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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE QUÍMICA APROXIMACIÓN SINTÉTICA DE LA L-DENDROPRIMINA MEDIANTE REACCIONES RADICALARIAS. TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE QUÍMICO PRESENTA: JORGE MEZA GONZÁLEZ MÉXICO, D.F. 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. JURADO ASIGNADO: PRESIDENTE: Profesora: Ana Adela Sánchez Mendoza VOCAL: Profesor: Luis Demetrio Miranda Gutiérrez SECRETARIO: Profesor: Alejandro Cordero Vargas 1er. SUPLENTE: Profesora: Reina García Sánchez 2° SUPLENTE: Profesor: Jacinto Eduardo Mendoza Pérez SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: Instituto de Química UNAM, Departamento de Química Orgánica, laboratorio 2-2. ASESOR Dr. Alejandro Cordero Vargas SUPERVISORA TÉCNICA M. en C. Maricela Morales Chamorro SUSTENTANTE Jorge Meza González ÍNDICE ABREVIATURAS…………………………………………………………………………………………………………….…………………1 1. INTRODUCCIÓN…………………………………………………………………………………………………………………2 2. ANTECEDENTES…………………………………………………………………………………………………………….……3 2.1 Alcaloides indolizidínicos…………………………………………………………………………….....3 2.2 Síntesis de la D-dendroprimina..………………………………………………………………..…..4 2.3 Radicales en síntesis orgánica…………………………………………………….……………..……7 2.3.1 Conceptos básicos………………………………………..………….…….7 2.3.2 Tipo de radicales………………………………………….………….……..8 2.3.3 Estabilidad y reactividad……………………………….………………..9 2.4 Reacciones de radicales…………………………………………………………...……………….…..9 2.4.1 Reacción en cadena y no en cadena………...…………….……10 2.4.2 Iniciación……………………………………………………… …………..…10 2.4.3 Propagación…………………………………….……………………...……13 2.4.4 Terminación………………………………………………….……………...14 2.5 Reacciones radicalarias en cadena……………………………………………..…….……..…14 2.5.1 Reacciones mediadas por R3SnH……………………...………………14 2.5.2 transferencia de transferencia de átomo…………..……....15 3. OBJETIVOS…………………………………………………………………………………………………………………...…18 4. DISCUSIÓN DE RESULTADOS……………………………………………………………………….……………………19 4.1. Estrategia sintética………………………………………….……..……………19 4.2. Análisis retrosintético…………………………………….…..………..……..20 4.3. Aproximación sintética a la L-dendroprimina……..…..…..….....21 5. CONCLUSIONES……………………………………………………………………………………………………………….33 6. PARTE EXPERIMENTAL………………………………………………………………………………………………….….34 7. REFERENCIAS…………………………………………….…………………………………………………………………….41 ABREVIATURAS 1H-RMN Resonancia magnética nuclear de 1H 13C-RMN Resonancia magnética nuclear de 13C °C Grados Celsius AcCl Cloruro de Acetilo AcOEt Acetato de etilo AIBN Azobisisobutironitrilo BF3•Et2O Eterato de trifluoroboro (Boc)2O Dicarbonato de di-tert-butilo ccf Cromatografía en capa fina CDCl3 Cloroformo deuterado CH2Cl2/DCM Diclorometano (COCl)2 Cloruro de oxalilo CuI Yoduro de cobre (I) 1,2-DCE 1,2-dicloroetano DIBAL-H Hidruro de diisobutilaluminio DLP Peróxido de dilauroilo DMF Dimetilformamida DMSO Dimetilsulfóxido DTBMP 2,6-di-tert-butil-4-metilpiridina Et3B Trietilborano Et3N Trietilamina EtOH Etanol Hz Hertz HCl Ácido clorhídrico J Constante de acoplamiento MeLi Metillitio MeMgBr Bromuro de metilmagnesio MeOH Metanol mg Miligramo mL Mililitro mmol Milimol NaBH4 Borohidruro de sodio PCC Clorocromato de piridinio P.f. Punto de fusión ppm Partes por millón Rad• Radical libre SH2 Sustitución homolítica bimolecular SOCl2 Cloruro de tionilo t. amb. Temperatura ambiente TBTH Hidruro de tributilestaño Tf2O Anhídrido trifluorometansulfónico THF Tetrahidrofurano TMS Tetrametilsilano 1 INTRODUCCIÓN En los últimos años, los alcaloides indolizidínicos han sido objeto importante de estudio en el campo de la síntesis orgánica debido a su actividad farmacológica y su escasez en fuentes naturales. Se han desarrollado diversas estrategias sintéticas, tanto racémicas como enantioselectivas. La D-dendroprimina, perteneciente a este grupo de alcaloides y metabolito aislado de algunas plantas del género Dendrobium y de la piel de las ranas dendrobatidae, ha mostrado poseer una actividad farmacológica potencial, debido a que actúa como inhibidor de nicotina en el sistema nervioso. En este trabajo se describe una aproximación sintetica a la L-dendroprimina (29), utilizando reacciones radicalarias de transferencia de átomo, así como la utilidad y versatilidad de las mismas para construir un esqueleto azabicíclico que funciona como intermediario avanzado (28) en la síntesis de otros alcaloides indolizidínicos como la nufaramina (3) y la indolizidina 167 (B) (5B). Debido a la importancia farmacológica de este tipo de compuestos, se diseñó una nueva estrategia sintética, que ofrezca la posibilidad de obtener el producto enantioméricamente puro, partiendo de la L-prolina como fuente natural de quiralidad. 2 2. ANTECEDENTES 2.1 Alcaloides Indolizidínicos Actualmente, existen diversas definiciones acerca de lo que es un alcaloide. Según la IUPAC: “Son compuestos nitrogenados básicos (principalmente heterocíclicos) presentes en su mayoría en el reino vegetal (no excluyendo al origen animal)...” (1) Actualmente no existe una clasificación sistemática de los alcaloides, por lo que los criterios más usados en la actualidad son principalmente su estructura y origen biológico, así como las similitudes espectroscópicas. Particularmente, los alcaloides que en su estructura presentan un esqueleto 1-azabiciclo [4.3.0] nonano, son comúnmente conocidos como alcaloides indolizidínicos. Figura 1. Esqueleto de la estructura de la indolizidina (1-azabiciclo[4.3.0]nonano) . Muchos alcaloides también son metabolitos secundarios que han sido aislados de ciertos animales. Por ejemplo, del veneno secretado por los sapos de la familia Dendrobatidae se ha podido aislar una gran cantidad de alcaloides farmacológicamente activos, sin embargo, las bajas concentraciones presentes en estas fuentes naturales, no permiten una completa elucidación estructural. (2) Desde 1993 se han aislado aproximadamente 300 alcaloides de la piel de las ranas dendrobatidae y otros anfibios. (3) En el reino vegetal, diversas especies del género Dendrobium contienen cantidades apreciables de alcaloides, principalmente en las especies Dendrobium nobile Lindl, Dendrobium linawianum Rchb, y Dendrobium primulinum Lindl. A partir de D. primulinum Lindl se han aislado varios alcaloides, entre ellos la 5,7-dimetil-octahidroindolizidina o D- dendroprimina, (4) que actúa en el sistema nervioso como inhibidor de los receptores 3 nicotínicos. Otros alcaloides indolizidínicos con actividadanalgésica y antifúngica son por ejemplo la crepidamina (1), la nufaramina (3) y la indolizidina (-)-167B, (Figura 2). Figura 2. Ejemplos de alcaloides indolizidínicos de origen natural: crepidamina (1), δ- coniceína (2), Nufaramina (3), D-dendroprimina (4) y la indolizidina (-)-167B (5). Debido a la importancia farmacológica de los alcaloides indolizidínicos y de su baja abundancia natural, se han desarrollado diversas estrategias para su síntesis. Por ser el objetivo principal de este trabajo, a continuación se describirán brevemente las síntesis del alcaloide D-dendroprimina. 2.2 Síntesis de la D-dendroprimina Entre la gran variedad de síntesis reportadas de la dendroprimina, se encuentra la que realizó Chou en 2013 (5). En esta ruta se partió de una reacción de cicloadición [4+2] entre isocianato de ρ-toluensulfonilo y un sulfoleno 3-tio sustituido 6, generando la piperidina sustituida 7 (Esquema 1). Posteriormente, el grupo tosilo fue removido con un tratamiento ácido o básico teniendo como resultado la lactama 8, seguido de una ciclación con NaH para generar el esqueleto indolizidínico 9. Para la introducción del grupo metilo en C8, se realizó la adición conjugada con un organocuprato activada con BF3•Et2O, seguida de una hidrogenación catalítica para 4 obtener 11. Después de la adición de metil litio sobre el carbonilo y la reducción del iminio formado, se obtuvo finalmente la (±)-8a-epi-dendroprimina (12). Esquema 1. Síntesis de la (±)-8a-epi-dendroprimina por Chou. Otra de las síntesis reportadas de la D-dendroprimina es la descrita por Katsumura (6) en 2006 (Esquema 2). El trabajo consistió en la construcción de un intermediario quiral 1,2,5,6-tetrahidropiridina 16, mediante una azaelectrociclación “one pot”. Este intermediario ofreció una síntesis estereocontrolada para la obtención de una piperidina (2,4,6)-trisustituida 17, la cual fue sustrato de partida para la síntesis de la D- dendroprimina. Esquema 2. Estrategia sintética de la piperidina 2,4,6-trisustituida 17. 5 Una vez sintetizada la piperidina 2,4,6-trisustituida 17, se trató con CBr4/PPh3 seguido de una reducción con NaBH4, obteniéndose el producto metilado 18 (Esquema 3). Posteriormente, se realizó la desprotección del grupo TBS seguida de una oxidación de Jones y una esterificación para generar 19. La desprotección de la amina y un posterior calentamiento con tolueno, propició la formación de la lactama 20, cuya reducción final con LiAlH4 condujo a la obtención de la D-dendroprimina 4. Esquema 3. Síntesis de la D-dendroprimina por Katsumura. 2.3 Radicales en síntesis orgánica 2.3.1. Conceptos básicos Podemos definir a un radical libre como: “Una especie que posee uno o más electrones desapareados localizados sobre elementos no-metálicos, especialmente átomos de carbono. La presencia de un electrón desapareado en un radical –especie paramagnética- incide drásticamente en su comportamiento y reactividad intrínseca.” (7) Aunque aparentemente los radicales son especies inestables y que sólo bajo ciertas condiciones experimentales es posible su obtención, lo cierto es que en la vida cotidiana estamos en contacto con ellos; la molécula de oxígeno es un típico ejemplo de radical libre, un biradical. En su estado basal podemos encontrar al O2 en el estado triplete (3 O2) en donde los dos electrones desapareados tienen la misma orientación de spin en dos 6 orbitales respectivamente, de la misma energía de orbital, basado en la regla de Hund. El monóxido de nitrógeno y el dióxido de nitrógeno también son especies radicalarias estables. Históricamente, el radical trifenilmetilo 23, estudiado por Gomberg en 1900, es considerado como el primer radical libre orgánico preparado en el laboratorio (Esquema 5). La obtención de esta especie radicalaria fue a partir de la reacción de un haluro de trifenilmetilo 21 y zinc metálico 22. El radical 23 se encuentra en equilibrio con su dímero 24 como se muestra en el esquema 4: Esquema 4 Si bien los radicales libres son especies que poseen electrones desapareados y que son deficientes de electrones, no se les considera estructuras cargadas, por lo que su reactividad es diferente a la de cationes o aniones. (8) Los radicales ofrecen un gran potencial sintético, ya que son capaces de tolerar diferentes entornos químicos debido a la presencia de diversos grupos funcionales. Además, gracias a su alta reactividad y estructura, pueden reaccionar con especies neutras o radicalarias para generar enlaces C-C y C-heteroátomo. Los radicales libres pueden también dar origen a intermediarios iónicos a través de reacciones de oxidación (para generar cationes) y reacciones de reducción (para generar aniones). (9) 2.3.2 Tipos de Radicales Los radicales libres no existen solamente como especies neutras, pudiéndose generar iones radicalarios a partir de la adición o remoción de un electrón sobre una molécula (10): 7 Figura 3 Además de esto, existen dos tipos de radicales libres: los radicales π y los radicales σ. En los primeros, el electrón desapareado se encuentra localizado en un orbital P puro y generalmente es estabilizado por efectos electrónicos como hiperconjugación y resonancia. Por su parte, en los radicales σ, el electrón se encuentra localizado en un orbital híbrido. Figura 4 Por otra parte, los radicales disustituidos (tipo •AX2) pueden adoptar una configuración lineal o no-lineal (en codo) mientras que los radicales trisustituidos (de tipo •AX3) adoptan una configuración plana o piramidal. Figura 5 8 2.3.3 Estabilidad y Reactividad Podemos hablar de la estabilidad de los radicales en función de su tiempo de vida media, clasificándolos así dentro de categorías: (11) Reactivos: poseen tiempos de vida media menores a 10-3 s, involucrados generalmente en la mayoría de procesos radicalarios como reacciones en cadena. Estables o persistentes: con tiempos de vida media mayores a 10-3 s y cuya estabilidad se debe a efectos electrónicos como la conjugación o a efectos estéricos. La mayoría de los radicales libres entran en la categoría de los reactivos, pero existen algunos que debido a su estructura pueden adquirir cierta estabilidad, la estabilidad de un radical puede ser de dos tipos: estabilidad termodinámica y estabilidad cinética. La estabilidad termodinámica se relaciona de manera cuantitativa con la entalpía de disociación del enlace R-H para generar R• y H•. El ΔH de reacción depende principalmente de la estabilidad termodinámica de R•, siendo factores que ayudan a determinar la estabilidad la conjugación, la hiperconjugación, la hibridación y el efecto captodativo. La estabilidad cinética de un radical se debe generalmente, a efectos estéricos debido a la presencia de grupos voluminosos que alargan su tiempo de vida media. 2.4 Reacciones de los radicales libres Un radical es una especie intermediaria altamente reactiva, que tiene la capacidad de adicionarse a sistemas π, fragmentarse o transponerse, ya sea de manera inter o intramolecular. Todas las reacciones radicalarias, ya sean en cadena o no, consisten en 3 pasos: (12) 1. Formación de radicales (disociación homolítica, transferencia de electrón) 2. Transformación de un radical en otro (reacciones de transferencia intermolecular (SH2), transferencia intramolecular (migración), adición intermolecular, adición intramolecular (ciclación), reacciones de fragmentación-eliminación o rearreglos. 9 3. Desaparición del radical (dimerización, dismutación, transferencia de electrón). 2.4.1 Reacciones en cadena y no en cadena Tanto las reacciones en cadena como las no en cadena incluyen las 3 etapas mencionadas en la sección anterior. Sin embargo, la diferencia entre estos dos procesos radica en la última etapa de propagación. Mientras que en las reaccionesno en cadena el último radical formado sigue una ruta de desaparición de radicales, en las reacciones en cadena este último radical reacciona con una molécula de materia prima que actúa como precursor radicalario (Esquema 5). El resultado de lo anterior es que la relación molar de iniciador requerida es distinta, requiriendo una cantidad estequiométrica para las primeras y subestequiométrica para las segundas. Esquema 5. Representación del mecanismo de una reacción en cadena 2.4.2 Iniciación La etapa de la iniciación consiste en crear el primer radical de la cadena, Rad•, a partir de una molécula estable conocida como iniciador. (13) Por ejemplo, en el esquema 6 se muestra la formación de radicales fenilo por homólisis del peróxido de benzoílo. Esquema 6. Etapa de iniciación del radical fenilo a partir de peróxido de dibenzoilo (DBP) 10 2.4.2.1 Iniciadores La formación de radicales libres a partir de una especie no radicalaria puede hacerse mediante: fotoquímica, termólisis y oxidación-reducción (Esquema 7). Los procesos fotoquímicos se basan en generar un sistema biradicalario mediante el suministro de una cantidad suficiente de energía, ocasionando que un electrón sea promovido al siguiente nivel energético. Tanto los métodos fotoquímicos como térmicos pueden promover la ruptura o disociación homolítica de un enlace covalente. Por otra parte, los sistemas redox emplean reactivos oxidantes o reductores para sustraer o adicionar electrones a una molécula, generando radicales cationes o radicales aniones, respectivamente, los cuales se fragmentan para dar lugar a radicales libres. Así pues, es necesario que para iniciar el mecanismo en cadena, se genere un primer radical inicial, siendo la función de los iniciadores justamente ésta: generar el primer radical inicial a partir de moléculas estables a temperatura ambiente y en condiciones suaves. (14). Esquema 7. Representación de los diagramas energéticos para la formación de radicales libres. 11 Los principales iniciadores radicalarios están agrupados principalmente en tres compuestos: organometálicos, azocompuestos y peróxidos. Particularmente, se hablará del trietilborano (organometálico) debido a su importancia en este trabajo. 2.4.2.1.1 Trialquilboranos (trietilborano) Gracias al orbital “p” vacante del átomo de boro y a sus propiedades metálicas, la química de este elemento ha tenido mucho éxito en el desarrollo de novedosas y eficientes transformaciones en síntesis orgánica. La hidroboración de alquenos y alquinos, la alilación y propargilación de aldehídos con ésteres borónicos alílicos y alénicos respectivamente, son algunos ejemplos. La reactividad vigorosa de los organoboranos en presencia de oxígeno fue demostrada en 1862 por Frankland al quemar trietilborano, observando una característica flama verde (15) y desde 1967 se ha reconocido la participación de los organoboranos en procesos de radicales libres. (16) Los trialquilboranos han sido utilizados como iniciadores radicalarios en diversas síntesis estereoselectivas (17) gracias a que a diferencia de los peróxidos o los compuestos azo, pueden ser utilizado a bajas temperaturas, ya que el Et3B es activado por el O2 y no por la temperatura. Se han propuesto diversos mecanismos de autooxidación de trialquilboranos. Sin embargo, el mecanismo más aceptado y confirmado con técnicas de RSE y RMN es el mostrado en el esquema 8. 12 Esquema 8. Mecanismo de autooxidación del trietilborano 2.4.3 Propagación El paso de la propagación es una sucesión de reacciones elementales, (adición, sustitución o eliminación) en la que cada radical producido en una reacción es consumido en la siguiente. Este paso es fundamental ya que es donde se forman los productos requeridos. El primer radical que se obtiene es el que da pie a más reacciones elementales y a los productos finales, antes de ser regenerado. Esquema 9. Reacciones de adición sobre olefinas. Cuando el radical es altamente reactivo, por ejemplo los radicales alquilo, la especie reacciona fácilmente con cualquier molécula presente en el medio de reacción, pero 13 radicales con baja reactividad como los radicales bencílicos, pueden no ser capaces de reaccionar con cualquier otra molécula hasta estar en presencia de otro radical. 2.4.4 Terminación Es la desaparición de las especies radicalarias para dar lugar a moléculas neutras o a especies cargadas, dependiendo el sistema iniciador empleado. Si el sistema iniciador se basa en la homólisis, los radicales desaparecerán reaccionando con otros radicales dando lugar a productos de dimerización o de dismutación (Esquema 10). Por otro lado, en los sistemas redox, los radicales se oxidarán a cationes o se reducirán a aniones, según el reactivo utilizado para la iniciación. Esquema 10 2.5 Reacciones radicalarias en cadena 2.5.1 Reacciones mediadas por R3SnH El uso del hidruro de tributilestaño (18) (TBTH por sus siglas en inglés) en química de radicales libres es de los más ampliamente usados en la construcción de enlaces C-C, así como la manipulación de diversos grupos funcionales. Es importante mencionar que el Bu3SnH no es el iniciador, sino un propagador y donador de hidrógenos. Como se muestra en el esquema 11, la reacción del Bu3SnH con el radical originado por el iniciador (AIBN), produce el radical Bu3Sn• que es el que mediante una reacción de sustitución homolítica con la materia prima (R-X), genera el radical deseado. Finalmente, por medio de otra reacción de sustitución, el Bu3SnH dona un hidrógeno al radical R•, dando lugar al producto final (R-H) y al radical Bu3Sn• que propaga la cadena. 14 Esquema 11. Mecanismo de reacción de sustracción de halógeno con el par AIBN/Bu3Sn-H El hidruro de tributilestaño es el reactivo más popular en la química de radicales, además de que la reducción por sustracción de halógenos como bromo y yodo es bastante sencilla. Se pueden utilizar una gran variedad de disolventes incluyendo los aromáticos como benceno o tolueno que son los más comunes y los tiempos de reacción son relativamente cortos. Pese a la gran utilidad que presenta este reactivo, es importante mencionar la toxicidad que presenta este reactivo, así como la dificultad de la purificación. 2.5.2 Reacciones de transferencia de átomo Las reacciones de transferencia de átomo abarcan una amplia gama de reacciones, en donde un radical se adiciona sobre un sistema insaturado (alqueno, alquino u otro enlace multiple produciendo nuevos enlaces C-C y C-heteroátomo (Esquema 12). En los últimos años se han desarrollado las reacciones de transferencia de halógeno (Br, I, Cl) y de aril calcógenos (SePh, TePh). Las adiciones de transferencia de átomo (no de hidrógeno) pueden ofrecer productos altamente funcionalizados. 15 Esquema 12. Mecanismo de una transferencia de átomo de yodo sobre una olefina. Una transferencia de átomo exitosa requiere de un enlace C-heteroátomo lo suficientemente débil para poder realizarse la ruptura homolítica en presencia del iniciador radicalario. La iniciación empieza con reactivos como, peróxidos o el par Et3B/O2 que es el que se utilizó principalmente durante el desarrollo de este proyecto. Los procesos de transferencia de átomo son exotérmicos, esto implica que el enlace C- heteroátomo formado sea más fuerte que el enlace roto en el paso inicial de la cadena, así como la adición sobre la olefina debe ser de manera rápida para no favorecer otras reacciones colaterales, como dimerizaciones e incluso reacciones con el disolvente. Los compuestos organoyodados son los precursores más reactivos para realizar una reacción de transferencia de átomo debido a que el enlace C-I es más débil en comparación con sus análogos (C-Br, C-Cl). Los estudios de cinética recopilados en el trabajo de Schiesser (19) indicanque la constante de velocidad de la ruptura homolítica del enlace C-I (3x106(M)-1(s)-1) es más grande que la del enlace C-Br (4.3x103), y ésta, a su vez, de mayor magnitud que la del enlace C-Cl (6x102). De manera análoga, la diferencia de reactividad entre aril calcógenos indica que el fenil telururo es mucho más reactivo que el fenil selenuro, por lo que al realizar la comparación en términos de reactividad entre estos grupos y los halógenos, se asemejan los 16 compuestos organoyodados y los fenil telururos, de igual manera los organobromados con los fenil selenuros. Pese a que las reacciones de transferencia de átomo con compuestos organobromados fueron las primeras en estudiarse, no han sido desarrolladas tan ampliamente como sus análogos con yodo por lo ya mencionado anteriormente, sin embargo las transferencias con bromo presentan algunas ventajas: los reactivos son más fáciles de conseguir y económicamente más accesibles, y pueden permanecer almacenadas más tiempo que sus contrapartes yodadas. Justificación del Proyecto Con base en lo expuesto en los antecedentes queda en manifiesto la importancia del desarrollo de diversas alternativas sintéticas de los alcaloides indolizidínicos que puedan conducir a la obtención de productos enantioméricamente puros. En este proyecto se realizó una aproximación y optimización a la síntesis de la L- dendroprimina basado en el uso de reacciones de transferencia de átomo, con una estrategia sintética previamente explorada en nuestro laboratorio durante el proyecto de maestría de Maricela Morales Chamorro. 17 3. OBJETIVOS Objetivo general Desarrollar y optimizar una estrategia sintética para un esqueleto azabicíclico funcionalizado mediante reacciones de transferencia de átomo, que ofrezca la posibilidad de obtener la L-dendroprimina, partiendo del aminoácido L-prolina como fuente natural de quiralidad. Objetivos particulares: Optimizar la síntesis de un intermediario avanzado indolizidínico derivado de la L- prolina. Realizar la síntesis total del alcaloide L-dendroprimina. 18 4. DISCUSIÓN DE RESULTADOS 4.1 Estrategia sintética Como se ha mencionado anteriormente, la importancia farmacológica de los alcaloides y su escasez en fuentes naturales, los han convertido en centro de interés de la química orgánica sintética. Gracias a ésto se han desarrollado diversas estrategias tanto racémicas como enantioselectivas. Algunas estrategias de alcaloides indolizidínicos conducen a la obtención de una mezcla de estereoisómeros de los productos deseados, muchas veces siendo rutas largas. Con base en lo anterior se propuso una estrategia sintética de dichos alcaloides en nuestro laboratorio y que previamente se desarrolló como proyecto de maestría (23) en donde se concluyó la síntesis total de la (-)-indolizidina-167B. Esta estrategia se basa en el uso del aminoácido L-prolina como materia prima y fuente natural de quiralidad para posteriormente convertirlo en un sistema insaturado 26, el cual actúa como aceptor radicalario en una reacción de transferencia de átomo (RTA), obteniendo un aducto funcionalizado 27 que posteriormente da lugar al esqueleto azabicíclico 28 (Esquema 13). Esquema 13. Estrategia sintética para la obtención de un intermediario avanzado azabicíclico Este esqueleto azabicíclico 28 es un intermediario sintético avanzado, que puede ser convertido en diversos alcaloides indolizidínicos (Esquema 14). 19 Esquema 14. Alcaloides indolizidínicos derivados del azabiciclo funcionalizado. El intermediario 28 puede ser funcionalizado en las posiciones 5, 6, 7 y 8 gracias a la presencia del carbonilo lactámico y el átomo de yodo, lo que permitiría la introducción de sustituyentes en estas posiciones. 4.2 Análisis retrosintético Como se puede observar en el esquema 15, la obtención de la L-dendroprimina 29 a partir del intermediario 28 puede llevarse a cabo mediante la adición 1,2 de un grupo metilo sobre la lactama y la posterior reducción estereoselectiva del aminal 30. La lactama 30 se prepararía por la adición conjugada de un metilo utilizando dimetil cuprato al sistema α,β-insaturado 31. Esta lactama α,β-insaturada se generaría gracias a una eliminación del átomo de yodo e isomerización del sistema β,γ, generando un sistema termodinámicamente más favorecido. La γ-yodolactama 28 se obtendría mediante una ciclación en medio ácido del aducto 27, producto de la reacción de transferencia entre el yodoacetato de etilo 32 y el aceptor radicalario 26 preparado a partir de la L-prolina con sus correspondientes transformaciones. 20 Esquema 15. Análisis retrosintético de la L-dendroprimina 29 4.3 Aproximación sintética a la L-dendroprimina La esterificación de la L-prolina se llevó a cabo de acuerdo a lo previamente ya reportado en la literatura (20, 21). Debido al alto rendimiento de la reacción no hubo necesidad de optimizar esta etapa (Esquema 16). Esquema 16. Esterificación de la L-prolina. La siguiente etapa consistió en la protección del prolinato de etilo 33 utilizando dicarbonato de di-tert-butilo para generar el carbamato 34 con un excelente rendimiento. Esta protección es importante para evitar cualquier interferencia del grupo NH en las posteriores reacciones iónicas o radicalarias (Esquema 17). Esquema 17. Protección del prolinato de etilo 33. 21 Posteriormente, se realizó la reducción del aminoéster protegido 33 de acuerdo a la estrategia previamente establecida, (20) en donde al adicionar un exceso de DIBAL-H se favorecía la formación del aldehído en buen rendimiento. Sin embargo, al realizar las correspondientes pruebas, se observó mediante ccf la presencia de materia prima y otros productos, que posteriormente fueron identificados por RMN como el aldehído y el alcohol derivado del éster. Se realizaron algunas pruebas para determinar cuáles serían las mejores condiciones para la etapa de reducción (Tabla 1). Tabla 1. Variaciones experimentales para la reducción del aminoéster protegido 33 (Las reacciones se realizaron a -78°C y con un tiempo de reacción de 45 min.) Es importante mencionar que la temperatura siempre se mantuvo controlada a -78 °C para mantener la estabilidad del intermediario tetraédrico del aluminio. Dicho intermediario se genera por un par de electrones no enlazante del oxígeno del carbonilo que se coordina con el átomo de aluminio y posteriormente la adición del hidruro al centro electrofílico del carbonilo da lugar a esta especie intermediaria hemiacetal (Figura 6), fundamental para que la reducción del grupo éster se lleve a cabo. Figura 6. Intermediario hemiacetal en la reducción del carbonilo. Experimento Sustrato (eq) DIBAL-H (eq) Disolvente % Rendimiento (36) % Rendimiento (34) % Rendimiento (35) 1 1 5 THF 34 40 26 2 1 4 THF 27 45 28 3 1 4 Éter 33 45 22 4 1 3.5 THF 41 30 29 22 Sin embargo, debido al bajo rendimiento de la reducción al aldehído, así como la obtención de la mezcla de materia prima y alcohol, además de la dificultad para la purificación de la mezcla (éster, aldehído y alcohol), se optó por una reducción total al alcohol para su posterior re-oxidación. La reducción se llevó completamente con un buen rendimiento (Esquema 18). Esquema 18. Reducción al alcohol 35. Una vez obtenido el alcohol 35, se realizaron dos pruebas para realizar la oxidación al aldehído 36 (Tabla 2). Ambos ensayos que se realizaron para la oxidación fueron exitosos, pero se decidió realizar la oxidación del alcohol mediante una reacción de Swern(22) debido al mejor rendimiento obtenido (Experimento 2). Experimento Agente oxidante (eq.) Condiciones de reacción % rendimiento 1 PCC (1.5) DCM, T. amb, 2 h 62 2 (COCl)2/DMSO (1.5/3.0) DCM, -78°C, 3 h 96Tabla 2. Ensayos para la oxidación del alcohol 35. Esquema 19. Reacción de oxidación del alcohol 35. El siguiente paso consistió en la preparación del sistema insaturado 26 mediante una reacción de olefinación de Wittig (23) (Esquema 19). Dicho sistema es requerido como aceptor radicalario para la reacción radicalaria. 23 Esquema 19. Reacción de olefinación del aldehído 36. Una vez sintetizado el aceptor radicalario, se realizaron diversas pruebas para la reacción radicalaria de transferencia de átomo con la intención de poder encontrar las condiciones óptimas. La reacción se realizó entre la olefina 26 y yodoacetato de etilo 32. En la tabla 3 se esquematizan las variantes experimentales y estequiométricas para la optimización de la reacción. Experimento Relación 26:32 Iniciador (mol % por adición) Disolvente Temperatura % Rendimiento 1 1:1 Et3B (20%) DCM t. amb. 38 2 1:2 Et3B (20%) DCM t. amb. 42 3 2:1 Et3B (20%) DCM t. amb. 66 4 1:1 DLP (10%) 1,2-DCE Reflujo 18 5 1:2 DLP (10%) 1,2-DCE Reflujo 16 6 2:1 DLP (10%) 1,2-DCE Reflujo 33 Tabla 3. Optimización de la reacción de transferencia de átomo. Como se puede apreciar en la tabla 3, los experimentos realizados con Et3B como iniciador generaron los mayores rendimientos (Experimentos 1-3). Inicialmente, se probó con una estequimetría 1:1, sin embargo el rendimiento obtenido era medianamente bajo (Experimento 1). El experimento 2 se realizó con una estequiometría 1:2 de aceptor radicalario y el yodoacetato de etilo y aunque el rendimiento aumentó, seguía siendo un rendimiento moderado. Finalmente, se realizó un ensayo con un exceso de aceptor radicalario 2:1 (Experimento 3), donde se obtuvo el rendimiento más alto (66%), considerándolo un rendimiento aceptable. Es importante mencionar que la adición de iniciador radicalario en cualquier ensayo fue en cantidades subestequimétricas en espacios de una hora y monitoreando constantemente el avance de reacción hasta observar consumo total de la materia prima limitante. Con la intención de seguir buscando condiciones más óptimas para la reacción de transferencia, se realizaron algunos ensayos 24 utilizando DLP como iniciador radicalario (experimentos 4-6), sin embargo, éstos presentaron los rendimientos más bajos, y al seguir el avance de las reacciones mediante ccf, se observan una gran cantidad de subproductos, por lo que finalmente se decidió trabajar con las condiciones descritas para el experimento 3 de la tabla 3. Esquema 20. Reacción de transferencia de átomo Como puede observarse, la reacción genera 2 diastereoisómeros, los cuales fueron aislados para propósitos de caracterización. Sin embargo, debido a que el átomo de yodo dará lugar a un doble enlace, la estereoquímica de este carbono es intranscendente. El mecanismo para la obtención del aducto 27 a/b sigue un proceso radicalario como se muestra en el esquema 21. Esquema 21. Mecanismo de la reacción radicalaria de transferencia de átomo. 25 Como se explicó anteriormente, el trietilborano en presencia de oxígeno genera un radical Et• que abstrae homolíticamente el átomo de yodo del yodoacetato de etilo 32 formando un radical (i) con carácter electrofílico. Éste a su vez reacciona con el aceptor radicalario 26, que es rico en electrones, formando un radical secundaria (ii) menos estable. Finalmente, se realiza la transferencia del átomo de yodo, regenerando el radical inicial y propagando la cadena. Con los aductos 27a y 27b preparados, se procedió a realizar la etapa de la desprotección-lactamización. La reacción se realizó de acuerdo a la estrategia previamente establecida (21) empleando AcCl y MeOH para generar HCl anhidro en el medio de reacción. Curiosamente, la reacción se llevó a cabo como se esperaba empleando una botella antigua de AcCl, sin embargo al intentar repetir el experimento con un reactivo nuevo y anhidro, los resultados no fueron los esperados, observando una cantidad muy pequeña del producto acompañado de varios subproductos. Ante la sospecha de que probablemente las trazas de agua hubieran favorecido la hidrólisis y/o la lactamización, se volvió a repetir el experimento agregando 1.7 eq de H2O, aislando esta vez la lactama en 70% de rendimiento y confirmando la importancia de la presencia de H2O en el medio (Esquema 22). Esquema 22. Desprotección-lactamización en medio ácido del aducto 27. El mecanismo de la desprotección y lactamización de 27a/b se presenta en el esquema 23. Como puede apreciarse, el medio ácido es importante tanto para la desprotección del carbamato como para la lactamización, en este mecanismo se plantean dos posibles rutas de hidrólisis del grupo protector una mediante un proceso intermolecular (A) y un proceso intramolecular (B). 26 Esquema 23. Mecanismo de reacción del grupo protector Boc y lactamización en medio ácido de 27a/b. Es importante resaltar la importancia que tiene esta etapa en la síntesis debido a la obtención del esqueleto azabicíclico 28, que como anteriormente se había comentado, actúa como un intermediario avanzado debido a las funcionalizaciones presentes en su estructura. 27 Una vez obtenido el sistema azabicíclico 28 se realizó una reacción de eliminación- isomerización utilizando las condiciones previamente establecidas. (20) La reacción se realizó sin ningún inconveniente. Esquema 24. Reacción de eliminación-isomerización del átomo de yodo Una vez construido el sistema azabicílcico se procedió a realizar la introducción de los grupos metilo en las posiciones 8 y 5. Para la primera, se planeó que la adición conjugada de un metilcuprato podría dar lugar al grupo funcional deseado de manera estereoselectiva. Siguiendo este razonamiento, la adición 1,4 se llevó a cabo bajo las condiciones reportadas en la literatura, (24) generando la especie Me2CuLi a partir de una reacción de metátesis entre MeLi y CuI. Debido a su comportamiento como nucleófilo blando, esta especie se adiciona quimioselectivamente sobre la posición β (C8), la cual por el efecto de deslocalización posee electrofilicidad blanda. El uso de un ácido de Lewis como el BF3•Et2O, que se coordina con el átomo de oxígeno del carbonilo, atrae mayor densidad electrónica, polarizando aún más la posición β, favoreciendo la adición conjugada. La estereoquímica y la conformación de la lactama insaturada 31 de la reacción permiten una formación estereoselectiva del producto de adición 1,4. Esto es debido a que la adición se realiza en la cara convexa del sistema bicíclico, la cual presenta menor impedimento estérico (Esquema 25). Así, la reacción procede con 45% de rendimiento y genera 1 solo diastereoisómero (30). 28 Esquema 25. Adición conjugada estereoselectiva de un grupo metilo sobre la lactama α,β-insaturada. La reacción presentó muchas complicaciones experimentales debido a la inestabilidad del producto de adición. Aun cuando el producto era almacenado en atmósfera inerte, después de un tiempo relativamente corto éste presentaba productos de degradación observados en ccf y 1H RMN. Se probaron diferentes condiciones de reacción como disolvente (THF, Et2O) y equivalentes del MeLi y del CuI, sin embargo, debido a la mencionada inestabilidad del compuesto 30, el rendimiento más alto fue del 45%. Por último se probó la adición 1,2 sobre el carbonilo de la indolizidona 30. Se realizaron diversos ensayos para esta etapa, sin embargo no se obtuvieron los resultados esperados a pesar de que la reacción está reportada para uno de los diastereoisómeros de la dendroprimina.(25) Ensayo Lactama (eq) Nucleófilo (eq) Disolvente Temperatura Tiempo (h) % Rendimiento 1 1.0 MeLi : 3.0 THF 0 °C 5 No hay reacción 2 1.0 MeLi : 3.0 THF t. amb. 5 No hay reacción 3 1.0 MeMgBr : 3.0 THF 0 °C 5 No hay reacción 4 1.0 MeMgBr : 3.0 THF reflujo 5 No hayreacción 5 1.0 MeMgBr : 4 Et2O 0 °C a t. amb. 21 No hay reacción 6 1.0 MeMgBr : 3.0 / BF3•OEt2 : 1.1 THF -78 °C a 0 °C 5 No hay reacción 7 1.0 MeLi : 3.0 / BF3•OEt2 : 1.1 THF -78 °C a 0 °C 5 No hay reacción Tabla 4. Ensayos realizados para la adición 1,2 sobre la indolizidona 30. Como se puede observar en la tabla 4, los resultados de la adición 1,2 no fueron positivos dado que se recuperaba materia prima además de la formación de productos de 29 degradación que se observaban tanto en ccf como en los experimentos de 1H RMN. En estos últimos, la ausencia de un segundo doblete en la posición 5 entre 1-1.2 ppm a que correspondería a la adición 1,2, además de la presencia del carbonilo observado en resonancia de 13C confirmaban que no se había llevado a cabo la adición. Se realizó un último ensayo utilizando Tf2O/DTBMP con las condiciones reportadas por Huang(26) para realizar la adición 1,2 en la cual el anhídrido tríflico (Tf2O) actúa como activador de la amida por su alta electrofilicidad, mientras que la 2,6-di-tert-butil-4- metilpiridina (DTBMP) actúa como una base no nucleofílica (Esquema 26). Esquema 26. Reacción de adición 1,2 de un metilo para la obtención de la L- dendroprimina 29. 30 Esquema 27. Mecanismo de reacción de la adición 1,2 de un metilo activada mediante el par DTBMP/Tf2O. De acuerdo al mecanismo planteado para la adición 1,2 de un grupo metilo, el primer paso consiste en la reacción entre el Tf2O y el DTBMP, formando un intermediario de piridinio(i), el cual reaccionaría con el sustrato 30 formando un o-triflato de iminio (iv) que sufriría un ataque nucleofílico por parte del reactivo de Grignard (MeMgBr), generando una especie N,O-acetal (v). Posteriormente, el par electrónico del átomo de nitrógeno permite la eliminación del grupo TfO generando nuevamente un intermediario de ión iminio (vi) que finalmente sería reducido en presencia de NaBH4. Es importante mencionar que el ataque del ión hidruro se llevaría a cabo sobre la cara cóncava del biciclo, de tal forma que el grupo metilo es “empujado” hacia la cara con menor impedimento estérico del biciclo, es decir hacia la cara convexa. 31 Además, es necesario cuidar las cantidades estequiométricas del compuesto organometálico debido a que un exceso puede favorecer la doble alquilación por la formación del segundo intermediario de ión iminio. Debido a la inestabilidad de la materia prima, se pudieron percibir mediante ccf una serie de subproductos; sin embargo, al realizar la caracterización mediante resonancia de 1H se apreciaron algunas señales representativas correspondientes del producto final, como un doblete asociado al grupo metilo en la posición 5 aproximadamente entre 0.9-0.85 ppm, así como un sexteto correspondiente al protón en la misma posición, producto de la reducción del intermediario de iminio, en un intervalo aproximado entre 3.1-3 ppm. Sin embargo, no fue posible realizar una caracterización más completa que confirmara la obtención del producto final debido a la pequeña cantidad aislada (≈2 mg). Las condiciones utilizadas en esta última etapa arrojan resultados positivos, por lo que a corto plazo se pretenden realizar otros ensayos para la optimización de la misma. 32 5. CONCLUSIONES Se llevó a cabo una aproximación sintética a la L-dendroprimina. Se modificaron las condiciones de reacción de diversas etapas en la síntesis como la reducción, oxidación, transferencia de átomo, lactamización y adición 1,4 en orden de optimizar la síntesis. Con base en la ruta sintética planteada se optimizó la síntesis de un intermediario funcionalizado avanzado 28 a partir de la L-prolina como fuente natural de quiralidad. La estrategia de síntesis propuesta puede aplicarse para la obtención de la D- dendroprimina, que es de origen natural, a partir de la D-prolina. 33 6. PARTE EXPERIMENTAL Aspectos generales El monitoreo de las reacciones se llevó a cabo por cromatografía en capa fina (CCF) utilizando cromatoplacas de gel de sílice (ALUGRAM® Sil G/UV254). Para el revelado se utilizó luz ultravioleta con una lámpara de radiación UV y/o utilizando soluciones de anisaldehido, ninhidrina o permanganato de potasio. Las purificaciones se llevaron a cabo mediante cromatografía en columna utilizando sílica gel 60 (0.040-0.063 mm., malla 230- 400 ASTM), como fase estacionaria. El THF y éter dietílico fueron secados por destilación bajo atmósfera de argón, empleando sodio como agente secante y benzofenona como indicador. El etanol se secó por destilación bajo atmósfera de argón, utilizando magnesio metálico y yodo. El diclorometano fue secado por destilación utilizando hidruro de calcio, también se utilizaron éter dietílico y diclorometano directamente de frascos comercialmente anhidros. Todos los reactivos químicos fueron obtenidos de Aldrich y fueron usados sin purificación adicional. Los espectros de Resonancia Magnética Nuclear de Protón RMN-1H fueron obtenidos en instrumentos Eclipse de 300 MHZ JEOL, 400 MHz y 500 MHz al igual que los espectros de RMN-13C a 75, 100 y 125 MHz. Se usó cloroformo deuterado (CDCl3) como disolvente y tetrametilsilano (TMS) como referencia interna. Los desplazamientos químicos (δ) se informan en partes por millón (ppm), las constantes de acoplamiento (J ) están expresadas en Hertz (Hz) y para indicar la multiplicidad de las señales en los espectros de RMN-1H se utilizó la siguiente terminología: (s) singulete, (sa) singulete ancho, (d) doblete, (dd) doble de dobles, (ddd) doble de dobles de dobles, (t) triplete, (td) triplete dobleteado, (q) cuarteto, (m) señal múltiple. 34 L-prolinato de etilo (33) A una solución de L-prolina 25 (6 g, 52.17 mmol) en 90 ml de etanol anhidro a 0 °C y bajo atmósfera de argón, se agregó cuidadosamente cloruro de tionilo (11.3 mL, 156.52 mmol). La reacción se agitó durante una hora a temperatura ambiente y posteriormente se calentó a reflujo por 3 horas. El disolvente se evaporó bajo presión reducida, se basificó con hidróxido de amonio a pH 10, y se realizaron extracciones sucesivas con CH2Cl2. El producto se obtuvo como un aceite ligeramente amarillo (6.81 g, 91%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 4.20 (2H, q, J = 6.9Hz), 3.77 1H, dd, J =8.7, 5.7 Hz), 3.10 (1H,dt, J =10.5, 6.9 Hz), 2.93 (1H, dt, J =10.2, 6.6 Hz), 2.16 (2H, m) 1.80 (3H, m) 1.28 (3H, t, J =7.2 Hz). 13C RMN (75MHz, CDCl3): δ 175.2, 60.9, 59.7, 47.0, 30.2, 25.4, 14.2. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los reportados en la literatura (20). 1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-pirrolidinacetato de etilo (34) A una solución del aminoéster 33 (6.81 g, 47.64 mmol) en CH2Cl2 (381 mL) a 0 °C, se le agregó trietilamina (13.28mL, 95.28 mmol) y dicarbonato de di-tert-butilo (10.4 g, 52.4 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente por 21 horas, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el crudo fue purificado por columna de gel de sílice (hexano/AcOEt, 85:15). El producto se obtuvo como una mezcla de rotámeros (aceite amarillo claro, 10.9 g, 94%). 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 4.18 (3H, m), 3.54 (2H, m), 2.21 (1H, m), 1.94 (3H, m) 1.41 y 1.46 (9H, s), 1.27 (3H, m). 13C RMN (75 MHz, CDCl3 ): δ 173.2, 172.9, 154.4,153.8, 79.8 79.6, 60.8, 59.1, 58.8, 46.5 46.3, 30.9, 29.9, 28.4, 24.2, 23.6, 14.2, 14.1. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los reportados en la literatura (20 y 27). 35 1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-pirrolidinmetanol (35) 0.724 g (2.98 mmol) del éster 34 se disolvieron en THF anhidro (15 mL) bajo atmósfera de argón. La solución se enfrió a -78 °C y se agregaron 8.9 mL (8.94 mmol) de DIBAL-H (1M en CH2Cl). La reacción se mantuvo en agitación por 2 horasa 0 °C y a esta temperatura se adicionaron 3mL de MeOH y 20 mL de una solución saturada de tartrato de sodio y potasio. Se extrajo con AcOEt, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/AcOEt 8:2) obteniéndose un sólido blanco (443.3 mg, 73%) con p.f. 59 °C. [α]D25= -53.9 (c = 0.01, CHCl3) 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 4.76 (m, 1H), 4.07-3.82 (m, 1H), 3.70 (d, 2H, J = 5.0 Hz) 3.61-3.27 (m, 2H) 2.09- 1.50 (m, 4H), 1.47 (s, 9H) 13C RMN (75 MHz, CDCl3 ): δ 157.6, 157.1, 80.3, 79.9, 67.9, 60.3, 47.6, 47.5, 28.5, 28.4, 24.1, 24.0. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los reportados en la literatura (28). 1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-pirrolidincarboxaldehido (36) A una solución de cloruro de oxalilo (0.16 mL, 1.86 mmol) en 3.2 mL de CH2Cl2 anhidro a -78 °C y bajo atmósfera inerte se agregó gota a gota DMSO (0.26 mL, 3.73 mmol). La solución resultante se mantuvo en agitación por 45 minutos a -78 °C, se adicionó una solución del alcohol 35 (0.250 g, 1.24 mmol) en 2.5 mL de CH2Cl2 anhidro y se mantuvo en agitación por 3 horas a esta temperatura. Finalmente, se agregó Et3N (0.7 mL, 4.97 mmol) a -78 °C y se elevó la temperatura a 0 °C en agitación durante 30 minutos. La reacción se diluyó con 6 mL de agua destilada, la fase orgánica se separó y a la fase acuosa se le realizaron extracciones sucesivas con AcOEt. Las fases orgánicas se juntaron y se secaron sobre Na2SO4, el disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (85:15 36 hexano/AcOEt). El producto se obtuvo como un aceite ligeramente amarillo (0.237 g, 96%). [α]D25= -85.9 (c = 0.014, CHCl3) 1H RMN (300 MHz, CDCl3):δ 9.55 (1H, s, rotámero minoritario), 9.46 (1H, s, rotámero mayoritario), 4.20 (1H, sa, rotámero minoritario), 4.05 (1H, sa, rotámero mayoritario) 3.06-3.44 (4H, m, ambos rotámeros), 1.85-2.16 (8H, m, ambos rotámeros), 1.47 (9H, sa, rotámero minoritario), 1.43 (9H, sa, rotámero mayoritario. 13C RMN (75MHz, CDCl3 ): δ 200.5, 200.3, 153.9, 80.6, 80.1, 65.0, 64.8, 46.7, 28.2, 27.9, 26.6, 24.5, 23.9. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los reportados en la literatura (20, 23). 1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-vinilpirrolidina (26) A una solución de tert-butóxido de potasio (1.47 g, 13.10 mmol) en 60 mL de THF anhídro se le agregó bajo atmósfera inerte, yoduro de metiltrifenilfosfonio (5.3 g, 13.10 mmol) en dos porciones. Posteriormente, la mezcla se calentó a reflujo durante 1h y se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó vía cánula una solución del aldehído 36 (1.044 g, 5.27 mmol) en 10 mL de THF y se dejó en agitación durante 3h. Finalizado el tiempo de reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio y se evaporó a presión reducida. El crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre sílice (hexano/AcOEt, 85.15) y el producto se obtuvo como un aceite incoloro (0.84 g, 81%). [α]D25= -11.5 (c = 0.011, CHCl3) 1H RMN (300MHz, CDCl3): δ 5.74 (1H, m), 5.07 (2H, m), 4.27 (1H, m), 3.37 (2H,m) 1.93-2.05 (1H, m) 1.76-1.85 (2H, m) 1.64-1.73 (1H, m) 1.43 (9H, s). 13C RMN (75MHz, CDCl3): δ 154.6, 138.8, 113.6, 79.0, 59.0, 46.3, 31.7, 28.4, 23.0. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los reportados en la literatura (22, 29). 37 (2R)-1-[(1,1-Dimetiletoxi)carbonil]-2-pirrolidin-(β-S)-yodo-butirato de etilo (27 a/b) A una mezcla de la olefina 26 (0.450 g, 2.28 mmol) y yodoacetato de etilo 32 (0.244 g, 1.14 mmol) en 23 mL de diclorometano se adicionó una solución de trietilborano (1M en hexano, 0.22 mL, 0.22 mmol) a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se adicionaron 10 mL de aire (O2) y se dejó en agitación por espacio de una hora, la reacción se monitoreó por ccf, siendo necesario repetir las mismas adiciones de trietil borano y aire cuatro veces más hasta lograr la desaparición total del yodoacetato de etilo. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se purificó por columna en sílica gel (hexano/AcOEt, 9:1). Se obtuvo el par de diastereoisómeros como un aceite amarillo claro (0.939 g, 66%). 27a 1H RMN (500 MHz, C7D8 90 °C): δ 4.81 (1H,dt, J =11.0, 3Hz), 4.26 (1H,ddd, J = 8.0, 5.0, 5.0 Hz), 3.99 (2H, q, J =7.0 Hz), 3.49 (1H, sa), 3.19 (1H, dt, J = 11.0, 7.0 Hz), 2.50 (1H, ddd, J = 5.0, 5.0, 5.0 Hz) 2.32 (1H, dt, J =16.5, 8.0 Hz), 1.95 (1H,m) 1.83 (2H, m) 1.49 (9h,s), 1.37 (3H,m), 1.06 (3H, t, J =7.0 Hz)13C RMN (125 MHz, CDCl3 50°C): δ 172.6, 63.6, 60.6, 45.9, 40.7, 35.3, 30.8, 28.6, 26.2, 25.4, 14.3. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los obtenidos previamente en nuestro laboratorio (20). 27b 1H RMN (500 MHz, C7D8 90 °C): δ 5.08 (1H,s), 3.99 (2H,q, J= 7 Hz), 3.29 (1H, m), 3.18 (1H,m) 2.47 (1H, m) 2.26 (1H, dt, J =16, 8 Hz) 1.95 (1H,m), 1.89 (1H,m), 1.66 (1H,m), 1.59 (1H,m), 1.50 (9H, s), 1.37 (2H, m), 1.07 (3H,t J = ). 13C RMN (100MHz, CDCl3 50°C): δ172.2, 154.5, 61.7, 60.3, 47.0, 44.2, 34.6, 31.7, 28.3, 21.6, 14.0. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los obtenidos previamente en nuestro laboratorio (20). 38 (8aR)-Hexahidro-8-yodo-indolizidin-5-ona (28) A una solución de metanol (4.4 mL, 10.7 mmol) en AcOEt (107 mL) se adicionó gota a gota AcCl (7.6 mL, 10.7 mmol) y 0.2 mL de agua (10.75 mmol) a 0°C. La solución se dejó agitando durante 10 minutos, para llevarlo después a temperatura ambiente durante 30 minutos más. La solución se enfrió en baño de hielo para realizar la adición vía cánula de una solución de 27a/27b (2.6 g, 6.32 mmol) en 19 mL de AcOEt y la mezcla de reacción se mantuvo en agitación magnética durante 4 horas a temperatura ambiente. Posteriormente, la reacción se diluyó con agua y se extrajo con AcOEt. La fase acuosa se alcalinizó con NaOH a pH 10 y se realizó de nuevo una serie de extracciones sucesivas con AcOEt. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice utilizando un sistema 1:1 hexano/AcOEt. El producto se obtuvo como cristales blancos (1.67 g, 70%), p.f. 122-123 °C. [α]D25= -53.6 (c = 0.007, CHCl3) 1H (300 MHz, CDCl3): δ 3.70 (4H, m), 2.54 (4H, m), 2.30 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.79 (1H, m), 1.55 (1H, m), 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 167.9, 65.8, 46.5, 34.4, 32.0, 23.1, 20.4. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los obtenidos previamente en nuestro laboratorio (20). (8aR)-Tetrahidro-indolizidin-5-ona (31) 0.1 g de 28 (0.377 mmol) se disolvieron en 3.7 mL de DMF y a esta solución se agregaron 0.22 mL de DBU (1.51 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 5 horas. Posteriormente, se destiló el exceso de DMF utilizando un aparato Kugelrohr y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (sistema 1:1 hexano/AcOEt). El producto se obtuvo como un aceite incoloro (42.3 mg, 82%). [α]D25= -103.9 (c = 0.009, CHCl3) 1H (300 MHz, CDCl3): δ 6.50 (1H, ddd, J = 9.0, 6.9 Hz), 5.97 (1H, dd, J = 9.6, 3 Hz), 3.67 (2H, m), 3.48 (1H, m), 2.47 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.82-1.47 (4H, m). 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 163.4, 138.0, 127.7, 56.5, 44.0, 33.5, 39 30.4, 22.7. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los reportados en la literatura (20). (7R, 8aR)-Hexahidro-7-metil-indolizidin-5-ona (30) A una suspensión de CuI (88 mg, 0.462 mmol) en 2 mL de THF se adicionaron 0.58 mL de MeLi (0.924 mmol, 1.6 M en Et2O) a 0°C bajo atmósfera inerte. La solución se mantuvo bajo en agitación a esta temperatura durante 30 minutos, posteriormente se enfrió a -78°C y se le adicionaron lentamente 0.09 mL de BF3•OEt2 (0.726 mmol).La mezcla se dejó agitando durante 5 minutos para posteriormente realizar la adición vía cánula de 31 (18.1 mg, 0.132 mmol) en 2 mL de THF. La solución restante se llevó a temperatura ambiente lentamente y se mantuvo en agitación magnética durante 22 h. A la mezcla de reacción se le agregó una solución saturada de NH4Cl (6 mL), se separaron las fases y a la fase acuosa se le realizaron extracciones sucesivas con AcOEt. Las fases orgánicas se juntaron para secarlas sobre Na2SO4. El disolvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (4:1 AcOEt/hexano). El producto se obtuvo como un aceite ligeramente amarillo (9.1 mg, 45%), que debido a su inestabilidad, debe guardarse bajo atmósfera inerte. [α]D25= -31.0 (c = 0.011, CHCl3) 1H RMN (300 MHz, CDCl3): δ 3.53 (2H, m), 3.41 (1H, m), 2.43 (1H, dd, J =17.1, 6.0 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.0 Hz). 13C RMN (75 MHz, CDCl3): δ 169.2, 54.2, 44.6, 38.3, 34.7, 33.45, 25.1, 19.9. Los datos espectroscópicos de RMN, 1H y 13C, son idénticos a los obtenidos previamente en nuestro laboratorio (20). 40 7. REFERENCIAS 1. 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