Aspectos-bioqumicos-de-las-discinesias-inducidas-por-la-levodopa-en-la-enfermedad-de-Parkinson

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE 
MÉXICO 
 
 FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
Aspectos bioquímicos de las discinesias 
inducidas por la levodopa en la 
Enfermedad de Parkinson 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MÉXICO, D.F. 2010 
TRABAJO MONOGRÁFICO DE ACTUALIZACIÓN 
Q U E P A R A O B T E N E R E L T Í T U L O D E: 
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO 
P R E S E N T A : 
J O S É J U A N M A R E S S Á M A N O 
 
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2 
 
JURADO ASIGNADO: 
 
PRESIDENTE: Prof. M. en A. Rosa Luz Cornejo Rojas 
VOCAL: Prof. Dra. Martha Aguilar Martínez 
SECRETARIO: Prof. Dr. Ulises Rodríguez Ortiz 
1er. SUPLENTE: Prof. MVZ. Atonatiu Edmundo Gómez Martínez 
2° SUPLENTE: Profesor Dr. Euclides Ávila Chávez 
 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: 
 
INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGÍA Y NEUROCIRUGÍA “MANUEL 
VELAZCO SUÁREZ”, UNIDAD METABÓLICA 
 
ASESOR DEL TEMA: DR. ULISES RODRÍGUEZ ORTIZ. 
 
SUPERVISOR TÉCNICO: M. EN C. NORMA SERRANO GARCÍA. 
 
SUSTENTANTE: JOSÉ JUAN MARES SÁMANO 
 
 
A 
 
DEDICATORIA 
Al término de esta etapa de mi vida, quiero expresar un profundo agradecimiento a 
quienes con su ayuda, apoyo y comprensión me alentaron a lograr esta hermosa realidad. 
Mi pequeño SERGIO ADRIEL, siempre mira al cielo, que tu meta sea una estrella y tú 
objetivo el infinito. Te amo mucho. 
A mis padres MARGARITO y FLORENCIA: 
Quienes me han heredado el tesoro más valioso que puede dársele a un hijo: amor. A 
quienes sin escatimar esfuerzo alguno, han sacrificado gran parte de su vida para 
formarme y educarme. A quienes la ilusión de su vida ha sido convertirme en persona de 
provecho. A quienes nunca podré pagar todos sus desvelos ni aún con las riquezas más 
grandes del mundo. Es un privilegio ser su hijo. Por esto y más… Gracias. 
A mis hermanos KARINA y SERGIO: 
Como un pequeño testimonio por el gran apoyo brindado durante los años más difíciles y 
más felices de mi vida. Con Amor Incondicional hacia ustedes, Seres Amados, Preciados 
y Valorados por mí… 
A NORMA: 
Como un testimonio de cariño y eterno agradecimiento por el apoyo moral y estímulos 
brindados con infinito amor y confianza y por infundir en mi, ese camino que inicio con 
toda la responsabilidad que representa el término de mi carrera profesional. Gracias 
A mi tutor, amigo y confidente, Dr. Ulises Rodríguez Ortiz: 
Como una muestra de mi cariño y agradecimiento, por tu amistad sincera y el apoyo 
brindado, y porque hoy veo llegar a su fin una de las metas de mi vida, te agradezco la 
orientación que siempre me has otorgado. Gracias. 
A Luz y Jaime, mis mejores amigos: porque son de esa clase de personas que todo lo 
comprenden y dan lo mejor de si mismos sin esperar nada a cambio… porque saben 
escuchar y brindar ayuda cuando es necesario… porque se saben ganar el cariño, 
admiración y respeto de todo el que los conoce. 
Sinceramente. 
A la Familia Serrano Garcia por su apoyo y hospitalidad, siempre me he sentido como en 
casa en su compañía. Gracias. 
A mi juradop por mejorar este trabajo con sus valiosos comentarios y sugerencias 
 
 
 
 
B 
 
DEDICATORIA 
 
Nadie rebaje a lágrima o reproche 
Esta declaración de la maestría 
De Dios, que con magnífica ironía 
Me dio a la vez los libros y la noche. 
 
De esta ciudad de libros hizo dueños 
A unos ojos sin luz, que sólo pueden 
Leer en las bibliotecas de los sueños 
Los insensatos párrafos que ceden 
…. 
Jorge Luis Borges. Poema de los dones 
A los enfermos de Parkinson: 
Tal como la flor adquiere vida y perfume aromático de la tierra, el alma saca sabiduría 
y fuerza de la debilidad y de los errores de la materia. 
 
La eternidad solo salva al Amor. Porque el Amor es como la eternidad. 
 
 Kalil Gibran Kalil. Las ninfas del valle 
 
 
"No habrá una hora más feliz en el transcurso de los siglos que aquélla en que un 
cerebro audaz con voluntad casi divina fue capaz de decretar la muerte del dolor” 
 
 
i 
 
ABREVIATURAS 
τ: Proteína tau 
6-OHDA: 6-hidroxidopamina 
AADC: descarboxilasas de los aminoácidos aromáticos 
AC: Adenilato ciclasa 
AMPc: Adenosín monofosfato cíclico 
ATP: Adenosin trifosfato 
BH4: tetrahidrobiopterina 
CE: Cuerpo estriado 
CE: Cuerpo estriado 
COMT: Catecol-O-metiltransferasa 
COMT: catecol-O-metiltransferasa 
DA: Dopamina 
DA: dopamina 
DIL: discinesia inducida por L-dopa 
DIL: Discinesia inducida por L-dopa 
DOPAC: Ácido dihidroxifenilacético 
EP: Enfermedad de Parkinson 
GABA: ácido gamma-aminobutírico 
GP: Globus Pallidus 
GPe: Globus Pallidus externo 
GPi: Globus Pallidus interno 
GPm: Globus Pallidus medio 
 
 
 
 
 
ii 
 
ABREVIATURAS 
HVA: Ácido homovanílico 
L-Dopa: L-3,4-dihidroxifenilalanina 
MAOA: Monoaminoxidasa A 
MAOB: Monoaminoxidasa B 
MPP+: ion 1-metil-4-fenilpiridinio 
MPTP: 1-methyl-4-phenyl- 1.2.3.6 tetrahidropiridina 
MPTP: 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina 
NAD: Dinucleótido de nicotinamida adenina 
NB: Núcleos basales 
NMDA: N-metil-D-aspartato 
NST: Núcleo Subtalámico 
PKA: Proteína cinasa A 
PKC: Proteína cinasa C 
PSD95: densidad possináptica 95 
ROS: Especies reactivas de oxígeno 
SN: Sustancia nigra 
SNC: Sistema nervioso central 
SNc: Sustancia Nigra pars compacta 
SNr: Sustancia Nigra pars reticulata 
TH: Tirosina hidroxilasa 
Thr34: treonina 34 
UPDRS: Unified Parkinson Disease Rating Scale 
Km: Constante de Michaelis-Menten
 
 
a 
 
ÍNDICE 
ABREVIATURAS ϊ 
RESUMEN 1 
CAPITULO l 
 INTRODUCCIÓN 
1.1 Sistema nervioso y su importancia 2 
 1.1.1 Anatomía de los Núcleos basales 3 
1.2 Vías Dopaminérgicas 4 
1.3 Receptores dopaminérgicos 5 
 1.3.1 Estructura de los receptores dopaminérgicos 5 
 1.3.2 Familias y subtipos de receptores dopaminérgicos 6 
1.4 Dopamina (DA) 8 
 1.4.1 Síntesis y liberación de DA 9 
 1.4.1.1 Síntesis de DA 9 
 1.4.1.2 Regulación de la síntesis de DA 9 
 1.4.1.2.1 Regulación por sustrato y por producto 10 
 1.4.1.2.2 Regulación de la TH por fosforilación 10 
 4.1.2.3 Regulación por autorreceptores 10 
 1.4.1.2.4 Regulación por heterorreceptores 11 
 1.4.2 Liberación de DA 13 
 1.4.2.1 Liberación por exocitosis 13 
 1.4.2.2 Liberación independiente de Ca2+ 14 
 1.4.3 Regulación de la liberación de DA 14 
 
 
 
b 
 
ÍNDICE 
 1.4.3.1 Regulación por autoreceptores 14 
 1.4.3.2 Regulación porheterorreceptores 15 
 1.4.4 Término de la acción de la dopamina 15 
 1.4.5 Catabolismo de la DA 16 
1.5 Enfermedad de Parkinson (EP) 17 
 1.5.1 Hipótesis de la EP 18 
 1.5.2 Factores de riesgo 18 
 1.5.2.1 Factores genéticos 19 
 1.5.2.2 Exitotoxicidad 20 
 1.5.2.3 Radicales libres 21 
 1.5.2.4 Toxina externa o interna 21 
 1.5.2.5 Envejecimiento 22 
1.6 Etiología 22 
 1.6.1 Clínica de la EP 22 
 1.6.2 Sustrato antomopatologico 24 
 1.6.3 Alteraciones bioquímicas y apoptosis 26 
 1.6.4 Cambios metabólicos y exitotóxicidad 271.7 Tratamiento 28 
 1.7.1 Agonistas dopaminérgicos 29 
 1.7.2 Inhibidores de la MAO-B 29 
 1.7.3 Inhibidores de la COMT 30 
 1.7.4 Anticolinérgicos 30 
 
 
 
c 
 
ÍNDICE 
 1.7.5 L-dopa (Levodopa) 30 
 1.7.5.1 EP y terapia con L-dopa 31 
CAPITULO ll 
JUSTIFICACIÓN 36 
CAPITULO lll 
OBJETIVO 37 
CAPITULO lV 
DISCINESIAS 
 4.1 Epidemiologia y factores de riesgo 39 
 4.1.1 Papel de la terapia dopaminérgica 40 
 4.2 Fisiopatología de las discinesias 42 
 4.3 Hipersensibilidad de receptores dopaminérgicos 43 
 4.4 ∆-Fos 44 
 4.4.1 ∆fosB y Discinesias 47 
 4.5 Regulación de genes de neuropeptidos para las proteínas de 
estrés 
47 
 4.6 Plasticidad sináptica en discinesias inducidad po L-dopa: papel 
de la vía D1/AC/DARPP-32 / PP1 
48 
 4.7 Distribución anormal de subunidades de receptor NMDA en DIL 51 
 4.8 Interacción entre los receptores D1 y NMDA como posible 
mecanismo de DIL 
53 
CAPITULO V 
DISCUCIÓN 56 
 
 
d 
 
ÍNDICE 
CAPITULO Vl 
 CONCLUSIONES 63 
CAPITULO Vll 
PERSPECTIVAS 64 
CAPITULO Vlll 
BIBLIOGRAFÍA 66 
CAPITULO lX 
ANEXOS 
9.1 Articulos publicados 81 
EGb761 protects against nigrostriatal dopaminergic neurotoxicity in 1-methyl-4-phenyl-
1,2,3, 6-tetrahydropyridine-induced Parkinsonism in mice: role of oxidative stress 
 
Spirulina maxima pretreatment partially protects against 1-methyl- 4-phenyl-1,2,3,6-
tetrahydropyridine neurotoxicity 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
UNAM, FQ. 1 
 
RESUMEN 
RESUMEN 
La Enfermedad de Parkinson (EP) es un desorden neurodegenerativo progresivo de 
etiología desconocida, pero con características clínicas bien descritas, caracterizadas por 
inestabilidad postural, temblor de reposo, rigidez y bradicinecia, estos síntomas 
disminuyen importantemente con L-dopa. Sin embargo, el uso a largo plazo de la L-dopa a 
menudo se complica notablemente por las fluctuaciones motoras, no motoras y 
discinesias, disminuyendo sus efectos benéficos. Las discinesias se asocia normalmente 
con picos en el perfil cinético de la L-dopa, pero algunas veces puede producirse entre las 
fases “on y “of” de las fluctuaciones en la respuesta. 
En las discinesias, la estimulación pulsátil y no fisiológica de los receptores 
dopaminérgicos estriatales en un sistema nigroestriatal afectado por la denervación y los 
cambios compensatorias provoca una seria de alteraciones de la síntesis de nuevas 
proteínas, entre los principales cambios moleculares detectados destacan el incremento 
de la activación de la vía de la transducción de los receptores D1, como la activación de la 
cascada de la proteínacinasa dependiente de AMPc con la consiguiente activación del 
factor de transcripción CREB (AMPc respose elemnt-binding protein) y la expresión de 
factores de transcripción de la familia Fos y Jun. Todas ellas son moléculas clave en la 
ruta de señalización intracelular y tienen la ventaja de ser utilizadas como marcadores 
celulares de la actividad neuronal. La expresión de estos factores transcripción solo se 
inducen en el estriado de las neuronas de proyección de la vía directa que expresan 
receptores D1. 
Las expectativas futuras se centran en la síntesis de fármacos selectivos basados en 
el mejor conocimiento de la fisiología de las discinesias, así como en los nuevos avances 
biotecnológicos que posibilitaran tratamiento sobre dianas moleculares, sobre todo 
relacionadas con las vías de señalización intracelulares implicadas y terapias celulares 
mas efectivas. 
 
 
 
UNAM, FQ. 2 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
1. INTRODUCCIÓN 
1.1 Sistema nervioso central (SNC) y su importancia 
El sistema nervioso central está formado por el cerebro y la médula espinal. El 
cerebro se encuentra en la cavidad craneal y está protegido por las meninges. Se divide 
en tres componentes principales que son, en orden ascendente, es decir, desde la parte 
caudal (cola) a la cervical (cabeza) del sistema nervioso, el cerebro posterior (también 
llamado rombencénfalo), el cerebro medio (el mesencéfalo) y el cerebro anterior (el 
prosencéfalo). 
El cerebro posterior: Los tres componentes principales del cerebro posterior son el 
bulbo raquídeo, la protuberancia y el cerebelo. 
El cerebro medio: El cerebro medio es una parte estrecha del cerebro que conecta 
el cerebro posterior con el anterior. 
El cerebro anterior: Esta parte del cerebro se subdivide en diencéfalo (“entre el 
cerebro”) y cerebro propiamente dicho. Las principales regiones del diencéfalo son el 
tálamo y el hipotálamo. 
La médula espinal: La médula espinal es una estructura blanquecina situada 
dentro del canal vertebral. Se divide en cuatro regiones: cervical, torácica, lumbar y 
sacrococcígea (Baker, EL, 1990) 
Todo el neuroeje está protegido por estructuras óseas (cráneo y columna vertebral) 
y por tres membranas denominadas meninges. Las meninges lo envuelven por completo, 
interponiéndose entre este y las paredes óseas y se dividen en encefálicas y espinales. De 
afuera hacia adentro, las meninges se denominan duramadre, aracnoides y piamadre 
(Chusid, 1977). 
La edad está estrechamente relacionada con la degeneración de neuronas, axones 
y mielina de causa desconocida y con cierta reacción inflamatoria, la cual es bien conocida 
en diversas enfermedades. 
 
 
UNAM, FQ. 3 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
1.1.1 Anatomía de los Núcleos basales 
Los Núcleos Basales (NB) representan un conjunto de 5 núcleos subcorticales 
situados en la base de los hemisferios cerebrales que participan en la regulación de los 
movimientos y la cognición. Éstos se encuentran insertadosen un circuito que se inicia 
en la corteza cerebral y cuya salida es a través del tálamo, de vuelta a la corteza cerebral 
(Allen 1974). Están constituídos por el Cuerpo Estriado (CE), estructura considerada la 
entrada al circuito de los NB (Núcleo Caudado y Putamen), el Globos Pallidus (segmento 
lateral [GPe] y segmento medial [GPi]), el Núcleo Subtalámico [NST] y la Sustancia Nigra 
pars compacta [SNc]). Éstos, conjuntamente con el Cerebelo, el Tálamo y la Corteza 
Frontal, forman un sistema complejo que está involucrado con la actividad motora. (Coté L 
et al 1991) 
El CE recibe aferencias glutamatérgicas, principalmente desde la corteza cerebral 
(vía cortito-estriatal) y también desde el tálamo. A su vez el GPi y la Sustancia Nigra pars 
reticulata (SNr) representan los principales núcleos de salida del circuito. Entre el núcleo 
de entrada y las estructuras de salida existen dos sistemas paralelos de proyección 
denominados como “vía directa” y “vía indirecta”. La “vía directa” parte de las neuronas 
GABAérgicas y peptidérgicas estriatales que proyectan directamente al GPe y a la SNr. 
La “vía indirecta” originada de poblaciones GABAérgicas y encefalinérgicas estriatales, en 
cambio, termina en el GPi y en la SNr a través de conexiones que involucran al GPe y al 
NST (Albin 1989; Allen 1974). La activación cortical de la “vía directa” facilitaría los 
movimientos deseados, mientras que la estimulación glutamatérgica cortical de las 
neuronas putaminales de la ”vía indirecta” provocaría una inhibición de los movimientos no 
deseados. La dopamina tiene un carácter dual sobre las neuronas estriatales, excitatorio 
sobre la “vía directa” e inhibitorio sobre la “vía indirecta” (Albin 1989). 
1.2 Vías dopaminérgicas: 
1. Sistemas ultracortos. Un primer sistema esta formado por células 
dopaminérgicas del bulbo olfatorio, en tanto que un segundo sistema 
 
 
UNAM, FQ. 4 
 
CAPITULO 1INTRODUCCIÓN 
por células dopaminérgicas del bulbo olfatorio, en tanto que un segundo 
sistema lo componen las neuronas interflexiformes (similares a las 
amacrinas) presentes entre las capas plexiformes interna y externa de la 
retina. 
2. Los sistema de longitud intermedia. Incluyen a: 
� El sistema tuberohipofisiario, con origen en las células dopaminérgicas 
localizadas en los núcleos hipotalámicos arqueado y periventricular, cuyos 
axones terminan en el lóbulo intermedio de la hipófisis y en la eminencia 
media. 
� Las neuronas localizadas en el hipotálamo dorsal y posterior, que envía 
proyecciones al hipotálamo dorsal anterior y a los núcleos septolaterales. 
� El grupo periventricular medular que incluye a las neuronas dopaminérgicas 
localizadas en la periferia de los núcleos del tracto solitario y motor dorsal del 
nervio vago, así como a las células dispersas en la prolongación tegmental 
de la materia gris periacueductal. 
3. Sistemas largos. Este grupo incluye a las neuronas de la región 
retrorubral, del área tegmental ventral y de la sustancia negra compacta 
(SNc), las que envían proyecciones a tres regiones principales: el 
neoestriado (núcleos caudado y putamen), la corteza límbica (entorrinal, 
prefrontal medial y cíngulo) y otras estructuras límbicas (el septum, el 
tubérculo olfatorio, el núcleo accúmbes, la amígdala y la corteza piriforme). 
Dentro de este grupo se encuentran dos de las vías dopaminérgicas más 
importantes, la vía nigroestriatal y la vía mesolímbica (Bahena, 2000). 
 
 
 
 
 
UNAM, FQ. 5 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
1.3 Receptores dopaminérgicos 
Se han identificado 5 tipos de receptores dopaminérgicos, todos ellos acoplados a 
proteínas G y divididos en dos familias farmacológicas denominadas D1 y D2. Los 
receptores de la familia D1 (subtipos D1 y D5) están acoplados a proteínas G y estimulan la 
formación de Adenosín monofosfato cíclico (AMPc) como principal mecanismo de 
transducción de señales. Los subtipos pertenecientes a la familia D2 (D2 , D3 y D4) inhiben 
la formación de AMPc, activan canales de K+ y reducen la entrada de iones Ca2+ a través 
de canales dependientes de voltaje, efectos mediados también por proteínas G (Gαi y 
Gα0). 
Los receptores dopaminérgicos se encuentran ampliamente distribuidos en diversas 
áreas del SNC (aunque de manera diferencial de acuerdo al subtipo) donde son 
responsables de las diversas acciones fisiológicas de la dopamina. 
1.3.1 Estructura de los receptores dopaminérgicos. 
El primer receptor dopaminérgico clonado fue el subtipo D2 (Missale 1998,). Todos 
los receptores dopaminérgicos poseen 7 dominios transmembranales (figura 1), de 20 a 
25 residuos hidrofóbicos cada uno, y están acoplados a sistemas de transducción 
intracelulares mediante proteínas G (Schwartz 1992). Los 7 dominios intramembranales 
están conectados de forma alterna por asas citoplasmáticas (i1, i2, i3) y extracelulares (e1, 
e2, e3) y la región amino terminal corresponde a un dominio extracelular glicosilado. 
Los receptores D1 y D5 se caracterizan por tener un asa i3 corta y una región carboxilo 
terminal grande, que se acoplan a proteínas Gs. En contraste, una estructura inversa (i3 
larga y un extremo carboxilo terminal corto) se observa en los receptores D2, D3 y D4, 
acoplados a proteínas Gi. El extremo carboxilo de los receptores de la familia D1 es rico 
en residuos de serina, treonina y cisteína, lo que no se observa en los receptores de la 
familia D2 (O’Dowd 1993). La diferencia estructural entre las dos familias obedece a la 
ausencia de intrones en los RNA mensajeros (RNAm) que codifican los receptores D1 y 
D5, y a su presencia en los RNAm correspondiente a los subtipos D2, D3 y D4 (Schwartz 
1992). 
 
 
UNAM, FQ. 6 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
 
Figura. 1. Representación de las características estructurales de los receptores D1. Los receptores D2 se caracterizan 
por una cola más corta COOH terminal y por una mayor bucle intracelular tercero. Los residuos implicados en la unión a 
la DA se destacan en los dominios transmembranales. Los sitios potenciales de fosforilación están representados en el 
tercer dominio intracelular (I3) y el COOH terminal. Los sitios potenciales de glicosilación están representados en el 
extremo terminal NH2. Dominios E1-E3, extracelulares; 1-7 dominios transmembranales; dominios I2-I3, intracelulares. 
Tomado de: http://www.cellscience.com/reviews6/laruelle3.jpg 
1.3.2 Familias y subtipos de receptores dopaminérgicos. 
La clasificación actual tiene su origen en la propuesta por Kebabian y Calne en 
1979 (ver figura 2). Las dos familias de receptores dopaminérgicos muestran también 
diferencias importantes en sus características moleculares. Existe así una alta homología 
de secuencias entre los dos miembros de la familia D1 (subtipos D1 y D5), como existe a su 
vez entre los miembros de la familia D2, donde se ubican los receptores D2, D3 y D4 
(Missale 1998, Zhou 1990, Sunahara 1990). En contraste, la homología entre subtipos de 
familias diferentes corresponde a 42-46% (Jackson 1994, Missale 1998, Giros 1990). Los 
subtipos D1 y D5 muestran una homología del 80%; la homología entre los receptores D2 y 
D3 alcanza el 75% y entre los subtipos D2 y D4 corresponde a 53% (Missale 1998). 
Existen también diferencias en la distribución en el SNC de los diferentes receptores 
dopaminérgicos (Figura 3). La presencia de los distintos subtipos ha sido determinada 
mediante la combinación de técnicas de unión de radioligandos (“binding”), que detecta a 
Citoplasma 
 
Espacio 
extracelular 
 
 
UNAM, FQ. 7 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
las proteínas receptoras, y de hibridación in situ, que detecta a los diferentes RNA 
mensajeros (RNAm) que codifican la síntesis de los subtipos de receptores 
dopaminérgicos (Jaber 1996). 
 
Figura 2. Acoplamiento antagonico de los receptores D1 y D2 a la Adenil ciclasa (AC). Tomado de: 
http://www.cellscience.com/reviews6/laruelle4.jpg 
 
Figura 3. Distribución de los receptores dopaminérgicos. Tomado de: 
http://www.cnsforum.com/content/pictures/imagebank/hirespng/hrl_rcpt_sys_DA_dist.png 
 
 
UNAM, FQ. 8 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
1.4 Dopamina (DA) 
Las catecolaminas son compuestos formados por un núcleo (un anillo de benceno 
con dos hidroxilos) y una cadena de etilamina o algunos de sus derivados (figura 4). Las 
catecolaminas dopamina, adrenalina y noradrenalina actúan como mensajeros químicos 
en el SNC de los mamíferos 
 
 
 
Figura 4. Estructura química de la dopamina (3,4-dihidroxifenilatilamina) 
La DA es el neurotransmisor catecolaminérgico más importante del SNC de los 
mamíferos y participa en la regulación de diversas funciones entre ellas la actividad 
locomotora, la emotividad y la afectividad así como en la comunicación neuroendócrina 
(Bahena, 2000). La DA se sintetiza a partir del aminoácido L-tirosina y existen 
mecanismos que regulan de manera muy precisa su síntesis y liberación. Los receptores 
dopaminérgicos se encuentran ampliamente distribuidos en diversas áreas del SNC 
(aunque de manera diferencial de acuerdo al subtipo) donde son responsables de las 
diversas acciones fisiológicas de la dopamina. Diversas alteraciones en la transmisión 
dopaminérgica han sido relacionadas, directa o indirectamente, con trastornos severos 
como la enfermedad de Parkinson (EP) y la Esquizofrenia, así como la adicción a drogas 
(anfetaminas y cocaína por ejemplo) (Bahena,2000; Klockgether, 2004) 
Los últimos años se han caracterizado por el uso de diferentes estrategias 
experimentales para el estudio in situ e in vivo de los sistemas dopaminérgicos, así como 
de las características farmacológicas y moleculares de los diferentes receptores para el 
neurotransmisor (Murrin, 2004: Bahena, 2000). 
 
HO
HO
NH2
 
 
UNAM, FQ. 9 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
1.4.1 Síntesis y liberación de DA. 
Se ha observado que la dopamina que se libera de manera preferente en respuesta 
a la estimulación sináptica es la recién sintetizada. El neurotransmisor parece así 
encontrarse en dos pozas metabólicas, ambas vesiculares; una que contiene a la 
dopamina recién sintetizada y una segunda que correspondería a una poza que funciona 
como almacén. Es probable la existencia de la una tercera poza metabólica abastecida por 
los transportadores y que sería la fuente de la liberación de dopamina por transporte 
reverso (Feldman, 1997). 
1.4.1.1 Síntesis de DA. 
La síntesis del neurotransmisor tiene lugar en las terminales nerviosas 
dopaminérgicas donde se encuentran en alta concentración las enzimas responsables, la 
tirosina hidroxilasa (TH) y la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA 
descarboxilasa (Cooper, 1996). Los trabajos de Nagatsu y de Levitt demostraron que la 
hidroxilación del aminoácido L-tirosina es el punto de regulación de la síntesis de 
catecolaminas en el SNC y que en consecuencia la TH es la enzima limitante de la 
síntesis de la DA, la noradrenalina y la adrenalina. La TH es un péptido de 498 
aminoácidos (56 KDa; Ledley, 1987) presente de manera predominante en la fracción 
citosólica de las terminales catecolaminérgicas (Weiner, 1989). La enzima es una oxidasa 
que utiliza L-tirosina y oxígeno como sustratos y tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor 
para adicionar un grupo hidroxilo al aminoácido para formar L-Dopa (L-3,4-
dihidroxifenilalanina) como se esquematiza en la figura 5 (Nagatsu, 1981). La función de la 
TH requiere también de la presencia de hierro. La constante de Michaelis Menten (Km) de 
la TH para la L-tirosina corresponde a 4-15 µM (Arias-Montaño, 1990) por lo que la enzima 
se encuentra normalmente saturada por la concentración del aminoácido (80 µM) que se 
alcanza en los tejidos cerebrales (Carlsson, 1974). En consecuencia, la disponibilidad del 
sustrato no es limitante en la síntesis del neurotransmisor. 
1.4.1.2 Regulación de la síntesis DA. 
 
 
 
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CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
1.4.1.2.1 Regulación por sustrato y por producto. 
Los productos metabólicos de la síntesis del neurotransmisor (L-Dopa y DA) inhiben 
la actividad de la TH en homogenados de tejido cerebral (Fujisawa, 1987). La rápida 
acción de la descarboxilasa hace que la concentración de L-Dopa sea extremadamente 
baja y que no sea por lo tanto de relevancia para disminuir la actividad enzimática, en 
tanto que la inhibición por DA puede ser un mecanismo relevante para la regulación de la 
TH, si bien se requieren concentraciones elevadas para observar dicho efecto (McGeer, 
1987). 
1.4.1.2.2 Regulación de la TH por fosforilación. 
La actividad de la TH depende críticamente de su estado de fosforilación (Kaufman, 
1987). La adición de grupos fosfato a la enzima provoca un importante aumento de su 
actividad catalítica que se debe sobre todo a la reducción de la Km por el cofactor BH4, y 
en menor medida a una disminución de la inhibición por producto, incrementando la 
constante de inhibición (Ki) de la DA (Weiner, 1989, Fujisawa, 1987). La TH es un sustrato 
importante de diversas cinasas de proteína (Zigmond, 1989) entre las que se encuentran 
la cinasa A que depende de AMPc (PKA), la cinasa II dependiente de Ca2+ y de 
calmodulina (CaMK II) y la cinasa C (PKC). 
1.4.1.2.3 Regulación por autorreceptores. 
Diversos estudios tanto in vivo como in vitro han mostrado que los agonistas 
dopaminérgicos disminuyen la síntesis del neurotransmisor DA actuando sobre 
autorreceptores localizados en las terminales dopaminérgicas. El efecto inhibidor es 
bloqueado por antagonistas dopaminérgicos y se encuentra mediado por receptores 
pertenecientes a la familia D2, cuya activación inhibe también la liberación de DA. 
Reportes recientes indican que dentro la familia D2, el subtipo D3 podría ser el 
autorreceptor responsable de la regulación de la síntesis y liberación de DA (Gobert, 1996, 
Whetze,l 1997). La acción de los autorreceptores parece deberse a dos efectos 
principales: a) a la modulación de canales iónicos activados por voltaje, inhibiendo 
corrientes de Ca2+ (a través de proteínas Go) o facilitando la apertura de canales de K+ 
 
 
UNAM, FQ. 11 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
mediante proteínas Gαi3 (Lledo, 1992; Akaoka, 1992), y b) en menor medida, a la 
activación de proteínas G (Gαi), que inhiben la formación de AMPc y por lo tanto el estado 
de fosforilación debido a la PKA. 
1.4.1.2.4 Regulación por heterorreceptores. 
Otros neurotransmisores pueden también modular la síntesis de la dopamina activando 
receptores presentes en las terminales nerviosas dopaminérgicas. Ejemplos de esta 
modulación son: para la estimulación de la actividad de la TH, receptores A2 para 
adenosina y receptores NMDA para glutamato (Chowdhury, 1991; Arias-Montaño, 
1992), y para la inhibición de la síntesis, los receptores para GABAB (Martínez-Fong, 
1992). 
1.4.2 Liberación de DA. 
En las terminales dopaminérgicas el neurotransmisor es sintetizado en el 
citoplasma de donde puede ser liberado directamente al espacio sináptico o bien ser 
transportado al interior de las vesículas sinápticas para ser liberado por exocitosis. 
1.4.2.1 Liberación por exocitosis. 
En este proceso la DA contenida en vesículas es liberada al exterior al fusionarse la 
membrana vesicular con la membrana de la terminal presináptica. Este mecanismo está 
constituido por varias etapas (Südhof 1995). Primeramente las vesículas transportan al 
neurotransmisor a su interior mediante una proteína transportadora con 12 dominios 
transmembranales que utiliza un gradiente electroquímico generado por una bomba 
(ATPasa) de protones (H+) (Reith, 1997). La mayor parte de las vesículas sinápticas 
(~90%) que contienen al neurotransmisor no están libres en el citoplasma sino que se 
encuentran unidas al citoesqueleto de la terminal presináptica mediante la interacción de 
proteínas del citoesqueletoCaracterísticamente las sinapsinas son fosforiladas por 
diversas cinasas de proteína que incluyen a la cinasas I y II dependientes de iones de 
Ca2+ y de la proteína calmodulina (CaMK I y CaMK II) y por la cinasa dependiente de 
AMPc (PKA). Cuando un potencial de acción alcanza la terminal nerviosa, el cambio en el 
 
 
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CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
 
 
 
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CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
potencial de membrana activa a canales de Ca2+. Debido al gradiente electroquímico se 
genera un influjo de iones de Ca2+ los que en conjunto con la calmodulina activan a las 
cinasas CaMK I y CaMK II, las que fosforilan a la sinapsina I (CaMK I) y a la sinapsina II 
(CaMK II). La adición de un grupo fosfato a las sinapsinas debilita la unión de las vesículas 
sinápticas al citoesqueleto, facilitando así su transporte a la zona activa. Una vez 
transportadas a la zona activa las vesículas se fijan a la misma (anclaje o “docking”),donde experimentan un proceso que las hace competentes para la exocitosis (maduración 
o “priming”). Como se mencionó antes, la llegada de un potencial de acción despolariza a 
la terminal llevando su potencial desde -70 mV hasta +20 o +30 mV, lo que permite la 
apertura de canales de Ca2+ sensibles al voltaje, particularmente de aquellos que se abren 
en el rango de -20 a 0 mV (canales de alto umbral, que incluyen a los tipos L, N, P y Q). La 
apertura de estos canales permite que en su vecindad se formen zonas de alta densidad 
(“nubes”) de Ca2+ donde la concentración llega a ser hasta de 100- 200 M, es decir 1000 
veces la concentración en reposo (100-200 nM). El aumento de la concentración de Ca2+ 
afecta a diversas proteínas, entre ellas aquellas involucradas en la exocitosis, en un 
proceso donde una proteína, la sinaptotagmina, parece funcionar como un sensor de Ca2+ 
que termina de manera súbita el proceso de fusión de la vesícula, una vez que se han 
formado complejos formados por proteínas como la sintaxina, la SNAP-25, el factor 
sensible a N-etilmaleimida (NSF) y proteínas de unión a NSF o SNAPs (Bahena, 2000) 
1.4.2.2 Liberación independiente de Ca2+. 
Este segundo tipo de liberación de dopamina es particularmente inhibido por 
fármacos que bloquean el transportador de dopamina presente en la membrana de la 
terminal sináptica y cuya función es terminar la acción del neurotransmisor, capturándolo 
hacia el interior de la terminal. Bajo ciertas condiciones el transportador opera en sentido 
inverso liberando dopamina al exterior (Leviel 1989). 
1.4.3 Regulación de la liberación de DA. 
 
 
 
 
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CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
1.4.3.1 Regulación por autorreceptores. 
Como se mencionó anteriormente, las terminales dopaminérgicas poseen 
autorreceptores pertenecientes a la familia D2 cuya activación reduce la liberación de la 
dopamina (Gobert 1996). De manera semejante a lo descrito para la regulación de la 
síntesis, el efecto se debe principalmente a la inhibición de la formación de AMPc y 
de la apertura de canales de Ca2+. La reducción en la formación de AMPc disminuye la 
actividad de la PKA que fosforila a las sinapsinas I y II (Südhof 1995), por lo que las 
vesículas tienden a estar unidas al citoesqueleto. De manera más importante, la inhibición 
de canales de Ca2+ activados por voltaje reduce la entrada del catión que ocurre en 
respuesta a los potenciales de acción que llegan a la terminal sináptica disminuyendo la 
probabilidad de fusión de las vesículas (Valentijn 1993). 
1.4.3.2 Regulación por heterorreceptores. 
Se ha demostrado que las terminales dopaminérgicas poseen receptores para 
GABA, glutamato, acetilcolina y serotonina. Estudios in vitro e in vivo han mostrado que la 
liberación de dopamina es estimulada por la activación de receptores glutamatérgicos 
NMDA GABAA y colinérgicos, en tanto que se observa inhibición de la liberación al 
estimular receptores GABAB (Martínez-Fong 1992). 
1.4.4 Término de la acción de la DA. 
Los transportadores constituyen el principal mecanismo para la terminación de la 
transmisión sináptica en el SNC (Feldman 1997,). Una vez liberada al espacio sináptico la 
dopamina se une a receptores pre y postsinápticos. Aunque existen enzimas 
extraneuronales que la catabolizan, la terminación del efecto del neurotransmisor se debe 
principalmente a la captura del mismo por las propias terminales nerviosas que la liberaron 
(Cooper 1996). El transportador para dopamina (fig. 5) pertenece a la familia de proteínas 
transportadores que dependen de Na+ y Cl-, que tienen 12 dominios transmembranales 
(Attwel 1994) y que presentan varios sitios de fosforilación (Shimada 1991). Esta familia 
incluye también a los transportadores de GABA, noradrenalina, serotonina, taurina, glicina, 
betaína y prolina. La estequiometría del transportador indica que la DA es cotransportada 
 
 
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CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
al interior de la terminal con 2 iones de Na+ y un ion Cl- (Attwel 1994). El transportador es 
sensible a inhibición por diferentes fármacos (cocaína y anfetamina) y su función puede 
ser modulada por segundos mensajeros como el diacilglicerol (por activación de la PKC) y 
el ácido araquidónico. 
De manera relevante, el transportador es también responsable de la captura de las 
neurotoxinas 6-hidroxidopamina (6-OHDA) y 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina 
(MPTP) (Attwell 1994, Reith 1997). El MPTP es una substancia que se encuentra presente 
como contaminante de ciertas drogas (análogos de petidina, “polvo de ángel”) y que 
produce lesión y muerte de las neuronas dopaminérgicas conduciendo a un cuadro clínico 
semejante al de la EP. El MPTP atraviesa la barrera hematoencefálica y es transformado 
en el SNC por la monoaminoxidasa B (MAOB) a MPP+ (ion 1-metil-4-fenilpiridinio), el 
derivado neurotóxico que sirve como sustrato del transportador de dopamina. En la 
terminal sináptica el MPP+ es un inhibidor potente de la oxidación de substratos ligados al 
NAD+ mitocondrial. El cese de la respiración en las mitocondrias conduce a la 
desaparición de ATP y, entre otros efectos, a la pérdida del potencial de membrana, lo que 
ocasiona la muerte neuronal, en un proceso que comprende alteraciones en la 
homeostasis del ion Ca2+ y la formación de radicales libres (Dauer 2003). 
1.4.5 Catabolismo de la DA. 
La dopamina recapturada es convertida por la enzima monoamino-oxidasa, en 
particular por la forma A (MAO-B), presente en el interior de la terminal nerviosa, en ácido 
dihidroxifenilacético (DOPAC) el cual es liberado al exterior de la terminal para ser 
convertido en ácido homovanílico (HVA) por la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT). 
La dopamina no capturada por la terminal dopaminérgica es metabolizada en HVA por la 
acción secuencial de las enzimas COMT y MAO-B (Feldman, 1997; Cooper, 1996). 
En el cerebro de la rata el principal metabolito de la dopamina es el DOPAC, en 
tanto que en el cerebro de los primates el HVA es el metabolito principal. Así, la formación 
de DOPAC puede utilizarse como indicador de la 
 
 
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CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
actividad dopaminérgica en la rata, mientras que la determinación de HVA en tejidos 
cerebrales y en el líquido cefalorraquídeo se utiliza también como índice de la actividad de 
las neuronas dopaminérgicas (Cooper 1996). La actividad funcional de las vías 
dopaminérgicas puede también estimarse de manera más precisa determinando la 
relación de concentraciones o contenido del HVA y de la propia dopamina (HVA/ 
dopamina) (Feldman 1997), según se analice la concentración del transmisor en el líquido 
cefalorraquídeo o en dializados cerebrales o bien el contenido de DA en los tejidos. 
1.5 Enfermedad de Parkinson (EP) 
La EP fue descrita originalmente en 1817 por James Parkinson (Goldman, 2004), la 
cuál se considera como un desorden neurodegenerativo progresivo con características 
patológicas y clínicas bien definidas. Esta enfermedad tiene una incidencia de 190 por 
100,000 personas mayores de 50 años, en México la incidencia es de 20 a 40 enfermos 
por cada 100,000, afectando a hombres y mujeres por igual (Zhang, 1993; Tandberg, 
1995). Es un síndrome caracterizado por alteraciones motoras: dificultad para iniciar 
movimientos (acinesia), lentitud en los mismos (bradicinesia), temblor en las extremidades 
durante el reposo (tremor) y rigidez muscular. Los pacientes con la EP presentan 
degeneración y muerte de las neuronas de la SNc, que constituyen uno de los principales 
grupos de neuronas productoras de DA y sediagnostica con criterios internacionales de 
Hughes de 1992 (Klockgether, 2004). 
La DA es un mensajero químico responsable de transmitir las señales entre la SN y 
el CE, para producir actividad muscular fluida. La pérdida de DA hace que las células 
nerviosas del CE actúen sin control, dejando a los pacientes incapaces de dirigir o 
controlar sus movimientos de forma normal (Orr, 2002). Se ha encontrado que los 
síntomas motores aparecen hasta que la pérdida de DA en el CE es mayor al 80% 
(Homykiewicz, 1986), aunque en la SN la pérdida neuronal sea solo del 50% (Marsden, 
1992). 
 
 
 
UNAM, FQ. 17 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
La disminución de DA en el núcleo caudado y el putamen es del 80-90%. En tanto 
que en el núcleo accumbens, corteza cerebral e hipotálamo es del 50-60%, indicando que 
la vía nigroestriatal es la más dañada en la enfermedad. Es más frecuente atender el 
desarrollo de otros signos clínicos no considerados previamente habituales en la EP, como 
el deterioro cognitivo, la alteración en la marcha y el equilibrio (Klockgether, 2004) 
1.5.1 Hipótesis de la EP. 
Durante décadas, desde el descubrimiento de la base patológica y neuroquímica de 
la EP, se ha intentado entender su etiopatogenia a través de un único mecanismo, 
implicándose sucesiva e incluso reiteradamente un origen infeccioso, metabólico, tóxico o 
genético, dependiendo de las ideas imperantes en cada momento. Sin embargo, es mucho 
más probable que el origen de la EP sea multifactorial. El amplio espectro experimental y 
clínico de factores y causas que provocan degeneración de la SNc así lo indica. En la 
actualidad, se involucran un amplio número de factores etiopatogénicos en la EP. Entre 
éstos destacan: la susceptibilidad genética, disfunción mitocondrial, alteraciones de la glía 
y su capacidad neuroprotectora, aumento del estrés oxidativo y acumulación de fierro, 
aumento en la formación de productos glicosilados terminales, excitotoxicidad y tóxicos 
ambientales. Entender cuáles de estos y otros muchos factores y mecanismos son 
primarios al inicio de la enfermedad o secundarios al proceso de muerte neuronal en la 
actualidad es un reto de máxima importancia y urgencia (Jenner, 1998) 
1.5.2 Factores de Riesgo 
Existen numerosas evidencias del papel del estrés oxidativo producido por 
radicales libres del oxígeno en la apoptosis como un factor muy importante y determinante 
en esta enfermedad (Pollack, 2001). Los radicales libres son inestables debido a que 
carecen de un electrón. En un intento por reemplazar el electrón faltante, los radicales 
libres reaccionan con las moléculas circundantes (especialmente con metales tales 
como el hierro), en un proceso llamado oxidación. Se considera que la oxidación ocasiona 
daño a los tejidos, incluidas las neuronas (Feldman, 1999). Normalmente, los 
antioxidantes, productos químicos que protegen a las células de este daño, mantienen 
 
 
UNAM, FQ. 18 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
bajo control el daño producido por los radicales libres. Las pruebas de que los 
mecanismos oxidativos pueden ocasionar o contribuir a la EP incluyen el hallazgo en 
pacientes con la enfermedad, tienen niveles elevados de hierro en el cerebro, en especial 
en la SNc, y niveles decrecientes de ferritina, que sirve como mecanismo protector 
rodeando o formando un círculo alrededor del hierro, aislándolo. El hierro ha sido 
implicado en la formación de radicales libres vía la reacción de Fenton en esta enfermedad 
neurodegenerativa. Se ha encontrado que el contenido de hierro estriatal incrementa con 
el envejecimiento y juega un papel muy importante en la pérdida de la función en esta 
región del cerebro (Martin, 1998) 
Hay evidencias que sugieren que la vulnerabilidad neuronal selectiva en la EP es 
multifactorial (genéticos y ambientales) incluyendo el nivel de expresión de proteínas y 
marcadores moleculares en neuronas y glía. (Seidler, 1996; Feldman, 1999). 
1.5.2.1 Factores genéticos. 
De un 15 a un 25 por ciento de los pacientes de Parkinson tienen un familiar 
cercano que ha experimentado síntomas de Parkinson (tal como el temblor), por tal motivo 
la importancia del factor genético en el origen de la EP ha aumentado en los últimos años , 
principalmente a partir de la descripción de dos mutaciones para el gen de la proteína α- 
sinucleína en el cromosoma 4 (Polymeoropoulos, 1997), asociadas a la EP de 
presentación familiar con transmisión autosómica dominante, con inicio precoz en la 
segunda década de la vida y rápida progresión. Se identificaron mutaciones en el gen 
parkina que codifica una proteína semejantea la ubiquitina, localizado en el cromosoma 6 
en familias con parkinsonismo juvenil autosómico recesivo en Japón (Kitada, 1998) y, más 
recientemente, en el cromosoma 1 en Italia (Valente, 2002). Otras mutaciones asociadas 
con EP familiar son la localizada en el cromosoma 2 (parkina 3) y en el cromosoma 4 
(parkina 4) también en familias con EP autosómica dominante. Si bien algunas de estas 
familias presentan un cuadro clínico que sobrepasa los límites clínicos de la EP, existen 
otras en las que el fenotipo de los pacientes es indistinguible de una EP idiopática, son un 
mayor porcentaje (Bostantjopoulou, 2001; Bentivoglio, 2001). Es altamente probable que 
se sigan descubriendo mutaciones asociadas a la EP con claro componente familiar, pero 
 
 
UNAM, FQ. 19 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
el verdadero reto en este sentido consiste en concretar y entender cuáles son los factores 
de susceptibilidad genética presentes en la mayoría de pacientes con la EP (Lucking, 
2000) y cómo se transmiten. En este sentido, debe destacarse la posibilidad de que la 
mayor parte de las mutaciones estén probablemente relacionadas con el sistema de 
degradación proteica asociado a ubiquitina (Gwinn-Hardy, 2002). 
1.5.2.2 Excitotoxicidad. 
Para entender el origen de la EP en la mayoría de pacientes, en quienes el 
componente genético probablemente es un factor de riesgo, pero no desencadenante, 
consideramos muy importante retomar el papel de los mecanismos excitotóxicos. En este 
contexto también tiene especial interés la existencia de lesión de la SNc en pacientes con 
enfermedad mitocondrial. Recientemente se ha descrito una familia con pérdida neuronal 
en la SNc y con parkinsonismo como principal manifestación clínica secundaria a un 
intenso déficit del complejo III mitocondrial asociado con una mutación en uno de los 
genes que codifica la síntesis de la enzima citocromo C mitocondrial (Burke, 1998). El 
defecto en la producción de energía celular como consecuencia de un déficit en el 
complejo I, y quizá también III mitocondrial, podría considerarse uno de los procesos 
iniciales de las alteraciones que conducen a la muerte neuronal en la EP. 
En el estado parkinsoniano hay un aumento en la generación de radicales libres 
que inicialmente se explicó en relación con los mecanismos compensatorios del 
metabolismo dopaminérgico. Sin embargo, un factor más determinante de esta situación 
de estrés oxidativo incrementado consiste en el exceso de actividad excitatoria 
glutamatérgica procedente del núcleo subtalámico que caracteriza el estado parkinsónico 
(Obeso, 2000; Hirsch, 2000). 
1.5.2.3 Radicales libres. 
Los radicales libres son especies inestables, potencialmente perjudiciales 
generadas por acciones químicas normales en el cuerpo que pueden contribuir a la muerte 
de las células nerviosas conduciendo así a la EP. Los radicales libres son inestables 
debido a que carecen de un electrón. En un intento por reemplazar el electrón que lesUNAM, FQ. 20 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
falta, los radicales libres reaccionan con las moléculas circundantes, especialmente con 
metales, como el hierro, en un proceso llamado oxidación. Se considera que la oxidación 
ocasiona daño a los tejidos, incluídas las neuronas. Normalmente, los antioxidantes, 
productos químicos que protegen a las células de este daño, mantienen bajo control el 
deterioro producido por los radicales libres. Las pruebas de que los mecanismos 
oxidativos pueden ocasionar o contribuir a la EP incluyen el hallazgo en pacientes con la 
enfermedad, niveles elevados de hierro en el cerebro, en especial en la sustancia nigra, y 
niveles decrecientes de ferritina, que sirve como mecanismo protector rodeando o 
formando un círculo alrededor del hierro y aislándolo (Rodríguez, 2001). 
1.5.2.4 Toxina externa o interna 
Un factor de riesgo es el ambiental como la exposición a pesticidas, o una toxina en 
el suministro de alimentos, ejemplos de la clase de desencadenante externo que pudiera 
hipotéticamente ocasionar la EP. La teoría se basa en el hecho de que hay cierto número 
de toxinas, tales como MPTP y medicamentos neurolépticos, que se sabe inducen 
síntomas de Parkinson en los seres humanos. 
Sin embargo, hasta la fecha, ninguna investigación ha proporcionado alguna prueba 
definitiva de que una toxina sea la causa de la enfermedad (Braak, 2004). 
1.5.2.5 Envejecimiento. 
 Otra hipótesis más propone que la enfermedad de Parkinson ocurre cuando, por 
causas desconocidas, el desgaste de las neuronas productoras de DA normal, relacionado 
con la edad, se acelera en ciertas personas. Esta teoría se sustenta en el conocimiento de 
que la pérdida de mecanismos protectores antioxidativos está asociada con la EP y el 
envejecimiento (Herrero, 1999). 
1.6 Etiología. 
 
 
 
 
UNAM, FQ. 21 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
1.6.1 Clínica de la EP 
La EP se caracteriza clínicamente por su inicio focal, afectando principalmente una 
extremidad, con formas de presentación diversas. Entre éstas destacan el temblor en 
reposo, la lentitud en la realización de actividades manuales, tales como escribir, arrastrar 
una pierna al andar y, con menor frecuencia, disminución de la expresión facial, hipofonía, 
disartria, síntomas sensitivos como dolor o parestesias en un miembro o trastornos del 
estado de ánimo (Mahler, 2000). El proceso neurodegenerativo que caracteriza a la EP 
progresa lentamente. Se ha calculado un empeoramiento aproximadamente de cinco 
puntos por año en la Escala Unificada de valoración clínica de esta enfermedad, UPDRS 
por sus siglas en ingles. (Unified Parkinson Disease Rating Scale) (Fahn, 2004). Por ello, 
con independencia de la forma de comienzo, la inmensa mayoría de los pacientes 
presentan características clínicas muy similares. Así, es posible deducir desde la 
perspectiva clínica, que la EP se inicia como consecuencia de un déficit dopaminérgico 
relativamente focal, responsable de los síntomas de inicio, extendiéndose el proceso 
neurodegenerativo del sistema dopaminérgico hasta su generalización. Desde un punto de 
vista más cuantitativo, este proceso podría resumirse en una pérdida progresiva en la 
síntesis y disponibilidad de DA, cifrada en un 60% al inicio de la enfermedad, llegando 
hasta un 95% en los estadios finales (Olanow CW, 2000) 
El carácter progresivo de la EP se manifiesta no sólo en la generalización de los 
signos cardinales de la enfermedad (temblor de reposo, rigidez o acinesia), sino también 
en la aparición de fluctuaciones motoras y discinesias en respuesta al tratamiento 
farmacológico, con la concomitante dificultad en encontrar un equilibrio terapéutico 
(Obeso, 1999), y en la aparición, al cabo de 5-10 años de evolución, de otras 
manifestaciones neurológicas, entre las que destacan los trastornos de la marcha con 
desequilibrio, hipofonía y ronquera, estado depresivo, deterioro cognitivo, etc. 
Adicionalmente existen trastornos en forma de hipotensión ortostática, estreñimiento, 
retraso en la evacuación gástrica o impotencia, que, aparte de representar una alta fuente 
de incapacidad, indican claramente la extensión del proceso patológico fuera de los límites 
de los NB y del sistema motor. Más importante aún es la aparición de alteraciones 
 
 
UNAM, FQ. 22 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
cognitivas y de complicaciones psiquiátricas, en forma de confusión, alucinaciones y 
delirio, prácticamente siempre asociadas a los fármacos dopaminérgicos, pero también la 
demencia cortical afecta al menos a un 30% de los pacientes de larga evolución (Obeso, 
2000). 
El perfil clínico de la EP ha cambiado en las últimas décadas con la introducción de 
la L-dopa y otros fármacos de acción dopaminérgica, mejorando los signos cardinales de 
la enfermedad y normalizando la esperanza de vida. Sin embargo, la progresión de la 
enfermedad acaba provocando una respuesta farmacológica insatisfactoria y un deterioro 
del estado físico y mental (Obeso, 2000). El carácter progresivo del proceso 
neurodegenerativo es el principal factor asociado con este patrón evolutivo. 
 Merece una consideración especial la EP de inicio temprano, definida como aquella 
cuyos síntomas comienzan antes de los 45 años. Esta subpoblación tiene ciertas 
peculiaridades clínicas, farmacológicas y evolutivas respecto a la EP de comienzo tardío, 
entre las más relevantes: predomina el síndrome rígido-acinético con baja frecuencia de 
temblor como síntoma inicial, los síntomas sensitivos tempranos en miembros o en la 
espalda y los síntomas autonómicos son frecuentes, así como la distonía focal de inicio 
(aunque también se presenta sobre todo en los períodos “off” en la enfermedad 
avanzada), y la difusión de los síntomas de un hemisferio al otro es más rápida, por lo que 
la asimetría de los signos motores es menor al cabo de pocos años(Kitada, 1998). La 
incidencia de deterioro cognitivo es menor y la demencia sólo se observa en etapas 
tardías de la enfermedad. Por otra parte, el desarrollo de fluctuaciones motoras y 
discinesias es más frecuente y precoz tras el inicio del tratamiento con L-dopa. En los 
últimos años se ha reconocido que una alta proporción de pacientes con EP de inicio joven 
(<30 años) tienen la mutación del gen parkina (Kitada, 1998), y recientemente se ha 
encontrado un nuevo locus en el cromosoma 1p35-36 (Valente, 2002), conocido como 
parkina 6, en familias con EP de comienzo también joven (edad media, 38 años). En 
ambos casos, el patrón hereditario es autosómico recesivo, pero el fenotipo clínico es muy 
similar al de pacientes sin componente hereditario. El mismo planteamiento se puede 
hacer para la forma dominante asociada al gen de la α-sinucleína (Valente, 2002), cuya 
 
 
UNAM, FQ. 23 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
edad media de comienzo (46 años) está también claramente por debajo de la media de EP 
esporádica. Por tanto, la edad de comienzo de la EP se convierte así en una variable de 
capital importancia en la aparición y evolución del proceso degenerativo. 
1.6.2 Sustrato anatomopatológico 
La EP puede definirse a nivel estructural por la pérdida neuronal de la SNc. A nivel 
macroscópico, el cerebro con EP muestra principalmente despigmentación de la SNc y del 
locus cueroleus. No existen anormalidades llamativas a nivel cortical de la sustancia 
blanca ni de los NB. A nivel microscópico, la pérdida en la SNc es de al menos un 50% 
con respecto al cerebro normal (Muñoz, 1999). 
Aunque la EP tiene un inicio focaly conserva cierta asimetría clínica a lo largo de la 
evolución, el recuento celular no suele mostrar asimetría significativa en el número de 
neuronas entre ambas SNc. La pérdida neuronal es preponderante a nivel de la región 
lateral y ventral de la SNc. Este patrón relativamente selectivo es diferente al observado 
durante el envejecimiento, donde se aprecia una pérdida preferente de la población de 
neuronas situadas en la zona medial. Por tanto, el proceso de muerte neuronal en la EP 
no puede considerarse simplemente una acentuación de la pérdida neuronal asociada al 
envejecimiento normal (Muñoz, 1999). Los cuerpos de Lewy constituyen un marcador 
histopatológico de la EP, aunque, en realidad, es característico de otras tres entidades: la 
demencia con cuerpos de Lewy, la enfermedad de Shy-Drager y la disfagia por cuerpos de 
Lewy, relacionados respectivamente con la presencia de estas inclusiones neuronales a 
nivel de la corteza, neuronas simpáticas de la médula espinal y núcleo dorsal del vago 
(Kitada, 1998). Concretamente en la EP, los cuerpos de Lewy aparecen diseminados en 
muchas estructuras del sistema nervioso, tales como los núcleos catecolaminérgicos del 
tronco encefálico (locus cueroleus y rafe), núcleo basal de Meynert (colinérgicos), núcleo 
del pedúnculo pontino, hipotálamo, núcleo intermedio lateral de la médula espinal, etc, 
(Muñoz, 1999). Los cuerpos de Lewy están compuestos por un elevado número de 
proteínas, entre las que destaca en la actualidad la α-sinucleína, debido a la reciente 
constatación de familias con EP con mutación en el gen que codifica esta proteína. El 
hecho de que la mayor parte de las proteínas que forman los cuerpos de Lewy se 
 
 
UNAM, FQ. 24 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
encuentren fosforiladas y la enzima superóxido dismutasa se encuentre presente dentro 
de los cuerpos sugiere la implicación de mecanismos oxidativos en su formación (Valente, 
2002). La ausencia de la proteína tau (τ) en los cuerpos de Lewy aumenta la especificidad 
de estas inclusiones en relación con el origen de la EP, dada la importancia de la proteína 
τ en otras enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Alzheimer, 
demencia frontotemporal o degeneración corticobasal. Sin embargo, al igual que ocurre 
con el resto de inclusiones intraneuronales en las enfermedades neurodegenerativas, la 
importancia etiopatogénica de los cuerpos de Lewy no está aclarada. En concreto, no se 
ha definido si representa neuronas en proceso de degeneración o se trata de una 
respuesta a un proceso tóxico, siendo por tanto un mecanismo de defensa intracelular 
(Stark, et al 2004). 
1.6.3 Alteraciones bioquímicas y apoptosis. 
El proceso degenerativo de la EP se inicia aparentemente por la pérdida neuronal 
en la SNc y la consecuente reducción en la concentración dopaminérgica en la región 
dorsolateral del putamen. A medida que la enfermedad progresa, el déficit dopaminérgico 
abarca el estriado y la degeneración neuronal se extiende a otros núcleos y áreas 
cerebrales (Kitada, 1998). Un aspecto fundamental en la perspectiva terapéutica de la EP 
consiste en elucidar las causas y mecanismos implicados en el origen de la pérdida 
selectiva y focal de neuronas dopaminérgicas en la SNc. El déficit inicial de la DA conduce 
a un aumento compensatorio en la síntesis dopaminérgica en las neuronas remanentes, 
reflejado en el incremento del cociente HVA/DA. Paralelamente, el metabolismo de la DA 
genera radicales libres y especies reactivas de oxígeno (ROS), lo cual, unido a la 
reducción en la SNc de varias enzimas antioxidantes, provoca un aumento en el estrés 
oxidativo y un exceso en la producción de radicales libres (Olanow, 1999). En este sentido, 
cabe destacar la marcada reducción en los niveles de expresión de las enzimas glutatión y 
superóxido dismutasa, así como un aumento en la concentración de hierro y de la 
peroxidación lipídica. Estos hallazgos pueden tener mayor importancia en el contexto de la 
probable existencia de un déficit mitocondrial en la EP (Schapira, 1999). Así, se ha 
constatado una reducción media del 37% en la actividad del complejo I de la cadena 
 
 
UNAM, FQ. 25 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
respiratoria mitocondrial en la SNc, alteración relativamente específica y no presente en 
otros procesos neurodegenerativos frecuentes (Schapira, 1999). Una de las alteraciones 
principales en la puesta en marcha de la apoptosis durante la fase efectora es la reducción 
del potencial de membrana mitocondrial, fenómeno que ocurre unas 3-6 horas antes de la 
fragmentación de DNA nuclear y en paralelo con un aumento en la concentración de calcio 
intramitocondrial. El potencial de membrana mitocondrial (–150 mV) se mantiene dentro 
del rango normal gracias a la actividad de los complejos I, III y IV de la cadena 
mitocondrial que activan la bomba de protones hacia el citoplasma generando un 
gradiente iónico. Un defecto en la producción energética conduce secundariamente a una 
caída del potencial de membrana que, cuando alcanza valores de aproximadamente –60 
mV, provoca la apertura del “poro de permeabilidad transicional” (PTP) y, en 
consecuencia, la liberación hacia el citoplasma de un alto número de moléculas de 
pequeño tamaño que actúan como señales proapoptóticas. Paralelamente, dicho aumento 
en la permeabilidad de la membrana o apertura del poro mitocondrial da lugar a la salida al 
citoplasma de agentes oxidantes, que aceleran la generación de radicales libres y la 
peroxidación lipídica, provocando finalmente la condensación de la cromatina y el 
arrugamiento celular. El problema principal con la apoptosis y el proceso 
neurodegenerativo de la EP es que no parece probable que éste sea el principal 
mecanismo de muerte neuronal, por lo que su papel sería secundario (Obeso, 1999). 
1.6.4 Cambios metabólicos y exitotoxicidad. 
El déficit dopaminérgico provoca una serie de modificaciones en los procesos de 
excitación-inhibición de los NB que producen un aumento excesivo en la actividad del NST 
y su proyección glutamatérgica excitadora, principalmente al GPe, GPi, SNr y SNc (Obeso, 
2000 suplemento). La hiperactividad del NST y el consecuente aumento en la actividad 
inhibitoria eferente desde el GPi y SNr, lo que provoca una hipoactividad de las 
proyecciones motoras tálamo-cortical y del tronco encefálico, es la característica 
fisiopatológica principal del estado parkinsónico (Hirsch, 2000). Esta afirmación descansa 
en numerosos hallazgos experimentales, demostrando la existencia del aumento en la 
actividad mitocondrial y enzimática del NST, registro de la actividad neuronal y mejoría 
 
 
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CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
muy significativa en los síntomas motores en monos con parkinsonismo inducido por 
MPTP después de lesionar el NST. Sin embargo, los mecanismos intermedios que median 
el aumento en la actividad neuronal del NST como consecuencia del déficit dopaminérgico 
no están del todo aclarados (Hirsch, 2000). El modelo original de la organización funcional 
y fisiopatológico de los NB (DeLong, 1990) sugirió que la pérdida del tono dopaminérgico 
sobre el estriado provocaba un estado de hipoactividad del GPe que, a su vez, conlleva a 
la desinhibición del NST. Recientemente, sin embargo, se ha mostrado que la 
hiperactividad del NST precede a la pérdida de terminales dopaminérgicas en el estriado 
y, sobre todo, a cambios en la actividad neuronal del GPe. Por ello, está cobrando 
creciente interés el estudio del control dopaminérgico directo del GP y del NST, así como 
otras fuentes de excitaciónal NST, tales como el complejo parafascicular centro-mediano 
del tálamo o el núcleo pedúnculo pontino del tronco encefálico (Vila, 2000). La importancia 
del estado de hiperactividad del NST radica principalmente en la presencia de una 
proyección glutamatérgica a la SNc, así como al área ventrotegmental que podría 
contribuir o de hecho jugar un importante papel en el proceso neurodegenerativo de la EP 
(Rodríguez, 1998). 
1.7 Tratamiento 
 El carácter progresivo de la EP es actualmente el mayor reto terapéutico de esta 
enfermedad. Entre los aspectos de mayor relevancia son: 
1) Definir si el origen focal de la neurodegeneración es un proceso único y determinante 
de la evolución (Clarke, 2000) o, si por el contrario, el proceso patológico está 
predeterminado a generalizarse porque se trata de una afectación múltiple pero 
disociada en el tiempo. 
2) Reconocer cuáles son los factores de vulnerabilidad genético-ambiéntales y los 
elementos descompensadores que ponen en marcha el proceso neurodegenerativo 
(Mahler, 2000). 
En la actualidad, no hay cura para la EP. Pero distintos medicamentos proporcionan 
mejora de los síntomas que pueden no aliviarse por completo. En las etapas iniciales de la 
 
 
UNAM, FQ. 27 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
EP, los médicos inician a menudo el tratamiento con una o varias de las medicinas menos 
potentes, tales como anticolinérgicos o amantadinas, guardando el tratamiento más 
potente, específicamente con L-dopa, para la época durante la cual los pacientes lo 
necesiten más. 
1.7.1 Agonistas de la dopamina. 
Los representantes básicos de agonistas dopaminérgicos son: bromocriptina, 
pergolide, cabergolina, pramipexol, ropinirol, apomorfina, lisuride y piribedil. Dentro de los 
efectos adversos del uso de estos fármacos son: náuseas, vómitos, hipotensión 
ortostática, alucinaciones, vasoespasmo, eritromelalgia fibrosis pleural-pulmonar y 
somnolencia (Kuniyoshi, 2005). 
Los agonistas dopaminérgicos son fármacos que actúan directamente sobre los 
receptores de DA (D2, D3 y D4). Estos agentes no se metabolizan por una vía oxidativa, 
de esta forma no se genera la producción de radicales libres propios del metabolismo de la 
DA. Su eficacia terapéutica no depende del número de neuronas dopaminérgicas 
funcionales, a diferencia de lo que sucede con fármacos como la L-dopa o los inhibidores 
del metabolismo de la DA. Por esta razón, el uso en conjunto de los agonistas con L-dopa 
permite reducir la dosis de la misma, disminuyendo la frecuencia de respuesta motora 
fluctuante y discinética (Kuniyoshi, 2005). 
1.7.2 Inhibidores de la MAO-B 
Estos medicamentos inhiben la enzima monoaminooxidasa B, o MAO-B, que 
descompone la dopamina en el cerebro. Los inhibidores de la MAO-B hacen que la 
dopamina se acumule en las células nerviosas supervivientes y reducen los síntomas de 
enfermedad de Parkinson. La selegilina, también llamada deprenyl, es un inhibidor de la 
MAO-B comúnmente usado para tratar el Parkinson. Cuando se administra L-dopa con 
selegilina, ésta parece aumentar y prolongar la respuesta a la L-dopa, reduciendo así las 
fluctuaciones de la disipación. 
 
 
 
UNAM, FQ. 28 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
Generalmente la selegilina se tolera bien, aunque los efectos secundarios son las 
náuseas, la hipotensión ortostática o el insomnio. Otro inhibidor de la MAO-B, rasagilina, a 
demostrado su utilidad para retardar la evolución de la enfermedad (Bertoni, 2005). 
1.7.3 Inhibidores de la COMT. 
La COMT es otra enzima que ayuda a descomponer la dopamina. Se han aprobado 
dos inhibidores de la COMT para tratar la EP: entacapona y tolcapona. Estos 
medicamentos prolongan los efectos de la L-dopa evitando la descomposición de la 
dopamina pudiendo disminuir la duración de períodos de "off" (periodo en el que no hay 
efecto farmacológico del medicamento), y generalmente posibilitan la reducción de la dosis 
de L-dopa (Fabrizio S, 2008) 
1.7.4 Anticolinérgicos. 
Fueron los primeros medicamentos utilizados para tratar la EP. Estos 
medicamentos, que comprenden el trihexifenidilo, la benztropina, el biperideno, la 
prococlidina, la etopropazina, la difenhidramina y la orfenadrina, disminuyen la actividad 
del neurotransmisor acetilcolina y ayudan a reducir los temblores y la rigidez muscular. 
Sólo la mitad de los pacientes que reciben anticolinérgicos se benefician, generalmente 
durante un breve período y solamente con un 30 por ciento de mejoría. Los efectos 
secundarios pueden ser boca seca, estreñimiento, retención urinaria, alucinaciones, 
pérdida de la memoria, visión borrosa y confusión mental (Jabbari, 2005). 
1.7.5 L-dopa (Levodopa) 
Sin duda, el estándar de oro del tratamiento actual es el medicamento L-dopa, su nombre 
completo L-3,4-dihidroxifenilalanina es un producto químico simple hallado naturalmente 
en las plantas y en los animales. Las células nerviosas pueden utilizar L-dopa para fabricar 
DA y suplir el suministro decreciente de DA en el cerebro. La propia DA no puede 
administrarse ya que no cruza la barrera hematoencefálica. 
 
 
 
UNAM, FQ. 29 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
Introducida en la década de 60´s, la L-dopa retrasa el inicio de los síntomas 
debilitantes y permite a la mayoría de los pacientes de Parkinson llevar vidas 
relativamente normales y productivas (Barbeu 1961). Aunque la L-dopa ayuda al menos a 
tres cuartas partes de los casos de Parkinson, no todos los síntomas responden igual al 
medicamento. La bradicinesia y la rigidez responden mejor a la L-dopa, mientras que el 
temblor puede reducirse sólo marginalmente. Los problemas como el equilibrio y otros 
síntomas pueden no aliviarse en absoluto. 
Una vez que comienza a administrarse la terapia con L-dopa, las personas 
responden a menudo satisfactoriamente, pero pueden necesitar incrementar la dosis 
paulatinamente para obtener un beneficio máximo. La L-dopa es tan eficaz que algunas 
personas pueden olvidar que tienen la EP. Pero la L-dopa no es una cura. Aunque puede 
reducir los síntomas, no sustituye a las neuronas perdidas y no detiene la progresión de la 
enfermedad (Hornykiewicz . 2002) 
Debido a que una dieta rica en proteínas puede interferir con la absorción de L-
dopa, algunos médicos recomiendan que los pacientes que toman este medicamento 
restrinjan el consumo de éstas. La L-dopa no carece de limitaciones y efectos 
secundarios. Los efectos secundarios más comunes son náusea, vómitos, baja presión 
sanguínea, movimientos involuntarios e intranquilidad. En casos raros, los pacientes 
pueden tornarse confusos. La náusea y los vómitos ocasionados por la L-dopa se reducen 
considerablemente con la combinación de L-dopa y carbidopa que realza la eficacia de 
una dosis más baja (Bezard 2001). 
1.7.5.1 EP y terapia con L-dopa. 
La degeneración y muerte de neuronas dopaminérgicas asociadas a la enfermedad de 
Parkinson representa el principio sobre el cuál se basa el uso de L-dopa en su tratamiento. 
El razonamiento es simple: la muerte neuronal conlleva a una disminución de la 
dopamina en el núcleo estriado, principal sitio de acción del neurotransmisor, por lo tanto, 
al restaurar la dopamina resultará en una recuperación de la funcionalidad del sistema 
(Hornykiewicz, 2002) 
 
 
UNAM, FQ. 30 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
La administración directa de dopamina en los pacientes tiene sus inconvenientes 
por los efectos periféricos que produce (hipotensión aguda básicamente), así como en su 
rápido metabolismo,lo que produce bajas concentraciones en el cerebro. El precursor de 
la dopamina, la L-dopa, resulta ser un mejor candidato y, aunque comparte algunos de los 
efectos periféricos de la DA, estos son mucho menores. No obstante, permanece un 
efecto metabólico determinante: descarboxilación fuera del sistema nervioso central y 
degradación rápida ulterior. El uso de coadyuvantes que inhiben su metabolismo sólo en la 
periferia resuelve el problema. Los coadyuvantes resultan ser los inhibidores de la dopa-
descarboxilasa hepática, tales como la carbidopa. La dopadescarboxilasa pertenece al 
grupo de enzimas conocidas como descarboxilasas de los aminoácidos aromáticos (AADC 
por sus siglas en inglés). Los inhibidores logran que se alcancen concentraciones 
importantes en 
el cerebro lo que se supone la causa de su efecto terapéutico impresionante (Dluzen 
1992). 
Una vez en el cerebro, el precursor debe ser convertido a DA y ejercer su efecto 
activando los receptores para el neurotransmisor. Esto constituye la base de lo que se 
conoce como "mecanismo de acción por reemplazo" (Hornykiewicz 1974). En principio, 
esta hipótesis goza de lógica y apoyo experimental adecuado. Tanto en modelos de la 
enfermedad in vivo como in vitro han presentado datos experimentales que la apoyan 
(López 2001, Nakazato 2002). 
Inicialmente se pensó que la L-dopa era descarboxilada y convertida a DA en las 
neuronas remanentes (menos del 20% del normal una vez que clínicamente se manifestó 
la enfermedad) (Hornykiewicz 1974). El problema que representa esta suposición es que 
la cantidad de dopamina producida por estas neuronas sería muy limitada. Un hallazgo 
más que va en contra de esta idea, es que la muerte neuronal continúa a pesar del 
tratamiento (Whone 2003), por lo tanto cada vez habría menor producción de dopamina. 
Los estudios basados en los modelos de Parkinson experimental, indican que la síntesis 
de DA alcanza cantidades importantes (Pearce 2001), particularmente en el estriado. La 
aparición rápida de DA en los líquidos de perfusión estriatales indican que potencialmente 
 
 
UNAM, FQ. 31 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
podría alcanzar el espacio sináptico y activar los receptores, lo que apoya la veracidad de 
la hipótesis del reemplazo (figura 6). 
A favor del reemplazo también está el hecho de que la distribución de las AADC 
parece ser más amplia (Ikemoto 2004), tal que neuronas noradrenérgicas y 
serotoninérgicas pudieran ser un sitio alternativo de descarboxilación y fuente de DA para 
el reemplazo. Estas neuronas también contienen la enzima, pues recuérdese que la 
misma DA es un intermediario en la biosíntesis de otras catecolaminas, como la 
noradrenalina, y participa en la síntesis de la serotonina (figura 6). Incluso se sabe que 
algunas fibras de las neuronas serotoninérgicas se redistribuyen, aumentan sus axones en 
el estriado, como si existiera un mecanismo compensatorio al daño neuronal (Maeda 
2003). Las fuentes alternativas producirían DA restaurando de cualquier manera la falta de 
ésta. No obstante, aún falta por demostrar que la DA sintetizada por esta u otras fuentes, 
alcanza el sitio de acción terapéutica, el estriado o mejor aún todos los ganglios basales. A 
este respecto en una revisión, Misu y sus colaboradores (1996), expresan el concepto de 
lo que llaman el sistema L-dopaérgico. Este sistema estaría representado por neuronas 
que expresan la AADC distribuidas en el cerebro y podrían ser la base del reemplazo. 
Desde hace algún tiempo diversos autores han encontrado que la acción de la DA y 
por lo tanto, de la L-dopa no sólo ocurre a nivel del estriado (Boraud 1998, Bezard 2001, 
López 2001), pues la inervación dopaminérgica (extraestriatal) llega prácticamente a todos 
los núcleos que conforman a los ganglios basales, incluyendo al GP, al NST y a la SNr 
(Cossette 1999). La acción de la dopamina en estos sitios refuerza las acciones 
estriatales, además de regular el nivel de actividad cortical a través de las dos familias de 
los receptores dopaminérgicos, los D1 y los D2, mismos que se encuentran segregados en 
las neuronas de proyección del estriado. La activación de los receptores D1 estimula la 
actividad cortical por desinhibición, en tanto que la de D2 la refuerza bloqueando la 
actividad de los circuitos inhibitorios según el modelo de Penny y Young (1983). Con estos 
hallazgos, cabe preguntarse si el reemplazo también ocurre en los núcleos 
extraestriatales, lo cuál no se conoce del todo. 
 
 
UNAM, FQ. 32 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
El reemplazo no parece ser suficiente para detener la muerte neuronal. Estudios de 
resonancia magnética funcional indican que la L-dopa no detiene el proceso degenerativo, 
pues a pesar de la terapia, el número de neuronas de la sustancia negra compacta 
continúa disminuyendo (Whone 2003). Esto indica que los mecanismos que provocaron la 
muerte neuronal no han cesado y pudieran inclusive continuar, como lo es el estrés 
oxidativo. Algunos estudios, en sus intentos por explicar la aparición de los efectos 
colaterales, indican que existe toxicidad de la L-dopa, que aceleraría la muerte de las 
neuronas por estrés oxidativo. Sin embargo esto sólo se ha mostrado in vitro, pero no in 
vivo (Mytilineou 2003). En consecuencia, si bien el reemplazo restaura la función, no es 
capaz de prevenir la muerte neuronal una vez que se ha iniciado el proceso degenerativo. 
La aparición de efectos colaterales y secundarios en la terapia con L-dopa representa el 
punto más difícil de la discusión. Determinaciones de los efectos del tratamiento con L-
dopa sobre diferentes parámetros funcionales en Parkinson experimental, como lo es la 
expresión de genes tempranos, la actividad motora, la actividad de las neuronas 
estriatales, etc., muestran que existen incrementos de la hipersensibilidad funcional 
producida por la denervación o muerte de las neuronas. Este fenómeno está claramente 
asociado a la sobre actividad de receptores D1 (Gerfen CR, 2002). Esto quiere decir que la 
terapia con L-dopa incrementa aún más el proceso de hipersensibilidad que la muerte 
neuronal inició, un efecto que es difícil concebir que fuera provocado por la DA formada. 
En el modelo funcional propuesto por Penny y Young, para explicar la fisiopatología del 
Parkinson, los movimientos involuntarios y exagerados, denominados discinéticos 
observados en extremidades, cara y cuello, podrían explicarse por la sobreactividad del 
circuito neuronal conocido como la vía directa, al cual están directamente asociados los 
receptores D1 (Aubert 2005). 
 
 
 
 
 
UNAM, FQ. 33 
 
CAPITULO 1 INTRODUCCIÓN 
 
Figura 6. Posibles sitios de síntesis de dopamina a partir de L-dopa en terminales nerviosas del sistema 
nervioso central durante la EP. La L-dopa administrada utiliza la maquinaria de las neuronas adyacentes 
para su biotrasformación en dopamina. Tomado de Pearce 2001 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
UNAM, FQ. 34 
 
CAPITULO 1 JUSTIFICACIÓN 
 
2. JUSTIFICACIÓN 
 
Como se ha visto anteriormente, la enfermedad de Parkinson, representa en la 
actualidad un importante reto terapéutico, tanto en el ámbito de la Atención Primaria como 
de la Especializada. La enfermedad está unida inexorablemente al envejecimiento por lo 
que dado el desplazamiento de la curva poblacional, su tasa de prevalencia-incidencia va 
progresivamente en aumento, por lo que es de suma importancia el entendimiento de la 
fisiología de la enfermedad, así como de sus efectos secundarios en