Logo Studenta

Aproximacion-sintetica-de-la-l-dendroprimina-mediante-reacciones-radicalarias

Vista previa del material en texto

UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
FACULTAD DE QUÍMICA 
 
APROXIMACIÓN SINTÉTICA DE LA L-DENDROPRIMINA MEDIANTE REACCIONES 
RADICALARIAS. 
 
 
 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
QUÍMICO 
 
PRESENTA: 
JORGE MEZA GONZÁLEZ 
 
 
 
 
 
MÉXICO, D.F. 2015 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
JURADO ASIGNADO: 
 
PRESIDENTE: Profesora: Ana Adela Sánchez Mendoza 
VOCAL: Profesor: Luis Demetrio Miranda Gutiérrez 
SECRETARIO: Profesor: Alejandro Cordero Vargas 
1er. SUPLENTE: Profesora: Reina García Sánchez 
2° SUPLENTE: Profesor: Jacinto Eduardo Mendoza Pérez 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: Instituto de Química UNAM, 
Departamento de Química Orgánica, laboratorio 2-2. 
 
 
 
ASESOR 
Dr. Alejandro Cordero Vargas 
 
 
SUPERVISORA TÉCNICA 
M. en C. Maricela Morales Chamorro 
 
 
SUSTENTANTE 
Jorge Meza González 
 
 
ÍNDICE 
 
ABREVIATURAS…………………………………………………………………………………………………………….…………………1 
1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………………………………………2 
 
2. ANTECEDENTES…………………………………………………………………………………………………………….……3 
2.1 Alcaloides indolizidínicos…………………………………………………………………………….....3 
2.2 Síntesis de la D-dendroprimina..………………………………………………………………..…..4 
2.3 Radicales en síntesis orgánica…………………………………………………….……………..……7 
2.3.1 Conceptos básicos………………………………………..………….…….7 
2.3.2 Tipo de radicales………………………………………….………….……..8 
2.3.3 Estabilidad y reactividad……………………………….………………..9 
2.4 Reacciones de radicales…………………………………………………………...……………….…..9 
2.4.1 Reacción en cadena y no en cadena………...…………….……10 
2.4.2 Iniciación……………………………………………………… …………..…10 
2.4.3 Propagación…………………………………….……………………...……13 
2.4.4 Terminación………………………………………………….……………...14 
2.5 Reacciones radicalarias en cadena……………………………………………..…….……..…14 
 2.5.1 Reacciones mediadas por R3SnH……………………...………………14 
2.5.2 transferencia de transferencia de átomo…………..……....15 
 
3. OBJETIVOS…………………………………………………………………………………………………………………...…18 
 
4. DISCUSIÓN DE RESULTADOS……………………………………………………………………….……………………19 
4.1. Estrategia sintética………………………………………….……..……………19 
 4.2. Análisis retrosintético…………………………………….…..………..……..20 
 4.3. Aproximación sintética a la L-dendroprimina……..…..…..….....21 
 
5. CONCLUSIONES……………………………………………………………………………………………………………….33 
 
6. PARTE EXPERIMENTAL………………………………………………………………………………………………….….34 
 
7. REFERENCIAS…………………………………………….…………………………………………………………………….41
 
 
ABREVIATURAS 
1H-RMN Resonancia magnética nuclear 
de 1H 
13C-RMN Resonancia magnética nuclear 
de 13C 
°C Grados Celsius 
AcCl Cloruro de Acetilo 
AcOEt Acetato de etilo 
AIBN Azobisisobutironitrilo 
BF3•Et2O Eterato de trifluoroboro 
(Boc)2O Dicarbonato de di-tert-butilo 
ccf Cromatografía en capa fina 
CDCl3 Cloroformo deuterado 
CH2Cl2/DCM Diclorometano 
(COCl)2 Cloruro de oxalilo 
CuI Yoduro de cobre (I) 
1,2-DCE 1,2-dicloroetano 
DIBAL-H Hidruro de diisobutilaluminio 
DLP Peróxido de dilauroilo 
DMF Dimetilformamida 
DMSO Dimetilsulfóxido 
DTBMP 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina 
Et3B Trietilborano 
Et3N Trietilamina 
 
EtOH Etanol 
Hz Hertz 
HCl Ácido clorhídrico 
J Constante de acoplamiento 
MeLi Metillitio 
MeMgBr Bromuro de metilmagnesio 
MeOH Metanol 
mg Miligramo 
mL Mililitro 
mmol Milimol 
NaBH4 Borohidruro de sodio 
PCC Clorocromato de piridinio 
P.f. Punto de fusión 
ppm Partes por millón 
Rad• Radical libre 
SH2 Sustitución homolítica 
bimolecular 
SOCl2 Cloruro de tionilo 
t. amb. Temperatura ambiente 
TBTH Hidruro de tributilestaño 
Tf2O Anhídrido trifluorometansulfónico 
THF Tetrahidrofurano 
TMS Tetrametilsilano 
 
 
 
 
1 
 
 
INTRODUCCIÓN 
En los últimos años, los alcaloides indolizidínicos han sido objeto importante de estudio 
en el campo de la síntesis orgánica debido a su actividad farmacológica y su escasez en 
fuentes naturales. Se han desarrollado diversas estrategias sintéticas, tanto racémicas 
como enantioselectivas. La D-dendroprimina, perteneciente a este grupo de alcaloides y 
metabolito aislado de algunas plantas del género Dendrobium y de la piel de las ranas 
dendrobatidae, ha mostrado poseer una actividad farmacológica potencial, debido a que 
actúa como inhibidor de nicotina en el sistema nervioso. 
En este trabajo se describe una aproximación sintetica a la L-dendroprimina (29), 
utilizando reacciones radicalarias de transferencia de átomo, así como la utilidad y 
versatilidad de las mismas para construir un esqueleto azabicíclico que funciona como 
intermediario avanzado (28) en la síntesis de otros alcaloides indolizidínicos como la 
nufaramina (3) y la indolizidina 167 (B) (5B). Debido a la importancia farmacológica de 
este tipo de compuestos, se diseñó una nueva estrategia sintética, que ofrezca la 
posibilidad de obtener el producto enantioméricamente puro, partiendo de la L-prolina 
como fuente natural de quiralidad. 
 
 
 
 
 
 
 
2 
 
 
2. ANTECEDENTES 
2.1 Alcaloides Indolizidínicos 
Actualmente, existen diversas definiciones acerca de lo que es un alcaloide. Según la 
IUPAC: “Son compuestos nitrogenados básicos (principalmente heterocíclicos) presentes 
en su mayoría en el reino vegetal (no excluyendo al origen animal)...” (1) 
Actualmente no existe una clasificación sistemática de los alcaloides, por lo que los 
criterios más usados en la actualidad son principalmente su estructura y origen biológico, 
así como las similitudes espectroscópicas. 
Particularmente, los alcaloides que en su estructura presentan un esqueleto 1-azabiciclo 
[4.3.0] nonano, son comúnmente conocidos como alcaloides indolizidínicos. 
 
Figura 1. Esqueleto de la estructura de la indolizidina (1-azabiciclo[4.3.0]nonano) . 
Muchos alcaloides también son metabolitos secundarios que han sido aislados de ciertos 
animales. Por ejemplo, del veneno secretado por los sapos de la familia Dendrobatidae se 
ha podido aislar una gran cantidad de alcaloides farmacológicamente activos, sin 
embargo, las bajas concentraciones presentes en estas fuentes naturales, no permiten 
una completa elucidación estructural. (2) Desde 1993 se han aislado aproximadamente 
300 alcaloides de la piel de las ranas dendrobatidae y otros anfibios. (3) 
En el reino vegetal, diversas especies del género Dendrobium contienen cantidades 
apreciables de alcaloides, principalmente en las especies Dendrobium nobile Lindl, 
Dendrobium linawianum Rchb, y Dendrobium primulinum Lindl. A partir de D. primulinum 
Lindl se han aislado varios alcaloides, entre ellos la 5,7-dimetil-octahidroindolizidina o D-
dendroprimina, (4) que actúa en el sistema nervioso como inhibidor de los receptores 
3 
 
 
nicotínicos. Otros alcaloides indolizidínicos con actividadanalgésica y antifúngica son por 
ejemplo la crepidamina (1), la nufaramina (3) y la indolizidina (-)-167B, (Figura 2). 
 
Figura 2. Ejemplos de alcaloides indolizidínicos de origen natural: crepidamina (1), δ-
coniceína (2), Nufaramina (3), D-dendroprimina (4) y la indolizidina (-)-167B (5). 
Debido a la importancia farmacológica de los alcaloides indolizidínicos y de su baja 
abundancia natural, se han desarrollado diversas estrategias para su síntesis. Por ser el 
objetivo principal de este trabajo, a continuación se describirán brevemente las síntesis 
del alcaloide D-dendroprimina. 
2.2 Síntesis de la D-dendroprimina 
Entre la gran variedad de síntesis reportadas de la dendroprimina, se encuentra la que 
realizó Chou en 2013 (5). En esta ruta se partió de una reacción de cicloadición [4+2] entre 
isocianato de ρ-toluensulfonilo y un sulfoleno 3-tio sustituido 6, generando la piperidina 
sustituida 7 (Esquema 1). Posteriormente, el grupo tosilo fue removido con un tratamiento 
ácido o básico teniendo como resultado la lactama 8, seguido de una ciclación con NaH 
para generar el esqueleto indolizidínico 9. 
Para la introducción del grupo metilo en C8, se realizó la adición conjugada con un 
organocuprato activada con BF3•Et2O, seguida de una hidrogenación catalítica para 
4 
 
 
obtener 11. Después de la adición de metil litio sobre el carbonilo y la reducción del iminio 
formado, se obtuvo finalmente la (±)-8a-epi-dendroprimina (12). 
 
Esquema 1. Síntesis de la (±)-8a-epi-dendroprimina por Chou. 
Otra de las síntesis reportadas de la D-dendroprimina es la descrita por Katsumura (6) en 
2006 (Esquema 2). El trabajo consistió en la construcción de un intermediario quiral 
1,2,5,6-tetrahidropiridina 16, mediante una azaelectrociclación “one pot”. Este 
intermediario ofreció una síntesis estereocontrolada para la obtención de una piperidina 
(2,4,6)-trisustituida 17, la cual fue sustrato de partida para la síntesis de la D-
dendroprimina. 
 
Esquema 2. Estrategia sintética de la piperidina 2,4,6-trisustituida 17. 
5 
 
 
Una vez sintetizada la piperidina 2,4,6-trisustituida 17, se trató con CBr4/PPh3 seguido de 
una reducción con NaBH4, obteniéndose el producto metilado 18 (Esquema 3). 
Posteriormente, se realizó la desprotección del grupo TBS seguida de una oxidación de 
Jones y una esterificación para generar 19. La desprotección de la amina y un posterior 
calentamiento con tolueno, propició la formación de la lactama 20, cuya reducción final 
con LiAlH4 condujo a la obtención de la D-dendroprimina 4. 
 
Esquema 3. Síntesis de la D-dendroprimina por Katsumura. 
2.3 Radicales en síntesis orgánica 
2.3.1. Conceptos básicos 
Podemos definir a un radical libre como: “Una especie que posee uno o más electrones 
desapareados localizados sobre elementos no-metálicos, especialmente átomos de 
carbono. La presencia de un electrón desapareado en un radical –especie paramagnética- 
incide drásticamente en su comportamiento y reactividad intrínseca.” (7) 
Aunque aparentemente los radicales son especies inestables y que sólo bajo ciertas 
condiciones experimentales es posible su obtención, lo cierto es que en la vida cotidiana 
estamos en contacto con ellos; la molécula de oxígeno es un típico ejemplo de radical 
libre, un biradical. En su estado basal podemos encontrar al O2 en el estado triplete (3 O2) 
en donde los dos electrones desapareados tienen la misma orientación de spin en dos 
6 
 
 
orbitales respectivamente, de la misma energía de orbital, basado en la regla de Hund. El 
monóxido de nitrógeno y el dióxido de nitrógeno también son especies radicalarias 
estables. 
Históricamente, el radical trifenilmetilo 23, estudiado por Gomberg en 1900, es 
considerado como el primer radical libre orgánico preparado en el laboratorio (Esquema 
5). La obtención de esta especie radicalaria fue a partir de la reacción de un haluro de 
trifenilmetilo 21 y zinc metálico 22. El radical 23 se encuentra en equilibrio con su dímero 
24 como se muestra en el esquema 4: 
 
Esquema 4 
Si bien los radicales libres son especies que poseen electrones desapareados y que son 
deficientes de electrones, no se les considera estructuras cargadas, por lo que su 
reactividad es diferente a la de cationes o aniones. (8) Los radicales ofrecen un gran 
potencial sintético, ya que son capaces de tolerar diferentes entornos químicos debido a 
la presencia de diversos grupos funcionales. Además, gracias a su alta reactividad y 
estructura, pueden reaccionar con especies neutras o radicalarias para generar enlaces 
C-C y C-heteroátomo. Los radicales libres pueden también dar origen a intermediarios 
iónicos a través de reacciones de oxidación (para generar cationes) y reacciones de 
reducción (para generar aniones). (9) 
2.3.2 Tipos de Radicales 
Los radicales libres no existen solamente como especies neutras, pudiéndose generar 
iones radicalarios a partir de la adición o remoción de un electrón sobre una molécula (10): 
7 
 
 
 
Figura 3 
Además de esto, existen dos tipos de radicales libres: los radicales π y los radicales σ. En 
los primeros, el electrón desapareado se encuentra localizado en un orbital P puro y 
generalmente es estabilizado por efectos electrónicos como hiperconjugación y 
resonancia. Por su parte, en los radicales σ, el electrón se encuentra localizado en un 
orbital híbrido. 
 
Figura 4 
Por otra parte, los radicales disustituidos (tipo •AX2) pueden adoptar una configuración 
lineal o no-lineal (en codo) mientras que los radicales trisustituidos (de tipo •AX3) adoptan 
una configuración plana o piramidal. 
 
Figura 5 
 
 
 
8 
 
 
2.3.3 Estabilidad y Reactividad 
Podemos hablar de la estabilidad de los radicales en función de su tiempo de vida media, 
clasificándolos así dentro de categorías: (11) 
Reactivos: poseen tiempos de vida media menores a 10-3 s, involucrados generalmente 
en la mayoría de procesos radicalarios como reacciones en cadena. 
Estables o persistentes: con tiempos de vida media mayores a 10-3 s y cuya estabilidad se 
debe a efectos electrónicos como la conjugación o a efectos estéricos. 
La mayoría de los radicales libres entran en la categoría de los reactivos, pero existen 
algunos que debido a su estructura pueden adquirir cierta estabilidad, la estabilidad de un 
radical puede ser de dos tipos: estabilidad termodinámica y estabilidad cinética. 
La estabilidad termodinámica se relaciona de manera cuantitativa con la entalpía de 
disociación del enlace R-H para generar R• y H•. El ΔH de reacción depende 
principalmente de la estabilidad termodinámica de R•, siendo factores que ayudan a 
determinar la estabilidad la conjugación, la hiperconjugación, la hibridación y el efecto 
captodativo. 
La estabilidad cinética de un radical se debe generalmente, a efectos estéricos debido a la 
presencia de grupos voluminosos que alargan su tiempo de vida media. 
2.4 Reacciones de los radicales libres 
Un radical es una especie intermediaria altamente reactiva, que tiene la capacidad de 
adicionarse a sistemas π, fragmentarse o transponerse, ya sea de manera inter o 
intramolecular. Todas las reacciones radicalarias, ya sean en cadena o no, consisten en 3 
pasos: (12) 
1. Formación de radicales (disociación homolítica, transferencia de electrón) 
2. Transformación de un radical en otro (reacciones de transferencia intermolecular 
(SH2), transferencia intramolecular (migración), adición intermolecular, adición 
intramolecular (ciclación), reacciones de fragmentación-eliminación o rearreglos. 
9 
 
 
3. Desaparición del radical (dimerización, dismutación, transferencia de electrón). 
2.4.1 Reacciones en cadena y no en cadena 
Tanto las reacciones en cadena como las no en cadena incluyen las 3 etapas 
mencionadas en la sección anterior. Sin embargo, la diferencia entre estos dos procesos 
radica en la última etapa de propagación. Mientras que en las reaccionesno en cadena el 
último radical formado sigue una ruta de desaparición de radicales, en las reacciones en 
cadena este último radical reacciona con una molécula de materia prima que actúa como 
precursor radicalario (Esquema 5). El resultado de lo anterior es que la relación molar de 
iniciador requerida es distinta, requiriendo una cantidad estequiométrica para las primeras 
y subestequiométrica para las segundas. 
 
Esquema 5. Representación del mecanismo de una reacción en cadena 
2.4.2 Iniciación 
La etapa de la iniciación consiste en crear el primer radical de la cadena, Rad•, a partir de 
una molécula estable conocida como iniciador. (13) Por ejemplo, en el esquema 6 se 
muestra la formación de radicales fenilo por homólisis del peróxido de benzoílo. 
 
Esquema 6. Etapa de iniciación del radical fenilo a partir de peróxido de dibenzoilo (DBP) 
10 
 
 
2.4.2.1 Iniciadores 
La formación de radicales libres a partir de una especie no radicalaria puede hacerse 
mediante: fotoquímica, termólisis y oxidación-reducción (Esquema 7). Los procesos 
fotoquímicos se basan en generar un sistema biradicalario mediante el suministro de una 
cantidad suficiente de energía, ocasionando que un electrón sea promovido al siguiente 
nivel energético. Tanto los métodos fotoquímicos como térmicos pueden promover la 
ruptura o disociación homolítica de un enlace covalente. Por otra parte, los sistemas redox 
emplean reactivos oxidantes o reductores para sustraer o adicionar electrones a una 
molécula, generando radicales cationes o radicales aniones, respectivamente, los cuales 
se fragmentan para dar lugar a radicales libres. Así pues, es necesario que para iniciar el 
mecanismo en cadena, se genere un primer radical inicial, siendo la función de los 
iniciadores justamente ésta: generar el primer radical inicial a partir de moléculas estables 
a temperatura ambiente y en condiciones suaves. (14). 
 
Esquema 7. Representación de los diagramas energéticos para la formación de radicales 
libres. 
11 
 
 
Los principales iniciadores radicalarios están agrupados principalmente en tres 
compuestos: organometálicos, azocompuestos y peróxidos. Particularmente, se hablará 
del trietilborano (organometálico) debido a su importancia en este trabajo. 
2.4.2.1.1 Trialquilboranos (trietilborano) 
Gracias al orbital “p” vacante del átomo de boro y a sus propiedades metálicas, la química 
de este elemento ha tenido mucho éxito en el desarrollo de novedosas y eficientes 
transformaciones en síntesis orgánica. La hidroboración de alquenos y alquinos, la 
alilación y propargilación de aldehídos con ésteres borónicos alílicos y alénicos 
respectivamente, son algunos ejemplos. 
La reactividad vigorosa de los organoboranos en presencia de oxígeno fue demostrada en 
1862 por Frankland al quemar trietilborano, observando una característica flama verde (15) 
y desde 1967 se ha reconocido la participación de los organoboranos en procesos de 
radicales libres. (16) 
Los trialquilboranos han sido utilizados como iniciadores radicalarios en diversas síntesis 
estereoselectivas (17) gracias a que a diferencia de los peróxidos o los compuestos azo, 
pueden ser utilizado a bajas temperaturas, ya que el Et3B es activado por el O2 y no por la 
temperatura. 
Se han propuesto diversos mecanismos de autooxidación de trialquilboranos. Sin 
embargo, el mecanismo más aceptado y confirmado con técnicas de RSE y RMN es el 
mostrado en el esquema 8. 
12 
 
 
 
Esquema 8. Mecanismo de autooxidación del trietilborano 
2.4.3 Propagación 
El paso de la propagación es una sucesión de reacciones elementales, (adición, 
sustitución o eliminación) en la que cada radical producido en una reacción es consumido 
en la siguiente. Este paso es fundamental ya que es donde se forman los productos 
requeridos. El primer radical que se obtiene es el que da pie a más reacciones 
elementales y a los productos finales, antes de ser regenerado. 
 
Esquema 9. Reacciones de adición sobre olefinas. 
Cuando el radical es altamente reactivo, por ejemplo los radicales alquilo, la especie 
reacciona fácilmente con cualquier molécula presente en el medio de reacción, pero 
13 
 
 
radicales con baja reactividad como los radicales bencílicos, pueden no ser capaces de 
reaccionar con cualquier otra molécula hasta estar en presencia de otro radical. 
2.4.4 Terminación 
Es la desaparición de las especies radicalarias para dar lugar a moléculas neutras o a 
especies cargadas, dependiendo el sistema iniciador empleado. Si el sistema iniciador se 
basa en la homólisis, los radicales desaparecerán reaccionando con otros radicales dando 
lugar a productos de dimerización o de dismutación (Esquema 10). Por otro lado, en los 
sistemas redox, los radicales se oxidarán a cationes o se reducirán a aniones, según el 
reactivo utilizado para la iniciación. 
 
Esquema 10 
2.5 Reacciones radicalarias en cadena 
2.5.1 Reacciones mediadas por R3SnH 
El uso del hidruro de tributilestaño (18) (TBTH por sus siglas en inglés) en química de 
radicales libres es de los más ampliamente usados en la construcción de enlaces C-C, así 
como la manipulación de diversos grupos funcionales. Es importante mencionar que el 
Bu3SnH no es el iniciador, sino un propagador y donador de hidrógenos. Como se 
muestra en el esquema 11, la reacción del Bu3SnH con el radical originado por el iniciador 
(AIBN), produce el radical Bu3Sn• que es el que mediante una reacción de sustitución 
homolítica con la materia prima (R-X), genera el radical deseado. Finalmente, por medio 
de otra reacción de sustitución, el Bu3SnH dona un hidrógeno al radical R•, dando lugar al 
producto final (R-H) y al radical Bu3Sn• que propaga la cadena. 
14 
 
 
 
Esquema 11. Mecanismo de reacción de sustracción de halógeno con el par AIBN/Bu3Sn-H 
El hidruro de tributilestaño es el reactivo más popular en la química de radicales, además 
de que la reducción por sustracción de halógenos como bromo y yodo es bastante 
sencilla. Se pueden utilizar una gran variedad de disolventes incluyendo los aromáticos 
como benceno o tolueno que son los más comunes y los tiempos de reacción son 
relativamente cortos. 
Pese a la gran utilidad que presenta este reactivo, es importante mencionar la toxicidad 
que presenta este reactivo, así como la dificultad de la purificación. 
2.5.2 Reacciones de transferencia de átomo 
Las reacciones de transferencia de átomo abarcan una amplia gama de reacciones, en 
donde un radical se adiciona sobre un sistema insaturado (alqueno, alquino u otro enlace 
multiple produciendo nuevos enlaces C-C y C-heteroátomo (Esquema 12). 
En los últimos años se han desarrollado las reacciones de transferencia de halógeno (Br, 
I, Cl) y de aril calcógenos (SePh, TePh). Las adiciones de transferencia de átomo (no de 
hidrógeno) pueden ofrecer productos altamente funcionalizados. 
15 
 
 
 
Esquema 12. Mecanismo de una transferencia de átomo de yodo sobre una olefina. 
Una transferencia de átomo exitosa requiere de un enlace C-heteroátomo lo 
suficientemente débil para poder realizarse la ruptura homolítica en presencia del iniciador 
radicalario. La iniciación empieza con reactivos como, peróxidos o el par Et3B/O2 que es el 
que se utilizó principalmente durante el desarrollo de este proyecto. 
Los procesos de transferencia de átomo son exotérmicos, esto implica que el enlace C-
heteroátomo formado sea más fuerte que el enlace roto en el paso inicial de la cadena, 
así como la adición sobre la olefina debe ser de manera rápida para no favorecer otras 
reacciones colaterales, como dimerizaciones e incluso reacciones con el disolvente. 
Los compuestos organoyodados son los precursores más reactivos para realizar una 
reacción de transferencia de átomo debido a que el enlace C-I es más débil en 
comparación con sus análogos (C-Br, C-Cl). Los estudios de cinética recopilados en el 
trabajo de Schiesser (19) indicanque la constante de velocidad de la ruptura homolítica del 
enlace C-I (3x106(M)-1(s)-1) es más grande que la del enlace C-Br (4.3x103), y ésta, a su 
vez, de mayor magnitud que la del enlace C-Cl (6x102). 
De manera análoga, la diferencia de reactividad entre aril calcógenos indica que el fenil 
telururo es mucho más reactivo que el fenil selenuro, por lo que al realizar la comparación 
en términos de reactividad entre estos grupos y los halógenos, se asemejan los 
16 
 
 
compuestos organoyodados y los fenil telururos, de igual manera los organobromados 
con los fenil selenuros. 
Pese a que las reacciones de transferencia de átomo con compuestos organobromados 
fueron las primeras en estudiarse, no han sido desarrolladas tan ampliamente como sus 
análogos con yodo por lo ya mencionado anteriormente, sin embargo las transferencias 
con bromo presentan algunas ventajas: los reactivos son más fáciles de conseguir y 
económicamente más accesibles, y pueden permanecer almacenadas más tiempo que 
sus contrapartes yodadas. 
Justificación del Proyecto 
Con base en lo expuesto en los antecedentes queda en manifiesto la importancia del 
desarrollo de diversas alternativas sintéticas de los alcaloides indolizidínicos que puedan 
conducir a la obtención de productos enantioméricamente puros. 
En este proyecto se realizó una aproximación y optimización a la síntesis de la L-
dendroprimina basado en el uso de reacciones de transferencia de átomo, con una 
estrategia sintética previamente explorada en nuestro laboratorio durante el proyecto de 
maestría de Maricela Morales Chamorro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
17 
 
 
3. OBJETIVOS 
 
Objetivo general 
Desarrollar y optimizar una estrategia sintética para un esqueleto azabicíclico 
funcionalizado mediante reacciones de transferencia de átomo, que ofrezca la posibilidad 
de obtener la L-dendroprimina, partiendo del aminoácido L-prolina como fuente natural de 
quiralidad. 
 
 
Objetivos particulares: 
 Optimizar la síntesis de un intermediario avanzado indolizidínico derivado de la L-
prolina. 
 
 
 Realizar la síntesis total del alcaloide L-dendroprimina. 
 
 
 
 
 
 
 
18 
 
 
4. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 
4.1 Estrategia sintética 
Como se ha mencionado anteriormente, la importancia farmacológica de los alcaloides y 
su escasez en fuentes naturales, los han convertido en centro de interés de la química 
orgánica sintética. Gracias a ésto se han desarrollado diversas estrategias tanto 
racémicas como enantioselectivas. 
Algunas estrategias de alcaloides indolizidínicos conducen a la obtención de una mezcla 
de estereoisómeros de los productos deseados, muchas veces siendo rutas largas. 
Con base en lo anterior se propuso una estrategia sintética de dichos alcaloides en 
nuestro laboratorio y que previamente se desarrolló como proyecto de maestría (23) en 
donde se concluyó la síntesis total de la (-)-indolizidina-167B. 
Esta estrategia se basa en el uso del aminoácido L-prolina como materia prima y fuente 
natural de quiralidad para posteriormente convertirlo en un sistema insaturado 26, el cual 
actúa como aceptor radicalario en una reacción de transferencia de átomo (RTA), 
obteniendo un aducto funcionalizado 27 que posteriormente da lugar al esqueleto 
azabicíclico 28 (Esquema 13). 
 
Esquema 13. Estrategia sintética para la obtención de un intermediario avanzado 
azabicíclico 
Este esqueleto azabicíclico 28 es un intermediario sintético avanzado, que puede ser 
convertido en diversos alcaloides indolizidínicos (Esquema 14). 
19 
 
 
 
Esquema 14. Alcaloides indolizidínicos derivados del azabiciclo funcionalizado. 
El intermediario 28 puede ser funcionalizado en las posiciones 5, 6, 7 y 8 gracias a la 
presencia del carbonilo lactámico y el átomo de yodo, lo que permitiría la introducción de 
sustituyentes en estas posiciones. 
4.2 Análisis retrosintético 
Como se puede observar en el esquema 15, la obtención de la L-dendroprimina 29 a 
partir del intermediario 28 puede llevarse a cabo mediante la adición 1,2 de un grupo 
metilo sobre la lactama y la posterior reducción estereoselectiva del aminal 30. La lactama 
30 se prepararía por la adición conjugada de un metilo utilizando dimetil cuprato al 
sistema α,β-insaturado 31. Esta lactama α,β-insaturada se generaría gracias a una 
eliminación del átomo de yodo e isomerización del sistema β,γ, generando un sistema 
termodinámicamente más favorecido. La γ-yodolactama 28 se obtendría mediante una 
ciclación en medio ácido del aducto 27, producto de la reacción de transferencia entre el 
yodoacetato de etilo 32 y el aceptor radicalario 26 preparado a partir de la L-prolina con 
sus correspondientes transformaciones. 
 
20 
 
 
 
Esquema 15. Análisis retrosintético de la L-dendroprimina 29 
4.3 Aproximación sintética a la L-dendroprimina 
La esterificación de la L-prolina se llevó a cabo de acuerdo a lo previamente ya reportado 
en la literatura (20, 21). Debido al alto rendimiento de la reacción no hubo necesidad de 
optimizar esta etapa (Esquema 16). 
 
Esquema 16. Esterificación de la L-prolina. 
La siguiente etapa consistió en la protección del prolinato de etilo 33 utilizando 
dicarbonato de di-tert-butilo para generar el carbamato 34 con un excelente rendimiento. 
Esta protección es importante para evitar cualquier interferencia del grupo NH en las 
posteriores reacciones iónicas o radicalarias (Esquema 17). 
 
 
Esquema 17. Protección del prolinato de etilo 33. 
21 
 
 
Posteriormente, se realizó la reducción del aminoéster protegido 33 de acuerdo a la 
estrategia previamente establecida, (20) en donde al adicionar un exceso de DIBAL-H se 
favorecía la formación del aldehído en buen rendimiento. Sin embargo, al realizar las 
correspondientes pruebas, se observó mediante ccf la presencia de materia prima y otros 
productos, que posteriormente fueron identificados por RMN como el aldehído y el alcohol 
derivado del éster. Se realizaron algunas pruebas para determinar cuáles serían las 
mejores condiciones para la etapa de reducción (Tabla 1). 
Tabla 1. Variaciones experimentales para la reducción del aminoéster protegido 33 (Las 
reacciones se realizaron a -78°C y con un tiempo de reacción de 45 min.) 
Es importante mencionar que la temperatura siempre se mantuvo controlada a -78 °C 
para mantener la estabilidad del intermediario tetraédrico del aluminio. Dicho intermediario 
se genera por un par de electrones no enlazante del oxígeno del carbonilo que se 
coordina con el átomo de aluminio y posteriormente la adición del hidruro al centro 
electrofílico del carbonilo da lugar a esta especie intermediaria hemiacetal (Figura 6), 
fundamental para que la reducción del grupo éster se lleve a cabo. 
 
Figura 6. Intermediario hemiacetal en la reducción del carbonilo. 
 
Experimento Sustrato (eq) DIBAL-H 
(eq) 
Disolvente % 
Rendimiento 
(36) 
% 
Rendimiento 
(34) 
% 
Rendimiento 
(35) 
1 1 5 THF 34 40 26 
2 1 4 THF 27 45 28 
3 1 4 Éter 33 45 22 
4 1 3.5 THF 41 30 29 
22 
 
 
Sin embargo, debido al bajo rendimiento de la reducción al aldehído, así como la 
obtención de la mezcla de materia prima y alcohol, además de la dificultad para la 
purificación de la mezcla (éster, aldehído y alcohol), se optó por una reducción total al 
alcohol para su posterior re-oxidación. La reducción se llevó completamente con un buen 
rendimiento (Esquema 18). 
 
Esquema 18. Reducción al alcohol 35. 
Una vez obtenido el alcohol 35, se realizaron dos pruebas para realizar la oxidación al 
aldehído 36 (Tabla 2). Ambos ensayos que se realizaron para la oxidación fueron 
exitosos, pero se decidió realizar la oxidación del alcohol mediante una reacción de 
Swern(22) debido al mejor rendimiento obtenido (Experimento 2). 
Experimento Agente oxidante (eq.) Condiciones de 
reacción 
% rendimiento 
1 PCC (1.5) DCM, T. amb, 2 h 62 
2 (COCl)2/DMSO 
(1.5/3.0) 
DCM, -78°C, 3 h 96Tabla 2. Ensayos para la oxidación del alcohol 35. 
 
Esquema 19. Reacción de oxidación del alcohol 35. 
El siguiente paso consistió en la preparación del sistema insaturado 26 mediante una 
reacción de olefinación de Wittig (23) (Esquema 19). Dicho sistema es requerido como 
aceptor radicalario para la reacción radicalaria. 
23 
 
 
 
Esquema 19. Reacción de olefinación del aldehído 36. 
Una vez sintetizado el aceptor radicalario, se realizaron diversas pruebas para la reacción 
radicalaria de transferencia de átomo con la intención de poder encontrar las condiciones 
óptimas. La reacción se realizó entre la olefina 26 y yodoacetato de etilo 32. En la tabla 3 
se esquematizan las variantes experimentales y estequiométricas para la optimización de 
la reacción. 
Experimento Relación 
26:32 
Iniciador 
(mol % por 
adición) 
Disolvente Temperatura % 
Rendimiento 
1 1:1 Et3B (20%) DCM t. amb. 38 
2 1:2 Et3B (20%) DCM t. amb. 42 
3 2:1 Et3B (20%) DCM t. amb. 66 
4 1:1 DLP (10%) 1,2-DCE Reflujo 18 
5 1:2 DLP (10%) 1,2-DCE Reflujo 16 
6 2:1 DLP (10%) 1,2-DCE Reflujo 33 
Tabla 3. Optimización de la reacción de transferencia de átomo. 
Como se puede apreciar en la tabla 3, los experimentos realizados con Et3B como 
iniciador generaron los mayores rendimientos (Experimentos 1-3). Inicialmente, se probó 
con una estequimetría 1:1, sin embargo el rendimiento obtenido era medianamente bajo 
(Experimento 1). El experimento 2 se realizó con una estequiometría 1:2 de aceptor 
radicalario y el yodoacetato de etilo y aunque el rendimiento aumentó, seguía siendo un 
rendimiento moderado. Finalmente, se realizó un ensayo con un exceso de aceptor 
radicalario 2:1 (Experimento 3), donde se obtuvo el rendimiento más alto (66%), 
considerándolo un rendimiento aceptable. Es importante mencionar que la adición de 
iniciador radicalario en cualquier ensayo fue en cantidades subestequimétricas en 
espacios de una hora y monitoreando constantemente el avance de reacción hasta 
observar consumo total de la materia prima limitante. Con la intención de seguir buscando 
condiciones más óptimas para la reacción de transferencia, se realizaron algunos ensayos 
24 
 
 
utilizando DLP como iniciador radicalario (experimentos 4-6), sin embargo, éstos 
presentaron los rendimientos más bajos, y al seguir el avance de las reacciones mediante 
ccf, se observan una gran cantidad de subproductos, por lo que finalmente se decidió 
trabajar con las condiciones descritas para el experimento 3 de la tabla 3. 
 
Esquema 20. Reacción de transferencia de átomo 
Como puede observarse, la reacción genera 2 diastereoisómeros, los cuales fueron 
aislados para propósitos de caracterización. Sin embargo, debido a que el átomo de yodo 
dará lugar a un doble enlace, la estereoquímica de este carbono es intranscendente. 
El mecanismo para la obtención del aducto 27 a/b sigue un proceso radicalario como se 
muestra en el esquema 21. 
 
Esquema 21. Mecanismo de la reacción radicalaria de transferencia de átomo. 
25 
 
 
Como se explicó anteriormente, el trietilborano en presencia de oxígeno genera un radical 
Et• que abstrae homolíticamente el átomo de yodo del yodoacetato de etilo 32 formando 
un radical (i) con carácter electrofílico. Éste a su vez reacciona con el aceptor radicalario 
26, que es rico en electrones, formando un radical secundaria (ii) menos estable. 
Finalmente, se realiza la transferencia del átomo de yodo, regenerando el radical inicial y 
propagando la cadena. 
Con los aductos 27a y 27b preparados, se procedió a realizar la etapa de la 
desprotección-lactamización. La reacción se realizó de acuerdo a la estrategia 
previamente establecida (21) empleando AcCl y MeOH para generar HCl anhidro en el 
medio de reacción. Curiosamente, la reacción se llevó a cabo como se esperaba 
empleando una botella antigua de AcCl, sin embargo al intentar repetir el experimento con 
un reactivo nuevo y anhidro, los resultados no fueron los esperados, observando una 
cantidad muy pequeña del producto acompañado de varios subproductos. Ante la 
sospecha de que probablemente las trazas de agua hubieran favorecido la hidrólisis y/o la 
lactamización, se volvió a repetir el experimento agregando 1.7 eq de H2O, aislando esta 
vez la lactama en 70% de rendimiento y confirmando la importancia de la presencia de 
H2O en el medio (Esquema 22). 
 
Esquema 22. Desprotección-lactamización en medio ácido del aducto 27. 
El mecanismo de la desprotección y lactamización de 27a/b se presenta en el esquema 
23. Como puede apreciarse, el medio ácido es importante tanto para la desprotección del 
carbamato como para la lactamización, en este mecanismo se plantean dos posibles rutas 
de hidrólisis del grupo protector una mediante un proceso intermolecular (A) y un proceso 
intramolecular (B). 
26 
 
 
 
Esquema 23. Mecanismo de reacción del grupo protector Boc y lactamización en medio 
ácido de 27a/b. 
Es importante resaltar la importancia que tiene esta etapa en la síntesis debido a la 
obtención del esqueleto azabicíclico 28, que como anteriormente se había comentado, 
actúa como un intermediario avanzado debido a las funcionalizaciones presentes en su 
estructura. 
27 
 
 
Una vez obtenido el sistema azabicíclico 28 se realizó una reacción de eliminación-
isomerización utilizando las condiciones previamente establecidas. (20) La reacción se 
realizó sin ningún inconveniente. 
 
Esquema 24. Reacción de eliminación-isomerización del átomo de yodo 
Una vez construido el sistema azabicílcico se procedió a realizar la introducción de los 
grupos metilo en las posiciones 8 y 5. Para la primera, se planeó que la adición conjugada 
de un metilcuprato podría dar lugar al grupo funcional deseado de manera 
estereoselectiva. Siguiendo este razonamiento, la adición 1,4 se llevó a cabo bajo las 
condiciones reportadas en la literatura, (24) generando la especie Me2CuLi a partir de una 
reacción de metátesis entre MeLi y CuI. Debido a su comportamiento como nucleófilo 
blando, esta especie se adiciona quimioselectivamente sobre la posición β (C8), la cual 
por el efecto de deslocalización posee electrofilicidad blanda. El uso de un ácido de Lewis 
como el BF3•Et2O, que se coordina con el átomo de oxígeno del carbonilo, atrae mayor 
densidad electrónica, polarizando aún más la posición β, favoreciendo la adición 
conjugada. 
La estereoquímica y la conformación de la lactama insaturada 31 de la reacción permiten 
una formación estereoselectiva del producto de adición 1,4. Esto es debido a que la 
adición se realiza en la cara convexa del sistema bicíclico, la cual presenta menor 
impedimento estérico (Esquema 25). Así, la reacción procede con 45% de rendimiento y 
genera 1 solo diastereoisómero (30). 
28 
 
 
 
Esquema 25. Adición conjugada estereoselectiva de un grupo metilo sobre la lactama 
α,β-insaturada. 
La reacción presentó muchas complicaciones experimentales debido a la inestabilidad del 
producto de adición. Aun cuando el producto era almacenado en atmósfera inerte, 
después de un tiempo relativamente corto éste presentaba productos de degradación 
observados en ccf y 1H RMN. Se probaron diferentes condiciones de reacción como 
disolvente (THF, Et2O) y equivalentes del MeLi y del CuI, sin embargo, debido a la 
mencionada inestabilidad del compuesto 30, el rendimiento más alto fue del 45%. 
Por último se probó la adición 1,2 sobre el carbonilo de la indolizidona 30. Se realizaron 
diversos ensayos para esta etapa, sin embargo no se obtuvieron los resultados esperados 
a pesar de que la reacción está reportada para uno de los diastereoisómeros de la 
dendroprimina.(25) 
Ensayo Lactama 
(eq) 
Nucleófilo 
(eq) 
Disolvente Temperatura Tiempo (h) % 
Rendimiento 
1 1.0 MeLi : 3.0 THF 0 °C 5 No hay reacción 
2 1.0 MeLi : 3.0 THF t. amb. 5 No hay reacción 
3 1.0 MeMgBr : 3.0 THF 0 °C 5 No hay reacción 
4 1.0 MeMgBr : 3.0 THF reflujo 5 No hayreacción 
5 1.0 MeMgBr : 4 Et2O 0 °C a t. amb. 21 No hay reacción 
6 1.0 MeMgBr : 3.0 
/ BF3•OEt2 : 
1.1 
THF -78 °C a 0 °C 5 No hay reacción 
7 1.0 MeLi : 3.0 
/ BF3•OEt2 : 
1.1 
THF -78 °C a 0 °C 5 No hay reacción 
Tabla 4. Ensayos realizados para la adición 1,2 sobre la indolizidona 30. 
Como se puede observar en la tabla 4, los resultados de la adición 1,2 no fueron positivos 
dado que se recuperaba materia prima además de la formación de productos de 
29 
 
 
degradación que se observaban tanto en ccf como en los experimentos de 1H RMN. En 
estos últimos, la ausencia de un segundo doblete en la posición 5 entre 1-1.2 ppm a que 
correspondería a la adición 1,2, además de la presencia del carbonilo observado en 
resonancia de 13C confirmaban que no se había llevado a cabo la adición. 
Se realizó un último ensayo utilizando Tf2O/DTBMP con las condiciones reportadas por 
Huang(26) para realizar la adición 1,2 en la cual el anhídrido tríflico (Tf2O) actúa como 
activador de la amida por su alta electrofilicidad, mientras que la 2,6-di-tert-butil-4-
metilpiridina (DTBMP) actúa como una base no nucleofílica (Esquema 26). 
 
 
 
 
 
Esquema 26. Reacción de adición 1,2 de un metilo para la obtención de la L-
dendroprimina 29. 
30 
 
 
 
Esquema 27. Mecanismo de reacción de la adición 1,2 de un metilo activada mediante el 
par DTBMP/Tf2O. 
De acuerdo al mecanismo planteado para la adición 1,2 de un grupo metilo, el primer 
paso consiste en la reacción entre el Tf2O y el DTBMP, formando un intermediario de 
piridinio(i), el cual reaccionaría con el sustrato 30 formando un o-triflato de iminio (iv) que 
sufriría un ataque nucleofílico por parte del reactivo de Grignard (MeMgBr), generando 
una especie N,O-acetal (v). Posteriormente, el par electrónico del átomo de nitrógeno 
permite la eliminación del grupo TfO generando nuevamente un intermediario de ión 
iminio (vi) que finalmente sería reducido en presencia de NaBH4. Es importante mencionar 
que el ataque del ión hidruro se llevaría a cabo sobre la cara cóncava del biciclo, de tal 
forma que el grupo metilo es “empujado” hacia la cara con menor impedimento estérico 
del biciclo, es decir hacia la cara convexa. 
31 
 
 
Además, es necesario cuidar las cantidades estequiométricas del compuesto 
organometálico debido a que un exceso puede favorecer la doble alquilación por la 
formación del segundo intermediario de ión iminio. 
Debido a la inestabilidad de la materia prima, se pudieron percibir mediante ccf una serie 
de subproductos; sin embargo, al realizar la caracterización mediante resonancia de 1H se 
apreciaron algunas señales representativas correspondientes del producto final, como un 
doblete asociado al grupo metilo en la posición 5 aproximadamente entre 0.9-0.85 ppm, 
así como un sexteto correspondiente al protón en la misma posición, producto de la 
reducción del intermediario de iminio, en un intervalo aproximado entre 3.1-3 ppm. Sin 
embargo, no fue posible realizar una caracterización más completa que confirmara la 
obtención del producto final debido a la pequeña cantidad aislada (≈2 mg). 
Las condiciones utilizadas en esta última etapa arrojan resultados positivos, por lo que a 
corto plazo se pretenden realizar otros ensayos para la optimización de la misma. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
32 
 
 
5. CONCLUSIONES 
 
 Se llevó a cabo una aproximación sintética a la L-dendroprimina. 
 
 
 Se modificaron las condiciones de reacción de diversas etapas en la síntesis como 
la reducción, oxidación, transferencia de átomo, lactamización y adición 1,4 en 
orden de optimizar la síntesis. 
 
 Con base en la ruta sintética planteada se optimizó la síntesis de un intermediario 
funcionalizado avanzado 28 a partir de la L-prolina como fuente natural de 
quiralidad. 
 
 La estrategia de síntesis propuesta puede aplicarse para la obtención de la D-
dendroprimina, que es de origen natural, a partir de la D-prolina. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
33 
 
 
6. PARTE EXPERIMENTAL 
Aspectos generales 
El monitoreo de las reacciones se llevó a cabo por cromatografía en capa fina (CCF) 
utilizando cromatoplacas de gel de sílice (ALUGRAM® Sil G/UV254). Para el revelado se 
utilizó luz ultravioleta con una lámpara de radiación UV y/o utilizando soluciones de 
anisaldehido, ninhidrina o permanganato de potasio. Las purificaciones se llevaron a cabo 
mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel 60 (0.040-0.063 mm., malla 230-
400 ASTM), como fase estacionaria. 
 
El THF y éter dietílico fueron secados por destilación bajo atmósfera de argón, empleando 
sodio como agente secante y benzofenona como indicador. El etanol se secó por 
destilación bajo atmósfera de argón, utilizando magnesio metálico y yodo. El 
diclorometano fue secado por destilación utilizando hidruro de calcio, también se utilizaron 
éter dietílico y diclorometano directamente de frascos comercialmente anhidros. Todos los 
reactivos químicos fueron obtenidos de Aldrich y fueron usados sin purificación adicional. 
 
Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear de Protón RMN-1H fueron obtenidos en 
instrumentos Eclipse de 300 MHZ JEOL, 400 MHz y 500 MHz al igual que los espectros 
de RMN-13C a 75, 100 y 125 MHz. Se usó cloroformo deuterado (CDCl3) como disolvente 
y tetrametilsilano (TMS) como referencia interna. Los desplazamientos químicos (δ) se 
informan en partes por millón (ppm), las constantes de acoplamiento (J ) están 
expresadas en Hertz (Hz) y para indicar la multiplicidad de las señales en los espectros de 
RMN-1H se utilizó la siguiente terminología: (s) singulete, (sa) singulete ancho, (d) doblete, 
(dd) doble de dobles, (ddd) doble de dobles de dobles, (t) triplete, (td) triplete dobleteado, 
(q) cuarteto, (m) señal múltiple. 
 
34 
 
 
L-prolinato de etilo (33) 
A una solución de L-prolina 25 (6 g, 52.17 mmol) en 90 ml de 
etanol anhidro a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se agregó 
cuidadosamente cloruro de tionilo (11.3 mL, 156.52 mmol). La 
reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente y 
posteriormente se calentó a reflujo por 3 horas. El disolvente se 
evaporó bajo presión reducida, se basificó con hidróxido de amonio a pH 10, y se 
realizaron extracciones sucesivas con CH2Cl2. El producto se obtuvo como un aceite 
ligeramente amarillo (6.81 g, 91%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 4.20 (2H, q, J = 6.9Hz), 
3.77 1H, dd, J =8.7, 5.7 Hz), 3.10 (1H,dt, J =10.5, 6.9 Hz), 2.93 (1H, dt, J =10.2, 6.6 Hz), 
2.16 (2H, m) 1.80 (3H, m) 1.28 (3H, t, J =7.2 Hz). 13C RMN (75MHz, CDCl3): δ 175.2, 60.9, 
59.7, 47.0, 30.2, 25.4, 14.2. 
Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los reportados en la 
literatura (20). 
 
1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-pirrolidinacetato de etilo (34) 
A una solución del aminoéster 33 (6.81 g, 47.64 mmol) en CH2Cl2 
(381 mL) a 0 °C, se le agregó trietilamina (13.28mL, 95.28 mmol) y 
dicarbonato de di-tert-butilo (10.4 g, 52.4 mmol). Después de agitar 
la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 21 horas, el 
disolvente se evaporó bajo presión reducida y el crudo fue 
purificado por columna de gel de sílice (hexano/AcOEt, 85:15). El producto se obtuvo 
como una mezcla de rotámeros (aceite amarillo claro, 10.9 g, 94%). 1H RMN (300 MHz, 
CDCl3):δ 4.18 (3H, m), 3.54 (2H, m), 2.21 (1H, m), 1.94 (3H, m) 1.41 y 1.46 (9H, s), 1.27 
(3H, m). 13C RMN (75 MHz, CDCl3 ): δ 173.2, 172.9, 154.4,153.8, 79.8 79.6, 60.8, 59.1, 
58.8, 46.5 46.3, 30.9, 29.9, 28.4, 24.2, 23.6, 14.2, 14.1. Los datos espectroscópicos de 
RMN, 1H y 13C, son idénticos a los reportados en la literatura (20 y 27). 
35 
 
 
1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-pirrolidinmetanol (35) 
0.724 g (2.98 mmol) del éster 34 se disolvieron en THF anhidro (15 
mL) bajo atmósfera de argón. La solución se enfrió a -78 °C y se 
agregaron 8.9 mL (8.94 mmol) de DIBAL-H (1M en CH2Cl). La 
reacción se mantuvo en agitación por 2 horasa 0 °C y a esta 
temperatura se adicionaron 3mL de MeOH y 20 mL de una solución 
saturada de tartrato de sodio y potasio. Se extrajo con AcOEt, la fase orgánica se secó 
sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El crudo de reacción se purificó 
por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt 8:2) obteniéndose un sólido 
blanco (443.3 mg, 73%) con p.f. 59 °C. [α]D25= -53.9 (c = 0.01, CHCl3) 1H RMN (300 MHz, 
CDCl3):δ 4.76 (m, 1H), 4.07-3.82 (m, 1H), 3.70 (d, 2H, J = 5.0 Hz) 3.61-3.27 (m, 2H) 2.09-
1.50 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) 13C RMN (75 MHz, CDCl3 ): δ 157.6, 157.1, 80.3, 79.9, 67.9, 
60.3, 47.6, 47.5, 28.5, 28.4, 24.1, 24.0. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son 
idénticos a los reportados en la literatura (28). 
 
1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-pirrolidincarboxaldehido (36) 
A una solución de cloruro de oxalilo (0.16 mL, 1.86 mmol) en 3.2 mL 
de CH2Cl2 anhidro a -78 °C y bajo atmósfera inerte se agregó gota a 
gota DMSO (0.26 mL, 3.73 mmol). La solución resultante se 
mantuvo en agitación por 45 minutos a -78 °C, se adicionó una 
solución del alcohol 35 (0.250 g, 1.24 mmol) en 2.5 mL de CH2Cl2 
anhidro y se mantuvo en agitación por 3 horas a esta temperatura. Finalmente, se agregó 
Et3N (0.7 mL, 4.97 mmol) a -78 °C y se elevó la temperatura a 0 °C en agitación durante 
30 minutos. La reacción se diluyó con 6 mL de agua destilada, la fase orgánica se separó 
y a la fase acuosa se le realizaron extracciones sucesivas con AcOEt. Las fases 
orgánicas se juntaron y se secaron sobre Na2SO4, el disolvente se evaporó bajo presión 
reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (85:15 
36 
 
 
hexano/AcOEt). El producto se obtuvo como un aceite ligeramente amarillo (0.237 g, 
96%). [α]D25= -85.9 (c = 0.014, CHCl3) 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 9.55 (1H, s, rotámero 
minoritario), 9.46 (1H, s, rotámero mayoritario), 4.20 (1H, sa, rotámero minoritario), 4.05 
(1H, sa, rotámero mayoritario) 3.06-3.44 (4H, m, ambos rotámeros), 1.85-2.16 (8H, m, 
ambos rotámeros), 1.47 (9H, sa, rotámero minoritario), 1.43 (9H, sa, rotámero mayoritario. 
13C RMN (75MHz, CDCl3 ): δ 200.5, 200.3, 153.9, 80.6, 80.1, 65.0, 64.8, 46.7, 28.2, 27.9, 
26.6, 24.5, 23.9. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los 
reportados en la literatura (20, 23). 
1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-vinilpirrolidina (26) 
A una solución de tert-butóxido de potasio (1.47 g, 13.10 mmol) en 60 
mL de THF anhídro se le agregó bajo atmósfera inerte, yoduro de 
metiltrifenilfosfonio (5.3 g, 13.10 mmol) en dos porciones. 
Posteriormente, la mezcla se calentó a reflujo durante 1h y se enfrió a 
temperatura ambiente. Se agregó vía cánula una solución del 
aldehído 36 (1.044 g, 5.27 mmol) en 10 mL de THF y se dejó en 
agitación durante 3h. Finalizado el tiempo de reacción se diluyó con agua y se extrajo con 
AcOEt. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El 
crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (hexano/AcOEt, 
85.15) y el producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.84 g, 81%). [α]D25= -11.5 (c = 
0.011, CHCl3) 1H RMN (300MHz, CDCl3): δ 5.74 (1H, m), 5.07 (2H, m), 4.27 (1H, m), 3.37 
(2H,m) 1.93-2.05 (1H, m) 1.76-1.85 (2H, m) 1.64-1.73 (1H, m) 1.43 (9H, s). 13C RMN 
(75MHz, CDCl3): δ 154.6, 138.8, 113.6, 79.0, 59.0, 46.3, 31.7, 28.4, 23.0. Los datos 
espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los reportados en la literatura (22, 29). 
 
 
 
37 
 
 
(2R)-1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-pirrolidin-(β-S)-yodo-butirato de etilo (27 a/b) 
A una mezcla de la olefina 26 (0.450 g, 2.28 mmol) y 
yodoacetato de etilo 32 (0.244 g, 1.14 mmol) en 23 mL de 
diclorometano se adicionó una solución de trietilborano 
(1M en hexano, 0.22 mL, 0.22 mmol) a temperatura 
ambiente. A la mezcla de reacción se adicionaron 10 mL 
de aire (O2) y se dejó en agitación por espacio de una 
hora, la reacción se monitoreó por ccf, siendo necesario 
repetir las mismas adiciones de trietil borano y aire cuatro 
veces más hasta lograr la desaparición total del 
yodoacetato de etilo. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se purificó 
por columna en sílica gel (hexano/AcOEt, 9:1). Se obtuvo el par de diastereoisómeros 
como un aceite amarillo claro (0.939 g, 66%). 
27a 1H RMN (500 MHz, C7D8 90 °C): δ 4.81 (1H,dt, J =11.0, 3Hz), 4.26 (1H,ddd, J = 8.0, 
5.0, 5.0 Hz), 3.99 (2H, q, J =7.0 Hz), 3.49 (1H, sa), 3.19 (1H, dt, J = 11.0, 7.0 Hz), 2.50 
(1H, ddd, J = 5.0, 5.0, 5.0 Hz) 2.32 (1H, dt, J =16.5, 8.0 Hz), 1.95 (1H,m) 1.83 (2H, m) 
1.49 (9h,s), 1.37 (3H,m), 1.06 (3H, t, J =7.0 Hz)13C RMN (125 MHz, CDCl3 50°C): δ 172.6, 
63.6, 60.6, 45.9, 40.7, 35.3, 30.8, 28.6, 26.2, 25.4, 14.3. Los datos espectroscópicos de 
RMN, 1H y 13C, son idénticos a los obtenidos previamente en nuestro laboratorio (20). 
27b 1H RMN (500 MHz, C7D8 90 °C): δ 5.08 (1H,s), 3.99 (2H,q, J= 7 Hz), 3.29 (1H, m), 
3.18 (1H,m) 2.47 (1H, m) 2.26 (1H, dt, J =16, 8 Hz) 1.95 (1H,m), 1.89 (1H,m), 1.66 (1H,m), 
1.59 (1H,m), 1.50 (9H, s), 1.37 (2H, m), 1.07 (3H,t J = ). 13C RMN (100MHz, CDCl3 50°C): 
δ172.2, 154.5, 61.7, 60.3, 47.0, 44.2, 34.6, 31.7, 28.3, 21.6, 14.0. Los datos 
espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los obtenidos previamente en nuestro 
laboratorio (20). 
 
 
38 
 
 
(8aR)-Hexahidro-8-yodo-indolizidin-5-ona (28) 
A una solución de metanol (4.4 mL, 10.7 mmol) en AcOEt (107 mL) se 
adicionó gota a gota AcCl (7.6 mL, 10.7 mmol) y 0.2 mL de agua (10.75 
mmol) a 0°C. La solución se dejó agitando durante 10 minutos, para 
llevarlo después a temperatura ambiente durante 30 minutos más. La 
solución se enfrió en baño de hielo para realizar la adición vía cánula 
de una solución de 27a/27b (2.6 g, 6.32 mmol) en 19 mL de AcOEt y la 
mezcla de reacción se mantuvo en agitación magnética durante 4 horas a temperatura 
ambiente. Posteriormente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase 
acuosa se alcalinizó con NaOH a pH 10 y se realizó de nuevo una serie de extracciones 
sucesivas con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó 
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice 
utilizando un sistema 1:1 hexano/AcOEt. El producto se obtuvo como cristales blancos 
(1.67 g, 70%), p.f. 122-123 °C. [α]D25= -53.6 (c = 0.007, CHCl3) 1H (300 MHz, CDCl3): δ 
3.70 (4H, m), 2.54 (4H, m), 2.30 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.55 (1H, m), 13C 
RMN (75 MHz, CDCl3): δ 167.9, 65.8, 46.5, 34.4, 32.0, 23.1, 20.4. Los datos 
espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los obtenidos previamente en nuestro 
laboratorio (20). 
(8aR)-Tetrahidro-indolizidin-5-ona (31) 
0.1 g de 28 (0.377 mmol) se disolvieron en 3.7 mL de DMF y a esta 
solución se agregaron 0.22 mL de DBU (1.51 mmol). La mezcla de 
reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Posteriormente, se 
destiló el exceso de DMF utilizando un aparato Kugelrohr y el residuo 
se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (sistema 1:1 
hexano/AcOEt). El producto se obtuvo como un aceite incoloro (42.3 
mg, 82%). [α]D25= -103.9 (c = 0.009, CHCl3) 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6.50 (1H, ddd, J = 9.0, 
6.9 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 9.6, 3 Hz), 3.67 (2H, m), 3.48 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.05 (1H, 
m), 1.82-1.47 (4H, m). 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 163.4, 138.0, 127.7, 56.5, 44.0, 33.5, 
39 
 
 
30.4, 22.7. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los reportados 
en la literatura (20). 
(7R, 8aR)-Hexahidro-7-metil-indolizidin-5-ona (30) 
A una suspensión de CuI (88 mg, 0.462 mmol) en 2 mL de THF se 
adicionaron 0.58 mL de MeLi (0.924 mmol, 1.6 M en Et2O) a 0°C bajo 
atmósfera inerte. La solución se mantuvo bajo en agitación a esta 
temperatura durante 30 minutos, posteriormente se enfrió a -78°C y se 
le adicionaron lentamente 0.09 mL de BF3•OEt2 (0.726 mmol).La 
mezcla se dejó agitando durante 5 minutos para posteriormente 
realizar la adición vía cánula de 31 (18.1 mg, 0.132 mmol) en 2 mL de THF. La solución 
restante se llevó a temperatura ambiente lentamente y se mantuvo en agitación 
magnética durante 22 h. A la mezcla de reacción se le agregó una solución saturada de 
NH4Cl (6 mL), se separaron las fases y a la fase acuosa se le realizaron extracciones 
sucesivas con AcOEt. Las fases orgánicas se juntaron para secarlas sobre Na2SO4. El 
disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en 
columna de gel de sílice (4:1 AcOEt/hexano). El producto se obtuvo como un aceite 
ligeramente amarillo (9.1 mg, 45%), que debido a su inestabilidad, debe guardarse bajo 
atmósfera inerte. [α]D25= -31.0 (c = 0.011, CHCl3) 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.53 (2H, 
m), 3.41 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J =17.1, 6.0 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.0 Hz). 13C RMN (75 
MHz, CDCl3): δ 169.2, 54.2, 44.6, 38.3, 34.7, 33.45, 25.1, 19.9. Los datos 
espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los obtenidos previamente en nuestro 
laboratorio (20). 
 
 
 
 
40 
 
 
7. REFERENCIAS 
 
1. PAC, 1995, 67, 1307 (Glossary of class names of organic compounds and 
reactivity intermediates based on structure (IUPAC Recommendations 1995)). 
2. Michael, J. P. Beilstein J. Org. Chem. 2007, 3, No. 32. 
3. Garrafo, H. M.; Caceres, J. J. Nat. Prod. 1993, 56, 1016. 
4. Lüning, B.; Leander, K. Acta Chem. Scand. 1965, 19, 1607. 
5. Chou, S.-S.; Chiang, S.-L.; Huang, G.-L.; Chiang, B.-S.; Yu, Y.-C. Tetrahedron, 
2013, 69, 274-283. 
6. Kobayashi, T.; Hasegowa, F.; Tanaka, K.; Katsumura, S. Org. Lett. 2006, 8, 3813-
3816. 
7. Orchin, M.; Macomber, R. S.; Pinhas, A. R.; Marshall, R. W. The vocabulary and 
concepts of organic chemistry, John Wiley & Sons, New Jersey, 2005, p. 134. 
8. Wade, L. D., Química Orgánica, 2da ed. Pearson Educación, México, 1993, pp. 
134, 1265. 
9. Edmons, D.; Johnston, D.; Procter, D. Chem. Rev. 2004, 104, 3371. 
10. Togo H., Advanced Free Radical Reactions for Organic synthesis, Elsevier, 2004, 
p. 3. 
11. Carey, F. A.; Sundberg, R. J. Advanced Organic Chemistry. Part A: Structure and 
Mechanisms, Plenum Publishers, New York, 2000, pp. 214, 217. 
12. Fossey J.; Lefort, D. Free Radicals in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 
1995, p. 39. 
13. Denisov, E. T.; Denisova, T. G.; Pokidova, T. S. Handbook of Free Radical Iniators. 
John Wiley & Sons, New Jersey, 2003. 
14. Renaud, P.; Sibi, M. P. Radicals in Organic Synthesis; Vol. 1; Basic Principles, 
Wiley-UCH, New York-Chichester, 2001. 
15. Jacobi, P. A.; Blum, C. A.; Desimone R. W.; Udodong U. E. S. Tetrahedron Lett. 
1989, 30, 7173. 
16. Brown, H. C.; Midland, M. M. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1972, 11, 692. 
41 
 
 
17. Oshima, K.; Uchimoto, K. J. Synth. Org. Jpn. 1989, 49, 40. 
18. Neumann, W. P.; Synthesis 1989, 665. 
19. C. H. Schiesser, L. M. Wild, Tetrahedron 1996, 52, 13265. 
20. Tesis de maestría en Ciencias Químicas Maricela Morales Chamorro. “Síntesis de 
alcaloides indolizidínicos mediante reacciones de transferencia de átomo” UNAM, 
México D.F. 2012. 
21. Hans-Jürgen F.; Erick K.; Britt-Marie S. J. Org. Chem. 1990, 55, 2254. 
22. McCrea-Hendrick, M.; Nichols, C. J. Synth. Commun. 2009, 39, 3611. 
23. Molander, G. A.; Romero J. A. C. Tetrahedron 2005, 61, 2631. 
24. Diederich, M.; Nubbemeyer, U. Synthesis 1999, 286. 
25. Chou, S. S. P; Chung, Y-C.; Chen, P-A; Chiang, S-L; Wu, C-J. J. Org. Chem. 2011, 
76, 692. 
26. Xiao, K.-J.; Luo, J.-M.; Ye, K.-Y.; Wang, Y.; Huang, P.-Q.; Angew. Chem. Int. Ed. 
2010, 49, 3037. 
27. Sarli, V. C.; Massen, Z. S. Varvogli, a. C.; Papadoyanni, C. Z.; Papaspyrou, S. D.; 
Argyropoulos, N. G.; Gallos, J. K. Tetrahedron 2005, 61, 565. 
28. Mori, S.; Ohno, T.; Tetrahedron 1991, 47, 5069. 
29. Kennedy J. W. J.; Fürstner A. Chem. Eur. J. 2006, 12, 7398. 
 
 
 
42 
	Portada
	Índice
	1. Introducción
	2. Antecedentes
	3. Objetivos
	4. Discusión de Resultados
	5. Conclusiones
	6. Parte Experimental
	7. Referencias

Otros materiales