Asociacion-del-polimorfismo-4-del-gen-ApoE-con-el-deterioro-cognitivo-de-tipo-Alzheimer-y-sintomatologa-psiquiatrica

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
 
 
FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
ASOCIACIÓN DEL POLIMORFISMO ε4 DEL GEN 
APOE CON EL DETERIORO COGNITIVO DE TIPO 
ALZHEIMER Y SINTOMATOLOGÍA PSIQUIÁTRICA 
 
 
TESIS 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
 
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO 
 
PRESENTA 
 
ALEJANDRO VELÁZQUEZ GARRIDO 
 
TUTOR 
 
DR. ALMA DELIA GENIS MENDOZA 
 
 
 
 
 CIUDAD UNIVERSITARIA, CD.MX 2018 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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Índice 
 Página 
I. Introducción 1 
 
II. Antecedentes 3 
2.1 Salud Pública y Epidemiología 3 
2.2 Impacto Social 4 
2.3 Definición 6 
2.3.1 Deterioro cognitivo leve (MCI) / Desorden 
neurocognitivo menor (mNCD) 
6 
2.3.2 Demencia / Desorden neurocognitivo mayor 
(MNCD) 
8 
2.4 Diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer 12 
2.4.1 Evaluaciones neuropsicológicas 13 
2.4.2 Pruebas neurofisiológicas 15 
2.4.3 Pruebas de neuroimagen 15 
2.5 Genética del desorden neurocognitivo debido a AD 16 
2.5.1 Autosómico dominante 16 
2.5.2 Familiar 17 
2.5.3 Esporádico 17 
2.6 Fisiopatología del desorden neurocognitivo debido a AD 17 
2.6.1 Enredos neurofibrilares (NFT) 18 
2.6.2 Proteina beta amiloide (Aβ) 20 
2.7 Apolipoproteina E 21 
2.7.1 Asociación AD y APOE 25 
2.7.2 Frecuencia y Asociación APOE vs AD en México 26 
2.8 Sintomatología psiquiátrica del desorden neurocognitivo 
debido a AD 
28 
2.8.1 Síntomas maniaco-afectivos 28 
2.8.2 Síntomas psicóticos 29 
2.8.2.1 Psicosis y enfermedad de Alzheimer 29 
2.8.2.2 Psicosis y APOE Ɛ4 31 
2.8.3 Síntomas de ansiedad 34 
2.8.4 Síntomas depresivos 34 
2.8.5 Síntomas obsesivo-compulsivos 35 
2.8.6 Pruebas neuropsicológicas para la evaluación de 
síntomas psiquiátricos 
35 
 
III. Justificación 37 
 
IV. Hipótesis y Objetivos 38 
4.1 Hipótesis 38 
4.2 Objetivo general 38 
4.3 Objetivos particulares 38 
 
V. Procedimiento experimental 39 
5.1 Selección y seguimiento de los participantes 39 
5.2 Escala “screening questionnaire” 40 
5.3 Escala “min examen del estado mental” 42 
5.4 Colección de muestras 43 
5.5 Extracción y purificación de DNA 45 
5.6 Genotipificación 48 
5.7 Análisis estadístico 54 
 
VI. Resultados 58 
 
VII. Discusión de los resultados 68 
 
VIII. Conclusiones 80 
 
IX. Importancia y perspectivas 81 
 
X. Bibliografía 82 
 
XI. Apéndice I 103 
 
XII. Apéndice II 107 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Índice de tablas 
 
Tabla Nombre Pág. 
1 Diferencia en dos dominios para MCI y demencia en 2003 11 
2 Diferencia en dos dominios para MCI / mNCD y demencia / MNCD 
en 2017 
11 
3 Clasificación de sujetos experimentales por Deterioro Cognitivo 
(DC), basado en la escala del MMSE validado en México 
42 
4 Pares de sondas alelo específicas utilizadas en el procedimiento de 
genotipificación por PCR en tiempo real. 
49 
5 Condiciones optimizadas para el uso de “TaqMan SNP Genotyping 
Assay”, de acuerdo a la guía “Allelic Discrimination Getting Started 
Guide” 
51 
6 Interpretación del genotipo según el SNP presente en rs429358 y 
rs7412 
54 
7 Frecuencias en la muestra de sujetos PG y NCD para la variable 
“sexo”. 
58 
8 Frecuencias en la muestra de sujetos PG y NCD para la variable 
“genotipo”. 
59 
9 Frecuencias en la muestra de sujetos PG y NCD para la variable 
“alelo”. 
59 
10 Promedio y DS en años de características demográficas: edad y 
escolaridad en la muestra total y en la muestra clasificada por nivel 
de deterioro de acuerdo a los parámetros clínicos 
61 
11 Promedio y DS en años de características demográficas: edad y 
escolaridad en la muestra total y en la muestra clasificada por nivel 
de deterioro para dos distribuciones 
61 
12 Frecuencia relativa porcentual de características demográficas: 
sexo, ocupación, estado civil y lugar de nacimiento en la muestra 
total y en la muestra clasificada por nivel de deterioro consideración 
clínica 
62 
13 Frecuencia relativa porcentual de características demográficas: 
sexo, ocupación, estado civil y lugar de nacimiento en la muestra 
total y en la muestra clasificada por nivel de deterioro para dos 
distribuciones 
62 
14 Proporción porcentual de síntomas psiquiátricos: TB, SZ, TA, TD y 
TOC en la muestra total y en la muestra clasificada por nivel de 
deterioro de acuerdo a los parámetros clínicos 
63 
15 Proporción porcentual de síntomas psiquiátricos característicos de: 
TB, SZ, TA, TD y TOC en la muestra total y en la muestra 
clasificada por nivel de deterioro para dos distribuciones 
63 
16 Proporción porcentual de la presencia de psicosis en la muestra 
total y en la muestra clasificada por nivel de deterioro de acuerdo a 
los parámetros clínicos 
64 
17 Proporción porcentual de la presencia de psicosis en la muestra 
total y en la muestra clasificada por nivel de deterioro para dos 
distribuciones 
64 
18 Frecuencia relativa porcentual genotípica APOE en la muestra total 
y en la muestra clasificada por nivel de deterioro de acuerdo a los 
parámetros clínicos 
65 
19 Frecuencia relativa porcentual genotípica APOE en la muestra total 
y en la muestra clasificada por nivel de deterioro para dos 
distribuciones 
65 
20 Frecuencia relativa porcentual alélica APOE en la muestra total y en 
la muestra clasificada por nivel de deterioro de acuerdo a los 
parámetros clínicos 
65 
21 Frecuencia relativa porcentual alélica APOE en la muestra total y en 
la muestra clasificada por nivel de deterioro de acuerdo a los 
parámetros clínicos 
65 
22 Análisis estadístico de correlación para ambas comparaciones 
(Comparación 1: Individuos con deterioro alto vs individuos con 
deterioro bajo; Comparación 2: Individuos con deterioro alto vs resto 
66 
de los individuos), respecto a las variables de mayor relevancia 
23 Análisis estadístico de correlación grupo 1 vs grupo 0 respecto a 
variables psiquiátricas 
67 
24 Frecuencia relativa del genotipo APOE reportada en individuos PG 
de éste estudio e individuos de población general de la Ciudad de 
México en 2001 
69 
25 Frecuencia alélica APOE en diversas muestras poblacionales: 
Caucásica, China, Colombiana, Mestizo-mexicana; Africano-
americana 
69 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Índice de figuras 
 
Figura Nombre Pág. 
1 Estructura terciaria de APOE Ɛ3 y APOE Ɛ4 22 
2 Región de hélice 4 de APOE Ɛ2 y APOE Ɛ3 23 
3 Localización cromosómica y exónica de APOE 42 
4 Ilustración de la compatibilidad e incompatibilidad entre el DNA 
blanco y las sondas TaqMan marcadas con VIC y FAM 
48 
5 Ejemplificación de una placa de reacción de 96 pozos para un 
ensayo de discriminación alélica por PCR 
51 
6 Ejemplificación de una gráfica de dispersión con cuatro pozosseleccionados y el alelo correspondiente de acuerdo a la posición 
en la que se encuentran 
52 
7 Ejemplo de datos reportados en un documento “AD plate 
document” transcritos a un documento de “Microsoft Excel” 
después de una amplificación de muestras correspondiente a los 
polimorfismos rs429358 y rs7412 del gen APOE 
53 
8 Representación del comportamiento de neurotoxicidad respecto al 
deterioro cognitivo. 
56 
9 Representación del comportamiento de neurotoxicidad respecto al 
deterioro cognitivo agrupando individuos con bajo y alto deterioro 
56 
10 Representación del comportamiento de neurotoxicidad respecto al 
deterioro cognitivo agrupando individuos con alto deterioro y al 
resto de los individuos deteriorados 
56 
11 Proporción de la muestra de individuos por grado de deterioro 
cognitivo de acuerdo a los criterios MMSE. 
60 
12 Proporción de la muestra de individuos por grado de deterioro 
cognitivo de acuerdo a los parámetros clínicos. 
60 
13 Proporción de la muestra de individuos por grado de deterioro 
cognitivo para dos distribuciones. 
61 
 
Abreviaturas 
 
AD enfermedad de Alzheimer 
Aβ proteína beta-amilode 
APOE gen codificante de la apolipoproteína E humana 
APOE apolipoproteína E humana 
APP proteína precursora amiloide 
CSF líquido cefaloraquídeo 
CT tomografía computarizada 
DI-PAD entrevista diagnóstica para la psicosis y los desordenes afectivos 
DNA ácido desoxiribonucleico 
DS desviación estándar 
DSM-IV manual diagnostico y estadístico de los trastornos mentales 4° edición 
DSM-V manual diagnostico y estadístico de los trastornos mentales 5° edición 
EEG electroencefalograma 
EOAD enfermedad de Alzheimer de comienzo temprano 
FUS proteínas fusionadas a sarcoma 
GWAS estudio de asociación de genoma completo 
IRM imagen por resonancia magnética 
LOAD enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío 
mNCD desorden neurocognitivo menor 
mRNA ácido ribonucleico mensajero 
MCI deterioro cognitivo leve 
MMSE mini examen del estado mental 
MNCD desorden neurocognitivo mayor 
NCD desorden neurocognitivo 
NFT enredos neurofibrilares 
PET tomografía por emisión de positrones 
PET-FDG tomografía por emisión de positrones-fluorodesoxiglucosa 
PHF filamentos helicoidales emparejados 
RNA ácido ribonucleico 
SNP polimorfismo de un solo nucleótido 
SPECT tomografía computarizada de emisión de un solo fotón 
SQ screening questionnaire 
SZ esquizofrenia 
TA trastorno de ansiedad 
TB trastorno bipolar 
TD trastorno depresivo 
TDP proteína de unión al ADN transactiva 
TEPT trastorno por estrés post-traumático 
TOC trastorno obsesivo-compulsivo 
VIH virus de inmunodeficiencia humana 
 proteína tau 
 
 
 
 
1 
 
I. Introducción 
 
La demencia / MNCD es un síndrome que implica el deterioro de la memoria, el 
intelecto, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades de la vida 
diaria. La enfermedad de Alzheimer (AD), es la causa de demencia más común y 
abarca entre el 60% y el 90% de los casos. El aumento radical en la esperanza de 
vida hace que enfermedades crónicas como la demencia, que además, afecta 
principalmente a personas mayores, sean cada vez más prevalentes. Aunque las 
bases moleculares sobre la etiología de la enfermedad ya están muy estudiadas, 
la gama de tratamientos actuales no detiene la progresión. Es por esto que 
aspectos como la evaluación de factores de riesgo y prevención adquieren un 
papel de gran importancia y por consiguiente de consideración prioritaria. Uno de 
los factores de riesgo más importantes, es la presencia del alelo Ɛ4 del gen APOE. 
A finales de los años ochentas se estableció una clara asociación de dicho alelo 
con pacientes diagnosticados con AD de aparición tardía. Sin embargo, datos 
arrojados por algunos estudios indican que el riesgo conferido por APOE difiere 
entre sexos y posiblemente por población y grupo étnico. Por esta razón, hay 
autores que recomiendan la evaluación del comportamiento poblacional del alelo 
para predecir el riesgo. Se tienen pocos registros del alelo Ɛ4 en población 
hispana, y solo unos cuantos abordan la asociación del polimorfismo de riesgo en 
población mestiza-mexicana. 
 
Se pretende en este trabajo probar, mediante la evaluación comparativa del 
genotipo APOE en una muestra representativa de adultos mayores mestizos-
mexicanos de la Ciudad de México con deterioro cognitivo por probable AD y 
sujetos con las mismas características, pero de población general de la Ciudad de 
México sin deterioro aparente, la existencia de asociación estadísticamente 
significativa entre la presencia del alelo APOE Ɛ4 y la prevalencia del deterioro. 
 
Adicionalmente se pretende encontrar una tendencia proporcional entre el grado 
de deterioro y la presencia de ciertas variables psiquiátricas, así como con la 
2 
 
variabilidad polimórfica de APOE. Se espera que las variables psiquiátricas 
analizadas (potencialmente relacionadas) tengan una mayor presencia en sujetos 
con mayor progresión de la enfermedad. Así mismo, se plantea obtener 
información que relacione el alelo APOE Ɛ4 con sintomatología psiquiátrica en 
distintos niveles de deterioro. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
 
II. Antecedentes 
 
2.1 Salud pública y epidemiología 
 
Los avances de la tecnología, ciencia y medicina del siglo pasado y actual, han 
provocado un aumento significativo en la longevidad. Además, las demandas 
económicas, estructurales y sociales han provocado un declive en la fecundidad, 
lo que da como resultado el incremento progresivo en el número de personas 
mayores (Ramiro & Juarez, 2002). La tasa de mortalidad mundial se redujo en 50 
años, de 165 a 20 muertes por cada 1000 habitantes (Nikajima, 1995; Kenada & 
Bietsch, 2015). 
 
En 1900, la esperanza de vida global rondaba los 40 años, en 1980 llegó a 60 
años (Riley, 2005); y para el año 2000 se estimó en 66 años. Para 2015 fue de 71 
años (Kenada & Bietsch, 2015). Siendo la edad el factor de riesgo más importante 
para el deterioro cognitivo, el aumento de la esperanza de vida está contribuyendo 
a que el incremento de adultos mayores se produzca con mayor rapidez, lo que 
conlleva al aumento de la prevalencia de enfermedades crónicas como la 
demencia (Prince, y otros, 2015). 
 
Se sabe que hay un incremento en la prevalencia de la demencia respecto a la 
edad: mientras que en la población de entre 60 y 65 años hay una prevalencia del 
1%, en la población de entre 80-85 años aumenta al 13%; y en la población de 
entre 90 y 95 años llega al 32% (Prince, y otros, 2015). Se estimó que 46.8 
millones de personas vivían con demencia en el mundo en el año 2015. Se 
proyecta que este número se duplique cada 20 años, alcanzando los 74.7 millones 
en el 2030 y los 131.5 millones en el 2050. Estas cifras calculadas recientemente 
significan un aumento de un 12%-13% más de las informadas en el Informe 
Mundial sobre el Alzheimer del año 2009 (Prince, y otros, 2015). En la actualidad 
en México se estiman 800,000 personas afectadas (Gutiérrez & Arrieta, 2014). Las 
estimaciones de prevalencia mundial de demencia en personas de 60 años y 
4 
 
mayores, van del 4.6% al 8.7% (Prince, y otros, 2015). Información sobre la 
Encuesta Nacional de Salud de 2012 en México mostró una prevalencia de 7.9%. 
Al estratificar por sexo, grupos de edad y escolaridad, área de residencia y nivel 
socioeconómico, se encontró en general una tendencia de mayor prevalencia para 
todas las condiciones neuropsiquiátricas señaladas en los estratos: mujeresy área 
rural (Gutiérrez & Arrieta, 2014). 
 
El 58% de las personas con demencia vive en países clasificados por el Banco 
Mundial como aquellos de bajos y medianos ingresos. Se estima que en estos 
países la proporción aumentará al 63% en el 2030 y al 68% en el 2050. Se 
estiman más de 9.9 millones de casos nuevos de demencia por año; lo que implica 
un caso nuevo cada 3.2 segundos. Estos datos son casi un 30% más elevados 
que el número de casos nuevos que se calculó para el 2010 por la Organización 
Mundial de la Salud (Prince, y otros, 2015). La proyección del número de 
mexicanos afectados por demencia para 2050 alcanzará la alarmante cifra de más 
de 3 millones (Gutiérrez & Arrieta, 2014). 
 
 
2.2 Impacto social 
 
El impacto de la demencia puede entenderse en tres niveles interrelacionados: la 
persona con demencia, su familia, amigos y la sociedad en general (Gutiérrez & 
Arrieta, 2014). 
 
Los costos mundiales que representa la demencia han aumentado de US$604 
billones en el 2010 a US$818 billones en el 2015, lo que significa un incremento 
del 35,4%. Actualmente se calcula que US$818 billones, lo que representa el 
1,09% del Producto Interno Bruto (PBI) a nivel mundial, visualizándose un 
incremento de lo estimado en el 2010 que fue del 1,01%. Los costos se han 
incrementado en todas las regiones del mundo, siendo mayor en África y el Este 
5 
 
de Asia (esto debido en gran medida a la alta prevalencia de demencia estimada 
para estas regiones) (Prince, y otros, 2015). 
 
La demencia es una de las principales causas de discapacidad y dependencia 
entre las personas mayores en todo el mundo. Puede resultar abrumadora no solo 
para quienes la padecen, sino también para sus cuidadores y familiares. A 
menudo hay una falta de conciencia y comprensión sobre la demencia, lo que 
puede causar estigmatización y suponer un obstáculo para que las personas 
acudan a los servicios de diagnóstico y atención de manera oportuna 
(Organización Mundial de la Salud, 2017). 
 
En las últimas décadas, diversos países han tomado medidas de mayor 
consideración, siendo que en 2012, fue declarada como prioridad de salud pública 
por la Organización Mundial de la Salud (Gutiérrez & Arrieta, 2014). 
 
Desde principios de este siglo, en México se han constituido asociaciones, planes 
de acción y propuestas con mayor peso y enfoque de la enfermedad, que buscan 
promover el bienestar de las personas con AD y otros tipos de deterioro cognitivo 
y sus familiares mediante el fortalecimiento del sistema de salud mexicano. El plan 
de acción a corto plazo consiste en promover una mayor toma de conciencia sobre 
el problema, acceso a la información, mejor capacitación, creación de un modelo 
de atención integral adecuado y mayor investigación. En este plan de acción 
existen estrategias que incluyen políticas públicas de promoción de la salud 
mental con perspectiva de curso de vida y considerando los factores de riesgo 
conocidos, para incentivar el envejecimiento activo y saludable, lo cual ayudará a 
prevenir (o retrasar) la aparición de esta y otras afecciones propias de este grupo 
de edad (Gutiérrez & Arrieta, 2014). 
 
 
 
 
6 
 
2.3 Definición 
 
2.3.1 Deterioro cognitivo leve (MCI) / Desorden neurocognitivo menor (mNCD) 
 
El término MCI se ha utilizado para describir al grupo de individuos ancianos que 
presentan un deterioro mayor al esperado para su edad, pero no cumplen con el 
criterio para demencia (Petersen, Stevens, & Ganguli, 2001). Los casos MCI 
normalmente presentan dificultades subjetivas de memoria de inicio insidioso. De 
hecho, las quejas subjetivas cognitivas pueden ser precursoras de demencia 
incluso antes del desarrollo de deficiencias cognitivas demostrables (Jonker, 
Geerlings, & Schmand, 2000) Cuando estas quejas son corroboradas por un 
informante, es más probable que sean confirmadas en evaluaciones clínicas 
adicionales. 
A pesar del desarrollo de problemas de memoria, las funciones sociales y 
ocupacionales son relativamente preservadas. El criterio formal del deterioro 
cognitivo leve fue en el año 1991 (Flicker, Ferris, & Heisberg, 1991), e incluye: 
 
• Quejas significativas en la memoria como olvido crónico de información 
importante (confirmado por un informante) 
• Deterioro de memoria en pruebas estandarizadas relativas a edad y educación 
comparadas a controles sanos (al menos 1.5 DS debajo de la media) 
• Otras formas de función cognitiva normal 
• Actividad normal de la vida diaria 
• Fracaso en el criterio de demencia 
 
La asunción de la formación de MCI es que el deterioro de memoria no es normal 
y que hay una probabilidad incrementada de progresión a demencia, 
particularmente del tipo AD. Algunos estimados indican valores de conversión MCI 
a AD de entre 6 y 25% al año (Petersen, Stevens, & Ganguli, 2001). Actualmente, 
la tasa anual de conversión arroja datos parecidos, variables entre el 8 y el 15% 
anual (Petersen, 2016). 
7 
 
 
En el simposio de Estocolmo, Suecia, 2003 se propusieron criterios más 
expansivos hacia el concepto de MCI, considerando que más de una función 
cognitiva puede estar disminuida, además de que no todos los estados cognitivos 
representan AD inicial si no que pueden estar dados por otras etiologías 
degenerativas (frontotemporal, por cuerpos de Lewy, AD), vasculares (deterioro 
cognitivo vascular), psiquiátricas (depresión) o médicas; y, no todos los pacientes 
presentan deterioro en la memoria (Petersen, 2004). A continuación se presentan 
dichos criterios: 
 
1. Disminución cognitiva. 
2. Referido por el paciente o por un informante. 
3. Evaluado por pruebas cognitivas. 
4. Sin alteraciones en las actividades de vida diaria. 
5. Sin criterios clínicos para demencia de acuerdo al DSMIV o CIE 10. 
 
El deterioro cognitivo leve se clasifica actualmente de acuerdo a la presencia o no 
de alteración en la memoria, acompañada o no de alteración en otro dominio 
cognitivo (Monastero, y otros, 2009), (Petersen, y otros, 2009) 
 
Tradicionalmente el deterioro cognitivo leve amnésico es el típico estado 
prodromal de la demencia debido a AD, sin embargo, otros fenotipos pueden llevar 
a este tipo de demencia, tales como afasia logopénica, atrofia cortical posterior o 
una presentación de AD des-ejecutiva del lóbulo frontal (Petersen, 2016). 
 
En 2011 se ajustaron los criterios de MCI por probable AD, enfatizando que el 
proceso fisiopatológico comienza años y quizá décadas antes de que se 
manifiesten los síntomas clínicos, y priorizando la presencia y naturaleza de 
biomarcadores para detectar la deposición de β amiloide. En general, los nuevos 
criterios difieren de los criterios originales en 2 partes importantes que tienen 
implicaciones futuras para el clínico. Uno es el reconocimiento de 3 etapas de 
8 
 
progresión de AD, con la primera (AD preclínica) que ocurren antes de que se 
detecten cambios en la cognición y actividades cotidianas, el segundo (MCI debido 
a AD) que ocurre cuando los síntomas cognitivos emergen pero la función es 
relativamente intacta y la tercera (AD demencia) diagnosticada cuando la función 
cotidiana está deteriorada. La segunda parte en la que el criterio difiere es la 
consideración de biomarcadores moleculares, a diferencia de los criterios 
anteriores (Albert, y otros, 2011). 
 
El DSM-V reconoce dos niveles de deterioro neurocognitivo. El menos grave 
“desorden neurocognitivo leve” (mNCD) (American Psychiatric Association, 2013), 
característicamente se puede equiparar a las descripciones de MCI de Petersen. 
En el DSM-IV el concepto actual de “desorden neurocognitivo leve” fue incluido en 
la clasificación de "trastorno cognitivo no especificado.” (American Psychiatric 
Association, 1995) 
 
2.3.2 Demencia / Desorden neurocognitivo Mayor (MNCD) 
 
El elemento principal de la definición es la alteración global de las facultades 
intelectualesy del comportamiento (Alberca, 1998). Para finales de los 90’s 
(McNeil, 1997), se describe a la demencia como un grupo de síntomas 
caracterizados por la disminución del funcionamiento cognitivo (pensar, recordar, 
capacidad de razonamiento y comportamiento) lo suficientemente severo para 
interferir con las actividades cotidianas y relaciones sociales de una persona. 
 
El concepto ha evolucionado conforme el tiempo, involucrando criterios más 
expansivos de acuerdo a hallazgos y nuevas consideraciones; sin embargo, los 
criterios fundamentales que soportan la definición, como son el deterioro en la 
cognición y la interferencia en las actividades y relaciones sociales ha perdurado 
hasta hoy en día. 
 
9 
 
De una forma global y actualizada, la Organización Mundial de la Salud, describe 
a la demencia como un síndrome, generalmente de naturaleza crónica o 
progresiva, caracterizado por el deterioro de la función cognitiva (es decir, la 
capacidad para procesar el pensamiento) más allá de lo que podría considerarse 
una consecuencia del envejecimiento normal (World Health Organization, 2015). 
 
Para definir demencia, la mayoría de los autores todavía utilizan la definición del 
DSM-IV (American Psychiatric Association, 1995), bajo los siguientes criterios: 
 
1. Deterioro adquirido en la memoria. 
2. Una o más de las siguientes alteraciones cognitivas: 
a) Afasia (alteración del lenguaje). 
b) Apraxia (deterioro de la capacidad para llevar a cabo actividades 
motoras, a pesar de que la función motora este intacta). 
c) Agnosia (fallo en reconocimiento de objetos, a pesar de que la función 
sensorial este intacta). 
d) Alteración de la función ejecutiva (pensamiento abstracto, juicio, 
razonamiento). 
3. Los deterioros en la cognición deberán ser los suficientemente severos para 
interferir en los planos laboral, social y/o personal. 
4. Inicio gradual y deterioro cognitivo progresivo. 
5. Las alteraciones cognitivas no deben aparecer exclusivamente en el transcurso 
de delirium. 
 
Se han descrito distintos tipos de demencia. El DSM-IV los menciona dependiendo 
la etiología: de tipo Alzheimer, vascular, con cuerpos de Lewy, debido a la 
enfermedad de Parkinson, frontotemporal, por daño traumático, por infección por 
VIH, por medicación inducida, por priones o por alguna otra condición médica. La 
de tipo Alzheimer abarca aproximadamente el 75% de todos los casos (American 
Psychiatric Association, 1995). 
 
10 
 
La demencia es un diagnóstico que se efectúa por exclusión. El AD y la demencia 
vascular son las causas más frecuentes con las que se debe efectuar el 
diagnóstico diferencial. Sin embargo, se debe pensar en otras causas cuyo 
sustrato etiológico establece un tratamiento y pronósticos diferentes (Consejo de 
Salubridad General, 2012). 
 
En el 2013, el DSM-V actualiza el término demencia, siendo que el propio 
concepto es sustituido por la entidad nombrada como “desorden neurocognitivo 
mayor” (MNCD). La definición de MNCD, es algo más amplio que el término 
“demencia”, en la que los individuos con disminución sustancial en un único 
dominio y no necesariamente en la memoria pueden recibir este diagnóstico 
(American Psychiatric Association, 2013). 
 
Otros autores utilizan criterios más restringidos, considerando la presencia de 
cambios en 2 o más aspectos en la cognición y en la memoria e interferencia en la 
vida diaria, como criterios diagnósticos; e incorporan biomarcadores que ayuden a 
determinar cambios biológicos que respalden la definición del diagnóstico debido a 
AD. Marcadores de deposición Aβ incluyen: concentraciones bajas de Aβ42 en 
CSF e imagen de PET positiva para Aβ. Los marcadores de neurodegeneración 
incluyen: elevación en CSF de proteína tau (total e hiperfosforilada), disminución 
del metabolismo en la corteza temporal y parietal en PET-FDG; atrofia en la 
corteza temporal (medial, basal y lateral) y en la corteza parietal medial en IRM 
(Budson & Solomon, 2012). 
 
Las guías de práctica clínica del sistema de salud, específicamente de psiquiatría 
en México, continúan utilizando actualmente los criterios descritos en el DSM -IV, 
y no enfatizan la utilización de biomarcadores como pruebas estándar de gabinete 
(Consejo de Salubridad General, 2012). 
 
A continuación se presentan dos cuadros comparativos entre deterioro cognitivo 
leve y demencia. 
11 
 
Tabla 1. Diferencia en dos dominios MCI y demencia en 2003 (Emery & Oxman, 2003). 
Dominio MCI Demencia 
Tipo de declinación 
cognitiva 
Deterioro de memoria subjetivo u 
objetivo. Preservación de otros 
dominios cognitivos 
Memoria y al menos otro 
dominio cognitivo 
Función Social y 
Ocupacional 
Preservada Deteriorada 
 
Tabla 2. Diferencia en dos dominios MCI/mNCD y demencia/MNCD en 2017 (Modificación de 
Emery & Oxman, 2003). 
Dominio MCI / mNCD Demencia / MNCD 
Tipo de declinación 
cognitiva 
Deterioro de memoria subjetivo u 
objetivo y/u otros dominios 
cognitivos 
Memoria y/o al menos otro 
dominio cognitivo 
Función Social y 
Ocupacional 
Preservada Deteriorada 
 
Los factores de riesgo para demencia en general caen dentro de 3 categorías: 
envejecimiento, genética y ambiente (Freund & Gravenstein, 2004). 
 
El AD es la causa de demencia más frecuente en el mundo (50 a 75 % de los 
casos) su curso es progresivo, con una supervivencia de 10 años. Clínicamente es 
de curso lento, con deterioro progresivo de la memoria reciente (McKhann, y otros, 
1984; Consejo de Salubridad General, 2012). La demencia vascular es la segunda 
causa en el mundo, tiene factores de riesgo importantes como la edad, la 
hipertensión arterial, la diabetes mellitus, el tabaquismo y la hipercolesterolemia 
(Chui, 2007). 
 
Los factores de riesgo psicológicos, sociales y familiares reconocidos para el AD 
son múltiples, entre ellos (Consejo de Salubridad General, 2012): Herencia, 
trastornos psíquicos graves en familiares, muerte precoz en el padre, nivel 
educativo y laboral bajo, problemática familiar, personalidad con evitación, 
12 
 
dependencia, introversión, pesimismo, indiferencia y rigidez. Específicamente para 
el AD, el principal factor de riesgo para su desarrollo es la edad avanzada (Freund 
& Gravenstein, 2004). En el AD existen factores de riesgo relacionados al estilo de 
vida que pueden modificarse, como el hábito tabáquico, los malos hábitos 
alimenticios, el bajo nivel educativo, el reforzamiento social y la estimulación 
cognitiva. 
 
 
2.4 Diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer 
 
Uno de los principales retos que enfrenta el profesionista de las neurociencias es 
el de poder realizar un diagnóstico diferencial certero y preciso entre un proceso 
de envejecimiento biológico normal y un proceso de envejecimiento patológico. 
 
Típicamente en México, la evaluación clínica cognitiva solo se realiza después de 
que el paciente o la familia se quejan de problemas de memoria. Sin embargo, la 
evaluación cognitiva se debe realizar a todos los adultos mayores en el primer 
nivel de atención rutinariamente por lo menos una vez al año en busca de 
deterioro cognitivo (Freund & Gravenstein, 2004; Consejo de Salubridad General, 
2012). De la mano de la evaluación del estado cognitivo a través de una prueba 
neuropsiclógica de tamizaje, se debe de realizar una evaluación médica general 
(Freund & Gravenstein, 2004). 
 
Una valoración integral aunada a una historia clínica completa y la utilización de 
biomarcadores, son la piedra angular del diagnóstico (Geldmacher, 2004). Otras 
evaluaciones complementarias son las neuro-fisiológicas y de neuroimagen, que 
permiten evaluar la presencia de biomarcadores. 
 
El diagnóstico efectivo de la demencia sigue siendo clínico. El examen post 
mortem del tejido cerebral es el único método definitivo para establecer y 
confirmar el diagnóstico de Alzheimer (Narayanan & Murray, 2016). 
13 
 
2.4.1Evaluaciones neuropsicológicas 
 
Las evaluaciones neuropsicológicas permiten determinar el nivel de eficiencia 
actual de las funciones corticales superiores del sujeto en comparación con su 
nivel de funcionamiento previo con lo que se espera como “normal” para su edad y 
nivel de escolaridad, además de establecer si hay o no alteraciones en el estado 
de ánimo de las personas, que pudiera influir en el declive de dichas capacidades 
cognitivas (Ramiro & Juarez, 2002). Tanto en los estudios epidemiológicos como 
en la práctica clínica se utilizan pruebas psicométricas para ayudar a detectar el 
deterioro cognitivo. Existen varios criterios de diagnóstico y caracterización de la 
severidad. 
 
Probablemente, el MMSE sea el instrumento más utilizado. Desarrollado en 1975; 
es un test breve de cribado del deterioro cognitivo que investiga cinco dominios: 
orientación temporo-espacial, memoria diferida, atención y cálculo, lenguaje y 
capacidad viso-constructiva de dibujo. La principal utilidad del MMSE es la 
cuantificación del rendimiento cognitivo global, que permite el cribado, estadiaje y 
seguimiento en las demencias. Su aplicación lleva menos de 10 minutos e 
identifica en forma temprana trastornos de la memoria y el deterioro cognitivo 
(Ramiro & Juarez, 2002). 
 
Se ha propuesto como test de confirmación diagnóstica del AD con óptimas 
propiedades psicométricas (McKhann, y otros, 1984; Blesa, y otros, 2001); sin 
embargo, su utilidad para detectar deterioros leves en demencias de tipo vascular 
o demencias frontales puede verse afectada, debido a la ausencia de tareas 
ejecutivas (Strauss, Sherman, & Spreen, 2006). Los puntos de corte 23/24 y 24/25 
son los que han obtenido un mayor rendimiento diagnóstico (Roman & Royall, 
1999; Moyer, 2014) aunque este punto puede oscilar ligeramente en función de la 
edad y el nivel educativo de los individuos. Así, algunos trabajos han demostrado 
que la especificidad del test decae considerablemente en personas con bajo nivel 
educativo, donde el número de falsos positivos es superior al 30% (Alberca, 1998), 
14 
 
por lo que ciertos autores sugieren que el resultado del MMSE debe ser sujeto a la 
escolaridad de los individuos. 
 
Es habitual en la práctica considerar una demencia leve con puntuaciones en el 
MMSE entre 18-26 puntos, moderada entre 11-17 puntos, y grave cuando se 
obtiene una puntuación total de 10 puntos o menos, aunque estas pautas pueden 
variar ligeramente (Tombaugh & McIntyre, 1992; Strauss, Sherman, & Spreen, 
2006; Bermejo y otros, 2008). La guía de práctica clínica para demencia en 
México, sugiere utilizar la siguiente escala (Consejo de Salubridad General, 2012): 
 
 Sin deterioro: 24 o más puntos. 
 Leve; 19 a 23 puntos. 
 Moderado: 14 a 18 puntos. 
 Grave: < 14 puntos. 
 
Algunas revisiones (Moyer, 2014; Lin, y otros, 2013) exponen que no existe un test 
ideal hoy en día para el cribado de las demencias; sin embargo, manifiestan que 
el MMSE es el test con más datos, sobre todo en asistencia primaria y cuya 
sensibilidad y especificidad obtenida a partir de 14 estudios alcanza un 88,3% 
(intervalo de confianza al 95%, IC 95%: 81,3- 92,9%) y un 86,2% (IC 95%: 81,8-
89,7%), respectivamente (punto de corte: 23/24 o 24/25). 
 
Otras revisiones han obtenido resultados semejantes y en general, parece que el 
MMSE es un test más específico (exclusión del diagnóstico de demencia) que 
sensible (detección de ésta). Algunos autores sugieren que su eficacia en el 
cribado del deterioro cognitivo leve es pobre (Mitchell, 2009). Se han validado 
diferentes versiones del MMSE de 30 puntos en español de América (Black, y 
otros, 1999; Rosselli, y otros, 2000). El MMSE, ha sido validado y utilizado 
extensamente, tanto en la práctica como en la Investigación clínica desde su 
creación en 1975. 
 
15 
 
Existen otras pruebas neuropsicológicas que evalúan un espectro amplio de 
funciones cognitivas como el ”NEUROPSI,” (Ostrosky, Ardila, & Rosselli, 1999); 
así como pruebas dirigidas al cuidador o informante, con la ventaja que ni la 
escolaridad, ni el grado de inteligencia pre-mórbida, influyen en sus resultados 
(Forcano & Peraldo, 2002). 
 
2.4.2 Pruebas neurofisiológicas 
 
Las señales del EEG se consideran ejemplos funcionales para evaluar los 
trastornos cognitivos y una herramienta de diagnóstico aún en etapas tempranas 
(Claus, y otros, 1999). 
 
Se ha llevado a cabo gran cantidad de investigación para detectar fluctuaciones en 
las señales del EEG en AD (Babiloni, y otros, 2006; Jelles, y otros, 2008; Dauwels, 
Vialatte, & Cichocki, 2008). Las alteraciones en el flujo sanguíneo cerebral han 
sido consideradas como una de las causas de las anomalías en las señales de 
EEG en AD (Szelies, y otros, 1992). Estudios sobre MCI han mostrado una 
disminución de la energía alpha (Huang, y otros, 2000); (Grunwald, y otros, 2001) 
y un aumento de la theta (4-8 Hz) (Grunwald, y otros, 2001; Fonseca y oros, 2011) 
en partes corticales y subcorticales del cerebro 
2.4.3 Pruebas de neuroimagen 
El uso de técnicas no invasivas durante la década pasada se popularizó debido a 
su facilidad de ejecución, además de que busca un mayor bienestar al paciente 
(Jiménez & Carril, 2013). La imagen molecular ha proporcionado una herramienta 
no invasiva alternativa para el diagnóstico de síndromes neurológicos con una alta 
especificidad (Apurva, Bipin, & Kirti, 2013). La principal ventaja de las técnicas de 
imagen molecular se debe a su capacidad para dilucidar fenómenos biológicos a 
nivel celular y molecular y vincularlas a investigaciones de patologías específicas 
(Weissleder & Mahmood, 2001). Además, la imagen molecular hace que sea 
posible proporcionar información sobre los cambios antes de la manifestación 
16 
 
patológica, ayudando en el diagnóstico temprano de síndromes neurológicos (Kim, 
Howes, & Kapur, 2013). 
Existen varias técnicas de imagen como la IRM y la CT; sin embargo, la PET y la 
SPECT son técnicas más recientes de imagen molecular, usadas ampliamente en 
el diagnostico de desórdenes neurológicos, ya que proporcionan medios para 
detectar y caracterizar los cambios regionales en el flujo sanguíneo cerebral, el 
metabolismo y los sitios de unión al receptor que están asociados con la 
enfermedad de Alzheimer (Apurva, Bipin, & Kirti, 2013; Mueller, Polak, Kijewski, & 
Holman, 1986; Arora & Bhagat, 2016). 
 
2.5 Genética del desorden neurocognitivo debido a AD 
 
Se subdivide tradicionalmente en EOAD y LOAD. EOAD tiene un inicio antes de 
los 60-65 años y representa el 1-5% de todos casos. LOAD tiene un inicio después 
de la edad de 60-65 años y es la forma predominante del AD (Bertram & Tanzi, 
2005). 
 
2.5.1 Autosómico Dominante 
 
Las familias con AD autosómica dominante se caracterizan por una enfermedad 
que se produce en al menos tres individuos en dos o más generaciones, con dos 
de los individuos siendo familiares de primer grado del tercero (por ejemplo, 
abuelo, padre, e hijo) (Goldman, y otros, 2011). Este patrón a veces puede quedar 
oculto por familias pequeñas, muerte prematura por otras causas, o, rara vez, por 
penetrancia incompleta. La AD autosómica dominante, que representa <5% de 
los casos, se observa casi exclusivamente en familias EOAD. (Bertram & Tanzi, 
2005; Campion, y otros, 1999). Actualmente hay tres genes causales conocidos 
en los que mutaciones específicas se asocian con EOAD autosómica dominante: 
PSEN1, PSEN2, y APP (Campion, y otros, 1999; Janssen, y otros, 2003; Levy-
Lahad, y otros, 1995; Lleo, y otros, 2002) 
17 
 
2.5.2 Familiar 
 
La AD familiar se caracteriza por producirse en más de un individuo y al menos 
dos de los individuos afectados son parientes de tercer grado o más cercanos. 
Muy a menudo se trata de familias con LOAD (15-25% de todos los casos de 
LOAD), pero la agrupación familiar puede verse en aproximadamente el 47% de 
los casosde EOAD (Campion, y otros, 1999; Brickell, y otros, 2006). Estos casos 
EOAD familiares pueden representar AD autosómica dominante oculta debido al 
pequeño tamaño de la familia o casos de muerte prematura (Goldman, y otros, 
2011). 
 
2.5.3 Esporádico 
 
El AD esporádico se caracteriza por un caso aislado en la familia o en casos 
separados por más de tres grados de relación. El AD esporádico representa 
aproximadamente el 75% de todos los casos. Por lo general, los casos 
esporádicos son LOAD, pero aproximadamente el 40% de los casos EOAD 
pueden ser clasificadas como esporádicos, representando posiblemente casos 
familiares ocultos o enfermedad autosómica dominante, sobre todo si el tamaño 
de la familia es pequeña y/o hay casos de muerte prematura. (Goldman, y otros, 
2011). Se estima que los familiares de primer grado de un individuo afectado en 
casos esporádicos o familiares, tienen entre el 15-39% de probabilidad de 
desarrollar AD en su vida, un aumento de 2-4 veces en comparación con la 
población general (Korten, y otros, 1993; Farrer, y otros, 1995). 
 
 
2.6 Fisiopatología del desorden neurocognitivo debido a AD 
 
Las condiciones de demencia primaria tienen en común la acumulación anormal 
de proteínas o péptidos en el cerebro: y Aβ en la AD; α sinucleína en la 
demencia con cuerpos de Lewi y , TDP o FUS en la demencia frontotemporal. 
18 
 
Clínicamente, las personas con NCD de tipo Alzheimer presentan: 
 Acumulación de depósitos de proteína tau hiperfosforilada intracelular que 
forman “NFT” 
 Acumulación de depósitos de proteína extracelular “placas seniles” de Aβ 
 Pérdida de neuronas en el hipocampo y la corteza cerebral 
 Además de la interacción y Aβ, la patología está influenciada por otros 
factores inflamatorios, vasculares y ambientales. 
 
2.6.1 Enredos Neurofibrilares (NFT) 
 
Al psiquiatra Alois Alzheimer se le atribuye la primera descripción de los NFT, 
cambio patológico del cerebro más característico, hace ya aproximadamente un 
siglo. Hasta 1963, con la ayuda de la microscopía electrónica, se informó que los 
NFT se componen de filamentos anormales (Kidd, 1963; Terry, 1963). Debido a 
que parecía que los dos filamentos se enrollan helicoidalmente alrededor de la 
otra, los nombraron filamentos helicoidales emparejados (PHF). Su composición 
estructural y molecular no fue aclarada hasta mediados de la década de 1980. El 
uso de difracción de electrones fue capaz de establecer de manera concluyente 
que los PHF se componen de una pila helicoidal doble de subunidades en forma 
de C orientados transversalmente, cada uno de los cuales tiene tres dominios 
(Crowther, 1991). 
 
Se ha descrito que la proteína tau está principalmente localizada en axones 
(Binder, Frankfurter, & Rebhun, 1985) y en cantidades bajas en astrocitos 
(Papasozomenos & Binder, 1987) y oligodendrocitos (Migheli, y otros, 1988). 
 
Tau es una de las proteínas asociadas a microtúbulo que promueve su montaje y 
estabilización. Se expresa principalmente en neuronas. El gen TAU humano está 
localizado en la región de 17q21 en el brazo largo del cromosoma 17. Seis 
isoformas de tau se expresan en el cerebro humano adulto como resultado del 
19 
 
splicing alternativo de mRNA en varias combinaciones, con o sin los exones 2, 3 y 
10 (Goedert, y otros, 1989) 
 
Las modificaciones post-traduccionales más comunes de las proteínas tau son la 
fosforilación y la O-glicosilación (Buée, y otros, 2000). La fosforilación cambia la 
forma de la molécula de tau y regula su actividad biológica. Se sabe que regula 
negativamente su capacidad para estimular el montaje de microtúbulo (Jameson, y 
otros, 1980; Lindwall & Cole, 1984). La mayoría de las estrategias terapéuticas 
basadas en tau contra la neurodegeneración se han centrado en la modulación de 
la fosforilación de tau, ya que las especies presentes dentro de NFT son 
hiperfosforiladas. (Šimić, y otros, 2016). Se presume que la glicosilación puede 
tener un papel en la localización subcelular y la degradación de las proteínas tau 
(Šimić, Diana, & Hof, 2003). Existen descritas 6 isoformas de tau de cerebro 
humano, que van desde 353 a 441 aminoácidos de longitud. 
 
Brion y sus colaboradores (Brion, y otros, 1985) demostraron que la proteína tau 
es una de las proteínas asociadas a PHF. Posteriormente se demostró que la 
patología relacionada al AD procede en etapas estrictamente definidas, 
basandose en la idea de que los NFT evolucionan a partir de una acumulación 
anormal de tau sin formación de PHF (que se describe como la etapa "pre-
enredo") (Bancher, y otros, 1989). También se propuso que la fosforilación 
anormal es un paso crucial que conduce a la formación de filamentos de tau 
solubles e insolubles (Braak, Braak, & Strothjohann, 1994) y que el daño neuronal 
en AD en realidad comienza muchos años antes que los síntomas y signos 
clínicos. Otros estudios comprobaron que la gravedad de la demencia se relaciona 
positivamente con el número de NFT en la corteza cerebral (Arriagada y otros, 
1992). 
 
 
 
 
20 
 
2.6.2 Proteína beta amiloide (Aβ) 
 
Hardy y colaboradores (Hardy & Allsop, 1991; Hardy & Higgins, 1992) propusieron 
la "hipótesis de la cascada amiloide", que se ha convertido en una guía dominante 
en la investigación AD desde entonces. Según la teoría amiloide, la producción 
excesiva de Aβ a traves de la escisión en serie de APP por β-secretasa y γ-
secretasa (Blanquet, y otros, 1987; Robakis, y otros, 1987), es el evento 
patológico clave que impulsa otros cambios patológicos (astrocitosis, activación 
microglial, muerte neuronal, pérdida sináptica, y desarrollo de NTF y demencia) 
no sólo en los casos familiares de inicio temprano, sino también en los casos 
esporádicos de aparición tardía. 
 
La escisión de APP por β-secretasa (codificada por el gen BACE1) (Vassar, y 
otros, 1999) libera un fragmento extracelular soluble (sAPPβ) y un fragmento unido 
a membrana, C99 o CTFβ (Devi & Ohno, 2015). C99 es cortado entonces por γ-
secretasa en varios sitios potenciales transmembranales (Wiley, y otros, 2005), 
generando una variedad de péptidos Aβ, que van de 39 a 43 aminoácidos de 
longitud (Arbor, LaFontaine, & Cumbay, 2016) y un dominio intracelular (AICD). Aβ 
42 es la forma primaria amiloidogénica, altamente tóxica para las neuronas, y por 
ende la más estudiada. La forma Aβ40 se considera protectora para AD (Cook, y 
otros, 1997; Jankowsky, y otros, 2004; Holmes, y otros, 2008). Modelos hipotéticos 
de Aβ42 muestran conformaciones planas y de hélice de 6 hebras en forma de 
barril. Estas estructuras antiparalelas forman largas fibras (Arbor, LaFontaine, & 
Cumbay, 2016). Los oligómeros sintéticos Aβ42 inhiben la viabilidad de neuronas 
cultivadas 10 veces más que las fibras Aβ42, y 40 veces más que los péptidos no 
agregados. (Dahlgren, y otros, 2002) 
γ-secretasa es un complejo de proteína que consta de al menos cuatro 
subunidades (Wolfe, 2008). Estas subunidades se combinan en un orden único 
para formar γ-secretasa funcional: nicastrin y APH-1 primero forman un dímero, 
seguido por la unión de PSEN, y finalmente se une PEN2, que puede ayudar en la 
auto-escisión de PSEN (Li, Wolfe, & Selkoe, 2009; Chow, y otros, 2010). 
21 
 
El corte de α-secretasa en APP genera fragmentos solubles sAPP-α, y fragmentos 
carboxyterminales α intramembranales CTF-α. CTF-α es cortado por γ-secretasa, 
resultando en el dominio citoplasmático intracelular (AICD) y un péptido soluble 
(p3), que puede agregarse en fibras que no causan neurotoxicidad (Dulin, y otros, 
2008) 
 
Uno de los descubrimientos importantes de hace ya más de dos décadas, pero 
que ha tenido relevancia en los últimos años, es la habilidad de Aβ de formar 
poros en las neuronas. Arispe y colaboradores observaron agregados amiloides 
en las bicapas lipídicas de membrana (Arispe, Pollard, & Rojas, 1993). Múltiples 
estudios han mostradoque Aβ permite el flujo de Ca2+ (Kayed, y otros, 2009; 
Jang, y otros, 2010). El incremento de Ca2+ en el citosol vía poros de Aβ lidera el 
incremento en la liberación de calcio, activando el RE y una respuesta de estrés 
mitocondrial, lo que conlleva a apoptosis (Alberdi, y otros, 2010; Tabas & Ron, 
2011; Shore, Papa, & Oakes, 2011; Malhotra & Kaufman, 2011; Bravo, y otros, 
2011) 
 
2.7 Apolipoproteina E 
 
La APOE plasmática (40-70 μg / mL) deriva principalmente de la síntesis hepática 
(>75%). El segundo sitio más común de síntesis es el cerebro (Devi, y otros, 
1999). Aunque los astrocitos producen una gran proporción de ApoE en líquido 
cefalorraquídeo (3-5 μg / mL), las neuronas sintetizan APOE en condiciones de 
estrés (Xu, y otros, 2006). Los macrófagos y otros tipos celulares también la 
sintetizan (Mahley, 1988; Mahley & Rall, 2000; Xu, y otros, 2006). Inicialmente, se 
demostró que APOE está implicada en el transporte de lípidos y en enfermedades 
cardiovasculares (Mahley, 1988; Mahley & Rall, 2000; Weisgraber, 1994) 
 
La función primaria de APOE en el cerebro es el transporte de Colesterol, 
principalmente de astrocitos a neuronas. Es el ligando crítico en el aclaramiento de 
22 
 
triglicéridos y lipoproteínas ricas en colesterol (restos de quilomicrones, VLDL, 
lipoproteínas de densidad intermedia, y subclases de HDL). Después de que se 
identificara (Goldstein & Brown, 1976) el receptor de LDL, se demostró que APOE 
es el principal ligando (Mahley, 1988; Mahley & Rall, 2000, Innerarity & Mahley, 
1978; Innerarity, Pitas, & Mahley, 1979). También es el ligando para otros 
miembros de la familia de receptores, incluyendo los “LDL-receptor-related-
protein”, que contribuye al aclaramiento de las lipoproteínas remanentes. Es crítico 
para el transporte de lípidos en el cerebro y contribuye al mantenimiento y 
reparación neuronal. APOE también modula la susceptibilidad a las enfermedades 
infecciosas y posiblemente la inmunorregulación (Mahley, 1988; Weisgraber, 
1994). APOE Ɛ4 aumenta la infectividad del VIH in vitro y acelera la progresión a 
SIDA y muerte en pacientes VIH-positivos (Burt, y otros, 2008). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Estructura terciaria de APOE Ɛ3 y APOE Ɛ4. En APOE Ɛ4 Arg-112 orienta el 
costado de la cadena de Arg-61 en el ambiente acuoso, donde puede interactuar con Glu-
255, resultando en la interacción entre los dominios N- y C- terminal. En APOE Ɛ3, Arg-61 no 
está disponible para interactuar con el ácido glutamico-255. (Mahley, Weisgraber, & Huang, 
2009). 
 
Estructuralmente, APOE tiene dos dominios separadas por una región de bisagra. 
El dominio N-terminal (aminoácidos 1-191) contiene la región de unión al receptor 
(aminoácidos 134-150 y Arg-172) (Mahley, 1988; Mahley & Rall, 2000; Morrow, y 
otros, 2000) y forma un haz de cuatro hélices antiparalelas. El dominio C-terminal 
23 
 
(aminoácidos 225-299) contiene la región principal de unión a lípidos (aminoácidos 
244- 272) (Mahley, 1988; Mahley & Rall, 2000). 
 
Las diferencias de aminoácidos entre las isoformas afectan las estructuras y rol en 
la enfermedad de AD. Éstas diferencias residen en los residuos de aminoácido 
112 y 158, donde puede estar presente ya sea cisteina o arginina: Ɛ2 (Cys 112, 
Cys 158), Ɛ3 (Cys 112, Arg 158) y Ɛ4 (Arg 112, Arg158) (Mahley & Rall, 2000) 
dependiendo el SNP que esté presente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2. Región de hélice 4 de APOE Ɛ2 y APOE Ɛ3. Un reordenamiento de puente salino 
en APOE Ɛ2 reduce el potencial positivo del sitio de unión del receptor de LDL. Asp-154 
cambia su interacción iónica a Arg-150 en APOE Ɛ2 debido a la sustitución Cys-158, jalando 
la cadena lateral de Arg-150 hacia afuera de la nube de potencial positivo, lo cual, reduce su 
potencial, y causa una reducción de 100 veces la unión al receptor de APOE (Mahley, 
Weisgraber, & Huang, 2009). 
 
APOE se une principalmente a un grupo de receptores conocidos como la familia 
LDLR (Herz & Bock, 2002; Herz & Chen, 2006). LDLR se une a APOB 
conteniendo LDL, y a APOE contenido partículas de diferentes densidades a 
través de interacciones electrostáticas entre el residuo básico del aminoácido en 
APOB o APOE y el residuo ácido del receptor (Bu, 2009). Un miembro de esta 
familia de receptores, LDLR-related protein (LRP), es altamente expresado en 
hígado y cerebro y se une a más de 30 ligandos, incluyendo APOE. Al igual que 
LDLR, LRP1 también sufre endocitosis constitutiva para transportar sus ligando de 
24 
 
la superficie celular a compartimentos intracelulares; sin embargo, LRP1 tiene una 
velocidad de endocitosis más rápida (Li, y otros, 2001). La cola citoplasmática de 
100 aminoácidos de LRP1 se une a varios adaptadores de proteína que funcionan 
en el tráfico de receptores y señalización (Herz & Bock, 2002). 
 
 
 
 
 
 
Figura 3. Localización cromosómica y exónica de APOE. El gen APOE se localiza en el 
cromosoma 19, y es polimórfico en dos nucleótidos de una sola base, SNP rs429358 y 
rs7412 resultando en los tres diferentes alelos conocidos (ε2, ε3 y ε4) (Zhong, y otros, 2016). 
 
En particular, APOE Ɛ2 se une a LDLR con una afinidad 50 veces más débil que 
APOE Ɛ3 y ApoE Ɛ4. Como resultado, APOE Ɛ2 transporta lípidos menos 
eficientemente, y la homocigosidad Ɛ2 se asocia con un mayor riesgo de 
hiperlipoproteinemia tipo III (Breslow, y otros, 1982; Civeira, y otros, 1996). APOE4 
se une preferentemente a grandes partículas de lipoproteína y se asocia con un 
mayor riesgo para la hipercolesterolemia y la aterosclerosis, una progresión más 
rápida de la enfermedad del VIH, y acelerado acortamiento de los telómeros 
(Mahley, 1988; Burt, y otros, 2008; Jacobs, y otros, 2013). LDLR y LRP1 son los 
principales receptores del metabolismo APOE-lipoproteína. En neuronas 
primarias, isoformas de APOE, afectan diferencialmente varias cascadas de 
señalización a través de receptores APOE (D’Arcangelo, y otros, 1999). 
 
 
25 
 
2.7.1 Asociación AD y APOE 
 
En 1991 se descubrió que algunas formas familiares de LOAD presentaban 
ligamiento con marcadores de la región 19q13.2. Poco después, en USA se halló 
que casos esporádicos de AD (Saunders, y otros, 1993) presentaban una 
frecuencia de alelo Ɛ4 del gen APOE mucho más elevada (entre el 35% y el 45%) 
que en los controles tomados de la población normal (entre el 10 y el 15%). De 
ésta forma, el ser portador de éste alelo en estado heterocigoto u homocigoto se 
convirtió en el principal factor de riesgo conocido para el desarrollo de AD dando 
un soporte molecular al factor de riesgo familiar genético (Alberca, 1998). 
 
Estudios de asociación de genoma completo posteriores en la década de los 
noventas también sustentaron las hipótesis del alelo Ɛ4 como el factor de riesgo 
genético más fuerte para LOAD (Rebeck, y otros, 1993; Saunders, y otros, 1993; 
Strittmatter, y otros, 1993). En comparación con los que tienen un genotipo Ɛ3 / 
Ɛ3, el riesgo de AD fue mayor en los individuos con una sola copia (Ɛ2 / Ɛ4; Ɛ3 / 
Ɛ4); o dos copias (Ɛ4 / Ɛ4) del alelo Ɛ4 (Farrer, y otros, 1997; McMurdo, y otros, 
1993; Bertram & Tanzi, 2005). Por el contrario, el alelo Ɛ2 del gen APOE, resultó 
tener un efecto protector contra la AD (Corder, y otros, 1994). El riesgo de AD en 
individuos portadores de un genotipo Ɛ2 / Ɛ2 o Ɛ2 / Ɛ3 es más baja que los que 
llevan Ɛ3 / Ɛ3 (Farrer, y otros, 1997). Además, se encontró que el alelo Ɛ4 del gen 
APOE es un factor de riesgo para otras enfermedades neurodegenerativas 
incluyendo la angiopatía amiloide cerebral (Greenberg, Rebeck, y otros, 1995), la 
demencia con cuerpos de Lewi (Tsuang, y otros, 2013; Bras, y otros, 2014) y la 
esclerosis múltiple (Masterman & Hillert, 2004). 
 
A partir de que se encontrara esta asociación, se han realizado diversos estudios, 
que evalúan el impacto de la apolipoproteina E desde distintas perspectivas 
moleculares. Hahabido registros que sugieren que APOE está relacionada no solo 
en la agregación y deposición de Aβ (Ye, y otros, 2005; Grosgen, y otros, 2010), 
sino también en su procesamiento (Cam & Bu, 2006) y depuración (Sagare, y 
26 
 
otros, 2007), por interacción directa con APP y a través de receptores APOE, así 
como en la neurotoxicidad por tau propiciando la modificación de la función de tau 
- cinasas y fosfatasas y favoreciendo su hiperfosforilación (Tesseur, y otros, 2000; 
Brecht, y otros, 2004). APOE Ɛ4 también ha sido relacionada en los procesos de 
transporte y promoción del colesterol (May, y otros, 2003; Michikawa, Fan, & 
Yanagisawa, 2000); así como en ciertos procesos proinflamatorios (Gale, y otros, 
2014; Theendakara, y otros, 2016) y de respuesta al daño cerebral y reparación 
neuronal (Arendt, y otros, 1997; Crawford, y otros, 2002). 
 
2.7.2 Frecuencia y Asociación APOE vs AD en México 
 
Aunque la presencia del alelo Ɛ4 de la APOE está ligada a un mayor riesgo de 
desarrollar AD, su presencia no es necesaria ni suficiente para desarrollar la 
enfermedad. Hay datos que indican que la asociación de riesgo conferido por 
APOE difiere entre sexos y posiblemente entre grupos étnicos (Devi, y otros, 1999; 
Martinez, y otros, 1998). 
 
Debido a que las diferencias del riesgo relativo podrían ser el resultado de 
diferencias en la prevalencia de la exposición ambiental, las variantes de genes u 
otros factores (por ejemplo, los efectos de las hormonas en el caso de las 
diferencias de género), en ocasiones se complica interpretar la asociación gen-
enfermedad. 
 
La frecuencia alélica Ɛ4 reportada en población general mestizo-mexicana en 
2006 en un estudio en distintos sitios de la República Mexicana va de 8.4 a 11.7% 
(Aceves, y otros, 2006). Un estudio en el estado de Jalisco, reporta frecuencias en 
sujetos control de población general de 8.4% (Martinez, y otros, 2015). 
Información de la ciudad de México destaca frecuencias alélicas Ɛ4 para grupos 
control del 8.0% (Nicolini, y otros, 2001), 7.9% (Lopez, y otros, 2007) y 10.8% 
(Yescas, 2005). 
 
27 
 
Comparando con otras poblaciones, la frecuencia alélica Ɛ4 es considerablemente 
más baja en mestizos-mexicanos (Gamboa, y otros, 2000). Mientras que en 
poblaciones caucásicas, sudamericanas o africano-americanas, la frecuencia Ɛ4 
está entre un 15 y 20% de la población general sin deterioro aparente (Dvignon, 
Gregg, & Sing, 1998; Ruiz, y otros, 2016; Ferrer, Cupples, & Haines, 1997), en 
México y otras poblaciones orientales como la China (Liu, y otros, 2017), los 
reportes son de casi la mitad. Esta situación, podría influir en la disponibilidad de 
reportes sobre la asociación gen-enfermedad y la poca evidencia que se tiene que 
correlaciona el alelo Ɛ4 de APOE con el riesgo para desarrollar AD en latinos 
hispanoamericanos y mestizos-mexicanos. 
 
Dos estudios reportan una asociación estadísticamente significativa entre 
individuos cognitivamente deteriorados y sujetos control de acuerdo a la 
frecuencia alélica APOE de individuos de la Ciudad de México (Nicolini, y otros, 
2001; Yescas, 2005). Sin embargo, otro estudio en mexicanos residentes de la 
Ciudad de México, no encontró diferencias significativas en las frecuencias 
aléllicas Ɛ3 y Ɛ4 entre los sujetos con y sin AD (sujetos control); lo cual, contrario a 
los datos iniciales, sugiere que el gen APOE, no confiere riesgo a desarrollar AD 
en población mestiza mexicana (Villalpando, y otros, 2008). 
 
Posteriormente, en una población mexicana residente en USA, se mostró 
asociación de la presencia del alelo Ɛ4 con la AD. Se encontró también que la 
población mexicana estudiada muestra menor educación, ejecución más pobre en 
el MMSE, más síntomas de depresión y más propensión a ser diagnosticados con 
diabetes, además de poseer el alelo Ɛ4 del gen APOE con menor frecuencia. La 
edad fue el único factor de riesgo asociado significativo para el MCI, mientras que 
la edad y la presencia APOE Ɛ4 se relacionaron significativamente con una mayor 
gravedad de la enfermedad (Bryant, y otros, 2012). 
 
28 
 
Recientemente, en una muestra pequeña de individuos de la Ciudad de México, 
se encontró una frecuencia alélica Ɛ4 significativamente mayor en casos LOAD en 
comparación con controles sanos (Carmona, 2017). 
 
 
2.8 Sintomatología psiquiátrica en el desorden neurocognitivo debido a AD 
 
Aproximadamente el 80% de los individuos con MNCD debido a AD, presenta 
manifestaciones psicológicas y de comportamiento. Estas presentaciones, son 
también frecuentes en las etapas del deterioro. Estos síntomas son iguales o más 
angustiantes que las manifestaciones cognitivas. En las etapas leves del NCD o 
en la etapa más leve del NCD mayor, la depresión y/o apatía son más comunes. 
En una etapa de severidad moderada del NCD, presentaciones psicóticas, 
irritabilidad y agitación son más predominantes (American Psychiatric Association, 
2013). 
 
2.8.1 Síntomas maniaco-afectivos 
 
Los desordenes bipolar y relacionados, representan el entendimiento moderno del 
desorden maniaco-depresivo clásico o psicosis afectivo descrito en el siglo XIX, 
defiriendo de la descripción clásica únicamente en que ni la psicosis, ni la 
experiencia continua de episodios mayores depresivos es requerida. Sin embargo 
la gran mayoría de individuos cuyos síntomas coinciden con los criterios de 
episodio maniaco, también experimentan episodios mayores depresivos durante el 
curso de sus vidas (American Psychiatric Association, 2013). 
 
Los estimados de síntomas como “agitación” (que comúnmente se describe como 
una expresión de angustia emocional que puede manifestarse por actividad 
motora excesiva o agitación o agresividad física y verbal) rondan intervalos de 
entre 25 y 45% para casos MCI de tipo AD. Algunos pocos estudios estiman la 
prevalencia de este síntoma en proporciones mucho más bajas (entre 5 y 11%), 
29 
 
probablemente debido a la variedad de instrumentos utilizados, además de las 
características demográficas de los participantes. Otros síntomas afectivos como 
euforia y desinhibición para MCI de tipo AD van del 0 al 15% de prevalencia. 
(Monastero, y otros, 2009). Para las etapas tardías de la enfermedad estos 
síntomas están poco reportados, pero se sabe que se presentan en mayor 
proporción. 
 
2.8.2 Síntomas psicóticos 
 
La psicosis es una presentación definida del espectro de desordenes 
esquizofrénicos. Es un estado común, pero de presentaciones variables de 
condiciones médicas neurológico-degenerativas desarrolladas o adquiridas. El 
espectro de esquizofrenia y otros desordenes psicóticos están definidos por 
anormalidades en uno o más de los siguientes dominios: ilusiones, alucinaciones, 
pensamientos desorganizados (habla), comportamiento motor anormal (incluyendo 
catatonia) y síntomas negativos. La psicosis es un contribuyente de discapacidad 
y una barrera para la productividad y participación (Arciniegas, 2015; American 
Psychiatric Association, 2013) 
 
2.8.2.1 Psicosis y enfermedad de Alzheimer 
 
Los síntomas psicóticos en AD suelen definirse por la presencia de delirios y 
alucinaciones (pero no por la presencia de pensamientos o comportamientos 
desorganizados en ausencia de delirios o alucinaciones) (Tariot, y otros, 1995). 
 
Estos síntomas son frecuentes en los individuos con AD, afectando entre el 40 y el 
60% de los individuos enfermos. Estos individuos presentan mayor agitación, 
agresión, depresión y deterioro funcional. En comparación con sujetos con AD sin 
psicosis (AD - P), los sujetos AD con psicosis (AD + P) tienen un declive cognitivo 
más rápido y resultados neuropsicológicos pobres (DeMichele, y otros, 2017). Los 
síntomas psicóticos que surgen de manera tardía durante la vida se asocian con 
30 
 
un aumento de 8 a 11 veces el riesgo de conversión a demencia (Korner, y otros, 
2009). 
 
Estudios realizadosen tres cohortes independientes han demostrado que la 
psicosis en las familias con AD tiene una heredabilidad estimada de 29,5 - 60,8%. 
Estos hallazgos han motivado estudios para investigar y descubrir los genes 
responsables del desarrollo de la psicosis, con el objetivo final de identificar 
potenciales mecanismos biológicos que puedan servir como guía de terapias 
específicas. Análisis de ligamiento han implicado loci en los cromosomas 2, 6, 7, 
8, 15 y 21 con AD + P (DeMichele & Sweet, 2014). 
 
En un primer análisis de GWAS, sujetos AD - P y AD + P fueron genotificados 
utilizando una serie de SNP’s con evidencia de asociación genética, incluyendo 
SNP’s asociados al riesgo de SZ. Se encontró que AD + P se asocia con el riesgo 
poligénico de un conjunto de nuevos loci (DeMichele, y otros, 2017). Entre los 
SNP más significativos en el análisis de AD + P vs AD - P, destaca el rs3764640 
en serina / treonina quinasa 11 (STK11) (Hollingworth, y otros, 2012). STK11, 
también conocida como la quinasa del hígado B1 (LKB1), es un intermediario 
necesario en la sobreexpresión de APP inducida por fosforilación de tau (Kojima, y 
otros, 2007; Wang, Imai, & Lu, 2007) 
 
Se sabe que las deleciones en el gen STK11 causan el síndrome de Peutz-
Jeghers. Sin embargo, se ha descrito un caso de una deleción de STK11 
anormalmente grande en el que se produjo el síndrome de Peutz-Jeghers, retraso 
mental y esquizofrenia (Kam, y otros, 2006). Del mismo modo, en un estudio de 
genoma completo en hermanos co-afectados por esquizofrenia se encontró un 
número reducido de copias de STK11 en 3/18 personas (Lee, y otros, 2010). 
 
En el análisis de AD + P vs Controles, el SNP intragénico más significativo fue 
rs4038131, un SNP intrónico en el tipo 1 de visinina (VSNL1). Rs4038131 también 
mostró evidencia de asociación con AD + P vs AD - P (Hollingworth, y otros, 
31 
 
2012). El gen VSNL1 codifica para la proteína Vilip1 (sensor de calcio neuronal) 
(Amici, y otros, 2009). Las concentraciones plasmáticas y de CSF de Vilip1 son 
elevados en sujetos con AD en comparación con los controles normales (Lee, y 
otros, 2008; Tarawneh, y otros, 2011) y con sujetos sin AD (Tarawneh, y otros, 
2011). En las primeras etapas de la enfermedad, el nivel elevado de Vilip1 en 
CSF predice una disminución cognitiva más rápida. Interesantemente, la 
expresión de mRNA VSNL1 y de la proteína Vilip1, se ha reportado alterada en 
pacientes con SZ (Beveridge, y otros, 2008; Bernstein, y otros, 2002). 
 
2.8.2.2 Psicosis y APOE Ɛ4 
 
Al ser el alelo Ɛ4 del gen APOE un fuerte factor de riesgo para el desarrollo y 
progresión de la LOAD, se han realizado estudios indagando en su posible papel 
en el desarrollo de la psicosis en pacientes con AD. Mientras que algunos estudios 
han fallado en encontrar una asociación significativa entre el polimorfismo Ɛ4 de 
APOE y síntomas psicóticos en la LOAD, otros estudios han reportado 
asociaciones significativas (Panza, y otros, 2012). 
 
Tres estudios iniciales a finales de los noventas encontraron una asociación del 
alelo Ɛ4 del gen APOE y el fenotipo AD + P (Harwood, y otros, 1999; 
Ramachandran, y otros, 1996; Ballard, y otros, 1997); sin embargo, diversos 
reportes sucesivos encontraron no asociación (Cacabelos, y otros, 1996; Forsell, y 
otros, 1997; Levy, y otros, 1998; Nacmias, y otros, 2001; Sweet, y otros, 2002), 
sugiriendo que probablemente era conveniente realizar una distinción entre los 
síntomas psicóticos en AD en relación al polimorfismo Ɛ4 del gen APOE. Estudios 
de asociación con alucinaciones también fueron contradictorios: dos copias de Ɛ4 
reportadas como protectoras (Scarmeas, y otros, 2002), Ɛ4 asociado a riesgo 
incrementado (Chang, y otros, 2004), y alucinaciones incrementadas con la 
presencia del alelo Ɛ4 (Weiner, y otros, 1999). Cuando el resultado fue la 
presencia de delirios, en pacientes con AD, un estudio longitudinal reportó un 
riesgo incrementado 2.5 veces de desarrollar delirios con la presencia de un alelo 
32 
 
Ɛ4 y un incremento en el riesgo de 5.6 veces con la presencia de dos alelos Ɛ4 
(Scarmeas, y otros, 2002). Estos hallazgos fueron corroborados en otros estudios 
longitudinales. En uno de ellos, la presencia del alelo Ɛ4 del gen APOE incrementó 
el riesgo 3.4 veces (Chang, y otros, 2004); mientras que en otro, se incrementó la 
sintomatología de delirios tras un año de seguimiento después del diagnóstico (Del 
Prete, y otros, 2009). También en estudios transversales, la presencia del 
polimorfismo Ɛ4 (Spalleta, y otros, 2006; Weiner, y otros, 1999), así como del 
genotipo Ɛ4/ Ɛ4 (van der Fieler, y otros, 2007) se asoció con el incremento en 
delirios. 
 
Cuando pacientes con AD se dividieron de acuerdo a una clasificación 
neuropsiquiátrica para psicosis (incluyendo pacientes con delirios y alucinaciones), 
no se encontró asociación entre el síndrome psicótico y el polimorfismo Ɛ4 del gen 
APOE (D'Onofrio, y otros, 2012). 
 
En una revisión de 22 estudios que examinaron la asociación de APOE Ɛ4 con 
psicosis, nueve encontraron una asociación significativa y trece de ellos no 
encontraron efecto de Ɛ4 en pacientes AD + P (DeMichele & Sweet, 2014). 
 
Un estudio longitudinal enfocado en agrupar las variable, examinó la asociación de 
APOE Ɛ4 con el fenotipo AD + P en una base de datos con una muestra muy 
robusta (n = 2317) y criterios uniformes de diagnóstico y medición de la psicosis 
(delirios y alucinaciones). No se encontró asociación entre la psicosis y el ser 
portador del alelo Ɛ4 del gen APOE (DeMichele & Sweet, 2014). 
 
Otro estudio más reciente sugiere que sujetos con dos copias del alelo Ɛ4 del gen 
APOE son más propensos a desarrollar psicosis (delirios y alucinaciones durante 
el curso de la enfermedad). Esta asociación fue género-específica, con mayor 
significancia para el género femenino (Kim, y otros, 2017). 
 
33 
 
Toda esta variabilidad de resultados puede haber surgido de la heterogeneidad 
entre el tamaño de la muestra (con falsos positivos y negativos más común en 
tamaños de muestra pequeños), las diferencias en las poblaciones de pacientes, 
los criterios diagnósticos utilizados y los métodos estadísticos (DeMichel & Sweet, 
2010; Panza, y otros, 2012). 
 
Los estudios longitudinales y transversales que se han realizado sugieren que el 
genotipo APOE podría tener un rol en el desarrollo de delirios en pacientes con 
AD, pero no parecen contribuir al riesgo de psicosis como un todo en el NCD 
debido a AD. 
 
El alelo Ɛ4 ha sido asociado a deficiencias en neuronas colinérgicas, 
particularmente en la corteza frontal (Soininen, y otros, 1995) y el lóbulo medial 
temporal (Poirier, y otros, 1995), en donde el desarrollo de síntomas 
neuropsiquiátricos en AD parece estar más relacionado al desequilibrio de 
neurotransmisores específicos como la acetilcolina (Cummings & Kaufer, 1996). 
Como consecuencia, la presencia del alelo Ɛ4 podría favorecer a un 
involucramiento patológico preferencial del sistema colinérgico, que podría resultar 
en una presencia más frecuente de manifestaciones psicóticas. Pruebas de 
neuroimagen posteriores, proporcionan información más clara en la asociación 
entre APOE y síntomas psicóticos, al asociarse con patologías en el lóbulo 
temporal e hipocampo (Zubenko, y otros, 1991; Forstl, y otros, 1994). Un estudio 
de SPECT, sugiere que la presencia de delirios en AD podría estar asociada a una 
hipoperfusión en el lóbulo temporal (Starkstein, y otros, 1994); así como atrofia y 
función lóbulo temporal reducida en estudios de imagen funcional (Lee, y otros, 
2003) (Basso, y otros, 2006). De esta manera es concebible que la asociación 
detectada entre el genotipo APOE y síntomas psicóticos, particularmente delirios, 
pudiera reflejar una patología fuertemente concentrada en el lóbulo temporal 
(Panza, y otros, 2012). 
 
 
34 
 
2.8.3 Síntomas de ansiedadLos desórdenes de ansiedad incluyen los que comparten presentaciones de temor 
(respuesta emocional a una amenaza real inminente o percibida) y ansiedad 
anticipación a futuras amenazas) excesiva, así como disturbios relacionados al 
comportamiento (American Psychiatric Association, 2013). 
 
La ansiedad ha sido reportada como el tercer síntoma neuropsiquiátrico más 
común en sujetos con AD, después de la apatía y la depresión (Caputo, y otros, 
2008). Sin embargo, como un síntoma de comportamiento, es difícil evaluarlo de 
manera separada a la condición médica de los síntomas físicos de un desorden de 
ansiedad, y aún más difícil en la edad adulta. Diagnosticar ansiedad en individuos 
con demencia puede ser particularmente complejo, y, de hecho, la agitación típica 
de la demencia puede confundirse con ansiedad (Palmer, Jeste, & Sheikv, 1997). 
 
2.8.4 Síntomas depresivos 
 
El desorden mayor depresivo representa la clásica condición en el grupo de 
desordenes depresivos. Se caracteriza por episodios discretos de al menos dos 
semanas de duración (aunque la mayoría de los episodios duran 
considerablemente más), involucrando cambios claros en el afecto, la cognición y 
funciones neurovegetativas y remisiones intra-episódicas (American Psychiatric 
Association, 2013). 
 
La depresión es el síntoma neuropsiquiátrico más estudiado en sujetos con 
deterioro cognitivo y demencia (Caputo, y otros, 2008). Datos recientes indican 
que los síntomas depresivos en adultos mayores congnitivamente normales 
predicen el debut de MCI. Otros estudios han mostrado que síntomas depresivos 
que se presentan por más de 25 años a partir del diagnóstico, están asociados 
con un incrementado riesgo de desarrollar demencia de tipo AD, sugiriendo de 
este modo que la depresión probablemente predispone al cerebro a una 
35 
 
vulnerabilidad posterior para la enfermedad (Green, y otros, 2003). 
Particularmente en el mNCD leve pueden presentarse episodios depresivos 
mayores. La presencia de depresión puede estar asociada a una funcionalidad 
reducida y concentración pobre. 
 
2.8.5 Síntomas obsesivo-compulsivos 
 
El OCD se caracteriza por la presencia de obsesiones y/o compulsiones. Las 
obsesiones son pensamientos recurrentes y persistentes, urgencias o imágenes 
que son experimentadas como intrusivas y no deseadas, mientras que las 
compulsiones, son comportamientos repetitivos o actos mentales que un individuo 
siente deben ser realizadas en respuesta a una obsesión o de acuerdo a reglas 
que deben ser aplicadas rígidamente (American Psychiatric Association, 2013). 
 
Ha habido pocos reportes que relacionen los síntomas obsesivo-compulsivos con 
el NCD de tipo AD, sin embargo, algunas observaciones clínicas han indicado 
quejas de memoria en individuos OCD. Siendo así, podría haber una 
predisposición a AD en edad más avanzada para estos individuos. En 2010 se 
reportó un caso tardío de OCD, que se desarrolló en una demencia después de 7 
años de seguimiento (Frydman, y otros, 2010). En 2011 se presentó otro estudio 
reportando la posible asociación del TOC y AD, en un individuo con antecedentes 
TOC, con una evolución desfavorable cognitiva de tipo AD, e historia familiar de 15 
familiares con síntomas de ambas patologías (Khiari, y otros, 2011). 
 
2.8.6 Pruebas neuropsicológicas para la evaluación de síntomas psiquiátricos 
 
Existen evaluaciones clínicas neuropsicológicas que puede ayudar a guiar el 
diagnóstico y el tratamiento psiquiátrico. Las pruebas neuropsicológicas formales, 
cuando se realizan, deben ser administradas y calificadas por personal capacitado 
en el uso de instrumentos de prueba. Si no se realiza una evaluación 
36 
 
neuropsicológica formal, el clínico debe utilizar la mejor información disponible 
para emitir un juicio (American Psychiatric Association, 2013). 
 
El DI-PAD es una escala psicometrica validada auto-reportada para detectar los 
principales desórdenes mentales abordados en el DSM-IV, basada en la 
“entrevista diagnóstica para estudios genéticos” del “Instituto Nacional de las 
Enfermedades Mentales” USA (NIMH) (Nurnberger, y otros, 1994). 
 
El SQ es una entrevista clínica abreviada, derivada del DI-PAD, validada en el 
estudio: The Genomic Psychiatry Cohort de 2013 (Pato, y otros, 2013); que evalúa 
la historia psiquiátrica del paciente y de los parientes de primer grado. Es un 
compilado de preguntas que incluye 32 ítems de manía, psicosis, depresión, 
ansiedad, abuso de alcohol, tabaco y otras sustancias. Además, hay una sección 
sobre información demográfica (es decir, edad, sexo y raza y etnicidad auto-
identificables) y una sección sobre condiciones médicas. Mediante esta 
herramienta, se pueden obtener características sintomáticas de 9 trastornos 
diferentes ocurridos durante la vida o en la actualidad, incluidos en la clasificación 
de la Asociación Psiquiátrica Americana del DSM-IV y en la Clasificación 
Internacional de las Enfermedades, CIE-10, pudiendo establecerse la historia de 
los padecimientos y ciertas comorbilidades. El instrumento fue diseñado para 
estudios epidemiológicos con la finalidad de realizar comparaciones 
psicopatológicas, lo que permite describir los patrones de comorbilidad y evaluar la 
universalidad de diversos factores de riesgo, así como las consecuencias sociales 
de la sintomatología psiquiátrica específica. Los trastornos que evalúa brevemente 
son: TB, SZ, TOC, TD, TEPT y abuso de alcohol, tabaco y drogas (Nicolini, y 
otros, 2015). 
 
 
 
 
 
37 
 
III. Justificación 
 
 
Este trabajo corresponde a la necesidad de mejorar la consideración de uno de los 
mayores factores de riesgo para AD conocidos hasta ahora, el gen APOE. 
Impulsar y profundizar su estudio desde la perspectiva asociativa a la enfermedad, 
influirá directamente en el impacto del plan de acción nacional contra las 
demencias, al proporcionar un mayor sustento sobre su utilidad en una población 
poco estudiada, y que podría tener un comportamiento distinto al observado en 
otras poblaciones. 
 
Los resultados obtenidos podrían indicar que el procedimiento de genotipificación 
del polimorfismo del gen APOE en pacientes Mexicanos con deterioro cognitivo, 
sea una herramienta confiable en la evaluación de riesgo de la enfermedad por 
AD, y, por tanto, un indicador de una probable progresión. Además encontrar 
relación del desempeño cognitivo con la sintomatología psiquiátrica, podría 
proporcionar información útil para extender el alcance y el enfoque de dicho factor 
de riesgo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
38 
 
IV. Hipótesis y Objetivos 
 
4.1 Hipótesis 
 
4.1.1 La presencia del alelo Ɛ4 del gen APOE influirá en la prevalencia del 
deterioro cognitivo de tipo AD; y sobre la sintomatología psicótica en 
individuos con deterioro cognitivo de tipo AD, pero no tendrá influencia 
sobre otros síntomas psiquiátricos en individuos con deterioro cognitivo de 
tipo AD. 
 
4.1.2 La presencia de síntomas maniaco-afectivos, psicóticos, ansiedad, 
obsesivo-compulsivos y depresivos será proporcional al grado de deterioro 
cognitivo. 
 
 
4.2 Objetivo General 
 
4.2.1 Evaluar la frecuencia de las variantes polimórficas del gen APOE en 
la muestra estudiada, y su influencia sobre la presencia y progresión del 
deterioro. 
 
4.3 Objetivos Particulares 
 
4.3.1 Determinar en qué medida la severidad del deterioro interviene en la 
sintomatología psiquiátrica. 
 
4.3.2 Evaluar cómo la frecuencia alélica del gen APOE Ɛ4 se asocia con 
la presencia de sintomatología psiquiátrica. 
 
 
 
39 
 
V. Procedimiento experimental 
 
5.1 Selección y seguimiento de los participantes 
 
Se reclutaron 74 individuos mexicanos de origen mestizo (ascendencia hispana), 
mayores de 60 años, con diagnóstico previo o síntomas de deterioro cognitivo leve 
o mayor de tipo Alzheimer, del Hospital Psiquiátrico “Fray Bernardino Álvarez”.