento. Los filmógenos deben presentar las siguientes características1: Ser solubles en los solventes empleados en el proceso. Solubles entre los límites de pH del tracto gastrointestinal. Que presenten la capacidad de producir una película continua de espesor uniforme y estéticamente agradable. Carecer de olor, sabor y color. Ser capaces de aceptar pigmentos. Ser inertes. Resistente a las cuarteaduras, a la humedad, a la luz y a los cambios de temperatura. De fácil adquisición y bajo costo. Los agentes filmógenos más empleados son: derivados acrílicos, derivados de la celulosa, derivados de polioxietilenos, derivados vinílicos y gomas naturales. 3.1.2 Plastificantes Los plastificantes se utilizan para mejorar la flexibilidad, reducir el riesgo de agrietamiento y mejorar la adhesión de la película al núcleo, debido a que estos desestabilizan la unión polímero-polímero produciendo una capa menos rígida9. 9 En soluciones acuosas, los plastificantes facilitan la formación de capas a bajas temperaturas9. La concentración del plastificante en la solución depende de la naturaleza del polímero, método de aplicación y tipos de aditivos presentes9. Normalmente se hace referencia a dos tipos de plastificantes1: Plastificación interna: Se refiere a la situación en la cual se llevan a cabo modificaciones en la estructura del polímero durante su obtención. Plastificación externa: Consiste en adicionar un plastificante a la solución filminógena para modificar las características de la película debido al efecto que este tendrá sobre los enlaces intermoleculares entre las cadenas de los polímeros. 3.1.3 Colorantes1 Un colorante farmacéutico debe cumplir con las siguientes características: Tener un alto poder de recubrimiento. Ser química y fisiológicamente inertes (no debe interactuar con los componentes de la formulación). Ser estables. 3.1.4 Solventes1 La adecuada elección del solvente depende del polímero a utilizar en la formulación. Los solventes comúnmente utilizados son: Etanol. Acetona. 10 Agua. Mezclas de acetona-etanol en diferentes proporciones. 3.2 Equipos1 3.2.1 Pailas (bombos) convencionales En un principio los diseños de las pailas utilizadas en la industria farmacéutica, eran parecidos a los diseños utilizados en la industria confitera. El secado del producto recubierto es realizado por medio de la inyección de aire caliente, el exceso de aire y humedad son extraídos mediante un sistema de extracción. Una modificación a este equipo consiste en concentrar la entrada y la salida de aire por medio de ductos sujetos a la entrada del biombo, los cuales permanecen inmersos en el lecho del producto que va a ser recubierto, por lo que la abertura de la paila de recubrimiento es cerrada para que el interior de la paila quede aislado del medio ambiente, evitando cambios de aire con el biombo. 3.2.2 Equipo de lecho fluido El equipo de lecho fluido está basado en un diseño de proceso wurster, el cual consiste en: Una cámara de recubrimiento. Interior dividido por una lámina o placa perforada en la porción central y en la periferia. Boquillas de automatización localizadas en el centro del plato que distribuye el aire. 11 4. Características de las tabletas a recubrir1 A la tableta o comprimido que va a ser sometido a un proceso de recubrimiento se le denomina “núcleo”. Los núcleos deben cumplir con ciertas características que posibiliten la operación de cobertura y garanticen la óptima integridad de los mismos durante el proceso de recubrimiento. Los parámetros considerados como críticos son: Forma Biconvexa: Lo que favorece que los núcleos rueden como cuerpos independientes. Dureza: Deberán ser lo suficientemente duros para resistir el rigor del proceso de recubrimiento (minimo 3.0 Kp). Libres de polvo. Secos: Humedad no mayor al 2%. Friabilidad: No mayor al 1%, de preferencia inferior al 0.5%. De las propiedades físicas anteriormente mencionadas, la dureza y la friabilidad son las que aseguran que los núcleos tienen resistencia mecánica. 4.1 Dureza o Resistencia a la ruptura2 Es una medida de la integridad mecánica de las tabletas después de aplicarles una fuerza diametralmente hasta fracturarlas. 4.1.1 Equipo El equipo utilizado para evaluar este parámetro es conocido como durómetro, el cual consta de dos platinas, una frente a otra (horizontal o vertical), una de las cuales se mueve en dirección a la otra. La superficie de las platinas, donde se 12 produce la ruptura, son planas, perpendiculares a la dirección del movimiento y mayores que la superficie de contacto del comprimido. 4.1.2 Procedimiento Colocar el comprimido de forma diametral entre las dos platinas y aplicar presión de forma continua y creciente hasta que se produzca la ruptura. Se realiza la medición a diez comprimidos, teniendo la precaución de eliminar todos los fragmentos del mismo con la utilización de un pincel, antes de cada determinación. 4.1.3 Interpretación Los resultados de la prueba pueden ser expresados con diferentes unidades, de acuerdo a las especificaciones de las tabletas. La relación entre unidades de fuerza es3: 1 kilopont (kp) = 1 kilogramo-fuerza (kgf) = 9.80 N 4.2 Friabilidad2 La Friabilidad o índice de abrasión es una prueba que nos permite medir la capacidad de los sólidos compactados de resistir la abrasión o el desgaste por fricción durante la manipulación, el envasado y el transporte. Junto con la dureza, es una propiedad mecánica de granulados o polvos que resulta de su compactación. Es un parámetro que indica la fuerza de unión intra e inter partículas dentro de la tableta. 4.2.1 Equipo El equipo utilizado para evaluar este parámetro es conocido como friabilizador, el cual consiste en un tambor de acrílico transparente provisto de una tapa desmontable, el cual se acopla en su centro al eje mecánico de un motor que controla la rotación del dispositivo. La superficie interna del tambor debe estar pulida para minimizar la estática durante la prueba. El diámetro interno del tambor es entre 283 a 291mm, con una profundidad entre 36 a 40 mm y contiene en el 13 interior un deflector o una lámina curvada, del mismo material, con forma de “S”, la cual actuará a manera de pala que vierte internamente el material contenido en el tambor cuando este gire sobre su eje central. Este deflector se extiende desde el centro del tambor hasta la pared exterior con un radio de 75.5 a 85.5mm. El centro del tambor es un orificio con diámetro entre 24.5 a 25.5mm, que permitirá introducir el tambor en el eje horizontal del motor del aparato. El tambor con su tapa, se fijará al eje mecánico mediante un tornillo o dispositivo que no permita la apertura de la tapa ni que se pierda el contenido durante la prueba. 4.2.2 Procedimiento La prueba consiste en colocar en el interior del tambor una cantidad definida de unidades libres de polvo, las cuales se habrán pesado con exactitud y determinado su peso promedio, antes de la prueba (peso inicial), posteriormente el tambor se programará para que gire a 25 ± 1 rpm durante 4 minutos. Las unidades se deslizarán, rodarán e impactarán entre sí y con las paredes del tambor por la acción del vertido del deflector con cada giro del tambor. Al finalizar el tiempo de ejecución de la prueba, se procede a pesar nuevamente, con exactitud, las unidades utilizadas (peso final). Para obtener el porcentaje de pérdida de masa se utiliza la siguiente fórmula: % Pérdida de masa= [Peso inicial (g) – Peso final (g)/ Peso inicial (g)] x 100 Para determinar la cantidad de unidades a utilizar para la realización de la prueba se considera lo siguiente: Si las unidades tienen un peso unitario igual o menor a 650 mg, se utilizará la cantidad de unidades necesarias hasta obtener un peso de muestra, aproximado, de 6.5 g, procurando no exceder de 25 unidades. Si el peso unitario es superior a 650 mg, se debe utilizar una muestra de seis unidades. 14 4.2.3 Interpretación La muestra pasa la prueba si después del ciclo de rotaciones las unidades solo presentan pérdidas de masa por astillamiento o abrasión correspondiente a un peso promedio no mayor que 1.0%. Si se observan unidades agrietadas, laminadas segmentadas o rotas, se considera que el producto no pasa la prueba. Si la pérdida de peso es mayor a la especificación, la prueba debe repetirse dos veces más y determinar la media de las tres pruebas, en cuyo caso la pérdida total de peso no debe ser mayor que 1.0%. 15 5. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Durante el proceso de fabricación de tabletas recubiertas se han establecido controles que permiten asegurar que el producto terminado va a llegar a las manos del paciente sin desgaste, ruptura o defecto que pudiera afectar la calidad del producto. En este punto, se debe tener en cuenta, que las propiedades que garantizan que los núcleos cuentan con resistencia mecánica son la dureza y la friabilidad. Como parte de estos controles, al final del proceso de compresión de núcleos se realiza el análisis físico de una muestra representativa, el cual consiste en la evaluación delos mismos parámetros físicos que se evalúan durante el proceso de tableteado. La realización del análisis de la muestra representativa, no es un factor determinante para la continuación con el proceso de recubrimiento; sin embargo, la realización y el tiempo de entrega de resultados si puede impactar en la liberación del producto terminado. Los controles en proceso y el análisis físico de una muestra representativa comprenden la evaluación de las propiedades físicas de apariencia, peso promedio, friabilidad, dimensiones, dureza y tiempo de desintegración, y solo difieren en que, el primero es realizado por el Departamento de Producción durante el proceso de tableteado y el segundo es llevado a cabo por el Departamento de Control de Calidad (QC, por sus siglas en inglés Quality Control) al final del proceso. Por lo anterior, se podría considerar que, si durante el proceso de compresión se evalúan las propiedades físicas de los núcleos y estas cumplen con la especificación, ya no sería necesaria la realización del análisis de la muestra representativa. 16 Cabe señalar que al final del proceso de recubrimiento de tabletas, se realizan otros análisis como: identidad del principio activo, contenido e impurezas, los cuales son realizados por el Departamento de QC. Para la mayoría de los productos fabricados, cuya forma farmacéutica corresponda con una tableta recubierta, no se especifica en su prescripción de análisis que se realice la evaluación de los núcleos antes del proceso de recubrimiento; sin embargo, se cuenta con un procedimiento local que indica llevar a cabo el análisis. Es decir, que si se decidiera reducir o eliminar el análisis de núcleos por parte del departamento de QC, esto solamente implicaría un control de cambios local; sin embargo, se tienen productos en los cuales la evaluación de los núcleos antes del proceso de recubrimiento está asentado en documentos oficiales como su Prescripción de Análisis o TS (por sus siglas en inglés Testing Specification) y en la Orden Maestra de Producción, por lo anterior no es posible eliminarlo ya que de esta forma fue validado el proceso, y cualquier cambio en el procedimiento de fabricación o análisis implicaría caer en desviación y oficializar cualquier cambio implicaría la realización de un control de cambios internacional. Recordemos que un control de cambios es la evaluación y documentación de cualquier cambio que pudiera impactar en la calidad del producto4. Actualmente en la empresa se fabrica una tableta recubierta “A” con una concentración de 150 mg de un fármaco “B”. Es uno de los productos cuya prescripción de análisis indica la evaluación de los núcleos antes del proceso de recubrimiento, y se encuentra dentro de principales productos fabricados por la planta, con alrededor de cuarenta y cinco lotes al mes, de aproximadamente un millón de unidades por lote. El análisis y reporte de resultados de un solo lote requiere de entre 45 minutos a una hora, al extrapolarlo por los lotes fabricados se tienen 45 horas de tiempo de un analista, es decir 5.6 días de trabajo al mes o 67.2 días al año. Por lo que la 17 eliminación o reducción del análisis de la muestra representativa implicaría un ahorro de tiempo. Por lo anterior, se decidió obtener evidencia estadística que permita sugerir una reducción de frecuencia en la evaluación de los parámetros críticos indicativos de resistencia mecánica del núcleo, es decir dureza y friabilidad. 18 6. OBJETIVOS Objetivo general Obtener evidencia estadística que permita recomendar una reducción en la frecuencia de evaluación de las propiedades de dureza y friabilidad de núcleos previo a su recubrimiento. Objetivos particulares Evaluar los resultados del análisis físico de dureza y friabilidad de los controles en proceso y de la muestra representativa de núcleos. Analizar gráficos de control de los resultados de dureza y friabilidad de los controles en proceso y de la muestra representativa. Comparar los resultados de dureza y friabilidad de los controles en proceso con los resultados obtenidos del análisis de la muestra representativa, que permitan comprobar su equivalencia y de esta manera, sugerir una reducción de la realización de estas pruebas en la muestra representativa. 19 7. HIPÓTESIS Si el resultado del análisis de las variables físicas de dureza y friabilidad, presentan consistencia, se podrá proponer una reducción en la realización del análisis de estas variables. 20 8. MATERIAL Y MÉTODOS 8.1 Muestra de estudio Resultados de dureza y friabilidad del análisis de las muestras representativas de 20 lotes producidos en un mes, elegidos aleatoriamente. Resultados de los controles en proceso de dureza y friabilidad de los mismos 20 lotes mencionados en el punto anterior. 8.2 Obtención y manejo de datos Revisión de los expedientes de producción de 20 lotes de los núcleos del producto A. Recolección de los resultados individuales y promedios de producción y de QC de las pruebas de dureza y friabilidad. Revisar que los resultados de dureza y friabilidad estén dentro de especificación (Ver tabla 1). Elaboración de gráficos de control para los resultados individuales y promedio de dureza y friabilidad. Elaboración de tablas para las pruebas de dureza y friabilidad, de los resultados individuales y promedio obtenidos de los controles en proceso y del análisis de las muestras representativas. 8.3 Tratamiento estadístico - Estadística descriptiva mediante medias. - Estadística Inferencial (Utilizando el programa estadístico de Minitab 17). Prueba de normalidad. Prueba de hipótesis. 21 Prueba de equivalencia. Determinación de intervalos de tolerancia. Tabla 1. Determinación de análisis y criterios de aceptación, para el análisis físico de los núcleos de la tableta recubierta “A” Parámetro Procedimiento Criterio de aceptación Apariencia Evaluación visual Tabletas biconvexas con forma y grabado característico de acuerdo a prescripción. Peso promedio* Determinar el peso promedio de 10 núcleos Promedio: 300 mg ±2.0 % Límites de tolerancia del valor promedio: 294.0 – 306.0 mg Dimensiones* (grosor) Determinar el grosor promedio de 10 núcleos Promedio: 4.0 mm ± 12.5 % Límites de tolerancia de valores individuales: 3.5 – 4.5 mm Dureza* Determinar la dureza promedio de 10 núcleos Promedio: 14.0 Kp ±14.3 % Límites de tolerancia del valor promedio: 12 – 16Kp Límites de tolerancia de valores individuales: 7 – 20Kp Friabilidad** Determinar con 25 núcleos No más del 0.5% Tiempo de desintegración** Determinar con 6 núcleos No más de 15 min para 5 de 6 muestras. No más de 20 min para 6 muestras. (*) Se determinan cada hora durante el proceso de compresión (**) Se determina al inicio, medio y fin del proceso de compresión 22 9. RESULTADOS 9.1 Resultados de Dureza. 9.1.1 Resultados individuales de los controles en proceso realizados por el área de Producción. N O . D E D A TO LO TE 1 (K p) LO TE 2 (K p) LO TE 3 (K p) LO TE 4 (K p) LO TE 5 (K p) LO TE 6 (K p) LO TE 7 (K p) LO TE 8 (K p) LO TE 9 (K p) LO TE 1 0 (K p) LO TE 1 1 (K p) LO TE 1 2 (K p) LO TE 1 3 (K p) LO TE 1 4 (K p) LO TE 1 5 (K p) LO TE 1 6 (K p) LO TE 1 7 (K p) LO TE 1 8 (K p) LO TE 1 9 (K p) LO TE 2 0 (K p) 1 13 .7 13 11 12 12 12 16 12 12 13 13 14 16 12 15 12 12 12 13 13 2 12 .4 14 12 14 12 13 15 13 15 12 13 13 13 12 13 16 11 13 17 12 3 13 .4 17 11 16 12 13 14 12 13 12 11 15 13 11 16 14 13 13 18 134 12 .6 11 11 15 12 12 14 13 12 16 13 15 15 11 18 12 18 12 18 13 5 13 .3 13 11 10 12 12 16 13 14 17 12 16 11 12 20 18 12 12 13 12 6 13 .6 11 12 13 11 13 11 12 12 11 12 12 17 12 18 13 16 13 18 13 7 12 .7 12 11 11 13 10 15 14 11 12 12 16 13 10 18 17 16 12 13 12 8 13 .6 11 12 11 12 16 16 17 11 14 19 16 17 12 13 18 11 13 13 13 9 13 .2 16 12 18 13 10 17 12 11 18 12 17 17 11 17 12 12 12 13 12 10 13 .3 13 17 15 11 11 17 14 15 7 15 11 13 13 13 13 17 13 14 12 11 12 .4 11 13 12 13 16 14 13 15 11 13 14 11 11 12 17 13 14 12 13 12 13 .2 13 13 11 12 11 15 12 15 15 18 14 17 11 18 12 18 13 13 13 13 13 .4 12 18 12 12 11 16 12 14 14 13 12 17 11 17 14 15 14 13 13 14 13 .2 12 17 15 16 15 15 12 15 10 13 16 16 12 11 11 13 14 17 13 15 14 .3 10 13 14 16 14 14 13 12 15 14 13 16 12 12 12 12 15 14 13 16 13 .3 15 13 10 12 15 11 13 11 13 14 14 11 12 17 13 12 13 14 13 17 13 .3 17 17 16 11 13 13 15 11 16 13 16 12 15 18 15 12 14 16 13 18 12 .9 12 13 14 15 11 15 18 16 11 12 11 12 10 18 12 13 13 15 12 19 13 .6 13 16 16 12 17 11 13 12 13 14 15 15 12 12 12 11 14 17 13 20 13 .2 13 13 12 12 11 12 13 11 15 13 18 13 10 16 15 13 13 13 14 21 13 .8 12 12 15 15 12 16 14 13 12 13 17 13 13 12 13 12 14 15 19 22 13 .1 17 18 15 12 14 12 15 13 14 13 15 15 12 15 12 12 13 13 13 23 14 .6 16 14 17 18 12 12 14 15 15 13 16 18 12 13 11 12 14 16 13 24 13 .7 13 12 17 13 15 11 19 12 15 13 20 15 13 14 11 14 14 16 14 25 12 .8 14 13 12 12 16 11 13 13 12 15 16 19 12 16 17 16 13 20 12 26 13 .8 12 14 15 16 16 13 13 16 14 17 15 12 14 12 14 14 14 13 13 27 14 .2 18 13 17 13 15 12 17 13 13 13 12 16 13 12 14 12 12 16 13 28 14 .1 13 14 18 15 12 12 13 18 16 13 16 18 13 16 12 13 13 14 12 29 15 .0 15 13 12 11 16 15 19 14 11 14 14 13 16 14 13 13 14 17 12 30 14 .0 16 15 15 15 15 17 14 12 12 19 16 12 13 15 16 12 13 14 14 31 14 .6 12 11 15 18 12 15 19 15 17 13 13 16 16 17 16 13 12 13 12 32 13 .5 13 11 13 13 13 16 13 13 13 13 13 15 13 16 15 12 13 18 13 33 14 .1 11 13 13 18 12 11 15 13 12 13 13 16 18 12 16 13 13 16 13 34 13 .0 12 15 17 10 18 14 13 15 12 12 18 16 13 13 12 13 12 15 17 35 13 .6 12 17 11 16 16 12 16 20 13 13 13 17 18 17 15 13 13 18 18 36 13 .3 19 14 11 18 18 15 14 14 17 12 16 15 13 13 20 13 12 13 13 37 13 .3 15 14 12 13 12 15 16 17 17 12 18 16 17 18 14 13 13 18 13 38 14 .3 13 13 12 17 12 17 14 9 13 18 20 17 17 13 11 13 12 14 15 39 13 .5 16 12 15 14 12 12 14 13 17 13 16 16 16 14 12 12 13 14 12 40 13 .3 12 17 17 14 18 13 13 13 13 18 15 16 13 12 12 12 13 14 13 T a b la 2 A . R e s u lt a d o s i n d iv id u a le s d e d u re z a ( d a to s 1 -4 0 ). Límites de tolerancia de valores individuales: 7 – 20Kp 23 N O . D E D A T O L O T E 1 (K p ) L O T E 2 (K p ) L O T E 3 (K p ) L O T E 4 (K p ) L O T E 5 (K p ) L O T E 6 (K p ) L O T E 7 (K p ) L O T E 8 (K p ) L O T E 9 (K p ) L O T E 1 0 (K p ) L O T E 1 1 (K p ) L O T E 1 2 (K p ) L O T E 1 3 (K p ) L O T E 1 4 (K p ) L O T E 1 5 (K p ) L O T E 1 6 (K p ) L O T E 1 7 (K p ) L O T E 1 8 (K p ) L O T E 1 9 (K p ) L O T E 2 0 (K p ) 4 1 1 3 .6 1 2 1 2 1 3 1 6 1 7 1 3 1 5 1 4 1 3 1 4 1 2 1 2 1 5 1 3 1 2 1 2 1 2 1 3 1 4 4 2 1 4 .1 1 4 1 5 1 3 1 3 1 3 1 3 1 4 1 8 1 2 1 4 1 7 1 3 1 3 1 9 1 5 1 3 1 3 1 3 1 3 4 3 1 4 .9 1 2 1 2 1 2 1 3 1 5 1 3 1 2 1 3 1 2 1 1 1 3 1 2 1 4 1 8 1 6 1 3 1 3 1 4 1 3 4 4 1 4 .3 1 5 1 4 1 2 1 3 1 4 1 6 1 4 1 3 1 3 1 3 1 7 1 3 1 4 1 3 1 7 1 2 1 3 1 3 1 4 4 5 1 5 .1 1 5 1 4 1 7 1 3 1 8 1 8 1 5 1 7 1 3 1 2 1 1 1 5 1 5 1 2 1 7 1 4 1 3 1 3 1 3 4 6 1 4 .0 1 5 1 7 1 2 1 4 1 7 1 7 1 3 1 9 1 3 1 4 1 2 1 7 1 4 1 4 1 3 1 2 1 3 1 4 1 3 4 7 1 3 .6 1 3 1 4 1 2 1 4 1 4 1 5 1 3 1 2 1 2 1 3 1 7 1 6 1 3 1 6 1 8 1 3 1 2 1 4 1 4 4 8 1 3 .8 1 7 1 5 1 2 1 2 1 3 1 8 1 3 1 8 1 3 1 3 1 2 1 4 1 3 1 8 1 2 1 2 1 2 1 3 1 2 4 9 1 3 .8 1 2 1 5 1 2 1 7 1 7 1 5 1 3 1 6 1 6 1 3 1 4 1 3 1 2 1 5 1 3 1 2 1 3 1 4 1 4 5 0 1 4 .3 1 6 1 6 1 6 1 6 1 3 1 4 1 3 2 0 1 2 1 3 1 5 1 2 1 4 1 5 1 3 1 9 1 3 1 3 1 8 5 1 1 3 .7 1 1 1 3 1 3 1 4 1 3 1 8 1 3 1 5 1 1 1 2 1 5 1 4 1 8 1 6 1 3 1 4 1 3 1 1 1 3 5 2 1 2 .7 1 2 1 5 1 3 1 3 1 3 1 4 1 9 1 9 1 3 1 7 1 4 1 3 1 3 1 5 1 3 1 3 1 1 1 7 1 5 5 3 1 4 .0 1 7 1 6 1 2 1 3 1 2 1 4 1 6 1 8 1 3 1 3 1 5 1 9 1 3 1 7 1 7 1 3 1 3 1 1 1 8 5 4 1 3 .8 1 5 1 1 1 2 1 8 1 3 1 3 1 3 1 4 1 3 1 1 1 2 1 2 1 9 1 4 1 3 1 3 1 2 1 6 1 4 5 5 1 3 .9 1 1 1 3 1 2 1 2 1 7 1 7 1 8 1 3 1 7 1 1 1 6 1 8 1 3 1 3 1 5 1 3 1 3 1 8 1 4 5 6 1 3 .4 1 3 1 6 1 2 1 4 1 3 1 4 1 5 1 9 1 3 1 1 1 1 1 2 1 3 1 6 1 6 1 4 1 3 1 4 1 7 5 7 1 3 .3 1 6 1 0 1 2 1 4 1 8 1 7 1 4 1 3 7 1 1 1 4 1 8 1 3 1 2 1 2 1 4 1 4 1 3 1 8 5 8 1 4 .5 1 3 1 2 1 1 1 2 1 4 1 4 1 7 1 3 1 2 1 2 1 3 1 7 1 4 1 3 1 3 1 4 1 3 1 3 1 3 5 9 1 4 .1 1 9 1 8 1 2 1 3 1 3 1 7 1 3 1 3 1 6 1 3 1 1 1 3 1 4 1 5 1 2 1 7 1 2 1 2 1 7 6 0 1 4 .4 1 1 1 7 1 5 1 3 1 2 1 8 1 3 2 0 1 3 1 2 1 2 1 2 2 0 1 5 1 7 1 2 1 4 1 6 1 4 6 1 1 3 .3 1 4 1 1 1 3 1 2 1 3 1 3 1 3 1 4 1 6 1 4 1 3 1 3 1 4 1 3 1 1 1 4 1 2 1 3 1 7 6 2 1 2 .4 1 1 1 1 1 6 1 2 1 3 1 3 1 7 1 5 1 4 1 4 1 7 1 2 1 4 1 3 1 2 1 3 1 3 1 2 1 6 6 3 1 4 .0 1 6 1 2 1 7 1 2 1 3 1 3 1 4 1 3 1 4 1 4 1 5 1 8 1 3 1 2 1 1 1 3 1 3 1 8 1 6 6 4 1 3 .7 1 0 1 1 1 3 1 2 1 3 1 5 1 3 1 6 1 4 1 2 1 7 1 3 1 4 1 3 1 7 1 4 1 3 1 9 1 0 6 5 1 3 .2 1 1 1 1 1 3 1 2 1 3 1 7 1 3 1 7 1 1 1 4 1 6 1 3 1 4 1 3 1 2 1 3 1 2 1 2 1 5 6 6 1 3 .3 1 2 1 1 1 5 1 3 1 3 1 5 1 4 1 9 1 6 1 2 1 9 1 2 1 3 1 3 1 3 1 3 1 2 1 3 1 1 6 7 1 3 .0 1 2 1 6 1 7 1 2 1 3 1 5 1 3 1 7 1 3 1 4 1 5 1 2 1 3 1 4 1 3 1 3 1 2 1 3 1 2 6 8 1 2 .7 1 1 1 2 1 1 1 2 1 3 1 5 1 3 1 6 1 1 1 3 1 2 1 3 1 5 1 8 1 2 1 3 1 3 1 5 1 2 6 9 1 4 .6 1 3 1 1 1 7 1 2 1 1 1 3 1 2 1 7 1 0 1 3 1 3 1 2 1 3 1 3 1 2 1 4 1 2 1 3 1 7 7 0 1 3 .1 1 5 1 1 1 9 1 2 1 8 1 3 1 2 1 3 1 6 1 2 1 7 1 2 1 4 1 8 1 1 1 2 1 3 1 4 1 6 7 1 1 3 .8 1 4 1 5 1 2 1 2 1 2 1 3 1 5 1 3 1 3 1 4 1 9 1 3 1 7 1 5 1 3 1 3 1 4 1 3 1 1 7 2 1 3 .3 1 2 1 3 1 2 1 2 1 3 1 4 1 7 1 2 1 3 1 3 1 7 1 2 1 3 1 7 1 3 1 3 1 3 1 2 1 6 7 3 1 3 .1 1 3 1 2 1 6 1 2 1 4 1 3 1 3 1 3 1 3 1 3 1 6 1 3 1 7 1 3 1 3 1 2 1 3 1 6 1 4 7 4 1 4 .6 1 8 1 3 1 2 1 2 1 3 1 4 1 3 1 2 1 7 1 3 1 3 1 1 1 4 1 4 1 4 1 2 1 3 1 4 1 6 7 5 1 3 .8 1 1 1 3 1 6 1 3 1 3 1 4 1 3 1 7 2 0 1 2 1 7 1 3 1 3 1 6 1 3 1 4 1 3 1 7 1 4 7 6 1 2 .8 1 1 1 3 1 5 1 3 1 8 1 4 1 3 1 8 1 8 1 4 1 5 1 2 1 4 1 9 1 3 1 3 1 4 1 5 1 4 7 7 1 3 .9 1 2 1 6 1 1 1 3 1 5 1 6 1 3 1 8 1 5 1 4 1 8 1 3 1 7 1 8 1 3 1 2 1 3 1 6 1 3 7 8 1 3 .0 1 1 1 3 1 5 1 3 1 5 1 8 1 4 1 7 1 7 1 4 1 6 1 5 1 7 1 7 1 3 1 5 1 4 1 5 1 2 7 9 1 3 .9 1 1 1 3 1 4 1 3 1 4 1 8 1 3 1 8 1 2 1 2 2 0 1 4 1 8 1 2 1 3 1 3 1 4 1 2 1 1 8 0 1 3 .2 1 3 1 6 1 2 1 3 1 3 1 5 1 3 1 5 1 7 1 3 1 7 1 2 1 4 1 3 1 3 1 4 1 4 1 6 1 8 T a b la 2 B . R e s u lt a d o s i n d iv id u a le s d e d u re z a ( d a to s 41 -8 0 ). 24 N O . D E D A T O L O T E 1 (K p ) L O T E 2 (K p ) L O T E 3 (K p ) L O T E 4 (K p ) L O T E 5 (K p ) L O T E 6 (K p ) L O T E 7 (K p ) L O T E 8 (K p ) L O T E 9 (K p ) L O T E 1 0 (K p ) L O T E 1 1 (K p ) L O T E 1 2 (K p ) L O T E 1 3 (K p ) L O T E 1 4 (K p ) L O T E 1 5 (K p ) L O T E 1 6 (K p ) L O T E 1 7 (K p ) L O T E 1 8 (K p ) L O T E 1 9 (K p ) L O T E 2 0 (K p ) 8 1 1 2 .7 1 2 1 2 1 3 1 2 1 2 1 1 1 3 1 3 1 2 2 0 1 1 1 2 1 3 1 3 1 3 1 2 1 3 1 2 1 6 8 2 1 2 .7 1 8 1 3 1 5 1 2 1 6 1 1 1 2 1 5 1 2 1 6 1 2 1 3 1 9 1 5 1 2 1 4 1 6 1 4 1 8 8 3 1 3 .0 1 8 1 3 1 6 1 3 1 3 1 5 1 5 1 7 1 9 1 4 1 6 1 2 1 2 1 3 1 6 1 5 1 3 1 6 1 9 8 4 1 3 .1 1 3 1 3 1 4 1 2 1 2 1 6 1 3 1 2 1 6 1 4 1 6 1 2 1 3 1 3 1 3 1 4 1 2 1 4 1 7 8 5 1 4 .2 1 7 1 3 1 5 1 2 1 3 1 6 1 4 1 8 1 3 1 8 1 3 1 3 1 5 1 7 1 2 1 4 1 4 1 4 1 8 8 6 1 2 .7 1 9 1 3 1 2 1 3 1 5 1 6 1 3 1 2 1 3 1 4 1 6 1 2 1 7 1 5 1 2 1 4 1 4 1 3 1 7 8 7 1 3 .3 1 3 1 4 1 8 1 6 1 2 1 6 1 3 1 2 1 7 1 3 1 8 1 2 1 9 1 5 1 3 1 2 1 3 1 4 1 7 8 8 1 2 .3 1 2 1 4 1 7 1 2 1 6 1 3 1 3 2 0 1 3 1 5 1 7 1 2 1 3 1 3 1 6 1 8 1 4 1 3 1 9 8 9 1 2 .4 1 3 1 3 1 3 1 7 1 3 1 6 1 4 1 3 1 2 1 3 1 6 1 3 1 3 1 3 1 3 1 3 1 4 1 3 1 8 9 0 1 3 .1 1 2 1 3 1 3 1 4 1 8 1 2 1 5 1 3 1 3 1 2 1 4 1 2 1 7 1 5 1 2 1 6 1 3 1 3 1 7 9 1 1 1 .7 1 6 1 3 1 7 1 3 1 6 1 3 1 3 1 7 1 3 1 3 1 1 1 2 1 4 1 3 1 2 1 5 1 3 1 9 2 0 9 2 1 2 .0 1 2 1 2 1 0 1 3 1 6 1 5 1 1 1 8 1 3 1 2 1 4 1 3 1 3 1 3 1 2 1 2 1 3 1 4 1 6 9 3 1 2 .5 1 1 1 3 1 1 1 3 1 2 1 5 1 3 1 2 1 2 1 3 1 4 1 4 1 6 1 5 1 3 1 4 1 4 1 4 1 7 9 4 1 2 .7 1 2 1 4 1 4 1 3 1 2 1 5 1 4 1 6 1 2 1 2 1 4 1 3 1 6 1 4 1 3 1 4 1 4 1 3 1 1 9 5 1 3 .0 1 2 1 1 1 3 1 2 9 1 4 1 3 1 3 1 1 1 2 1 1 1 2 1 5 1 2 1 2 1 3 1 3 1 4 1 7 9 6 1 2 .1 1 2 1 5 1 7 1 2 1 2 1 2 1 2 1 5 1 4 1 2 1 3 1 7 1 4 1 2 1 3 1 2 1 2 1 3 1 3 9 7 1 2 .3 1 5 1 5 1 5 1 3 1 2 1 5 1 3 1 2 1 9 1 3 1 2 1 2 1 7 1 4 1 4 1 2 1 2 1 4 1 2 9 8 1 2 .2 1 1 1 6 1 3 1 3 1 3 1 4 1 3 1 7 1 9 1 3 1 7 1 2 1 4 1 3 1 2 1 4 1 2 1 3 1 3 9 9 1 2 .6 1 2 1 2 1 6 1 2 1 4 1 2 1 3 1 5 1 2 1 8 1 8 1 3 1 4 1 6 1 2 1 3 1 3 1 2 1 5 1 0 0 1 3 .7 1 2 1 4 1 2 1 2 1 6 1 9 1 2 1 2 1 1 1 2 1 8 1 2 1 7 1 8 1 2 1 4 1 2 1 1 1 8 1 0 1 * 1 7 1 1 * 1 3 1 3 * * * * * * 1 2 1 3 1 3 * * 1 3 * 1 3 1 0 2 * 1 1 1 8 * 1 3 1 3 * * * * * * 1 2 1 2 1 2 * * 1 3 * 1 4 1 0 3 * 1 1 1 6 * 1 1 1 2 * * * * * * 1 3 1 3 1 8 * * 1 4 * 1 4 1 0 4 * 1 2 1 1 * 1 5 1 5 * * * * * * 1 2 1 4 1 3 * * 1 3 * 1 6 1 0 5 * 1 2 1 5 * 1 1 1 2 * * * * * * 1 2 1 6 1 2 * * 1 3 * 1 6 1 0 6 * 1 4 1 2 * 1 4 1 1 * * * * * * 1 2 1 3 1 7 * * 1 4 * 1 6 1 0 7 * 1 3 1 0 * 1 3 1 2 * * * * * * 1 3 1 3 1 3 * * 1 3 * 1 7 1 0 8 * 1 1 1 1 * 1 5 1 2 * * * * * * 1 2 1 7 1 3 * * 1 4 * 1 4 1 0 9 * 1 1 1 3 * 1 3 1 2 * * * * * * 1 5 1 1 1 2 * * 1 4 * 1 1 1 1 0 * 1 6 1 1 * 1 6 1 6 * * * * * * 1 3 1 6 1 4 * * 1 2 * 1 2 1 1 1 * 1 1 1 2 * 1 2 1 5 * * * * * * 1 3 1 4 1 3 * * 1 2 * 1 4 1 1 2 * 1 1 1 1 * 1 3 1 9 * * * * * * 1 2 1 5 1 7 * * 1 3 * 1 4 1 1 3 * 1 2 1 8 * 1 2 1 2 * * * * * * 1 2 1 7 1 3 * * 1 2 * 1 7 1 1 4 * 1 5 1 2 * 1 2 1 3 * * * * * * 1 2 1 3 1 5 * * 1 2 * 1 4 1 1 5 * 1 2 1 3 * 1 3 1 3 * * * * * * 1 2 1 7 1 7 * * 1 3 * 1 8 1 1 6 * 1 2 1 3 * 1 2 1 3 * * * * * * 1 6 1 3 1 7 * * 1 3 * 1 3 1 1 7 * 1 2 1 6 * 1 2 1 3 * * * * * * 1 3 1 3 1 4 * * 1 3 * 1 6 1 1 8 * 1 2 1 1 * 1 2 1 7 * * * * * * 1 2 1 3 1 5 * * 1 2 * 1 8 1 1 9 * 1 3 1 8 * 1 3 1 2 * * * * * * 1 3 1 3 1 2 * * 1 1 * 1 6 1 2 0 * 1 3 1 0 * 1 2 1 8 * * * * * * 1 2 1 4 1 9 * * 1 2 * 1 2 T a b la 2 C . R e s u lt a d o s i n d iv id u a le s d e d u re z a ( d a to s 8 1 -1 2 0 ). (* ) F in d e l P ro c e s o d e T a b le te a d o . 25 N O . D E D A TO LO TE 1 (K p) LO TE 2 (K p) LO TE 3 (K p) LO TE 4 (K p) LO TE 5 (K p) LO TE 6 (K p) LO TE 7 (K p) LO TE 8 (K p) LO TE 9 (K p) LO TE 1 0 (K p) LO TE 1 1 (K p) LO TE 1 2 (K p) LO TE 1 3 (K p) LO TE 1 4 (K p) LO TE 1 5 (K p) LO TE 1 6 (K p) LO TE 1 7 (K p) LO TE 1 8 (K p) LO TE 1 9 (K p) LO TE 2 0 (K p) 12 1 * * * * * * * * * * * * * 14 * * * * * * 12 2 * * * * * * * * * * * * * 16 * * * * * * 12 3 * * * * * * * * * * * * * 12 * * * * * * 12 4 * * * * * * * * * * * * * 14 * * * * * * 12 5 * * * * * * * * * * * * * 17 * * * * * * 12 6 * * * * * * * * * * * * * 16 * * * * * * 12 7 * * * * * * * * * * * * * 13 * * * * * * 12 8 * * * * * * * * * * * * * 17 * * * * * * 12 9 * * * * * * * * * * * * * 16 * * * * * * 13 0 * * * * * * * * * * * * * 12 * * * * * * 13 1 * * * * * * * * * * * * * 16 * * * * * * 13 2 * * * * * * * * * * * * * 13 * * * * * * 13 3 * * * * * * * * * * * * * 14 * * * * * * 13 4 * * * * * * * * * * * * * 14 * * * * * * 13 5 * * * * * * * * * * * * * 16 * * * * * * 13 6 * * * * * * * * * * * * * 13 * * * * * * 13 7 * * * * * * * * * * * * * 19 * * * * * * 13 8 * * * * * * * * * * * * * 14 * * * * * * 13 9 * * * * * * * * * * * * * 17 * * * * * * 14 0 * * * * * * * * * * * * * 14 * * * * * * V al or m áx im o 15 .1 19 18 19 18 19 19 19 20 20 20 20 19 20 20 20 19 16 20 20 V al or m ín im o 12 .0 10 10 10 10 9 11 11 9 7 11 11 11 10 11 11 11 11 11 11 P R O M E D IO 13 .4 13 .3 13 .4 13 .8 13 .2 13 .7 14 .4 13 .8 14 .6 13 .7 13 .5 14 .9 13 .7 14 .1 14 .7 13 .5 13 .3 13 .0 14 .4 14 .4 D E V E S T 0. 70 2. 21 2. 09 2. 20 1. 72 2. 13 1. 97 1. 75 2. 56 2. 43 1. 87 2. 31 2. 06 2. 11 2. 19 1. 97 1. 57 0. 81 2. 00 2. 26 C V (% ) 5. 2 16 .7 15 .6 15 .9 13 .0 15 .5 13 .7 12 .6 17 .6 17 .8 13 .9 15 .6 15 .0 15 .0 14 .9 14 .6 11 .8 6. 3 13 .9 15 .7 (* ) F in d e l P ro c e s o d e T a b le te a d o . T a b la 2 D . R e s u lt a d o s i n d iv id u a le s d e d u re z a ( d a to s 1 2 1 -1 4 0 ). 26 En las tablas 2A a la 2D, se recopilaron los resultados individuales de la prueba de dureza que se realiza cada hora como parte de los Controles en Proceso (realizados por el área de Producción), durante el proceso de tableteado del núcleo. Cada 20 datos corresponden a una hora del proceso de compresión, esto debido a que la tableteadora cuenta con dos estaciones de salida y se realizan 10 determinaciones por estación. 9.1.2 Resultados individuales del análisis de la muestra representativa, realizado por el área de QC No. de dato Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4 Lote 5 Lote 6 Lote 7 Lote 8 Lote 9 Lote 10 1 11.7 13.3 10.3 12.6 13.7 13.7 10.3 13.3 13.1 13.0 2 13.0 11.2 13.2 10.8 13.4 12.9 12.0 14.0 13.5 14.5 3 11.9 11.8 10.6 11.8 13.6 14.6 12.8 13.0 14.4 12.5 4 13.4 15.0 10.8 12.0 14.2 13.4 12.1 14.0 12.9 11.9 5 11.6 16.2 12.2 12.2 10.8 14.0 10.4 13.4 13.1 13.1 6 11.9 15.4 11.4 11.8 11.0 13.6 16.2 13.1 11.7 13.6 7 13.0 12.0 12.8 13.5 12.8 14.1 13.0 13.1 11.8 13.08 13.4 12.8 12.1 10.4 13.5 14.4 12.0 13.0 15.9 13.0 9 10.2 12.3 12.8 12.2 12.7 12.7 16.1 12.8 14.6 16.3 10 13.5 13.1 17.9 14.3 11.2 14.1 13.1 12.2 12.5 12.0 Valor máximo 13.5 16.2 17.9 14.3 14.2 14.6 16.1 14.0 15.9 16.3 Valor mínimo 10.2 11.2 10.3 10.4 10.8 12.7 10.3 12.2 12.5 12.0 Promedio 12.4 13.3 12.4 12.2 12.7 13.8 12.8 13.2 13.4 13.3 DEVEST 1.1 1.7 2.2 1.1 1.2 0.6 2.0 0.5 1.3 1.3 CV (%) 8.7 12.6 17.5 9.4 9.8 4.5 15.7 4.1 9.8 9.8 No. de dato Lote 11 Lote 12 Lote 13 Lote 14 Lote 15 Lote 16 Lote 17 Lote 18 Lote 19 Lote 20 1 13.2 13.5 12.5 12.9 14.9 14.2 13.6 11.6 13.2 13.1 2 14.0 14.4 17.5 14.0 13.7 12.1 12.9 13.9 14.8 12.0 3 15.0 12.5 13.1 13.6 12.6 13.9 13.1 14.1 14.4 11.5 4 13.1 14.0 12.2 15.1 13.9 12.2 15.1 13.3 13.8 12.6 5 13.2 15.0 14.1 11.9 15.1 13.5 18.1 11.6 13.7 12.2 6 12.9 14.4 15.7 14.7 11.7 12.5 12.8 11.7 12.4 12.4 7 13.7 15.0 11.9 14.1 13.6 12.8 15.0 13.4 15.7 13.8 8 13.1 14.7 13.2 15.0 13.4 13.0 12.1 12.9 14.8 12.6 9 12.8 12.5 12.2 13.2 17.2 14.7 13.6 13.0 13.6 12.8 10 13.3 14.2 14.2 12.6 14.6 12.6 14.5 12.0 14.1 12.0 Valor máximo 15.0 15.0 17.5 15.1 17.2 14.7 18.1 14.1 15.7 13.8 Valor mínimo 12.8 12.5 11.9 11.9 11.7 12.1 12.1 11.6 12.4 11.5 Promedio 13.4 14.0 13.7 13.7 14.1 13.2 14.1 12.8 14.1 12.5 DEVEST 0.7 0.9 1.8 1.1 1.5 0.9 1.7 1.0 0.9 0.6 CV (%) 4.9 6.6 13.1 7.8 10.7 6.7 12.2 7.5 6.6 5.2 Tabla 3B. Resultados individuales y promedio de dureza (Lotes 11-20). En las Tablas 3A y 3B se recopilaron los resultados de la prueba de dureza realizada a la muestra representativa por parte del área de QC. Tabla 3A. Resultados individuales y promedio de dureza (Lotes 1-10). 27 9.1.3 Gráficos de Control de los resultados individuales de dureza del área de Producción y del área de QC 1) 2) ESPECIFICACIONES: Límite Superior= 20Kp Límite Inferior= 7Kp Gráficos 1) y 2). Datos individuales de dureza. Mín. 10.2 Kp Máx. 13.5 Kp CV 8.7 % Mín. 12.0 Kp Máx. 15.1 Kp CV 5.2 % 28 3) 4) Gráficos 3) y 4). Datos individuales de dureza. Mín. 11.2 Kp Máx. 16.2 Kp CV 12.6 % Mín. 10 Kp Máx. 19 Kp CV 16.7 % 29 5) 6) Gráficos 5) y 6). Datos individuales de dureza. Mín. 10 Kp Máx. 18 Kp CV 15.6 % Mín. 10.3 Kp Máx. 17.9 Kp CV 17.5 % 30 7) 8) Gráficos 7) y 8). Datos individuales de dureza. Mín. 10 Kp Máx. 19 Kp CV 15.9 % Mín. 10.4 Kp Máx. 14.3 Kp CV 9.4 % 31 9) 10) Gráficos 9) y 10). Datos individuales de dureza. Mín. 10 Kp Máx. 18 Kp CV 13.1 % Mín. 10.8 Kp Máx. 14.2 Kp CV 9.8 % 32 11) 12) Gráficos 11) y 12). Datos individuales de dureza. Mín. 9 Kp Máx. 19 Kp CV 15.5 % Mín. 12.7 Kp Máx. 14.6 Kp CV 4.5 % 33 13) 14) Gráficos 13) y 14). Datos individuales de dureza. Mín. 11 Kp Máx. 19 Kp CV 13.7 % Mín. 10.3 Kp Máx. 16.1 Kp CV 15.7 % 34 15) 16) Gráficos 15) y 16). Datos individuales de dureza. Mín. 11 Kp Máx. 19 Kp CV 12.6 % Mín. 12.2 Kp Máx. 14.0 Kp CV 4.1 % 35 17) 18) Gráficos 17) y 18). Datos individuales de dureza. Mín. 9 Kp Máx. 20 Kp CV 17.6 % Mín. 12.5 Kp Máx. 15.9 Kp CV 9.8 % 36 19) 20) Gráficos 19) y 20). Datos individuales de dureza. Mín. 7 Kp Máx. 20 Kp CV 17.8 % Mín. 12.0 Kp Máx. 16.3 Kp CV 9.8 % 37 21) 22) Gráficos 21) y 22). Datos individuales de dureza. Mín. 12.8 Kp Máx. 15.0 Kp CV 4.9 % Mín. 11 Kp Máx. 20 Kp CV 13.9 % 38 23) 24) Gráficos 23) y 24). Datos individuales de dureza. Mín. 12.5 Kp Máx. 15.0 Kp CV 6.6 % Mín. 11 Kp Máx. 20 Kp CV 15.6 % 39 25) 26) Gráficos 25) y 26). Datos individuales de dureza. Mín. 11.9 Kp Máx. 17.5 Kp CV 13.3 % Mín. 11 Kp Máx. 19 Kp CV 15.0 % 40 27) 28) Gráficos 27) y 28). Datos individuales de dureza. Mín. 11.9 Kp Máx. 15.1 Kp CV 7.8 % Mín. 10 Kp Máx. 20 Kp CV 15.0 % 41 29) 30) Gráficos 29) y 30). Datos individuales de dureza. Mín. 11.7 Kp Máx. 17.2 Kp CV 10.7 % Mín. 11 Kp Máx. 20 Kp CV 14.9 % 42 31) 32) Gráficos 31) y 32). Datos individuales de dureza. Mín. 12.1 Kp Máx. 14.7 Kp CV 6.7 % Mín. 11 Kp Máx. 20 Kp CV 14.6 % 43 33) 34) Gráficos 33) y 34). Datos individuales de dureza. Mín. 12.1 Kp Máx. 18.1 Kp CV 12.2 % Mín. 11 Kp Máx. 19 Kp CV 11.8 % 44 35) 36) Gráficos 35) y 36). Datos individuales de dureza. Mín. 11.6 Kp Máx. 14.1 Kp CV 7.5 % Mín. 11 Kp Máx. 16 Kp CV 6.3 % 45 37) 38) Gráficos 37) y 38). Datos individuales de dureza. Mín. 12.4 Kp Máx. 15.7 Kp CV 6.6 % Mín. 11 Kp Máx. 20 Kp CV 13.9 % 46 39) 40) Gráficos 39) y 40). Datos individuales de dureza. Mín. 11.5 Kp Máx. 13.8 Kp CV 5.2 % Mín. 11 Kp Máx. 20 Kp CV 15.7 % 47 En los gráficos de control se puede observar que los datos individuales de dureza del área de Producción tienden hacia el límite superior, mientras que los resultados del área de QC tienden en su mayoría hacia el límite inferior. 9.1.4 Comportamiento de los valores promedio de dureza obtenidos por el área de Producción y por el área de QC NO. DE LOTE PRODUCCIÓN QC 1 13.4 12.4 2 13.3 13.3 3 13.4 12.4 4 13.8 12.2 5 13.2 12.7 6 13.7 13.8 7 14.4 12.8 8 13.8 13.2 9 14.6 13.4 10 13.7 13.3 11 13.5 13.4 12 14.9 14.0 13 13.7 13.7 14 14.1 13.7 15 14.7 14.1 16 13.5 13.2 17 13.3 14.1 18 13.0 12.8 19 14.4 14.1 20 14.4 12.5 ESPECIFICACIONES PARA RESULTADOS PROMEDIO: Límite Superior= 16Kp, Media= 14Kp, Límite Inferior= 12Kp Tabla 4. Resultados promedio de la prueba de dureza. 48 En el Gráfico 41 se puede observar como los resultados promedio de los lotes en estudio oscilan en torno a la media y dentro de los límites de especificación para valores promedio. Sin embargo, se puede apreciar que los resultados del área de QC tienden al límite inferior, lo anterior también es posible observarlo en los gráficos de control. Gráfico 41. Resultados promedio de la prueba de dureza. 49 9.1.5 Análisis estadístico 9.1.5.1 Determinación de la Capacidad del Proceso (Cp), de la Capacidad del Proceso del Límite Inferior (CPL), de la Capacidad del Proceso del Límite Superior (CPU) y del Índice de Capacidad del Proceso (Cpk)5,6 Capacidad del Proceso (Cp): este valor indica la habilidad de un proceso para cumplir con las especificaciones. Capacidad del Proceso del Límite Inferior (CPL): este parámetro mide la distancia entre la media del proceso y el límite de especificación inferior. Capacidad del Proceso del Límite Superior (CPU): este parámetro mide la distancia entre la media del proceso y el límite de especificación superior. Índice de Capacidad del Proceso (Cpk): es igual al valor más bajo entre CPU y CPL. Gráfico 42. Capacidad del proceso de los resultados de dureza de Producción. 50 Con base en los resultados obtenidos se puede concluir5, 6: Cp >1 lo, indica que el proceso es capaz, es decir, que prácticamente el valor de dureza de todos los núcleos que se fabriquen estará dentro de especificaciones. El valor de Cp >Cpk, indica que el proceso no se centra en el punto medio de la especificación. El valor de CPL>CPU, sugiere que el proceso tiene mayor probabilidad de producir unidades defectuosas que no cumplan con el límite de especificación superior. 51 9.1.5.2 Prueba de Normalidad Se realizó una prueba de Normalidad para conocer si los datos provienen de poblaciones que tienenuna distribución Normal, es decir, si tienen una distribución Gaussiana7. Por el valor de P se puede afirmar que ambas poblaciones tienen una distribución normal. Gráfico 43. Prueba de Normalidad para los resultados promedio de dureza de Producción y QC. 52 9.1.5.3 Prueba de Hipótesis Se realiza una prueba de Hipótesis para conocer si las distribuciones de ambas poblaciones son iguales7. Test and CI for Two Variances: PRODUCCIÓN, QC Method Null hypothesis σ (PRODUCCIÓN) / σ(QC) = 1 Alternative hypothesis σ (PRODUCCIÓN) / σ(QC) ≠ 1 Significance level α = 0.05 Tests Test Method DF1 DF2 Statistic P-Value Bonett 1 — 0.56 0.453 Levene 1 38 0.37 0.544 El valor de P es mayor al valor de significancia por lo cual se rechaza la Hipótesis nula y se acepta la Hipótesis alterna. Es decir, las campanas de ambas poblaciones no son iguales. Gráfico 44. Prueba de Hipótesis para los resultados promedio de dureza de Producción y QC. 53 9.1.5.4 Prueba de Equivalencia Se realiza una prueba de equivalencia para determinar si las medias de las mediciones del proceso están los suficientemente cerca como para ser consideradas equivalentes. Para la prueba se consideran los límites de especificación para valores promedio. a) Prueba de equivalencia utilizando la vigésima parte de la diferencia de la especificación. Equivalence Test with Paired Data: PRODUCCIÓN, QC Method Test mean = mean of PRODUCCIÓN Reference mean = mean of QC Descriptive Statistics Variable N Mean StDev SE Mean PRODUCCIÓN 20 13.835 0.54600 0.12209 QC 20 13.255 0.62025 0.13869 Difference: Mean(PRODUCCIÓN) - Mean(QC) Difference StDev SE 95% CI Equivalence Interval 0.57973 0.65801 0.14714 (0, 0.83414) (-0.2, 0.2) CI is not within the equivalence interval. Can not claim equivalence. Test Null hypothesis: Difference ≤ -0.2 or Difference ≥ 0.2 Alternative hypothesis: -0.2 < Difference < 0.2 α level: 0.05 Null Hypothesis DF T-Value P-Value Difference ≤ -0.2 19 5.2994 0.000 Difference ≥ 0.2 19 2.5808 0.991 The greater of the two P-Values is 0.991. Can not claim equivalence. 54 b) Prueba de equivalencia utilizando la décima parte de la diferencia de la especificación. Equivalence Test with Paired Data: PRODUCCIÓN, QC Method Test mean = mean of PRODUCCIÓN Reference mean = mean of QC Descriptive Statistics Variable N Mean StDev SE Mean PRODUCCIÓN 20 13.835 0.54600 0.12209 QC 20 13.255 0.62025 0.13869 Difference: Mean(PRODUCCIÓN) - Mean(QC) Difference StDev SE 95% CI Equivalence Interval 0.57973 0.65801 0.14714 (0, 0.83414) (-0.4, 0.4) Gráfico 45. Prueba de equivalencia para los resultados promedio de dureza de Producción y QC. 55 CI is not within the equivalence interval. Can not claim equivalence. Test Null hypothesis: Difference ≤ -0.4 or Difference ≥ 0.4 Alternative hypothesis: -0.4 < Difference < 0.4 α level: 0.05 Null Hypothesis DF T-Value P-Value Difference ≤ -0.4 19 6.6587 0.000 Difference ≥ 0.4 19 1.2215 0.882 The greater of the two P-Values is 0.882. Can not claim equivalence. Gráfico 46. Prueba de equivalencia para los resultados promedio de dureza de Producción y QC. 56 c) Prueba de equivalencia utilizando la quinta parte de la diferencia de la especificación. Equivalence Test with Paired Data: PRODUCCIÓN, QC Method Test mean = mean of PRODUCCIÓN Reference mean = mean of QC Descriptive Statistics Variable N Mean StDev SE Mean PRODUCCIÓN 20 13.835 0.54600 0.12209 QC 20 13.255 0.62025 0.13869 Difference: Mean(PRODUCCIÓN) - Mean(QC) Difference StDev SE 95% CI Equivalence Interval 0.57973 0.65801 0.14714 (0, 0.83414) (-0.8, 0.8) CI is not within the equivalence interval. Can not claim equivalence. Test Null hypothesis: Difference ≤ -0.8 or Difference ≥ 0.8 Alternative hypothesis: -0.8 < Difference < 0.8 α level: 0.05 Null Hypothesis DF T-Value P-Value Difference ≤ -0.8 19 9.3772 0.000 Difference ≥ 0.8 19 -1.4971 0.075 The greater of the two P-Values is 0.075. Can not claim equivalence. 57 No se comprueba equivalencia entre ambas poblaciones al utilizar los límites de especificación para valores promedio, por lo que se decide someter los datos a una prueba de equivalencia utilizando los límites de especificación para valores individuales. d) Prueba de equivalencia utilizando la décima parte de la diferencia de la especificación para valores individuales de dureza. Equivalence Test with Paired Data: PRODUCCIÓN, QC Method Test mean = mean of PRODUCCIÓN Reference mean = mean of QC Descriptive Statistics Variable N Mean StDev SE Mean PRODUCCIÓN 20 13.835 0.54600 0.12209 QC 20 13.255 0.62025 0.13869 Gráfico 47. Prueba de equivalencia para los resultados promedio de dureza de Producción y QC. 58 Difference: Mean(PRODUCCIÓN) - Mean(QC) Difference StDev SE 95% CI Equivalence Interval 0.57973 0.65801 0.14714 (0, 0.83414) (-1.3, 1.3) CI is within the equivalence interval. Can claim equivalence. Test Null hypothesis: Difference ≤ -1.3 or Difference ≥ 1.3 Alternative hypothesis: -1.3 < Difference < 1.3 α level: 0.05 Null Hypothesis DF T-Value P-Value Difference ≤ -1.3 19 12.775 0.000 Difference ≥ 1.3 19 -4.8953 0.000 The greater of the two P-Values is 0.000. Can claim equivalence. Gráfico 48. Prueba de equivalencia para los resultados promedio de dureza de Producción y QC. 59 Se comprueba la equivalencia de ambas poblaciones utilizando los límites de especificación para valores individuales, por lo que se decide obtener los límites de tolerancia a partir de los resultados individuales de dureza y se descarta la posibilidad de controlar el proceso a través de valores promedio. 60 9.1.5.5 Determinación de Intervalos de Tolerancia Se determinan los intervalos de tolerancia utilizando los valores individuales de dureza de los controles en proceso. Tolerance Interval: Dureza Method Confidence level 95% Percent of population in interval 95% Statistics Variable N Mean StDev Dureza 2200 13.827 2.060 95% Tolerance Interval Nonparametric Achieved Variable Normal Method Method Confidence Dureza (9.685, 17.969) (11.000, 19.000) 95.9% Achieved confidence level applies only to nonparametric method Gráfico 49. Determinación de intervalos de tolerancia para los resultados individuales de dureza. 61 Los resultados indican que el nivel de confianza aplica sólo al método no paramétrico, por lo que se utilizarán los intervalos de tolerancia no paramétricos como límites de alerta para el proceso de compresión. No obstante, se realizó un gráfico de control de los valores individuales de dureza, de todos los lotes involucrados en el análisis, utilizando ambos limites de tolerancia, para observar la dispersión de los datos. Límites de EspecificaciónParamétricos Límite Superior: 17.97 Kp Límite Inferior: 9.69 Kp Límites de Especificación No Paramétricos Límite Superior: 19 Kp Límite Inferior: 11 Kp Gráfico 50. Valores individuales de dureza de los controles en proceso de todos los lotes involucrados en el análisis. 62 LOTE 1 (Kp) LOTE 2 (Kp) LOTE 3 (Kp) LOTE 4 (Kp) LOTE 5 (Kp) LOTE 6 (Kp) LOTE 7 (Kp) LOTE 8 (Kp) LOTE 9 (Kp) LOTE 10 (Kp) Valor máximo 15.1 19 18 19 18 19 19 19 20 20 Valor mínimo 12.0 10 10 10 10 9 11 11 9 7 PROMEDIO 13.4 13.3 13.4 13.8 13.2 13.7 14.4 13.8 14.6 13.7 DEVEST 0.70 2.21 2.09 2.20 1.72 2.13 1.97 1.75 2.56 2.43 CV (%) 5.2 16.7 15.6 15.9 13.0 15.5 13.7 12.6 17.6 17.8 LOTE 11 (Kp) LOTE 12 (Kp) LOTE 13 (Kp) LOTE 14 (Kp) LOTE 15 (Kp) LOTE 16 (Kp) LOTE 17 (Kp) LOTE 18 (Kp) LOTE 19 (Kp) LOTE 20 (Kp) Valor máximo 20 20 19 20 20 20 19 16 20 20 Valor mínimo 11 11 11 10 11 11 11 11 11 11 PROMEDIO 13.5 14.9 13.7 14.1 14.7 13.5 13.3 13.0 14.4 14.4 DEVEST 1.87 2.31 2.06 2.11 2.19 1.97 1.57 0.81 2.00 2.26 CV (%) 13.9 15.6 15.0 15.0 14.9 14.6 11.8 6.3 13.9 15.7 Al observar el gráfico de control de los valores individuales de dureza obtenidos por el área de Producción con los límites de alerta que se definieron (Ver Gráfico 50), es posible afirmar que los datos, a pesar de que están dentro de especificación, presentan una gran dispersión, esto se puede comprobar mediante el valor de la desviación estándar (Ver Tablas 5A y 5B), el cual, entre más alejado se encuentre de 0, mayor será la lejanía de los valores con respecto a la media, así mismo, entre mayor sea el valor de la desviación estándar, mayor será el valor del cv, y entre mayor sea el valor del cv se puede considerar que mayor será la dispersión entre los datos. Al someter los valores mínimos y máximos de los 20 lotes de estudio contra los límites de alerta, se determinó que: Cinco lotes tienen datos que están por debajo del límite inferior. Seis lotes tienen datos que están por encima del límite superior. Tres lotes no cumplen con ambos límites de especificación. Cinco lotes tienen algún valor que está en el límite de especificación. 5A) 5B) Tabla 5A (Lotes 1-10) y 5B (Lotes 11-20). Valores mínimos y máximos de dureza obtenidos, por el departamento Producción, durante los controles en proceso de cada uno de los lotes de la muestra de estudio. 63 9.2 Resultados de Friabilidad 9.2.1 Resultados individuales de los controles en proceso realizados por el área de Producción. ETAPA DEL PROCESO LOTE 1 (%) LOTE 2 (%) LOTE 3 (%) LOTE 4 (%) LOTE 5 (%) LOTE 6 (%) LOTE 7 (%) LOTE 8 (%) LOTE 9 (%) LOTE 10 (%) 0.02 0.01 0.19 0.05 0.09 0.07 0.05 0.10 0.08 0.07 0.04 0.04 0.09 0.16 0.12 0.11 0.09 0.03 0.08 0.06 0.04 0.18 0.12 0.10 0.10 0.19 0.09 0.08 0.06 0.13 0.08 0.05 0.03 0.03 0.11 0.04 0.11 0.09 0.07 0.10 0.06 0.05 0.08 0.08 0.09 0.01 0.06 0.10 0.12 0.13 0.08 0.03 0.12 0.08 0.09 0.08 0.10 0.07 0.11 0.10 Promedio 0.05 0.06 0.11 0.08 0.10 0.08 0.08 0.08 0.09 0.10 DEVEST 0.02 0.06 0.05 0.05 0.01 0.06 0.02 0.03 0.02 0.03 INICIO MEDIO FIN ETAPA DEL PROCESO LOTE 11 (%) LOTE 12 (%) LOTE 13 (%) LOTE 14 (%) LOTE 15 (%) LOTE 16 (%) LOTE 17 (%) LOTE 18 (%) LOTE 19 (%) LOTE 20 (%) 0.11 0.05 0.05 0.09 0.07 0.05 0.11 0.08 0.06 0.05 0.05 0.05 0.08 0.07 0.24 0.06 0.05 0.08 0.06 0.09 0.04 0.08 0.05 0.06 0.14 0.05 0.09 0.03 0.08 0.05 0.06 0.07 0.05 0.06 0.29 0.05 0.08 0.15 0.07 0.07 0.05 0.05 0.03 0.06 0.07 0.05 0.11 0.02 0.04 0.07 0.09 0.06 0.02 0.05 0.05 0.05 0.03 0.05 0.12 0.06 Promedio 0.07 0.06 0.05 0.07 0.14 0.05 0.08 0.07 0.07 0.07 DEVEST 0.03 0.01 0.02 0.01 0.10 0.00 0.03 0.05 0.03 0.02 INICIO MEDIO FIN La prueba de friabilidad se realiza al inicio, medio y fin del proceso de compresión, en las Tablas 6A y 6B se puede observar que se tienen dos resultados por etapa del proceso, esto debido a que se realiza una determinación por estación de salida de la tableteadora. La especificación solamente contempla el límite superior, al enfrentar los valores promedio contra la especificación, se puede observar que estos son ≤0.11% y al revisar los valores individuales se tiene un valor máximo de 0.29%. Al revisar la frecuencia de resultados obtenidos de friabilidad, se tiene que de los 20 lotes solo se presentaron dos datos >0.20% (Ver Gráficos 51 y 52), por lo que este valor se podría considerar como un límite de control, y aquellos resultados que estuvieran por arriba de este límite se considerarían como datos fuera de tendencia. 6A) ESPECIFICACIÓN: Límite Superior = No más del 0.5% 6B) Tabla 6A (Lotes 1-10) y 6B (Lotes 11-20). Resultados individuales de friabilidad obtenidos por el área Producción durante los controles en proceso de cada uno de los lotes de la muestra de estudio. 64 Gráfico 51. Resultados individuales de friabilidad de los controles en proceso por lote. Gráfico 52. Resultados individuales de friabilidad de los controles en proceso de todos los lotes en estudio. 65 En el Gráfico 51 se puede observar que ambos valores atípicos corresponden al mismo lote. 9.2.2 Resultados del análisis de la muestra representativa realizado por el área de QC LOTE FRIABILIDAD LOTE FRIABILIDAD 1 0.08 11 0.07 2 0.05 12 0.03 3 0.07 13 0.03 4 0.07 14 0.01 5 0.04 15 0.05 6 0.01 16 0.05 7 0.01 17 0.04 8 0.03 18 0.07 9 0.04 19 0.01 10 0.01 20 0.09 Tabla 7. Resultados individuales de friabilidad obtenidos por el área de QC de cada uno de los lotes de la muestra de estudio. Gráfico 53. Resultados de friabilidad del análisis de la muestra representativa. 66 Al observar los resultados de friabilidad del análisis de las muestras representativas de los lotes de estudio (Ver Tabla 7), se deduce, que tienen un comportamiento similar a los resultados promedio del análisis de friabilidad realizado por el área de Producción, es decir, son ≤ 0.1%. Al comparar los resultados de QC (el cual es un único valor) con los valores individuales de producción, se puede observar que con la dispersión que presentan el resultado de QC queda dentro de intervalo de valores de friabilidad obtenidos durante el proceso (Ver Tablas 6A, 6B y 7). 9.2.3 Análisis estadístico Debido a que esta prueba solamente tiene el límite de especificación superior y que para el análisis de la muestra representativa solo se obtiene un resultado por lote, es decir no se tienen promedios, no fue posible realizar un análisis estadístico inferencial, como el realizado para la prueba de dureza. 67 10. ANÁLISIS DE RESULTADOS La dureza y la friabilidad son propiedades físicas que aseguran que los núcleos tienen resistencia mecánica y garantizan la integridad de los mismos durante el proceso de recubrimiento. Para el caso del producto denominado “tableta recubierta A”, se recabaron los resultados de las pruebas de dureza y friabilidad realizadas durante los controles en proceso (área de Producción), o al analizar las muestras representativas de núcleos (área de QC) de 20 lotes del total de los lotes fabricados en un mes. Con respecto a la prueba de dureza, en los gráficos de control se puede observar que los datos individuales de dureza del área de Producción tienden hacia el límite superior, mientras que los resultados del área de QC tienden en su mayoría hacia el límite inferior (Ver Gráficos 1-40). Este mismo comportamiento se observa en los resultados promedio (Ver Gráfico 41). Al observar los valores del Índice de Capacidad (Cp), del Índice de Capacidad de Proceso (Cpk), de la Capacidad del Proceso del Límite Superior (CPU) y de la Capacidad del Proceso del Límite Inferior (CPL), de los resultados de dureza de los núcleos delos controles en proceso, se determinó que el proceso es capaz, es decir, que prácticamente el valor de dureza de todos los núcleos que se fabriquen cumplirán con especificaciones y que se trata de un proceso que tiende hacia el límite superior, lo cual sugiere que existe una mayor probabilidad de encontrar defectivos que no cumplan con el límite de especificación superior. Se determinó que ambas poblaciones tienen una distribución Normal (Distribución Gaussiana); sin embargo, los tamaños de las campanas no son iguales. Se comprobó la equivalencia de ambas poblaciones utilizando los límites de especificación para valores individuales, por lo que se descartó la posibilidad de controlar el proceso a través de valores promedio. 68 Se determinaron los límites de Tolerancia; sin embargo, al someter los valores máximos y mínimos de los controles en proceso de los lotes de estudio contra los límites de alerta definidos, se observó que, de los 20 lotes de estudio, 14 lotes no cumplen con uno o con ambos límites de especificación, que 5 lotes están en los límites de especificación y solamente uno está dentro de los límites establecidos. Por lo anterior se descarta la posibilidad de reducir o eliminar la realización de la prueba de dureza para la muestra representativa. Debido a que la prueba de friabilidad solamente tiene el límite de especificación superior y que para el análisis de la muestra representativa solo se obtiene un resultado por lote, es decir no se tienen promedios, no fue posible realizar un análisis estadístico más a detalle como el realizado para la prueba de dureza. Por lo anterior, solamente se elaboraron gráficos de control, los cuales nos permitieron observar que los resultados individuales de friabilidad de los controles en proceso tienen mayor dispersión dentro del límite de especificación (teniendo valores de 0.01 hasta 0.19%, y solo 2 valores atípicos >0.20%), mientras que los resultados de QC se encontraron todos por debajo de 0.1%, es decir que los valores de QC están contenidos dentro de los límites en los cuales oscilan los resultados de producción. Con base en lo anterior, se sugiere establecer el valor de 0.20% como límite superior de alerta para los resultados del control en proceso, y en caso de que un lote presentara un resultado por encima de esta especificación, se consideraría que esta fuera de tendencia y se tendría que realizar la prueba de friabilidad para la muestra representativa por el área de QC. Y de manera preventiva, se realizaría la prueba en 1 de cada 10 lotes. 69 11. CONCLUSION La evaluación de los parámetros físicos de dureza y friabilidad de los lotes de una campaña de núcleos de producto denominado “tableta recubierta A”, hizo posible la obtención de evidencia que permite: Descartar la eliminación de la realización de la prueba de dureza por parte del área de Control de Calidad (Quality Control, QC). Recomendar una reducción en la frecuencia de evaluación, por parte del departamento de Control de Calidad (QC) de la prueba de friabilidad de núcleos previo a su recubrimiento. 70 12. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Alpízar, M. S. & Hernández E. (2010) Formas Farmacéuticas Sólidas, (2ª Ed.), Facultad de Química-UNAM, México, pp. 112,113, 166-187. 2. Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos (2014), 11ª Ed., Volumen I, SSA, México, pp.520-522. 3. US. Pharmacopeia, National Formulary USP38/NF33 (2015), Volume I, United States, pp. 1432-1435. 4. Norma Oficial Mexicana NOM-059-SSA1-2015, (publicada en el DOF el 05 de febrero de 2016) Buenas prácticas de fabricación de medicamentos, SSA, México. 5. Ruiz-Falcón, A. (2006), Control estadístico de procesos, Universidad Pontificia de Madrid, España, recuperado el 15 de junio de 2016 de http://web.cortland.edu/matresearch/ControlProcesos.pdf 6. Página de Soporte de Minitab 17, disponible en: URL: http://support.minitab.com/es-mx/minitab/17/topic-library/quality- tools/capability-analyses/capability-metrics/cpk-cpu-and-cpl-measures-of- potential-process-capability/ 7. Castillo, A. (2013), Estadística aplicada, (1a Ed.), Trillas, México, pp. 42-43, 145-146, 158, 168-171, 190,215 8. Tecnología Farmacéutica III, Facultad de Ciencias Químicas, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, recuperado el 20 de abril de 2018 en http://www.geocities.ws/tecno_farma/GRAGEAS.htm 9. Aprende en línea. Plataforma académica para pregrado y posgrado, Universidad de Antioquia, recuperado el 25 de abril de 2018 en http://aprendeenlinea.udea.edu.co/lms/moodle/mod/page/view.php?id=1300 30 71 10. Coordinación General de Estudios de Posgrado e Investigación, Universidad Autónoma de Coahuila, recuperado el 10 de junio de 2018 en http://www.posgradoeinvestigacion.uadec.mx/CienciaCierta/CC38/5.html#. WxYMOHrt7IU Portada Índice Introducción 1. Generalidades 2. Clasificación 3. Recubrimiento de Película (Film Coating) 4. Características de las Tabletas a Recubrir 5. Planteamiento del Problema 6. Objetivos 7. Hipótesis 8. Material y Métodos 9. Resultados 10. Análisis de Resultados 11. Conclusión 12. Referencias Bibliográficas
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