Comparacion-de-perfiles-de-disolucion-de-medicamentos-genericos-conteniendo-metamizol-sodico-o-ketoprofeno

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FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
 
 COMPARACIÓN DE PERFILES DE DISOLUCIÓN 
 DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS CONTENIENDO 
 METAMIZOL SÓDICO Ó KETOPROFENO 
 
 
 TESIS 
 QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
 QUÍMICA FARMACÉUTICA BIÓLOGA 
 
 
 PRESENTA: 
 JANNET FRAGOSO CERVANTES 
 
 
 MÉXICO, D. F. 2009
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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Jurado asignado: 
 
 Presidente Prof. Inés Fuentes Noriega 
 Vocal Prof. Sofía Margarita Rodríguez Alvarado 
 Secretario Prof. Juan Manuel Rodríguez 
 1er. Suplente Prof. Lauro Misael del Rivero Ramírez 
 2º. Suplente Prof. Kenneth Rubio Carrasco 
 
 
 
Laboratorio de Biofarmacia 
Departamento de Farmacia 
Facultad de Química, Conjunto E, Lab. 113 
UNAM 
 
 
 
 Asesor del tema: 
 M. en C. Juan Manuel Rodríguez 
 
 
 Supervisor técnico: 
 M. en C. Kenneth Rubio Carrasco 
 
 
 Sustentantes: 
 Jannet Fragoso Cervantes 
 
 
 
 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
 
A mis padres Esperanza y Francisco por la vida, amor, esfuerzo, 
dedicación incondicional y por enseñarme que para alcanzar una meta es 
importante la responsabilidad, el trabajo y la perseverancia. 
 
A mi respetable Universidad Nacional Autónoma de México, por haberme 
permitido ser un miembro de esta orgullosa institución, espero retribuirle un 
poco de lo que me dio dirigiendo mi profesión conforme a los valores y 
principios que le caracterizan. 
 
A la Facultad de Química que por varios años fue mi segundo hogar y por 
la importancia de cerrar un ciclo. 
 
Al los Profesores Juan Manuel y Kenneth por la oportunidad de llevar a 
cabo este proyecto, por guiarme, ser pacientes y dedicarme parte de su tiempo 
para elaborar esta tesis. 
 
 
 Gracias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DEDICATORIA 
 
 
A mis Padres, por el infinito apoyo y cariño que me han brindado durante 
toda mi vida, una tesis completa no es suficiente para agradecerles todo lo que 
me han dado. 
 
A mis hermanas Karina y Mirna por que junto a ustedes he crecido y he 
descubierto que los momentos alegres y difíciles afianzan el respeto, amor y 
confianza. A mis chiquitos (Adrián y Katty) que iluminan a la familia. 
 
A los Profesores que contribuyeron en mi desarrollo académico, pero 
sobretodo a los que aportaron en mi formación personal en especial a mis 
amigos del grupo 15 y a compañeros. 
 
A todos les dedico este trabajo que representa una satisfacción de mis 
padres, un esfuerzo personal y una obligación con mi país. 
 
 
. 
INDICE 
 
____________________________________i______________________________ 
 
 
 
 
 i 
INDICE GENERAL 
 Pág
CAPÍTULO I INTRODUCCIÓN..................................................................... 1 
1.1 
1.2 
Introducción………………………………………………………………
Planteamiento del problema y objetivo………………………………
 
2 
4 
CAPÍTULO II ANTECEDENTES....................................................................5 
2.1 
2.2 
2.2.1 
2.2.1.1 
2.2.1.1.1 
2.2.1.1.2 
2.2.1.1.2.1 
2.2.1.1.2.2 
2.2.1.1.2.3 
2.2.1.1.2.4 
2.2.1.1.2.5 
2.2.1.2 
2.2.1.2.1 
2.2.1.2.1.1 
2.2.1.2.1.2 
2.2.1.2.2 
2.2.1.2.2.1 
2.2.1.2.2.2 
2.2.1.2.2.3 
2.2.1.2.2.3.1
2.2.1.2.2.3.2
2.2.1.2.2.4 
2.2.1.2.2.5 
2.2.1.3 
2.2.1.4 
2.2.1.4.1 
2.2.1.5 
2.3 
2.3.1 
2.3.2 
Opciones terapéuticas…………………………………………………
Uso de medicamentos Genéricos…………………………………….
Aspecto regulatorio de los medicamentos Genéricos…………..
 Pruebas de intercambiabilidad………………………………….
 Bioequivalencia………………………………………………..
 Perfil de disolución…………………………………………….
 Fundamento de la prueba de intercambiabilidad……….
 Procesos involucrados en la disolución de fármacos…..
 Factores que afectan la velocidad de disolución ……….
 Aplicaciones de la prueba de disolución de fármacos….
 Criterios para realizar el perfil de disolución…………….
 Validación del método analítico…………………………………
 Parámetros de validación del sistema………………………
 Linealidad……………………………………………………
 Precisión……………………………………………………..
 Parámetros de validación del método……………………….
 Linealidad……………………………………………………
 Exactitud……………………………………………………..
 Precisión……………………………………………………..
 Repetibilidad……………………………………………..
 Reproducibilidad…………………………………………
 Selectividad………………………………………………….
 Estabilidad…………………………………………………..
Sistema de clasificación Biofarmacéutica………………………
 Evaluación de perfiles de disolución……………………..
 Método del modelo independiente ……………………
 Características generales de los equipos de disolución. 
Monografía del fármaco en estudio………………………………..
 Metamizol sódico ………………………………………………..
 Ketoprofeno………………………………………………………
6 
8 
9 
10
10
10
13
14
15
16
17
18
18
18
18
18
18
18
18
19
19
19
19
19
20
20
21
22
22
23
CAPÍTULO III PARTE EXPERIMENTAL………………………………………. 24
3.1 
3.2 
3.2.1 
3.2.1.1 
3.2.2 
3.2.2.1 
Diagrama de flujo………………………………………………………
Recursos materiales…………………………………………………...
Equipos……………………………………………………………….
Material…………………………………………………………...
Reactivos……………………………………………………………..
Sustancias de referencia……………………….………………
25
30
30
30
30
30
INDICE 
 
____________________________________ii______________________________ 
 
 
 
 
 i 
3.3 
3.4 
3.4.1 
3.4.2 
3.4.2.1 
3.4.2.2 
3.4.3 
3.4.3.1 
3.4.3.2 
3.5 
3.5.1 
3.5.1.1 
3.5.1.1.1 
3.5.1.1.2 
3.5.1.2 
3.5.1.2.1 
3.5.1.2.2 
3.5.2 
3.5.2.1 
3.5.2.1.1 
3.5.2.1.2 
3.5.2.2 
3.5.2.3 
3.5.2.3.1 
3.5.2.3.2 
3.5.2.4 
3.5.2.5 
3.5.3 
3.6 
3.6.1 
3.6.1.1 
3.6.1.2 
3.7 
Productos farmacéuticos en estudio………………………………..
Pruebas de control de calidad………………………………………..
Peso promedio………………………………………………………
Valoración……………………………………………………………
Metamizol sódico………………………………………………..
Ketoprofeno………………………………………………………
Uniformidad de dosis………………………………………………..
Metamizol sódico ……………………………………………….
Ketoprofeno………………………………………………………
Validación del método analítico………………………………………
Parámetros de validación del sistema…………………………….
Linealidad ………………………………………………………..
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Precisión………………………………………………………….
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Parámetros de validación del método…………………………….
Linealidad………………………………………………………...
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Exactitud………………………………………………………….
Precisión………………………………………………………….
Repetibilidad……………………………………………………..
Reproducibilidad…………………………………………………
Selectividad………………………………………………………
Estabilidad………………………………………………………..
Evaluación de la influencia del filtro……………………………….
Estudio de perfil de disolución………………………………………..Consideraciones experimentales del perfil de disolución……….
Metamizol sódico………………………………………………..
Ketoprofeno………………………………………………………
Diseño experimental…………………………………………………...
31
32
32
32
32
33
34
35
35
35
36
36
36
37
38
38
38
38
38
38
39
39
40
40
40
40
40
41
41
41
41
41
42
 
CAPÍTULO IV RESULTADOS………………………………………………….. 43 
4.1 
4.1.1 
4.1.1.1 
4.1.1.2 
4.1.2 
4.2 
4.2.1 
4.2.1.1 
4.2.1.1.1 
4.2.1.1.2 
Control de calidad……………………………………………………….
Descripción de la muestra………………………………………….
Metamizol sódico………….…………………………………….
Ketoprofeno………………………………………………………
Parámetros de calidad……………………………………………...
Validación del método analítico………………………………………..
Validación del sistema………………………………………………
Linealidad y precisión…………………………………………...
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
44
44
44
44
45
46
46
46
46
47
INDICE 
 
___________________________________iii______________________________ 
 
 
 
 
 i 
4.2.2 
4.2.2.1 
4.2.2.1.1 
4.2.2.1.2 
4.2.2.2 
4.2.2.2.1 
4.2.2.2.2 
4.2.2.3 
4.2.2.3.1 
4.2.2.3.1 
4.2.2.4 
4.2.2.4.1 
4.2.2.4.2 
4.2.2.5 
4.2.2.5.1 
4.2.2.5.2 
4.2.3 
4.3 
4.3.1 
4.3.2 
Validación del método………………………………………………
Linealidad....……………………………………………………..
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Exactitud………………………………………………………….
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Precisión …………………………………………………………
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Selectividad………………………………………………………
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Estabilidad………………………………………………………..
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Evaluación del filtro………………………………………………….
Estudio de perfil de disolución…………………………………………
Metamizol sódico……………………………………………………
Ketoprofeno……………………………………………………………...
48
48
48
50
52
52
52
53
53
53
54
54
54
55
55
55
55
56
56
59
 
CAPÍTULO V ANÁLISIS DE RESULTADOS………………………………… 60 
5.1 
5.1.1 
5.1.2 
5.2 
5.2.1 
5.2.1.1 
5.2.1.1.1 
5.2.1.1.2 
5.2.2 
5.2.2.1 
5.2.2.1.1 
5.2.2.1.2 
5.2.2.2 
5.2.2.2.1 
5.2.2.2.2 
5.2.2.3 
5.2.2.3.1 
5.2.2.4 
5.2.2.5 
5.2.3 
5.3 
5.3.1 
5.3.2 
Control de calidad……………………………………………………….
Metamizol sódico……………………………………………………
Ketoprofeno………………………………………………………….
Validación de método analítico………………………………………...
Validación del sistema………………………………………………
Linealidad y precisión…………………………………………..
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Validación del método………………………………………………
Linealidad………………………………………………………... 
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Exactitud………………………………………………………….
Metamizol sódico……………………………………………..
Ketoprofeno……………………………………………………
Precisión………………………………………………………….
Repetibilidad y reproducibilidad……………………………..
Selectividad………………………………………………………
Estabilidad………………………………………………………..
Evaluación de la influencia del filtro……………………………….
Estudio de perfil de disolución…………………………………………
Metamizol sódico……………………………………………………
 Ketoprofeno…………………………………………………………
61
61
61
62
62
62
62
62
63
63
63
63
63
64
64
64
64
66
66
66
67
67
76
INDICE 
 
___________________________________iv______________________________ 
 
 
 
 
 
 i 
 
CAPÍTULO VI CONCLUSIONES…………………………………………….. 81
6.1 Conclusiones……………………………………………………………. 82
CAPÍTULO VII BIBLIOGRAFÍA……………………………………………….. 83
7.1 Bibliografía………………………………………………………………. 84
 
APÉNDICES 
I Linealidad y precisión del sistema. Metamizol sódico……………....
II Linealidad y precisión del sistema. Ketoprofeno…………………. 
III Linealidad del método. Metamizol sódico…………………………….
IV Linealidad del método. Ketoprofeno…………………………………..
V Exactitud y precisión del método. Metamizol sódico………………..
VI Exactitud y precisión del método. Ketoprofeno……………………...
VII Perfil de disolución. Metamizol sódico……………………………… 
VIII Perfil de disolución. Ketoprofeno……………………………………...
Símbolos y abreviaturas 
88
88
89
90
91
92
93
96
Abs. 
ANOVA 
AMIIF 
AMEGI 
BP 
CDER 
COFEPRIS 
Conc. 
C.V 
DE 
DER 
ERR 
fact.resp. 
FDA 
FEUM 
f2 
g 
gl 
GI 
Absorbancia 
Análisis de varianza 
Asociación Mexicana de Industrias para Investigación Farmacéutica
Asociación Mexicana de Genéricos Intercambiables 
British Pharmacopeia 
Centro de Evaluación e Investigación de Drogas 
Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios 
Concentración 
Coeficiente de variación 
Desviación estándar 
Desviación estándar relativa 
Error relativo debido a la regresión 
Factor de respuesta 
Food and Drug Administration 
Farmacopea de los Estados Unidos Mexicanos 
Factor de similitud 
Gramos 
Grados de libertad 
Genéricos Intercambiables
KA-1 
MA-1 
NOM 
r 
Rec. 
USP 
K=Ketoprofeno; A,B,C=proveedor; 1,2,3=lote 
M=Metamizol sódico; A,B,C= proveedor; 1,2,3=lote 
Norma Oficial Mexicana 
Coeficiente de regresión 
Recobro 
United States Pharmacopeia 
CAPÍTULO I 
 
___________________________________________________________________ 
 
 
CAPÍTULO I 
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVO
INTRODUCCIÓN 
 
___________________________________2_______________________________ 
 
 
 
 I 
1.1 INTRODUCCIÓN 
 La Salud es un derecho humano fundamental, por esta razón, tener 
acceso a sistemas y servicios de sanidad es una prioridad para asegurar su 
preservación, mejoramiento y restauración con el fin de obtener una calidad de 
vida adecuada, dentro de los servicios se proporcionan los medicamentos, 
estos productos van cambiando y optimizando conforme a los avances 
científicos, tecnológicos y por las tendencias epidemiológicas y demográficas de 
una población; no obstante, su principal objetivo es ser una medida terapéutica, 
preventiva o rehabilitatoria. Los avances científicos se enfocan por un lado, al 
desarrollo de nuevos fármacos y por otro a garantizar la eficacia (acción de un 
principio activo sobre un estado patológico), seguridad (ausencia de efectos 
adversos) y calidad (atributos fisicoquímicos homogéneos y cumplimiento 
constante de sus especificaciones) de los medicamentos ya existentes.1, 2 
 El medicamento al ser un elemento esencial debe estar disponible para 
las personas que lo requieran, desafortunadamente esto no sucede para todos 
los sectores sociales debido a los altos precios que los caracterizan; derivado 
de los procesos de investigación, desarrollo y comercialización que lleva a cabo 
el Laboratorio descubridor de la molécula, otorgándole así derechos exclusivos 
de propiedad intelectual (patente) y como consecuencia su costo elevado.3 
Para cubrir estas necesidades de salud, México cuenta con diversas 
opciones terapéuticas, clasificadas en tres grupos según la Asociación 
Mexicana de Industrias para la Investigación Farmacéutica (AMIIF) en función 
del origen y desarrollo del medicamento, los cuales son: medicamentos 
Innovadores u originales, medicamentos Genéricos de “marca” y 
medicamentos Genéricos Intercambiables.4 Una de las expectativas que 
impulsaron el desarrollo de los medicamentos Genéricos Intercambiables, es 
lograr que la mayoría de la población tenga acceso a una terapia de calidad a 
un menor precio, toda vez que hayan demostrado -mediante pruebas 
específicas- ser intercambiables con el medicamento original cuando a éste se 
le haya vencido su patente.5 
INTRODUCCIÓN 
 
___________________________________3_______________________________ 
 
 
 
 I 
Para lograr este propósito, en 1997 se implementó el Programa Nacional 
de Medicamentos Genéricos Intercambiables; siendo el resultado de acciones 
realizadas entre el Consejo de Salubridad General, la Secretaría de Salud y la 
Industria Farmacéutica, a partir de la modificación a la Ley General de Salud6, 
donde se asentaron las bases para que al siguiente año, en el Reglamentode 
Insumos para la Salud se incluyeran los requisitos de incorporación de 
medicamentos al Catálogo de Genéricos Intercambiables7, documento que se 
actualiza y publica en el Diario Oficial de la Federación indicando una lista de 
medicamentos susceptibles de ser Genéricos Intercambiables y el tipo de 
prueba a realizar según su naturaleza, forma farmacéutica, margen y grupo 
terapéutico.8,9 Las pruebas y procedimientos que deben seguir los Laboratorios 
“terceros autorizados” para demostrar la intercambiabilidad de los 
medicamentos genéricos se describen en la Norma Oficial Mexicana (NOM-
177.SSA1-1998), estudios que pueden ser realizados in vivo determinando su 
bioequivalencia o in vitro con la comparación de perfiles de disolución entre 
innovadores y genéricos.10 
Por la importancia de sustituir un medicamento Innovador por un 
Genérico fue fundamental establecer su regulación y control, es por eso que 
hoy en día se deben realizar las pruebas de intercambiabilidad a todos los 
medicamentos “nuevos” y a los que ya se comercializan para solicitar o en su 
caso renovar el registro sanitario de acuerdo a la última reforma del artículo 376 
autorizada en el 2005. La Industria farmacéutica tiene como plazo Febrero de 
2010 para cumplir con este decreto, a partir de esa fecha, los medicamentos 
cuya patente concluya y cumplan con lo estipulado se denominarán 
Genéricos.11 
En base a la repercusión del tema sobre la salud, es necesario que todos 
los involucrados (autoridades sanitarias, Industria Farmacéutica, profesionistas 
en salud y consumidores) conozcan el significado de la evaluación de los 
medicamentos a nivel de seguridad, eficacia y calidad, para adquirir una cultura 
de acceso y uso racional de los medicamentos. 
OBJETIVO 
 I 
__________________________________4________________________________ 
 
 
 
 I 
 
 
1.2 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y OBJETIVO 
 
En la Industria Farmacéutica es de vital importancia poder demostrar que 
dos productos que contienen el mismo principio activo son terapéuticamente 
equivalentes y, por lo tanto, intercambiables; es la base para autorizar la 
comercialización de los medicamentos Genéricos.12 
 
Una de las pruebas indicadas para éste propósito es el perfil de disolución, 
referida en la Norma Oficial Mexicana NOM-177-SSA1-1998, en donde 
establece los procedimientos y el método para su evaluación.10 
 
Los perfiles de disolución se llevan a cabo con un lote de producción 
tanto para el medicamento de referencia como para el medicamento de prueba. 
Por lo que la decisión de similitud para los lotes en evaluación, dependerá 
solamente de la comparación de los lotes seleccionados a los que se les realice 
el estudio. Sin embargo, se han presentado trabajos donde señalan diferencias 
en los perfiles de disolución entre lotes de evaluación, o bien, entre 
proveedores.2, 10, 29 
 
Con base a lo anterior y por la trascendencia que tiene la realización de 
esta prueba se llevó a cabo el siguiente trabajo de tesis cuyo objetivo fue: 
 
Determinar si existe variación en la decisión de similitud al comparar 
lotes de medicamentos de prueba elaborados por distintos proveedores, con 
diferentes lotes del medicamento de referencia, que contienen como único 
principio activo Metamizol sódico ó Ketoprofeno. 
CAPÍTULO II 
 
___________________________________________________________________ 
 
 
 
CAPÍTULO II 
ANTECEDENTES
ANTECEDENTES 
 
__________________________________6_______________________________ 
 
 
 II 
2.1 OPCIONES TERAPÉUTICAS 
Actualmente, nuestro país muestra transformaciones poblacionales 
importantes respecto al pasado, esto se refleja en el aumento del número de 
habitantes, en la esperanza de vida cada vez más prolongada y en la presencia 
de enfermedades de tipo crónico-degenerativo asociado a la variabilidad en los 
estilos de vida de las personas. Esta información, confirma que las necesidades 
de atención médica han cambiado radicalmente, por lo que la disposición 
oportuna de medicamentos eficaces y seguros es indispensable.12, 14 
 
 
 
 
 
 
 
Los medicamentos que se comercializan en el mercado nacional se encuentran 
agrupados en función del origen y su desarrollo en: Innovadores, Genéricos “de 
marca” y Genéricos Intercambiables.3, 4, 5 
Los medicamentos Innovadores: son aquellos que surgen de un largo 
proceso de investigación y desarrollo, que han demostrado su seguridad y 
eficacia mediante la realización de estudios clínicos fase I, II y III para obtener el 
registro por parte de la Secretaría de Salud y se mantienen en fase IV o 
programas de farmacovigilancia. Estos medicamentos que son el resultado de 
una constante investigación y de avances tecnológicos están protegidos por la 
Ley de la Propiedad Industrial, por lo que se otorga al Laboratorio descubridor 
de la molécula (mayoría transnacionales) la patente a nivel mundial y el derecho 
de explotarla de manera exclusiva por un período de 20 años.5, 12 
 
 4% 
 
 
 4% 
Figura 1.- Factores poblacionales que influyen en la disposición oportuna de medicamentos 
INEGI 2006 
 
 16% 
 
 15% 
 
20% 
 
 13% 
 13% 
 
 10%
 
 1% 
 2%
Causa de muerte en MéxicoEsperanza de vida en México
ANTECEDENTES 
 
__________________________________7_______________________________ 
 
 
 II 
 
Tabla 1.- Fases del desarrollo de un medicamento2 
 
Después del vencimiento de la patente, otros Laboratorios pueden 
elaborar medicamentos con ese mismo principio activo, designándoles el 
término Genéricos, que pueden ser “de marca” (incluidos los similares) o 
Intercambiables. 
Entre las diferencias que presentan ambos tipos de genéricos a nivel 
legislativo es que para obtener el registro, los “de marca” deben cumplir con las 
pruebas de control de calidad (identidad y pureza) que la Secretaría de Salud 
solicita, de acuerdo con la última farmacopea nacional, así como para su 
elaboración, el cumplimiento de Buenas Prácticas de Fabricación13. Estos 
productos se identifican con una denominación distintiva (marca comercial). Sin 
embargo, los Genéricos Intercambiables, adjunto a estas pruebas deben 
demostrar su intercambiabilidad, es decir, comprobar que son equivalentes con 
el innovador mediante pruebas específicas indicadas en normas oficiales. 
 
 
 
 
Fase de un medicamento Año Proceso farmacéutico 
Investigación 1 
2 
3 
4 
5 
6 
7 
8 
9 
10 
Solicitud de patente 
Farmacología 
 
Toxicidad aguda 
Toxicidad crónica 
 
Estudios clínicos Fase I 
 
Estudios clínicos Fase II 
Estudios clínicos Fase III 
Procesos administrativos 11 
12 
13 
Registro/autorización de comercialización 
Precios 
Inicio de la recuperación de la inversión 
Explotación de la patente 14 
15 
16 
17 
18 
19 
20 
 
 
 
 
 
Estúdios clínicos Fase IV 
Farmacovigilancia 
Competencia comercial 
(Genéricos) 
21 
22 
23 
24 
25 
Pruebas de intercambiabilidad/Registro como GI 
 
 
 
Pruebas de intercambiabilidad/Renovación del registro
ANTECEDENTES 
 
__________________________________8_______________________________ 
 
 
 II 
2.2 USO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS. 
Como se mencionó anteriormente, el alto costo de los medicamentos 
innovadores (por la inversión científica y tecnológica) provoca que exista una 
limitada accesibilidad para todos los sectores sociales, por tal razón surgieron 
como alternativa los medicamentos Genéricos. Estos al no provenir de un 
proceso largo y costoso, su precio se reduce significativamente desde el 40 
hasta 70 por ciento en comparación con su correspondiente innovador. A pesar 
de esta ventaja desde el punto de vista económico, su distribución es distinta a 
nivel mundial con un crecimiento aproximado del 11 por ciento anual.En 
naciones desarrolladas como Canadá, Reino Unido, Japón, Estados Unidos y 
Alemania, la tasa de sustitución de medicamentos Genéricos alcanza el 40 y 60 
por ciento. Los tres últimos tienen por sí solos más del 70 por ciento del 
mercado total, cabe señalar que en estos países todos los medicamentos 
Genéricos son intercambiables.1, 14 
En países subdesarrollados aún con su economía reducida, el mercado 
de Genéricos es inferior; en América Latina varios países ya tienen alguna 
legislación pertinente, pero la mayoría de los casos se extiende solo al sector 
público, destacando Chile, Colombia, Venezuela y Rep.Dominicana. El mercado 
farmacéutico mexicano siendo el noveno lugar a nivel mundial y primero de 
América Latina, solo alrededor del 6 por ciento lo representan los Genéricos.15 
La Asociación Mexicana de Fabricantes de Genéricos Intercambiables (AMEGI), 
indica que los medicamentos GI se encuentran alrededor de un 2 por ciento.14,15 
 
 
 
 México 
 
Chile
 Colombia 
 Venezuela 
 
 Rep. Dominicana 
2
%
8%
9% 
18% 
29%
 
Fuente:IMSH. 2006
Figura 2.-Incursión de los Genéricos en el mundo
 
Figura 3.-GI en América Latina 
Genéricos Intercambiables en América Latina 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________9_______________________________ 
 
 
 II 
La desigualdad del desarrollo y consumo de Genéricos en los distintos países, 
entre otras causas depende de aspectos relativos a la demanda o a la política 
sanitaria que los rige. 
 
2.2.1 Aspectos regulatorios de los medicamentos genéricos. 
En la década de los sesentas se publicaron los primeros reportes 
indicando una variabilidad de la respuesta clínica en pacientes cuando se les 
administraban medicamentos con el mismo principio activo e igual dosis, pero 
producidos por diferentes Laboratorios, o bien, pertenecientes a distintos lotes. 
Por estas experiencias clínicas fue fundamental la regulación de los 
medicamentos Genéricos.17 
En el ámbito internacional, específicamente Estados Unidos de 
Norteamérica, su principal órgano regulatorio es la FDA (Food and Drug 
Adminstration), en donde por medio de su Centro de Evaluación e Investigación 
de Drogas (CDER) da a conocer guías para la Industria, con la finalidad de 
garantizar la seguridad y calidad de sus medicamentos.18 Como mención 
especial y porque todos los genéricos que se comercializan en ese territorio 
tienen demostrada su intercambiabilidad; se hace referencia la guía SUPAC-IR 
relacionada a “las formas de dosificación sólida de liberación inmediata. 
Cambios de aumento en escala y posteriores a la aprobación: química, 
fabricación y controles, pruebas de disolución in vitro y documentación de 
bioequivalencia in vivo”17, regulación que se proyecta como ejemplo para 
nuestro país.16, 18 
La legislación sanitaria de los medicamentos Genéricos Intercambiables 
en México comenzó en 1997, con la modificación al artículo 376 bis fracción I 
de la Ley General de Salud6 en donde se establecieron las bases para que en 
1998 se incluyera en el Reglamento de Insumos para la Salud (art.72-80) los 
requisitos de incorporación de medicamentos al Catálogo de Genéricos 
Intercambiables7, definiéndolos como: 
 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________10_______________________________ 
 
 
 II 
“la especialidad farmacéutica con el mismo fármaco o sustancia activa y forma 
farmacéutica, con igual concentración o potencia, que utiliza la misma vía de 
administración y con especificaciones farmacopéicas iguales o comparables 
que después de haber cumplido con las pruebas reglamentarias requeridas ha 
comprobado que sus perfiles de disolución o biodisponibilidad u otros 
parámetros, según sea el caso al medicamento Innovador o producto de 
referencia, y que se encuentra registrado en el Catálogo de Medicamentos 
Genéricos Intercambiables, se identifica con su denominación común 
internacional” y lleva en su envase el símbolo.” 7 
 
Para mantener la regulación y control de genéricos como en los países 
desarrollados, en el 2005 se volvió a reformar el artículo 376 de la Ley, en 
donde se estableció la solicitud o renovación del registro sanitario para “todos” 
los medicamentos, demostrando ante la Secretaría de Salud su seguridad y 
eficacia terapéutica cuya vigencia será de 5 años.11 Para llevar en práctica 
dicha modificación, el Reglamento de Insumos para la Salud publicó los 
lineamientos tres años después, indicando que los medicamentos destinados 
para poder sustituir al innovador se les debe realizar las pruebas de 
intercambiabilidad propuestas por el Consejo de Salubridad General. La 
Industria farmacéutica tiene como plazo Febrero de 2010 para cumplir con este 
decreto, a partir de esa fecha, se comercializarán solo dos tipos de 
medicamentos: los innovadores y los que tengan su patente vencida 
denominados solo como Genéricos.12 
 
2.2.1.1 Pruebas de intercambiabilidad para los medicamentos genéricos 
Para que un Genérico demuestre ser intercambiable con el innovador, es 
importante conocer su biodisponibilidad, con el fin de que un cambio de 
proveedor o lote no provoque en su empleo clínico alteraciones en la respuesta 
terapéutica; se logra por medio de estudios comparativos. 18, 19, 22 
2.2.1.1.1 Bioequivalencia (estudio in vivo) 
2.2.1.1.2 Perfiles de disolución (estudio in Vitro) 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________11_______________________________ 
 
 
 II 
El Consejo de Salubridad General tiene la responsabilidad de determinar 
el tipo de prueba que deberán ser sometidos los medicamentos considerando: 
1. Forma farmacéutica 
2. Margen terapéutico estrecho 
3. Grupo terapéutico 
4. Características farmacocinéticas y fisicoquímicas 2, 8, 19 
 
En base a los criterios mencionados, los medicamentos se agrupan según la 
prueba a realizar en: 
Prueba A: Medicamentos que no requieren pruebas de disolución o 
bioequivalencia 
a. Soluciones acuosas de uso parenteral, que mantengan las condiciones del 
innovador. 
b. Soluciones orales exentas de excipientes conocidos que modifiquen los 
parámetros farmacocinéticas. 
c. Los gases. 
d. Medicamentos tópicos de uso no sistémicos, cuya absorción no sea un riesgo. 
e. Medicamentos para inhalación en solución acuosa, y 
f. Suspensiones por inhalación, con tamaño de partícula equivalente al 
innovador.8 
Prueba B: Medicamentos sólidos orales, que deberán someterse a pruebas de 
disolución.8 
Prueba C: Medicamentos que deberán someterse a pruebas de bioequivalencia: 
a. Medicamentos sólidos orales, con fármacos que requieran para su efecto 
terapéutico de una concentración estable y precisa, por tener un margen 
terapéutico estrecho. 
b. Los medicamentos empleados para enfermedades graves. 
c. Los medicamentos con conocimiento, por reportes previos, que tienen 
problemas de biodisponibilidad, ejemplos: cuando se presentan una pobre 
absorción; efecto de primer paso acentuado, metabolismo hepático mayor del 
70%; eliminación pre-sistémica; ventana de absorción y cinética no lineal. 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________12_______________________________ 
 
 
 II 
 
 Figura 5.- Catálogo de medicamentos Genéricos Intercambiables 20 
Figura 4.-Porcentaje de las pruebas de intercambiabilidad Fuente19: COFEPRIS Feb. 2007 
 
d. Los medicamentos que presenten propiedades fisicoquímicas adversas, 
como baja solubilidad, inestabilidad y otras similares. 
e. Medicamentos que tengan una forma farmacéutica de liberación modificada. 
f. Medicamentos con proporción elevada de excipientes respecto al principio activo. 
g. Medicamentos de administración tópica para efecto sistémico: supositorios, 
parches transdérmicos, geles de aplicación en mucosas y otros similares. 
h. Lascombinaciones fijas de principios activos para acción sistémica.8 
 
Tabla 2.- Programa de medicamentos GI20 
 
 
 
Una vez designado el tipo de prueba al que deberá someterse un 
Genérico, ingresa en el “Acuerdo por el que se relacionan las especialidades 
farmacéuticas susceptibles de incorporarse al Catálogo de Medicamentos 
Genéricos Intercambiables”8 que se publica en el Diario Oficial de la Federación, 
para su mejor uso el Catálogo se ha agrupado según la acción terapéutica. 
 
 
 
Denominaciones Genéricas 485
Medicamentos Genéricos Intercambiables 4988
Laboratorios participantes 134
Especialidades farmacéuticas 
susceptibles de incorporarse al catálogo GI 770
Registros sanitarios incluidos 2471
Terceros autorizados 29 
Niveles de precio en comparación al líder 57%
medicamentos Genéricos Intercambiables 
Bioequivalencia 
 
 
 Perfil de 
disolución 
55%
40%
5%
C A 
 
B 
 Sin 
 prueba 
 
 
2006
 
Pruebas de intercambiabilidad realizadas a los
29%
 
4% 
 
 8% 
 
 
4% 
 
 5% 
 
 4% 
 
 3% 
 6% 
 5% 
 
 6% 
 
 4%
 
 5% 
 6%
 
2% 
 
 3% 
 
 
2%
 1 
 %
 1 
 % 2%
 
1% 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________13_______________________________ 
 
 
 II 
Efecto 
terapéutico 
La Industria Farmacéutica se basa en esta información para llevar a cabo 
las pruebas correspondientes para que sus productos sean autorizados como 
GI. Estas pruebas son realizadas por Laboratorios designados y calificados por 
la Secretaría de Salud a través de la Comisión Federal para la Protección 
contra Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) nombrados como Terceros autorizados 
que se encuentran instalados dentro del territorio nacional. 8, 19, 20 
 
2.2.1.1.2.1 Fundamento de las pruebas de intercambiabilidad 
Debido a que el objetivo de un medicamento es originar un efecto 
terapéutico en el organismo, éste se logra a través de una serie de etapas 
consecutivas, las cuales están en función tanto del fármaco por sí mismo, como 
del individuo al que se le administra; es por eso, que el medicamento debe 
conservar durante su periodo útil su seguridad, eficacia y tener una 
biodisponibilidad adecuada. Ésta propiedad se determina por la velocidad y 
cantidad de fármaco que alcanza la circulación sistémica y es la más importante 
de una forma farmacéutica para liberar el ingrediente activo al sitio de acción, 
en una cantidad suficiente para que pueda ejercer el efecto farmacológico 
deseado. 2, 18 
 
 
 
 
 
 
Figura 6.-Etapas de la fase Biofarmacéutica relacionadas con el efecto terapéutico 
 
Dado que la respuesta farmacológica está relacionada con la 
concentración en el sitio de acción, el proceso de disolución de una forma 
farmacéutica es un elemento crítico en la eficacia clínica de un medicamento. 
 
 
 
Fármaco 
en sangre 
 
Disolución 
del fármaco Medicamento 
fármaco + 
excipientes 
absorción 
 
Liberación 
del fármaco 
 Fármaco 
disolución 
intrínseca 
desintegración 
y disgregación 
disolución 
aparente 
 
Absorción 
del fármaco 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________14_______________________________ 
 
 
 II 
2.2.1.1.2.2 Procesos involucrados en la disolución 
Al administrar un medicamento en forma sólida por vía oral, se debe de 
absorber para que ejerza su efecto; su proceso de absorción depende entre 
otros aspectos, de la liberación del principio activo, de su disolución o 
solubilización bajo condiciones fisiológicas y la permeabilidad por el sistema 
gastrointestinal. 
 
“Disolución: proceso mediante el cual una sustancia se dispersa en otra a nivel 
molecular, está determinado por la afinidad entre ambas especies moleculares. 
En el caso de la disolución sólido en líquido, el producto a disolver (soluto) pasa 
al disolvente para dar origen a una solución (dispersión molecular 
homogénea)”.2, 29, 32 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
En la disolución de un fármaco existen dos términos: disolución 
intrínseca que se refiere a las características de disolución en condiciones de 
superficie constante, o bien, del fármaco ya integrado en una forma 
farmacéutica que es la disolución aparente. Con frecuencia, la disolución del 
fármaco es la propiedad de la forma farmacéutica que controla la velocidad de 
absorción y la cantidad de fármaco disponible en el cuerpo. 
Absorción 
 
 
Fármaco en 
sangre 
 Disolución 
 
Figura 7.- Etapas involucradas en los procesos de liberación y disolución de un 
fármaco contenido en una forma farmacéutica sólida. Wagner y Carstensen 2 
Bioequiva- 
 lencia 
 in vivo 
 
 
Perfil de 
disolución 
in vitro 
 
 Disolución 
Desintegración Partículas 
finas 
Disgregación Gránulos Cápsula o 
tableta 
 
 
Fármaco en 
solución 
 
B
i
o
d
i
s
p
o
n
i
b
i
l
i
d
a
d
Disolución 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________15_______________________________ 
 
 
 II 
0 
2 
4 
6 
8 
10
12
14
0 2 4 6 8 10 12 14tiempo 
 % 
disuelto 
 
Figura 8.-Perfil de disolución
 
 
 0 
 disgregación 
 
 humectación
 desintegración disolución 
Al cuantificar los cambios de concentración del fármaco en solución 
respecto al tiempo se presenta un proceso cinético denominado “velocidad de 
disolución”. Si es lenta o incompleta, el nivel sanguíneo alcanzado por el 
fármaco resultará bajo e insuficiente para lograr el efecto terapéutico adecuado. 
Por la relación que existe entre la velocidad de disolución in vitro y la absorción 
in vivo, se puede considerar el estudio de disolución como una herramienta de 
predicción del comportamiento in vivo del fármaco, siempre y cuando el paso 
limitante para la absorción sea la disolución. 2, 18, 32 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El perfil de disolución proporciona mayor seguridad e información acerca 
de un proceso global de disolución, así como datos útiles para correlacionarlos 
con resultados de bioequivalencia. 
Estudios reportados en la literatura, indican que si una prueba 
comparativa de perfil de disolución entre un medicamento de referencia y de 
prueba, se lleva a cabo de acuerdo a un procedimiento establecido, aquellos 
equivalentes farmacéuticos que muestren comportamiento semejante en la 
velocidad de disolución, probablemente tendrán una biodisponibilidad 
comparable.2, 19, 30 
 
2.2.1.1.2.3 Factores que pueden modificar el proceso de disolución de 
fármacos 
Todos los factores que influyen en la velocidad de disolución afectan el 
mecanismo de absorción del fármaco y, por ende, su biodisponibilidad. Estas 
causas pueden provenir de orígenes de tipo fisiológico, químico o tecnológico. 
 
100 %
ANTECEDENTES 
 
__________________________________16_______________________________ 
 
 
 II 
Tabla 3.-Factores que pueden modificar el proceso de disolución de fármacos 
 
Factores relacionados con: 
Propiedades 
fisicoquímicas del fármaco Forma farmacéutica Sistema de disolución 
Método 
analítico 
 
 Estado físico 
 
 Amorfo o cristalino 
 Polimorfismo 
 Grado de hidratación 
 Tamaño de partícula 
 Porosidad 
 
 
 Procedimientos de 
formulación 
• Diluyentes 
• Aglutinantes 
• Desintegrantes 
• Lubricantes 
 
 
 Equipo de disolución 
 
o Geometría del recipiente 
para disolución 
o Geometría del agitador 
o Velocidad de agitación 
o Calibración del disolutor 
o Vibración 
 
 
*Linealidad 
 
*Precisión 
 
*Exactitud 
 
 
 Estado químico 
 Ácido 
 Base 
 Sal 
 
 
 Proceso de manufactura
• Fuerza y velocidad de 
 compresión 
• Humedad y 
 almacenamiento 
• Caducidad del 
 medicamento 
 
 
 El medio de disolución 
o pH 
o Temperatura 
o Volumen 
o Adición de tensoactivos 
o Viscosidad 
o Gases disueltos 
 
 
 
 Latécnica de disolución 
o Toma de muestras 
o Tiempo de muestreo 
 
 
 
 Los factores relacionados con la técnica de disolución y con el método 
analítico, no influyen de manera directa sobre la velocidad de disolución; sin 
embargo, es importante considerarlos ya que pueden interferir en la 
cuantificación del principio activo disuelto, conduciéndose a resultados erróneos. 
El preciso conocimiento y control de cada uno de los factores, determinan la 
veracidad y reproducibilidad de los resultados en el estudio de disolución. 2, 19, 30 
 
2.2.1.1.2.4 Aplicaciones de los estudios de disolución 
Las pruebas de disolución in vitro pueden ser útiles: 
- Como prueba fisicoquímica rutinaria de control de calidad. 
- Como guía para el desarrollo de nuevos procesos y/o formulaciones. 
- Para monitorear el desempeño del proceso de manufactura 
- Para evaluar la variabilidad de lote a lote. 
- Para la aprobación regulatoria de las formas sólidas de administración oral. 
- Algunos casos, predecir biodisponibilidad y bioequivalencia de genéricos.2,19, 32 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________17_______________________________ 
 
 
 II 
Los estudios de disolución y bioequivalencia se realizan conforme a lo 
indicado en la Norma Oficial Mexicana (NOM-177-SSA1-1998),10 que establece 
las pruebas y procedimientos para demostrar que un medicamento es 
intercambiable. Requisitos a que deben sujetarse los terceros autorizados que 
realicen las pruebas. Estas son: 
2.2.1.1.2.5 Criterios para realizar la prueba de perfil de disolución 8, 10 
Referente a la prueba de perfil de disolución de formas farmacéuticas 
sólidas de liberación inmediata, los criterios son los siguientes: 
• Utilizar como medicamento de referencia el indicado por la Secretaría de Salud, 
el cual debe estar comercialmente disponible y vigente. 
• Los medicamentos de prueba y referencia deben tener al menos un año de 
vigencia antes de su fecha de caducidad al momento de realizar el estudio. 
• El perfil de disolución del medicamento de prueba se debe realizar con un lote 
estándar de producción o escalado, que asegure que no se modifica 
significativamente la reproducibilidad de los perfiles, cuando lotes 
subsecuentes sean fabricados nuevamente. 
• Las pruebas deben realizarse con los mismos lotes de prueba y de referencia. 
• Utilizar sustancias de referencia trazables e instrumentos calibrados. 
• Medicamentos de prueba y referencia deben cumplir con las pruebas de 
valoración y uniformidad de contenido descritos en la FEUM, 23 en 
farmacopeas reconocidas internacionalmente o métodos validados. 
• Valoración del medicamento de prueba no debe diferir en más del 5.0% 
comparado con el de referencia. 
• Realizar los perfiles de disolución con 12 unidades, tanto del medicamento de 
prueba como de referencia, en las mismas condiciones experimentales. 
• Seleccionar al menos 5 tiempos de muestreo y utilizar una curva de calibración 
para calcular por interpolación la concentración del fármaco disuelto. 
• Si se dispone de los placebos realizar la validación mediante el porcentaje de 
recuperación; si no realizarla mediante el método de estándar adicionado. 
• Validar el método analítico para los medicamentos de prueba y de referencia. 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________18_______________________________ 
 
 
 II 
2.2.1.2 Validación del método analítico en un estudio de disolución.10, 24 
La validación del método analítico es el proceso por el cual se establece 
mediante estudios de laboratorio que su capacidad satisface los requisitos para 
las aplicaciones deseadas, la NOM-177-SSA1-1998 10 establece lo siguiente: 
 
2.2.1.2.1 Parámetros de validación del sistema: 
2.2.1.2.1.1 Linealidad: capacidad del sistema analítico, en un intervalo de 
trabajo, para obtener resultados que sean directamente proporcionales a la 
concentración de la sustancia de referencia. Se demuestra con al menos cinco 
puntos (excepto el cero) por duplicado, con un coeficiente de regresión mayor o 
igual que 0.99% y un error relativo debido a la regresión no mayor que el 2%. 
 2.2.1.2.1.2 Precisión: grado de concordancia entre resultados analíticos 
de la sustancia de referencia. De los datos de linealidad, demostrar que el 
coeficiente de variación del factor de respuesta no debe ser mayor que el 2%. 
 
2.2.1.2.2 Parámetros de validación del método: 
Validar el método analítico para los medicamentos de referencia y prueba. 
2.2.1.2.2.1 Linealidad: capacidad del método analítico, en un intervalo de 
trabajo, para obtener resultados que sean directamente proporcionales a la 
concentración del compuesto en la muestra. Se debe demostrar una linealidad 
del método con al menos cinco puntos (que incluya los puntos extremos 
excepto el cero) por triplicado, con un coeficiente de regresión mayor o igual 
que 0.99% y un error relativo debido a la regresión no mayor que el 3%. 
 2.2.1.2.2.2.Exactitud: concordancia entre el valor obtenido 
experimentalmente y el valor de referencia. El promedio del porcentaje de 
recuperación de los datos de linealidad no debe variar con respecto a la 
cantidad nominal en más de 3% en cada punto. En métodos 
espectrofotométricos el por ciento de recobro debe ser de 97 a 103%. 
2.2.1.2.2.3 Precisión: grado de concordancia entre resultados analíticos 
de una muestra homogénea del producto. Se evalúa como: 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________19_______________________________ 
 
 
 II 
2.2.1.2.2.3.1 Repetibilidad: precisión que expresa la variación dentro de 
un mismo laboratorio obtenida entre determinaciones independientes realizadas 
en las mismas condiciones. El coeficiente de variación del porcentaje de 
recuperación de los datos de linealidad no debe ser mayor que el 3%. 
2.2.1.2.2.3.2 Reproducibilidad: expresa la variación obtenida entre 
determinaciones independientes realizadas en el mismo laboratorio, pero en 
diferentes condiciones de análisis, tales como días, equipo o analistas. Analizar 
una muestra homogénea del producto, al menos por triplicado para probar cada 
condición. El coeficiente de variación global no debe ser mayor que el 3%. 
2.2.1.2.2.4 Selectividad: capacidad de un método para cuantificar exacta 
y específicamente el compuesto a analizar, en presencia de otros compuestos 
que pudieran estar presentes en la muestra. 
2.2.1.2.2.5 Estabilidad: propiedad del compuesto de conservar sus 
características, desde el momento del muestreo hasta el análisis. Determinar 
condiciones de temperatura y tiempo, donde el compuesto es estable. 
 
2.2.1.3 Sistema de Clasificación Biofarmacéutica 
Debido a que la solubilidad y permeabilidad gastrointestinal son 
parámetros fundamentales en el control de la velocidad y absorción de un 
fármaco, existe una clasificación de los medicamentos dependiendo su 
comportamiento.17, 31, 33 Este sistema (SCB), nos ayuda a correlacionar la 
disolución del producto in vitro y su biodisponibilidad in vivo. Amidon (1995).31, 33 
 
Tabla 4.-Sistema de Clasificación Biofarmacéutica 
 
Clase Solubilidad Permeabilidad Correlación in vivo-in vitro…. 
I Alta Alta 
sí la velocidad de disolución es más lenta que la del 
vaciamiento gástrico. Se sustituye bioequivalencia por el 
estudio de disolución in vitro. 
II Baja Alta 
sí la velocidad de disolución in vitro es similar a la 
velocidad de disolución in vivo, a menos que la dosis sea 
muy alta. 
III Alta Baja 
La permeabilidad (absorción) es el paso determinante, por 
lo que es necesario, al igual que en la clase II, realizar 
perfil de disolución y bioequivalencia. 
IV Baja Baja Hay problemas de absorción por lo que no se sustituye la prueba in vivo.10, 18 
 
 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________20_______________________________II 
 
2.2.1.4 Evaluación de perfiles de disolución 
 
2.2.1.4.1 Método del modelo independiente 
Este método se basa en la utilización de los factores de ajuste 
propuestos por Jeffrey W. Moore y colaboradores en 1996, los cuales al 
comparar los perfiles de disolución de una formulación de referencia y una 
formulación de prueba se puede establecer su semejanza. Este factor de ajuste 
es denominado f2 (factor de similitud) y se defino por: 
 
 f2= 50*log {[1+ (1/n Σnt=1(Rt-Pt) 2)]-0.5*100} 
 
 n=número de tiempos de muestreo. 
Rt=porcentaje disuelto promedio en el tiempo t del medicamento de referencia. 
PT=porcentaje disuelto promedio en el tiempo T del medicamento de prueba. 
 
El factor de similitud (f2) es una transformación de raíz cuadrada recíproca 
logarítmica de la suma del error cuadrado y es una medición de la similitud en la 
disolución porcentual (%) entre las dos curvas.23, 25, 26 
Se presenta un procedimiento para determinar el factor de similitud (f2)28: 
a) Determinar el perfil con 12 unidades de productos de prueba y de referencia. 
b) Usando los valores promedio de disolución de ambas curvas de cada uno de 
los tiempos de muestreo, calcular el factor de similitud (f2). 
c) Para que las curvas se consideren similares, f2 deberá estar cerca de 100.Por 
lo general los valores mayores de 50 aseguran la similitud de las dos curvas. 
Este modelo es aplicable siempre que se cumpla lo siguiente: 10, 17, 28 
-Los ensayos de disolución se deben haber realizado bajo idénticas condiciones, 
usando los mismos tiempos de muestreo para ambos productos. 
-Se deben contar con 5 o más puntos de muestreo del perfil de disolución. 
- El coeficiente de variación de los valores medios de disolución en el primer 
tiempo no debe ser mayor o igual al 20% y para el resto de los tiempos no 
debe exceder el 10%.8 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________21_______________________________ 
 
 
 II 
 
La automatización en los sistemas de 
disolución se ha incrementado paralelamente al 
crecimiento y demanda de estas pruebas en la 
Industria Farmacéutica. La optimización en los 
equipos tiene como objetivo disminuir o regular las 
posibles fuentes de error que se pueden ocasionar 
en los análisis de Laboratorio sin interferir con el 
propósito del estudio. 
2.2.1.5 Características generales de los equipos de disolución 
Para lograr el control en el aspecto técnico es necesario conocer las 
características principales de los equipos de disolución más utilizados. 
En la farmacopea (FEUM para nuestro país),23 contienen una descripción 
de las características de los equipos, metodologías a seguir y límites de 
aceptación para los productos farmacéuticos que deben ser sometidos a esta 
prueba. Los equipos de disolución más utilizados son: canastillas (aparato 1) y 
paletas (aparato 2), son sencillos, normalizados y lo suficientemente flexibles 
para utilizarlos con una variedad de productos. Existen también los equipos 
como cilindro recíproco (3), celda de flujo continuo (4), paletas sobre disco (5), 
cilindro (6) y soporte recíproco (7), equipos para medicamentos en particular23,35 
 
 
 
 
Todos cuentan con un baño María para regular una temperatura fija 
durante la prueba, tienen un módulo de control de velocidad y de flujo, consta 
de 6 a 8 plazas, donde se colocan los vasos y se lleva a cabo la disolución de 
cada unidad.23, 35, 40 
 
 
Aparato 2: paletas Aparato 1: canastillas
 
Figura 9.- Equipos de disolución más utilizados 
 
 
Figura 10.- Disolutor 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________22_______________________________ 
 
 
 II 
2.3 MONOGRAFÍA DEL FÁRMACO EN ESTUDIO 
 
2.2.2 Metamizol sódico Fórmula desarrollada: 
• Nombre químico: [(1,5-dimetil-2-fenil-2,3-dihidro-3-oxo
 -1H-pirazol-4-il)metilamino] metanosulfonato de sodio 
• Nombre genérico: Metamizol sódico 
• Fórmula condensada: C13H16N3NaO4S 
• Peso molecular: 333.34 g/mol 
 Figura 11.- Estructura del Metamizol sódico 
 
• Descripción y características: Polvo blanco cristalino o ligeramente amarillo, 
inodoro y amargo. Punto de fusión >172°C. Fácilmente soluble en agua, soluble en 
etanol, ligeramente soluble en cloroformo, casi insoluble en éter dietílico, acetona y 
benceno. En solución acuosa tiene un pH neutro que adquiere una coloración 
amarilla con el tiempo sin pérdida aparente de potencia. Posee efectos analgésicos, 
antipiréticos, antiespasmódicos y antiinflamatorios. Indicado para: cefaleas, 
neuralgias, dolores reumáticos y del periodo postoperatorio, en pacientes con 
contraindicación al AAS. 
• Propiedades farmacocinéticas: La absorción gastrointestinal es rápida y 
completa por vía oral. Se metaboliza en el intestino a 4-N-metilaminoantipirina 
(MAA) y este a su vez en el hígado en 4-aminoantipirina (AA), el primero es su 
principal metabolito activo detectable en sangre, su biodisponibilidad absoluta 90%. 
Su concentración máx. se alcanza entre 30 y 120 min después de administrar una 
dosis oral. Su distribución es uniforme, con mínima unión a proteínas, tiempo de 
vida media de absorción es de 14 min. (admón. IV) 2.7 hrs. (admón. oral) y de 
eliminación de 7 -9 hrs. por vía renal en un 96%. 
• Generalidades farmacopéicas: Las tabletas aparecen en el Catálogo de 
medicamentos GI (DOF 17-Agos.-1998) en el grupo de “Analgésicos” 39. Es clase I 
de acuerdo al SCB y B como prueba de intercambiabilidad. En la FEUM 8a.ed., 
existe la monografía para Metamizol sódico (pp. 959) y para Metamizol sódico 
Tabletas (pp. 1643-1644), pero no esta indicada la prueba de disolución. En la USP 
25 no existe monografía reportada, ni en la BP 2003.20, 23, 35, 36, 37, 38, 40 
ANTECEDENTES 
 
__________________________________23_______________________________ 
 
 
 II 
2.2.3 Ketoprofeno Fórmula desarrollada: 
 Nombre químico: ácido 3-benzoil-alfa 
metil benceno acético 
 Nombre genérico: Ketoprofeno 
 Fórmula condensada: C16H14O3 
 Peso molecular: 254.29 g/mol 
Figura 12.-Estructura del Ketoprofeno 
 Descripción: Polvo microcristalino blanco, inodoro. Punto de fusión 94-97°C. 
Prácticamente insoluble en agua, soluble en metanol, muy soluble en etanol, 
éter dietílico, acetona, benceno y cloroformo. En solución acuosa (1%) tiene un 
pH aprox. 4. Posee efectos analgésico, antirreumático y antiinflamatorio no 
esteroidal. Esta indicado para: artritis reumatoide, dolor e inflamación de las 
articulaciones, tendones, ligamentos y músculos, dolor tras cirugía dental, 
espondilitis anquilosante, gota, dismenorrea y dolores postoperatorios. 
 Propiedades farmacocinéticas: Absorción rápida en el tracto gastrointestinal. 
Se metaboliza en el hígado dando lugar a productos inactivos. Su concentración 
máxima en plasma ocurre dentro de 0.5 -2 hrs. y las formas retardadas 6−7 hrs. 
La biodisponibilidad es del 90%. Su distribución es uniforme, también a través 
de la barrera hematoencefálica, su unión a proteínas es del 99% principalmente 
con albúmina. Los alimentos retrasan su proceso de absorción casi a la mitad. 
El volumen de distribución aparente de 0.1 L / Kg. Su tiempo de vida media de 
absorción es de 1.2 hrs. (admón. oral) y de eliminación de 2 hrs. Su eliminación 
es del 60−70% por vía renal en forma de metabolitos. 17, 21, 22 
 Generalidades farmacopéicas: Las cápsulas de Ketoprofeno aparecen en el 
Catálogo de medicamentos Genéricos Intercambiables (D.O.F. 17-Ags.-1998) 
en el grupo terapéutico “Reumatología” es clase II en el Sistema de 
Clasificación Biofarmacéutica y B como prueba de intercambiabilidad.En la 
FEUM 7a.ed. no existe monografía para Ketoprofeno. La USP 25 (suplemento) 
en la sección de Biofarmacia (1090) indica para Ketoprofeno cápsulas la prueba 
de bioequivalencia “in vivo” y disolución “in vitro”. 20, 23, 35, 36, 37, 38, 40 
 CAPITULO III 
 
___________________________________________________________________ 
 
 
 
CAPÍTULO III 
PARTE EXPERIMETAL 
DIAGRAMA DE FLUJO 
 
_________________________________25________________________________ 
 
 
 III 
3. 1 DIAGRAMA DE FLUJO 
 
 
 
 
 
 
Verificar que la calibración de equipos e 
instrumentos se encuentren vigentes 
Elaborar el protocolo para realizar el estudio de perfiles de 
disolución y el de la validación del método analítico 
Adquirir el medicamento de referencia y 
pruebas (mismo lote y con vigencia de 
por lo menos 1 año antes de su 
caducidad) 
Definir el producto en estudio 
Revisar y autorizar el protocolo 
Perfiles de disolución similares 
Comparar las gráficas por lote y por proveedor 
Graficar los porcentajes disueltos promedio cada 
una de las unidades de dosificación vs. tiempo 
El porcentaje de valoración del medicamento de prueba no 
debe diferir en más del 5 % del medicamento de referencia 
Factores de similitud entre 50-100 
Calcular el factor de similitud 
como indica la NOM-177-SSA1-1998 
Verificar datos de control del proceso del med. prueba 
Evaluar la influencia del filtro seleccionado 
Validar el sistema y método (estándar adicionado) 
Realizar pruebas de valoración y uniformidad de 
contenido 
Análisis estadístico CV≤20% para el primer tiempo y 
CV≤10% para los tiempos subsecuentes 
Realizar los perfiles de disolución c/12 unidades del 
medicamento de referencia y c/12 unidades del 
medicamento de prueba 
Revisar la literatura 
del fármaco 
1 
Investigar con la SSA el nombre comercial del medicamento 
de referencia que se va a utilizar para el estudio 
¿Cumple? 
¿Cumple? 
¿Cumple? 
No 
Si 
Si 
No 
Si No 
DIAGRAMA DE FLUJO 
 
_________________________________26________________________________ 
 
 
 III 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 
Parámetros de sistema Parámetros del método 
Selectividad 
Linealidad y precisión del Sistema Linealidad del Método 
Calcular el factor de respuesta con las 
absorbancias obtenidas y calcular el CV 
(precisión) 
Tomar alícuotas de 1.1, 2.2, 3.3, 4.4, 5.5 y 6.6 mL 
y transferirlos de manera independiente a 
matraces volumétricos de 25 mL, llevar al 
aforo con medio de disolución y mezclar. 
*Prepara una solución estándar de 
metamizol sódico a una concentración de 
2528.0 μg/mL. (Sol. “A”) 
Determinar la absorbancia de las soluciones 
en el espectrofotómetro a 258 nm 
Realizar la curva de calibración por duplicado 
con el siguiente intervalo de concentración: 
111.2, 222.5, 333.7, 444.9, 556.2 y 667.4 μg/mL. 
Preparar una solución stock de estándar de 
metamizol sódico a una concentración de: 
2528.0 μg/mL. 
Reproducibilidad 
Elaborar una curva de calibración como se 
indica en la linealidad del sistema 
 
Graficar absorbancia vs concentración, 
calcular la regresión lineal y reportar r y 
ERR (Linealidad) 
Determinar las absorbancias de las soluciones 
en el espectrofotómetro a 258 nm. 
Adicionar 0.5 mL de la solución B Aforar 
con medio de disolución y mezclar. 
Transferir por triplicado alícuotas de 1.1, 
2.2, 3.3, 4.4, 5.5 y 6.6 mL (sol. A) a 
matraces volumétricos de 25 mL 
Del polvo de 20 tabletas, pesar 3 veces el 
equivalente a 0.0632 g de metamizol 
sódico, transferir a matraces 
volumétricos de 25 mL y aforar con medio 
de disolución. Solución del producto 
contiene aprox. 2528.0 μg/mL. (Sol. “B”) 
Calcular m, b, r y ERR (Linealidad) 
Exactitud y Repetibilidad 
Con el promedio del % de recobro se 
calcula la exactitud y calculando el CV se 
determina la repetibilidad 
Estabilidad 
Prepara una solución 
estándar de 
metamizol sódico a 
una concentración al 
100 % de disolución. 
Seguir el mismo 
procedimiento para 
los medicamentos de 
prueba y de 
referencia 
Realizar un barrido al UV 
de 200 nm a 300 nm 
1
3 
4 Evaluación del filtro M E T A M I ZO L S Ó D I C O 
DIAGRAMA DE FLUJO 
 
_________________________________27________________________________ 
 
 
 III 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3 
Preparar una solución estándar de metamizol 
sódico con una concentración de 2528.0 μg/mL 
Determinar la absorbancia de las soluciones a 37 oC en 
el espectrofotómetro a 258 nm a diferentes tiempos: 
Inicio, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0 y 8.0 horas. 
Calcular el % de metamizol sódico de cada solución y sacar la 
diferencia de cada solución con respecto a la cantidad inicial 
2 
*La prueba se lleva a cabo bajo las mismas 
condiciones pero en dos días diferentes 
Determinar el % de metamizol 
sódico y calcular el CV global. 
Comparar ambos días con 
un análisis de varianza 
Reproducibilidad 
Estabilidad 
Elaborar una solución al 60, 80 y 100 % de 
disolución. 
4 
Evaluación del filtro 
Preparar una solución estándar de metamizol sódico 
con una concentración de 2528.0 μg/mL 
Elaborar una curva de calibración como se indica en la 
linealidad del sistema. 
Determinar la absorbancia de las soluciones en el 
espectrofotómetro a 258 nm, primero sin filtrar y 
posteriormente realizar 3 filtraciones subsecuentes. 
 
Calcular el C.V. de cada solución con respecto a la 
cantidad inicial *Medio de disolución: HCl 0.1 N 
DIAGRAMA DE FLUJO 
 
_________________________________28________________________________ 
 
 
 III 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2 
Parámetros de sistema Parámetros del método 
Selectividad 
Linealidad y precisión del Sistema Linealidad del Método 
Calcular el factor de respuesta con las 
absorbancias obtenidas y calcular el CV 
(Precisión) 
Tomar alícuotas de 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0 y 6.0 mL 
y transferirlos de manera independiente a 
matraces volumétricos de 25 mL, llevar al 
aforo con medio de disolución y mezclar. 
*Prepara una solución estándar de 
Ketoprofeno a una concentración de 500.0 
μg/mL. (Sol. “A”) 
Determinar la absorbancia de las soluciones 
en el espectrofotómetro a 260 nm 
Realizar la curva de calibración por duplicado 
con el siguiente intervalo de concentración: 
2.0, 4.0, 6.0, 8.0, 10.0 y 12.0 μg/mL. 
Preparar una solución stock de estándar de 
Ketoprofeno a una concentración de: 500.0 
μg/mL. 
Reproducibilidad
Elaborar una curva de calibración como se 
indica en la linealidad del sistema 
 
Graficar absorbancia vs concentración, 
calcular la regresión lineal y reportar r y 
ERR (Linealidad) 
Determinar las absorbancias de las soluciones 
en el espectrofotómetro a 260 nm. 
Adicionar 1.0mL de la solución B Aforar 
con medio de disolución y mezclar. 
Transferir por triplicado alícuotas de 1.0, 
2.0, 3.0, 4.0, 5.0 y 6.0 mL (sol. A) a 
matraces volumétricos de 25 mL 
Del polvo de 20 cápsulas, pesar 3 veces el 
equivalente a 0.0125 g de Ketoprofeno, 
transferir a matraces volumétricos de 25 
mL y aforar con medio de disolución. 
Solución del producto contiene aprox. 
500.0 μg/mL. (Sol. “B”) 
Calcular m, b, r y ERR (Linealidad) 
Exactitud y Repetibilidad 
Con el promedio del % de recobro se 
calcula la exactitud y calculando el CV se 
determina la repetibilidad 
Estabilidad 
Prepara una solución 
estándar de Ketoprofeno a 
una concentración al 
100% de disolución. 
Seguir el mismo 
procedimiento para los 
medicamentos de prueba 
y de referencia 
Realizar un barrido al 
UV de 200 a 350 nm 
1 
3 
4 Evaluación del 
filtro 
 K E T O P R O F E N O 
DIAGRAMA DE FLUJO 
 
_________________________________29________________________________ 
 
 
 
 III 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Nota: el diagrama de flujodescribe los pasos generales del proyecto, a continuación en la parte 
experimental se detallan los procedimientos experimentales.
3 
Preparar una solución estándar de Ketoprofeno 
con una concentración de 500.0 μg/mL 
Determinar la absorbancia de las soluciones 37 oC en el 
espectrofotómetro a 260 nm a diferentes tiempos: 
Inicio, 0.5, 1.0, 1.5, 2.0, 3.0, 4.0 y 8.0 horas. 
 
Calcular el % de Ketoprofeno de cada solución y sacar la 
diferencia de cada solución con respecto a la cantidad inicial 
2 
*La prueba se lleva a cabo bajo las mismas 
condiciones pero en dos días diferentes 
Determinar el % de Ketoprofeno 
y calcular el CV global. 
Comparar ambos días con 
un análisis de varianza 
Reproducibilida
Estabilidad 
Elaborar una solución al 60, 80 y 100 % de 
disolución. 
4 
Evaluación del filtro 
Preparar una solución estándar de Ketoprofeno con 
una concentración de 500.0 μg/mL 
Elaborar una curva de calibración como se indica en la 
linealidad del sistema. 
Determinar la absorbancia de las soluciones en el 
espectrofotómetro a 260 nm, primero sin filtrar y 
posteriormente realizar 3 filtraciones subsecuentes. 
 
Calcular el C.V. de cada solución con respecto a la 
cantidad inicial *Medio de disolución: buffer fosfato 0.05 M, pH 7.4 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
_________________________________30________________________________ 
 
 
 
 
 III 
3. 2 RECURSOS MATERIALES 
 
3.2.1 Equipos: 
• Espectrofotómetro Shimadzu UV-Visible UV 1601 
• Balanza analítica Sartorious A210 
• Disolutor automatizado Hanson 
• Espectrofotómetro Beckman DU-50 
• Dissoscan Hanson Research 
• Agitador vórtex Thermolyne 
• Parrilla con agitación magnética Thermolyne 
• Potenciómetro Termo Orion modelo 410 
• Cromatógrafo de líquidos de alta resolución Agilent modelo 1100 
• Baño de ultrasonido 
• Cronómetro 
 
3.2.1.1 Material 
 - Matraz volumétrico de 1000, 100 y 25 mL 
 - Pipeta eppendorf (repeater plus) 
 - Pipeta volumétrica de 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 10 mL 
 - Pipeta graduada de 10 mL 
 - Probeta de 1000 mL 
 - Vaso de precipitado de 50, 400 y 1000 mL 
 - Celdas de cuarzo de 0.1 y 1 cm 
 - Filtros de membrana de 0.45 µm de celulosa, HR100-45 
 - Mortero con pistilo de porcelana 
 - Termómetro 
 - Columna Nova Pak C18, 30 cmx4.0 mm, 10 µm 
 
 
3.2.2 Reactivos: 
• Acido clorhídrico J.T. Baker Lote 983302 
• Metanol grado HPLC Tecnolab Lote 43308345 
• Fosfato de potasio monobásico cristal J.T. Baker 
• Hidróxido de sodio J.T. Baker Lote X29054 
• Ácido o-fosfórico J.T. Baker Lote 0260-59 
• Agua desionizada 
 
3.2.2.1 Estándares 
 - Metamizol sódico, estándar primario, Lote: 73B1 
 - Ketoprofeno, estándar secundario, Lote: 010905 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
_________________________________31________________________________ 
 
 
 
 
 III 
 3.3 PRODUCTOS FARMACÉUTICOS EN ESTUDIO 
Tabla 5.- Medicamentos de referencia y prueba utilizados en el estudio. 
 
Principio activo Proveedor Lote *Clave Fuente 
 
 
 
Metamizol sódico 
 
 
 Tabletas 500mg 
 
451510 MA-1 Donación del 
Laboratorio 
productor 
 
451511 MA-2 
452525 MA-3 
3H092 MB-1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Compra 
directa en las 
Farmacias del 
D.F. y área 
metropolitana 
 
 
 
 
 
 
 
 
3F072R MB-2 
3F075R MB-3 
0304170 MC-1 
0104039 MC-2 
0304180 MC-3 
 
 
Ketoprofeno 
 
 
 
Cápsulas 100mg 
 
 
01D028 KA-1 
01D029 KA-2 
M33664 KB-1 
M021110 KB-2 
M031248 KB-3 
3IS577 KC-1 
Donación del 
Laboratorio 
productor 
 
4AS037 KC-2 
42E102 KC-3 
*Clave: notación que facilita la identificación de los lotes 
MA-1: M (fármaco), A (proveedor), 1 (lote) 
 
Los medicamentos de prueba y referencia empleados tienen al menos un año 
de vigencia antes de su fecha de caducidad al realizar la prueba. 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
_________________________________32________________________________ 
 
 
 
 
 III 
3.4 PRUEBAS DE CONTROL DE CALIDAD 
Se verificó la calidad farmacopéica de cada uno de los lotes efectuando 
las siguientes pruebas de control para los tres proveedores de Metamizol sódico 
(FEUM 7ª ed.)23 y de Ketoprofeno (USP 25).35 
 
3.4.1 Peso promedio 
Se pesó con precisión y de manera individual 20 unidades -tabletas o 
cápsulas- según sea el caso y se calculó su peso promedio. 
 
3.4.2 Valoración 
3.4.2.1 Metamizol sódico 
• Especificaciones: Contiene no menos del 95.0% y no más del 105.0% 
de la cantidad de Metamizol sódico indicado en el marbete.23 
• Preparación de soluciones: 
-Fase móvil: Metanol- Agua (50:50). Por cada litro se midió con exactitud, 500 
mL de metanol y 500 mL de agua grado HPLC, pasando esta solución a través 
de filtros de 0.45 µm desgasificando con vacío y agitación durante 5 min. 
-Solución de referencia de Metamizol sódico: Se pesó alrededor de 10 mg de 
Metamizol sódico, sustancia de referencia, transfiriéndolos a un matraz 
volumétrico de 100 mL, agregando aproximadamente 50 mL de metanol, se 
agitó en baño de ultrasonido y se llevo al volumen con metanol. Finalmente se 
pasó la solución a través de un filtro de 0.45 µm. La solución contenía 
aproximadamente 100 µg/mL. de Metamizol sódico. 
-Preparación de la muestra: Se pesaron 20 tabletas de cada producto 
calculando así el peso promedio, se trituraron hasta obtener un polvo fino y 
homogéneo. Se pesó en cada caso el equivalente a 250 mg de Metamizol 
sódico transfiriendo cada pesada a matraces volumétricos de 100 mL, se 
agregó 50 mL de metanol y agitó en baño de ultrasonido, finalmente se aforo. 
De cada solución se transfirió una alícuota de 2 mL a matraces volumétricos de 
50 mL y llevó al volumen con metanol. Estas soluciones también se filtraron. 
Concentración aproximada fue de 100 µg/mL de Metamizol sódico.23 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
_________________________________33________________________________ 
 
 
 
 
 III 
• Procedimiento 
Se “inyectaron” las soluciones de referencia y muestras bajo las 
siguientes condiciones cromatográficas: 
 
-Detector: UV 
-Longitud de onda (λ): 254 nm 
-Columna: C18, 30 cm x 4.0 mm, 10 µm 
-Fase móvil: metanol: agua (50:50) 
-Velocidad de flujo: 0.8 mL/min. 
-Volumen de inyección: 10 µL 
 
• Cálculos 
Se determinó el porcentaje de Metamizol sódico presente en cada 
muestra con la siguiente fórmula: 
Amtra.: Área del pico correspondiente a Metamizol sódico en la sol. de prueba. 
ASref.:Área del pico correspondiente a Metamizol sódico en la sol. de referencia 
W Sref.: Peso de la sustancia de referencia en mg. 
FD: Factor de dilución de la sustancia de referencia o de la muestra. 
W mtra.: Peso de la muestra en mg. 
W prom.: Peso promedio de las tabletas en mg. 
Dosis: Cantidad de Metamizol sódico indicada en el marbete. 
 
3.4.2.2 Ketoprofeno 
• Especificaciones: Contiene no menos del 92.5% y no más del 107.5% 
de la cantidad de Ketoprofeno indicado en el marbete.35 
• Preparación de soluciones: 
-Solución de referencia de Ketoprofeno: Se pesó alrededor de 10 mg, sustancia 
de referencia, se transfirió a un matraz vol. de 100 mL y se llevó al volumen con 
metanol, se tomó una alícuota de 5 mL en un matraz de 100 mL y aforo con el 
mismo disolvente. Concentración aproximada de 5 µg/mL de Ketoprofeno. 
-Preparación de la muestra: Se pesaron 20 cápsulas de cada producto y se 
calculó su peso promedio, posteriormente se trituraron hasta obtener un polvo 
fino y homogéneo. Se pesó en cada caso el equivalente a 10 mg de y se llevo a 
cabo el mismo procedimiento que la solución de referencia. Concentración 
aproximada de 5 µg/mL de Ketoprofeno.35 
% Metamizol 
sódico 
A mtra. 
 A Sref. 
W Sref. 
FD Sref. 
%Pureza std. FD mtra. 
W mtra 
 W prom. 
Dosis * ** *
 
=PARTE EXPERIMENTAL 
 
_________________________________34________________________________ 
 
 
 
 
 III 
• Procedimiento 
Se determinaron las absorbancias de las soluciones de referencia y de 
las muestras bajo las condiciones mencionadas. 
 
-Detector: UV-Vis 
-Longitud de onda (λ): 258nm 
-Medio de disolución: Metanol 
-Celdas de cuarzo: 1 cm 
 
• Cálculos 
Determinar el porcentaje de Ketoprofeno presente en cada muestra: 
 La molécula de Ketoprofeno en metanol leído a una longitud de onda 
(λ=258nm) tiene un coeficiente de extinción molar de E1%1cm =662 
 
 
Abs. mtra.: Absorbancia de Ketoprofeno en la solución de prueba. 
Abs. Sref.: Absorbancia de Ketoprofeno en la solución de referencia. 
W Sref.: Peso de la sustancia de referencia en mg. 
FD: Factor de dilución de la sustancia de referencia o de la muestra. 
W mtra.: Peso de la muestra en mg. 
W prom.: Peso promedio de las cápsulas en mg. 
Dosis: Cantidad de Ketoprofeno indicada en el marbete. 
 
3.4.3 Uniformidad de dosis 
La uniformidad de dosis se puede demostrar por los métodos de 
variación de masa o de uniformidad de contenido. La elección del método 
depende de la cantidad del principio activo y el porcentaje que equivale en 
relación con la forma farmacéutica indicada en el marbete.23, 35 
 
• Variación de 
masa 
• Uniformidad 
 de contenido 
-El producto contiene 50 mg o más del principio activo 
-Constituye 50% o más de la masa total. 
-El producto contiene 50 mg o menos del principio activo. 
-Constituye menos del 50 % de la masa total. 
% Ketoprofeno Abs.mtra. 
Abs.Sref. 
W Sref. 
FD Sref. 
%Pureza std. FD mtra. 
W mtra 
 W prom. 
Dosis 
 
= * ** *
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
_________________________________35________________________________ 
 
 
 
 
 III 
De acuerdo a lo anterior: 
 
Tabla 6.- Uniformidad de dosis. Criterio de elección y especificaciones. 
 
Uniformidad de dosis
Medicamento Método Especificaciones 
Metamizol 
sódico 23 Variación 
de masa 
 
La cantidad de Metamizol sódico de cada una de las 
veinte unidades de dosificación debe estar 95.0-
105.0% de la cantidad indicada en el marbete. 
Desviación estándar relativa (DER) menor o igual al 6%
 Ketoprofeno 35 
La cantidad de Ketoprofeno de cada una de las veinte 
unidades de dosificación debe estar entre 92.5-107.5% 
de la cantidad indicada en el marbete. DER menor o 
igual al 6% 
 
3.4.3.1 Metamizol sódico 
• Procedimiento 
Se pesaron con precisión y de manera individual 20 tabletas de 
Metamizol sódico 500 mg calculando la masa promedio. Con el resultado de la 
valoración del principio activo obtenido como se indica en la monografía 
“Metamizol sódico, tabletas”23 se determinó el contenido de principio activo para 
cada una de las veinte tabletas, suponiendo que el principio activo está 
distribuido homogéneamente. 
 
3.4.3.2 Ketoprofeno 
• Procedimiento 
Se pesaron con precisión y de manera individual 20 cápsulas de 
Ketoprofeno de 100 mg calculando la masa promedio. Con el resultado de la 
valoración del principio activo obtenido como se indica en la monografía 
“Ketoprofeno, cápsulas”35 se calculó el contenido de principio activo para cada 
una de las veinte cápsulas. 
 
3.5 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO 24 
A continuación se describe la validación del método analítico para la 
cuantificación de Metamizol sódico o Ketoprofeno utilizando los medicamentos 
de referencia y prueba correspondientes para cada principio activo. 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
_________________________________36________________________________ 
 
 
 
 
 III 
3.5.1 Parámetros de validación del Sistema 24 
 
3.5.1.1 Linealidad del sistema 
 
3.5.1.1.1 Metamizol sódico 
• Preparación de soluciones: 
-Medio de disolución HCl 0.1 N: Se midió con exactitud 8.3 mL de ácido 
clorhídrico, por cada litro de medio de disolución. 
-Solución stock de Metamizol sódico [2528.0 µg/mL]: se pesaron 0.0632 g de 
Metamizol sódico (sustancia de referencia) colocándolos en un matraz 
volumétrico de 25 mL, se disolvieron con medio de disolución agitándose en 
baño de ultrasonido durante 5 minutos. Se mezcló y aforo. 
 
• Procedimiento: 
Se prepararon dos curvas de linealidad como se indican a continuación: 
 
Tabla 7.- Curva de linealidad del Sistema para Metamizol sódico 
 
N. sol. Sol. Stock 2528µg/mLalícuota (mL) 
Aforo 
(mL) 
Conc. 
[µg/mL] 
Nivel 
(%)* 
1 1.1 25 111.2 20 
2 2.2 25 222.5 40 
3 3.3 25 333.7 60 
4 4.4 25 444.9 80 
5 5.5 25 555.2 100 
6 6.6 25 667.4 120 
. *Porcentaje en relación a la cantidad descrita en el marbete y disuelta en 900 mL 
de medio de disolución 
 
Después se determinó la absorbancia de cada solución en las 
condiciones espectrofotométricas indicadas y se graficaron contra la 
concentración, calculando el coeficiente de regresión así como el error relativo 
debido a la regresión. 
 
-Detector: UV-Vis 
-Longitud de onda (λ): 258 nm 
-Medio de disolución: HCl 0.1N 
-Celdas de cuarzo: 1 cm 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
_________________________________37________________________________ 
 
 
 
 
 III 
3.5.1.1.2 Ketoprofeno 
• Preparación de soluciones: 
-Medio de disolución, sol amortiguadora de fosfato 0.05 M, pH 7.4: 
° Sol. Fosfato de potasio monobásico 0.05 M: se pesa 6.805 g de fosfato de 
potasio monobásico. En un matraz volumétrico de 1L, se disuelven y aforan 
con agua destilada. 
° Sol. Hidróxido de sodio 0.05 M: En un matraz volumétrico de 500 mL se 
agrega 1 g del reactivo, se disuelve y lleva al volumen con agua destilada. Por 
cada 2 L de medio de disolución, se transfirió 500 mL de la solución de fosfato 
de potasio monobásico y 391 mL de la solución de hidróxido de sodio, se 
mezclaron y aforó al volumen indicado, por último se verificó el pH de 7.4±0.05 
-Solución stock de Ketoprofeno 500.0 µg/mL: se peso 0.0125 g de Ketoprofeno 
sustancia de referencia, transfiriéndose a un matraz volumétrico de 25 mL, se 
disolvieron con medio de disolución agitándose en baño de ultrasonido durante 
5 minutos. Se mezcló y aforo con el mismo medio. 
• Procedimiento: 
Se prepararon dos curvas de linealidad como se indican a continuación: 
Tabla 8.- Curva de linealidad del Sistema para Ketoprofeno 
 
N. sol. Sol. Stock 500 µg/mL alícuota (mL) 
Aforo Conc. Nivel 
(mL) [µg/mL] (%)* 
1 1.0 25 2.0 20 
2 2.0 25 4.0 40 
3 3.0 25 6.0 60 
4 4.0 25 8.0 80 
5 5.0 25 10.0 100 
6 6.0 25 12.0 120 
. *Porcentaje en relación a la cantidad descrita en el marbete y disuelta en 1000 mL 
 de medio de disolución 
 
A continuación se determinó la absorbancia de cada solución, bajo las 
condiciones descritas. Se graficó absorbancia vs. concentración y se calculo el 
coeficiente de regresión así como el error relativo debido a la regresión. 
 
-Detector: UV-Vis 
-Longitud de onda (λ): 260 nm
-Medio:sol.amortiguadora de fosfato 0.05 M, pH 7.4 
-Celdas de cuarzo: 0.1 cm 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
_________________________________38________________________________ 
 
 
 
 
 III 
3.5.1.2 Precisión del sistema 
3.5.1.2.1 Metamizol sódico y Ketoprofeno 
Se utilizaron los datos obtenidos en la linealidad del sistema calculando 
el coeficiente de variación del factor de respuesta. 
 
3.5.2 Parámetros de validación del método25 
3.5.2.1 Linealidad del método 
3.5.2.1.1 Metamizol sódico 
• Preparación de soluciones: 
-Solución stock de Metamizol sódico (estándar): se preparo de la misma 
manera como esta indicado en el apartado de linealidad del sistema (3.5.1.1.1). 
-Solución stock de Metamizol sódico (producto): se pesó una cantidad 
equivalente a 0.0632 g de Metamizol sódico de la mezcla homogénea 
compuesta