Manual_de_Trombosis_y_terapia_antitrombótica_Primera_edición_Luis - Lidia Guel

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MANUAL DE TROMBOSIS Y
TERAPIA ANTITROMBÓTICA
Manual de trombosis y
terapia antitrombótica
Luis Fernando García–Frade Ruiz
Médico Internista del Hospital Ángeles del Pedregal.
Licenciatura como Médico Cirujano en la
Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad “La Salle”.
Diplomado en Diabetes, Hipertensión y Obesidad,
Centro Médico Nacional “Siglo XXI”.
Especialidad en Medicina Interna en la Universidad “La Salle”,
Hospital Ángeles del Pedregal.
Profesor adjunto del curso de Nosología de Pregrado de la
Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad “La Salle”.
Editorial
Alfil
MNGO
Typewriter
Librosmedicospdf.net
http://www.librosmedicospdf.net/
Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Todos los derechos reservados por:
� 2008 Editorial Alfil, S. A. de C. V.
Insurgentes Centro 51–A, Col. San Rafael
06470 México, D. F.
Tels. 55 66 96 76 / 57 05 48 45 / 55 46 93 57
e–mail: alfil@editalfil.com
ISBN 978–607–7504–08–5
Dirección editorial:
José Paiz Tejada
Editor:
Dr. Jorge Aldrete Velasco
Revisión editorial:
Irene Paiz, Berenice Flores
Revisión técnica:
Dr. Diego Armando Luna Lerma
Ilustración:
Alejandro Rentería
Diseño de portada:
Arturo Delgado–Carlos Castell
Impreso por:
Solar, Servicios Editoriales, S. A. de C. V.
Calle 2 No. 21, Col. San Pedro de los Pinos
03800 México, D. F.
Septiembre de 2008
Esta obra no puede ser reproducida total o parcialmente sin autorización por escrito de los editores.
Los autores y la Editorial de esta obra han tenido el cuidado de comprobar que las dosis y esquemas
terapéuticos sean correctos y compatibles con los estándares de aceptación general de la fecha de
la publicación. Sin embargo, es difícil estar por completo seguros de que toda la información pro-
porcionada es totalmente adecuada en todas las circunstancias. Se aconseja al lector consultar cui-
dadosamente el material de instrucciones e información incluido en el inserto del empaque de cada
agente o fármaco terapéutico antes de administrarlo. Es importante, en especial, cuando se utilizan
medicamentos nuevos o de uso poco frecuente. La Editorial no se responsabiliza por cualquier alte-
ración, pérdida o daño que pudiera ocurrir como consecuencia, directa o indirecta, por el uso y apli-
cación de cualquier parte del contenido de la presente obra.
Colaboradores
Dra. Yolanda Aburto
Departamento de Terapia Endovascular del Instituto Nacional de Neurología y
Neurocirugía. Terapia Endovascular Neurológica, Centro Integral de Enferme-
dad Vascular Cerebral, Hospital Ángeles del Pedregal.
Capítulo 8
Dr. Marlon Patricio Aguirre Espinosa
Cardiólogo ecocardiografista del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio
Chávez”.
Capítulo 22
Dr. Raúl Ariza Andraca
Médico internista. Miembro del Comité Académico de la UNAM. Investigador
Nacional. Profesor de Medicina Interna.
Capítulo 17
Dr. José de Jesús Arredondo Sandoval
Médico internista egresado de la Universidad “La Salle” y del Hospital Ángeles
del Pedregal. Médico adscrito al servicio de Nefrología del HGZ No. 3 del IMSS,
Cancún, Quintana Roo.
Capítulo 4
V
VI (Colaboradores)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Dr. Luis León Arrieta Sandoval
Médico cardiólogo intervencionista del Hospital Ángeles del Pedregal con estu-
dios de posgrado en Lisboa, Portugal.
Capítulos 6, 13
Dra. Leonor A. Barile Fabris
Jefa del Departamento de Reumatología del Hospital de Especialidades del CMN
“Siglo XXI”, IMSS. Investigadora Nacional. Profesora de Reumatología.
Capítulo 17
Dr. René Bourlon Cuéllar
Médico internista y profesor adjunto del curso de Medicina Interna del Hospital
Ángeles del Pedregal. Consejero titular y tesorero del Consejo Mexicano de Me-
dicina Interna.
Capítulos 2, 20
Dra. Christianne Bourlon de los Ríos
Médico pasante de servicio social. Universidad Panamericana.
Capítulos 2, 20
Dra. María Teresa Bourlon de los Ríos
Médico cirujano egresada de la Universidad Panamericana. Residente de primer
año de la especialidad de Medicina Interna, Instituto Nacional de Ciencias Médi-
cas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
Capítulos 2, 20
Dr. Sergio Cortés Ocampo
Médico egresado de la UNAM con especialidad en Medicina Interna y Medicina
Crítica, adscrito al Hospital Ángeles del Pedregal.
Capítulo 9
Dr. Carlos F. Cuevas García
Jefe del Departamento de Neurología del CMN “Siglo XXI”, IMSS. Profesor ti-
tular de posgrado de Neurología, UNAM.
Capítulo 10
Dr. Víctor A. de la Garza Estrada
Médico internista del Hospital Ángeles del Pedregal. Jefe de la División de Medi-
cina del Hospital Ángeles del Pedregal. Secretario del Colegio de Medicina Inter-
na de México.
Capítulo 16
VIIColaboradores
Dr. Luis Fernando García–Frade Ruiz
Médico Internista del Hospital Ángeles del Pedregal. Licenciatura como Médico
Cirujano en la Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad “La Salle”. Di-
plomado en Diabetes, Hipertensión y Obesidad, Centro Médico Nacional “Siglo
XXI”. Especialidad en Medicina Interna en la Universidad “La Salle”, Hospital
Ángeles del Pedregal. Profesor adjunto del curso de Nosología de Pregrado de
la Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad “La Salle”.
Capítulos 1, 4, 5, 14, 16, 18, 19, 24, 25
Dr. Rafael Hurtado Monroy
Jefe del Departamento de Hematología del Hospital Ángeles del Pedregal.
Miembro de la Sociedad Americana de Hematología y de la Sociedad Americana
de Oncología.
Capítulo 3
Dr. Angel Lee
Terapia Endovascular Neurológica, Centro Integral de Enfermedad Vascular Ce-
rebral, Hospital Ángeles del Pedregal. Consultante de Neurocirugía, Instituto
Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición “Salvador Zubirán”.
Capítulo 8
Dra. Ana Paula Mas Martínez
Médico cirujano egresada de la Facultad Mexicana de Medicina de la Universi-
dad “La Salle”. Diplomado de Nutrición, UNAM.
Capítulos 24, 25
Dra. Tania Teresa Mora Arias
Médico cirujano egresada de la Universidad “La Salle”. Residente del tercer año
de la especialidad de Medicina Interna, Hospital Ángeles del Pedregal.
Capítulo 3
Dr. Gaspar Alberto Motta Ramírez
Médico radiólogo con posgrado en Imagen Seccional del Cuerpo en Cleveland
Clinic Foundation. Jefe del departamento de Radiología e Imagen de la Unidad de
Especialidades Médicas. Coordinador de TC del Hospital Ángeles del Pedregal.
Capítulo 23
Dr. Luis Fernando Mundo Gallardo
Médico gastroenterólogo y endoscopista del Hospital Ángeles del Pedregal. Fe-
llow del American College of Gastroenterology. Gobernador del Capítulo Méxi-
co del American College of Gastroenterology.
Capítulo 15
VIII (Colaboradores)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Dr. Víctor Hugo Navarro Ceja
Médico adscrito al servicio de Angiología y Cirugía Vascular del CMN “Siglo
XXI”, IMSS. Coordinador del Comité de Flebología de la Sociedad Mexicana
de Angiología y Cirugía Vascular, A. C. Médico adscrito del Hospital Ángeles
del Pedregal.
Capítulos 11, 12
Dr. José Eladio Ortiz Solís
Médico cardiólogo adscrito del Hospital de Especialidades del CMN “Siglo
XXI”, IMSS. Cardiólogo intervencionista del Hospital Ángeles del Pedregal.
Capítulo 6
Dr. Juan Carlos Peláez Piedrahita
Médico cardiólogo del Hospital Ángeles del Pedregal.
Capítulo 7
Dra. Irene Pérez Páez
Médico cirujano egresada de la UNAM. Residente del cuarto año de la especiali-
dad de Medicina Interna, Hospital Ángeles del Pedregal.
Capítulo 10
Dr. Eduardo Perusquia Ortega
Jefe del Departamento de Neurofisiología del Hospital Ángeles del Pedregal.
Capítulo 8
Dr. Óscar Quiroz Castro
Médico radiólogo coordinador de PET–CT del departamento de Imagen del Hos-
pital Ángeles del Pedregal. Ex–presidente de la Sociedad Mexicana de Radiolo-
gía e Imagen.
Capítulo 23
Dr. Francisco Javier Roldán Gómez
Cardiólogo ecocardiografista del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio
Chávez”. Investigador Nacional.
Capítulos 22, 25
Dr. Jorge Santos
Neurocirugía y Terapia Endovascular Neurológica, Centro Médico ”La Raza”,
IMSS.
Capítulo 8
IXColaboradores
Dr. Salvador Vargas Cruz
Egresado de la Facultad de Medicina de la UNAM. Especialista en Cirugía Gene-
ral egresado del Hospitalde Especialidades del CMN “Siglo XXI”, IMSS. Miem-
bro de la Asociación Mexicana de Cirugía General y de la Asociación Latinoame-
ricana de Cirugía Endoscópica. Miembro de la Sociedad Médica del Hospital
Ángeles del Pedregal.
Capítulo 15
Dr. Pablo Vargas Viveros
Médico internista del Hospital Ángeles del Pedregal. Profesor de Medicina y He-
matología de la Facultad Mexicana de Medicina de la Universidad “La Salle”.
Capítulo 3
Dra. Miriam Villada Mena
Médico intensivista de la Unidad de Terapia Intensiva del Hospital de Especiali-
dades de la Ciudad de México. Médico adscrito de la Unidad de Terapia Intensiva
del Hospital Ángeles del Pedregal.
Capítulo 21
Dr. Alejandro Zárate Aspiros
Médico anestesiólogo e intensivista del Hospital Ángeles del Pedregal.
Capítulo 13
Dr. Marco Antonio Zenteno
Jefe del Departamento de Terapia Endovascular del Instituto Nacional de Neuro-
logía y Neurocirugía. Profesor Titular del Curso en la UNAM. Miembro de la
Academia Nacional de Medicina.
Capítulo 8
X (Colaboradores)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Contenido
Prefacio XV. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Rafael Hurtado Monroy
Introducción XVII. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Luis Fernando García–Frade Ruiz
1. Sistema normal de la coagulación 1. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Luis Fernando García–Frade Ruiz
2. Síndrome de resistencia a la insulina y trombosis 11. . . . . . . . . 
René Bourlon Cuéllar, María Teresa Bourlon de los Ríos,
Christianne Bourlon de los Ríos
3. Trombofilia 25. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Pablo Vargas Viveros, Tania Teresa Mora Arias,
Rafael Hurtado Monroy
4. Agentes antitrombóticos 39. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Luis Fernando García–Frade Ruiz,
José de Jesús Arredondo Sandoval
5. Profilaxis antitrombótica 63. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Luis Fernando García–Frade Ruiz
6. Angina inestable e infarto del miocardio 79. . . . . . . . . . . . . . . . 
Luis León Arrieta Sandoval, José Eladio Ortiz Solís
7. Fibrilación auricular y trombosis 93. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Juan Carlos Peláez Piedrahita
XI
XII (Contenido)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
8. Enfermedad carotídea 103. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Eduardo Perusquia Ortega, Angel Lee, Yolanda Aburto,
Jorge Santos, Marco Antonio Zenteno
9. Isquemia cerebral transitoria e infarto cerebral 135. . . . . . . . . . 
Sergio Cortés Ocampo
10. Trombosis venosa cerebral 143. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Carlos F. Cuevas García, Irene Pérez Páez
11. Trombosis venosa profunda 171. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Víctor Hugo Navarro Ceja
12. Insuficiencia arterial periférica 181. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Víctor Hugo Navarro Ceja
13. Tromboembolia pulmonar 197. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Luis L. Arrieta Sandoval, Alejandro Zárate Aspiros
14. Enfermedad vascular renal 213. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Luis Fernando García–Frade Ruiz
15. Trombosis mesentérica 231. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Luis Fernando Mundo Gallardo, Salvador Vargas Cruz
16. Trombosis en el paciente oncológico 245. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Víctor A. de la Garza Estrada,
Luis Fernando García–Frade Ruiz
17. Enfermedad inmunitaria y trombosis. Síndrome de
anticuerpos antifosfolípidos 263. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Raúl Ariza Andraca, Leonor A. Barile Fabris
18. Embarazo y trombosis 271. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Luis Fernando García–Frade Ruiz
19. Anticonceptivos orales, terapia hormonal sustitutiva
y trombosis 291. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Luis Fernando García–Frade Ruiz
20. Trombocitopenia inducida por heparina. Síndrome de HIT 303
René Bourlon Cuéllar, María Teresa Bourlon de los Ríos,
Christianne Bourlon de los Ríos
21. Cuidados críticos en el paciente con trombosis 317. . . . . . . . . . . 
Miriam Villada Mena
22. Ecocardiografía en el paciente con trombosis 331. . . . . . . . . . . . 
Marlon Patricio Aguirre Espinosa,
Francisco Javier Roldán Gómez,
23. Imagenología en el paciente con trombosis 341. . . . . . . . . . . . . . . 
Óscar Quiroz Castro, Gaspar Alberto Motta Ramírez
XIIIContenido
24. Interacciones farmacológicas y alimenticias en el paciente
con trombosis 355. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
Ana Paula Mas Martínez, Luis Fernando García–Frade Ruiz
25. Trombosis venosa yugular interna espontánea 367. . . . . . . . . . . 
Luis Fernando García–Frade Ruiz,
Francisco Javier Roldán Gómez, Ana Paula Mas Martínez
Índice alfabético 373. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 
XIV (Contenido)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Prefacio
Dr. Rafael Hurtado Monroy
Con enorme gratitud recibo la invitación del Dr. Fernando García–Frade Ruiz
para escribir el prefacio del Manual de trombosis y terapia antitrombótica.
La preocupación de abordar las principales causas de muerte de cualquier país
implica la implementación de medidas de prevención como la mejor forma de
hacer medicina. Después de los accidentes, las enfermedades trombóticas ocu-
pan los primeros lugares de causas de muerte en países del primer mundo y, curio-
samente, también en el nuestro.
El conocimiento de los factores de riesgo para el desarrollo de trombosis per-
mitió establecer causas indirectas y logró establecer medidas profilácticas que
son efectivas aun en nuestros días, pero que se siguen sin tenerlas en cuenta como
una prioridad, sobre todo en el paciente en hospitalización, e involucra a la mayo-
ría de las especialidades médicas y quirúrgicas.
En los últimos años se dieron avances muy importantes en la etiología de la
trombosis, donde la deficiencia hereditaria cuantitativa y/o cualitativa de los in-
hibidores naturales de la coagulación influyó en definir el término de trombofilia
primaria, y la secundaria para el resto.
La trascendencia de estas aportaciones llevó a una mayor sofisticación en el
diagnóstico y sobre todo en el tratamiento; p. ej., un paciente con trombofilia pri-
maria requerirá tratamiento profiláctico de por vida, no así en un caso de trombo-
sis aislada secundaria.
La fase hemostática no se escapa de los avances en la enfermedad trombótica
arterial, donde las plaquetas y el daño vascular representan un papel central en
la fisiopatología y el desarrollo también sofisticado de nuevos recursos terapéuti-
XV
XVI (Prefacio)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
cos con terapia endovascular y/o la combinación de antiagregantes plaquetarios
específicos con anticuerpos monoclonales blanco dirigidos.
Las consecuencias de los procesos trombóticos todavía son un reto para el fu-
turo y no hay un estándar de oro en la respuesta a la recanalización vascular y el
reparo tisular. El uso de fibrinolíticos no es tan popular por el limitado tiempo de
su indicación, pero sobre todo por sus complicaciones.
La elaboración de un manual representa un gran esfuerzo para el experto, con
el objeto de proporcionar una lectura rápida de los conocimientos básicos ya esta-
blecidos; le permite al lector obtener una respuesta concisa del diagnóstico y tra-
tamiento de las enfermedades trombóticas. Este libro es una muestra clara de la
participación multidisciplinaria de la hematología y la medicina interna con el
resto de las especialidades médico–quirúrgicas.
Introducción
Dr. Luis Fernando García–Frade Ruiz
El fenómeno trombótico constituye el resultado de un sinnúmero de desencade-
nantes comunes en la actualidad, los que, sumados a padecimientos quizá aún
desconocidos por la ciencia,colocan a la enfermedad trombótica como una de las
principales causas de muerte en nuestros días tanto en México como en el resto
del mundo, sin respetar diferencias en desarrollo, económicas ni políticas.
La trombosis es la causa más común de muerte en EUA, en donde más de dos
millones de personas mueren al año a consecuencia de un evento trombótico arte-
rial o venoso y en donde un número similar presentan un fenómeno trombótico
no fatal a manera de trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar, trombo-
sis cerebrovascular, isquemia cerebral transitoria, trombosis coronaria y otros.
En nuestro país la diabetes mellitus figura de manera general como la principal
causa de muerte, seguida de la enfermedad isquémica del corazón, tanto en hom-
bres como en mujeres, mientras que la enfermedad cerebrovascular ocupa la ter-
cera causa de muerte en personas del género femenino y la cuarta en los hombres,
es decir, los fenómenos isquémicos causan una mayor cantidad de defunciones
en nuestros días que las enfermedades malignas e infecciosas, incluyendo al
SIDA. Así, la trombosis contribuye a una extraordinaria morbilidad, mortalidad
y costos en el cuidado médico.
Nos encontramos, entonces, ante una epidemia de eventos trombóticos en don-
de los avances en el conocimiento y el entendimiento de los mecanismos de la
coagulación han resultado en que los médicos podamos contar con técnicas diag-
nósticas útiles para la precisa evaluación de los pacientes, con lo que aproximada-
mente de 80 a 90% de los enfermos tendrán una etiología definida.
XVII
XVIII (Introducción)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Es necesario hacerle frente a la enfermedad, para lo cual se requiere de la ade-
cuada capacitación y actualización tanto de los médicos de primer contacto como
de los especialistas para la oportuna identificación de los factores de riesgo, la
implementación de medidas profilácticas, el estudio integral y multidisciplinario
de los pacientes, sistemas adecuados y confiables para la atención de las urgen-
cias a nivel prehospitalario que permitan el pronto traslado de los pacientes a un
servicio de atención médica, recursos materiales tales como salas de hemodina-
mia, departamentos completos de imagenología, laboratorios clínicos especiali-
zados, equipos para terapia endovascular y agentes antitrombóticos a lo largo de
la República, así como en cada uno de los grandes hospitales institucionales y pri-
vados, además de los correspondientes recursos humanos, como cardiólogos in-
tervencionistas, angiólogos y demás especialistas: hematólogos, neurólogos, inter-
nistas, intensivistas, nutriólogos, radiólogos, oncólogos, etc., lo que en resumen
se traduce en una necesidad de estrategias a nivel nacional y altos costos, lo que
permitirá en un futuro lograr disminuir la alta morbimortalidad que genera la en-
fermedad trombótica.
El presente texto se encuentra conformado por la valiosa participación de di-
versos especialistas y subespecialistas expertos en el tema, lo que sin duda lo con-
vierte en una fuente útil de consulta tanto para el personal médico como el para-
médico y el administrativo involucrados en el cuidado de los enfermos.
El Manual de trombosis y terapia antitrombótica simboliza el trabajo multi-
disciplinario que debe ejemplificar la labor diaria con nuestros enfermos, en
donde el fin común, sin importar la especialidad médica, es la unión entre los que
nos dedicamos al cuidado de la salud para, además de intentar tanto prolongar
como mejorar la calidad de vida de quienes requieren de nuestro servicio, seamos
a la vez capaces de mantenernos actualizados y bajo aquella mística de humanis-
mo en donde siempre lo más importante sean nuestros pacientes.
La medicina “fina” es aquella en la que toda indicación terapéutica
se fundamenta en un conocimiento
fisiopatológico y farmacológico actualizado.
Dr. L. Fernando García–Frade Ruiz
Agradezco a todos los médicos y a Editorial Alfil, que con su
esfuerzo y confianza hicieron posible la publicación de este libro.
XX Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Dedicado a todos los médicos y a sus familias,
que en su labor diaria reflejan “el haber nacido para dar”.
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1
Sistema normal de la coagulación
Luis Fernando García–Frade Ruiz
Desde el punto de vista didáctico, el sistema de la coagulación se divide en tres
grandes fases: fase vascular, fase plaquetaria y fase plasmática. Dichos procesos
suceden en realidad de manera simultánea y constante en el organismo con el fin
de evitar la pérdida extravascular de sangre y llevar a cabo la reparación del vaso
sanguíneo lesionado.
CLASIFICACIÓN
El sistema de la coagulación se divide en hemostasia primaria y hemostasia se-
cundaria. La hemostasia primaria se refiere a la respuesta celular, mientras que
la secundaria comprende a los factores solubles circulantes de la coagulación que
convergen en una cascada de reacciones enzimáticas para generar fibrina como
producto final.
Los componentes celulares y proteínicos de la coagulación se encuentran efi-
cazmente coordinados y son interdependientes.
FASE VASCULAR
Ante la lesión de la pared vascular de un vaso sanguíneo se activa de manera in-
mediata la primera fase de la coagulación mediante un mecanismo de vasocons-
tricción, llamado fase vascular, el cual de forma mecánica disminuye la pérdida
sanguínea a través de la disrupción vascular.
1
2 (Capítulo 1)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
La contracción vascular se debe a reflejos nerviosos, espasmo miógeno local
y factores humorales procedentes del tejido traumatizado y de las plaquetas san-
guíneas.
En los vasos pequeños, las plaquetas son responsables de la mayor parte de la
vasoconstricción por liberación de la sustancia vasoconstrictora tromboxano A2.
Cuanto mayor sea el traumatismo que sufra el vaso, mayor será la intensidad del
espasmo. Este espasmo vascular se puede prolongar durante varios minutos o in-
cluso horas, y en el transcurso de este tiempo ocurren los procesos de tapona-
miento plaquetario y fase plasmática.
FASE PLAQUETARIA
Las plaquetas son minúsculos discos redondos u ovalados de 2 a 4 �m de diáme-
tro. Se forman en la médula ósea a partir de los megacariocitos, que son células
extremadamente grandes de la serie hematopoyética de la médula ósea, que se
segmentan en la propia médula o poco después de abandonarla. La concentración
normal de plaquetas en la sangre es de 150 000 a 450 000 por �L. Las plaquetas
carecen de núcleo y contienen en su citoplasma factores activos, como:
1. Moléculas de actina y miosina, semejantes a las que se encuentran en las
células musculares.
2. Residuos de retículo endoplásmico y de aparato de Golgi, que sintetizan di-
versas enzimas y almacenan grandes cantidades de iones de calcio.
3. Sistemas enzimáticos capaces de formar ATP y ADP.
4. Sistemas enzimáticos que sintetizan prostaglandinas.
5. Una proteína llamada factor estabilizador de la fibrina.
6. Un factor de crecimiento que hace que las células endoteliales, las del mús-
culo liso vascular y los fibroblastos se multipliquen y crezcan, lo cual pro-
duce la reparación de la pared vascular lesionada.
Las plaquetas tienen una vida media de 8 a 12 días, al final de los cuales parecen
haber agotado su proceso vital.
En condiciones normales 1 x 1012 plaquetas fluyen de manera continua a través
de 1 000 m2 de superficie vascular en el organismo sin adherirse ni agregarse; no
obstante, una disrupción de la integridad de la pared vascular da lugar a interac-
ciones complejas entre las plaquetas circulantes, las células endoteliales y las
estructuras subendoteliales.
De manera simultánea a la fase vascular se activa la segunda fase de la coagu-
lación, llamada fase plaquetaria o hemostasia primaria, la cual tiene la finalidad
de formar un tapón plaquetario sobre la lesión endotelial. Durante los primeros
minutos posteriores a la lesión vascular estas dos primerasfases de la coagulación
3Sistema normal de la coagulación
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intentan inhibir la pérdida extravascular de sangre a través de la fase plaquetaria,
la cual se divide a su vez en tres grandes pasos:
� Adhesión plaquetaria.
� Liberación granular.
� Agregación plaquetaria.
Adhesión plaquetaria
Tras la lesión de la pared vascular el vaso sanguíneo expone hacia el interior de
la luz vascular el colágeno subendotelial, sitio en donde las plaquetas se adhieren
a través de su receptor, la glucoproteína Ia/IIa.
Dicha unión entre las plaquetas y el colágeno subendotelial se refuerza a través
de la glucoproteína adhesiva conocida como factor de von Willebrand, la cual se
“ancla” en las plaquetas a través del receptor de glucoproteína Ib/IX en un extre-
mo y del colágeno subendotelial por el otro.
Enseguida se unen a las plaquetas los llamados agonistas plaquetarios, como
la adrenalina, la trombina y la colágena, tras lo cual se activan dos enzimas de la
membrana plaquetaria: la fosfolipasa C y la fosfolipasa A2, que catalizan la libe-
ración de ácido araquidónico a partir de dos fosfolípidos de membrana: el fosfati-
dil inositol y la fosfatidil colina.
El ácido araquidónico forma endoperóxidos a través de la ciclooxigenasa (la
cual puede ser inhibida por los AINEs). Estos endoperóxidos pueden formar
tromboxano A2 en presencia de la tromboxano sintetasa o formar prostaciclina
(PGI2) en presencia de la prostaciclín sintetasa.
El tromboxano A2 aumenta a su vez la actividad de la fosfolipasa C, que esti-
mula la activación plaquetaria, mientras que la prostaciclina la inhibe, como se
muestra en la figura 1–1.
Liberación granular
Por otro lado, la hidrólisis del fosfolípido de membrana, el fosfatidil inositol 4–5
bifosfato (PIP2), produce diacilglicerol (DAG) e inositol trifosfato (IP3). Este úl-
timo interviene en el movimiento de calcio en el citosol plaquetario y estimula
la fosforilación de las cadenas ligeras de miosina, la que interactúa con la actina
para facilitar el movimiento de los gránulos plaquetarios.
El DAG activa la proteincinasa C, que a su vez fosforila otras proteínas que
sirven para la secreción de las granulaciones plaquetarias.
Tras la activación plaquetaria, las plaquetas secretan al plasma el contenido de
sus gránulos, los cuales contienen los siguientes elementos:
4 (Capítulo 1)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Figura 1–1. A partir del ácido araquidónico se forman endoperóxidos en presencia de
la ciclooxigenasa, misma que puede ser inhibida por los antiinflamatorios no esteroi-
deos (AINEs). En presencia de la tromboxano sintetasa se forma tromboxano A2, poten-
te activador plaquetario. La formación de prostaciclina (PGI2) en presencia de la prosta-
ciclín sintetasa inhibe la activación plaquetaria.
Ácido araquidónico
Ciclooxigenasa (–) AINEs
Endoperóxidos
Tromboxano
sintetasa
Prostaciclín
sintetasa
Aumenta la
actividad de
fosfolipasa C
(plaquetas)
(–): Inhibido por
Inhibe la
activación
plaquetaria
6 ceto PGF
(células endoteliales)
1�Tromboxano B2
Tromboxano A2 Prostaciclina (PGI2)
1. Gránulos densos: calcio, serotonina y adenosín difosfato (ADP).
2. Gránulos alfa: factor de crecimiento de las plaquetas (PDGF) y factor pla-
quetario–4.
Agregación plaquetaria
El ADP liberado a partir de los gránulos densos se une a un receptor que cuando
se activa modifica la configuración del complejo del receptor plaquetario, la glu-
coproteína IIb/IIIa, a la cual se une el fibrinógeno y las plaquetas entre sí, for-
mando de manera final un tapón plaquetario en el sitio de la lesión endotelial.
El PDGF estimula el crecimiento y la migración de los fibroblastos y de las
células musculares lisas de la pared vascular, lo cual genera el proceso de repara-
ción del vaso sanguíneo lesionado.
Mientras se llevan a cabo los mecanismos mencionados, las proteínas plasmá-
ticas de la coagulación se activan de manera simultánea para iniciar la fase plas-
mática de la coagulación, también llamada hemostasia secundaria. La superficie
fosfolipídica de las plaquetas desempeña un papel fundamental, ya que sobre ella
se activan las proteasas de la cascada de la coagulación para formar el coágulo
de fibrina.
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Agregación plaquetaria bajo condiciones patológicas
Las plaquetas desempeñan una función básica en la patogénesis de la aterotrom-
bosis aguda, la cual es el sustrato patológico de los eventos vasculares agudos,
como el infarto agudo del miocardio y el accidente cerebrovascular. En el caso
de la formación del trombo patológico existe una disfunción local de las células
endoteliales asociadas con mecanismos inflamatorios. Las plaquetas participan
en la formación del trombo sobre la placa aterosclerótica rota y en la formación
de la placa por sí misma. Las plaquetas liberan ligandos adhesivos, como la P–se-
lectina, y proveen una superficie fosfolipídica para el reclutamiento de células
mononucleares y linfocitos, los cuales contribuyen al proceso inflamatorio local
asociado con la aterosclerosis. Además, los gránulos plaquetarios contienen fac-
tores de crecimiento, como el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, el
cual es importante para la proliferación celular en la expansión de la lesión ateros-
clerótica.
FASE PLASMÁTICA
En la década de 1960 se propuso un modelo de la cascada de la coagulación com-
puesto por una serie de pasos secuenciales, donde la activación de un factor de
la coagulación guía a la activación de otro para concluir en la generación de trom-
bina.
La fase plasmática de la coagulación o hemostasia secundaria tiene la finalidad
de formar trombina suficiente para convertir el fibrinógeno en fibrina y reforzar
así el tapón plaquetario creado en la hemostasia primaria a través de un segundo
tapón formado por fibrina. En la fase plasmática intervienen los llamados facto-
res de la coagulación, que en su mayor parte son formas inactivas de enzimas pro-
teolíticas. Cuando son convertidas a las formas activas, sus acciones enzimáticas
causan reacciones en cascada del proceso de coagulación. Como se indica en el
cuadro 1–1, la mayor parte de estos factores se designan con números romanos.
Desde el punto de vista didáctico, la fase plasmática de la coagulación se divide
en cuatro reacciones:
Reacción I
Fase intrínseca o de contacto de la coagulación
El factor XII (Hageman), el cininógeno de alto peso molecular (HMWK) y la pre-
calicreína (Fletcher) forman un complejo con el colágeno vascular. Tras la unión
de estos elementos, el factor XII se convierte en su forma activa en el factor XIIa,
que en seguida convierte a la PK en calicreína y en el factor XI en su forma acti-
6 (Capítulo 1)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Cuadro 1–1. Factores de la coagulación sanguínea y sus sinónimos
Factor Sinónimos
Factor I Fibrinógeno
Factor II Protrombina
Factor III Tromboplastina (tisular)
Factor IV Calcio
Factor V Proacelerina, globulina aceleradora, factor lábil, cofactor
de tromboplastina
Factor VI Ya no se emplea
Factor VII Proconvertina, factor estable, acelerador plasmático para
conversión de protrombina
Factor VIII Factor antihemofílico, globulina antihemofílica, factor anti-
hemofílico A
Factor IX Factor Christmas, factor antihemofílico B
Factor X Factor Stuart–Prower, factor Stuart
Factor XI Antecedente plasmático de tromboplastina
Factor XII Factor Hageman, factor de contacto
Factor XIII Factor estabilizante de fibrina, factor Laki–Lorand
Precalicreína Factor Fletcher
Cininógeno de alto peso molecular Factor Fitzgerald, HMWK
vada XIa. A su vez, la calicreína acelera la conversión del factor XII en XIIa y
el factor XIa participa en las reacciones subsecuentes.
Reacción II
Vía extrínseca o dependiente de un factor tisular
En esta reacción se forma un complejo entre el factor VII, el calcioy el factor
tisular. Este último es una lipoproteína que se encuentra en todas las membranas
celulares y que queda expuesto tras una lesión tisular.
Por otro lado, los factores II, VII, IX y X, llamados “vitamina K dependien-
tes”, requieren calcio y vitamina K para adquirir su actividad biológica. Estas
proteínas plasmáticas se sintetizan en el hígado, donde una carboxilasa que de-
pende de vitamina K cataliza una modificación translacional específica que aña-
de un segundo grupo carboxilo a ciertos residuos de ácido glutámico.
Una pareja de estos residuos de ácido dicarboxiglutámico se une al calcio, el
cual fija estas proteínas a las superficies de los fosfolípidos cargados negativa-
mente y les confiere su actividad biológica.
La inhibición de la reacción bioquímica señalada es el mecanismo a través del
cual actúan los anticoagulantes orales (warfarina y acenocumarina).
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Reacción III
Vía común
En esta reacción el factor X es activado por las proteasas formadas en las dos reac-
ciones previas. En una reacción se forma un complejo que depende de calcio en-
tre los factores VIII, IX y X, donde primero se convierte el factor IX en IXa gra-
cias al factor XIa sintetizado en la vía intrínseca. Después el factor X es activado
por el factor IXa en concierto con el factor VIII. La activación de los factores IX
y X proporciona una unión importante entre las vías intrínseca y extrínseca de la
coagulación.
Reacción IV
En esta reacción la protrombina se convierte en trombina en presencia del factor
V, el calcio y los fosfolípidos. La trombina desempeña varias funciones, como
la conversión de fibrinógeno en fibrina y la activación de los factores V, VIII y
XIII (factor estabilizador de la fibrina), y estimula la adhesión y la agregación
plaquetarias.
Tras la liberación de fibrinopéptidos A y B de las cadenas � y � del fibrinóge-
no, la molécula modificada, ahora llamada monómero de fibrina, se polimeriza
en un gel insoluble. El polímero de fibrina es estabilizado por el enlace cruzado
de cadenas mediante el factor XIIIa.
De esta manera la hemostasia secundaria concluye con la formación de un ta-
pón de fibrina sobre el tapón plaquetario, producto de la hemostasia primaria.
FIBRINÓLISIS
La lisis del coágulo y la reparación del vaso comienzan inmediatamente después
de la formación del tapón hemostático definitivo. La fibrinólisis es esencial para
remover los coágulos intravasculares durante el proceso de reparación y evitar
la trombosis. El depósito intravascular de fibrina también se asocia con el desa-
rrollo de aterosclerosis. Un sistema fibrinolítico efectivo tiende a proteger contra
el proceso crónico de enfermedad vascular aterosclerótica y el proceso de trom-
bosis aguda.
Existen tres activadores principales del sistema fibrinolítico: los fragmentos
del factor de Hageman, la urocinasa (UK) y el activador tisular del plasminógeno
(tPA). Este último se difunde desde las células endoteliales y convierte al plasmi-
nógeno, absorbido en el tapón de fibrina, en plasmina.
8 (Capítulo 1)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Las células endoteliales liberan un inhibidor del activador del plasminógeno
(PAI–1), el cual bloquea la actividad del tPA.
Es necesario que exista un equilibrio entre los mecanismos, cuyo objetivo es
la formación de los coágulos y los anticoagulantes naturales (inhibidores de la
coagulación), con el fin de que la sangre mantenga de manera constante una ade-
cuada fluidez. Los anticoagulantes naturales son la proteína C, la proteína S, la
antitrombina III y el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), el cual inhibe al
factor tisular en la vía externa o reacción II de la fase plasmática de la coagulación.
Proteína C
La proteína C es convertida en una proteasa activa después de unirse a la trombo-
modulina, una proteína de la célula endotelial. La proteína C activada inactiva
los factores V y VIII, lo cual es favorecido por la proteína S.
Antitrombina III
La antitrombina forma complejos con todos los factores de la coagulación, ex-
cepto con el factor VII. La heparina no fraccionada potencia la acción de la anti-
trombina III.
Función del endotelio en la hemostasis
El hígado produce la mayoría de las proteasas de serina, así como las proteínas
C, S y antitrombina III, pero el endotelio participa de manera crítica en la modula-
ción de la hemostasia. Las células endoteliales son pequeñas productoras de los
factores hemostáticos. Desde el punto de vista anticoagulante expresan TFPI, he-
parán, trombomodulina, receptores endoteliales para la proteína C, óxido nítrico,
activador tisular del plasminógeno (tPA) y ciclooxigenasa. En su función procoa-
gulante el endotelio produce el inhibidor del activador del plasminógeno
(PAI–1), tromboxano, factor de von Willebrand, receptores de proteasa activados
y, quizá, factor tisular.
La expresión de estos factores hemostáticos varía de acuerdo con el sitio del
árbol vascular. Por ejemplo, el TFPI se expresa de manera predominante en el
endotelio de la microvasculatura, la trombomodulina en los vasos sanguíneos de
cualquier calibre y en todos los tejidos, excepto en el cerebro, mientras que el fac-
tor de von Willebrand se expresa en toda la circulación venosa y el óxido nítrico
en la circulación arterial.
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ESTUDIO CLÍNICO DE LA COAGULACIÓN
La valoración clínica de los procesos fisiológicos comentados comprenden los
siguientes estudios (figura 1–2):
Fase plaquetaria
La hemostasia primaria o fase plaquetaria se valora a través de la cuenta plaqueta-
ria y del tiempo de sangrado.
Las trombocitopatías se valoran mediante una agregometría plaquetaria, la
cual consiste en obtener plasma rico en plaquetas mediante centrifugación para
Antitrombina III (�)
Figura 1–2. Sistema normal de la coagulación y su valoración clínica. (–): inhibido por;
( � ): inhibe a.
Fase vascular
Fase plaquetaria
Fase plasmática
Lesión endotelial
Vasoconstricción
Adhesión
Heparina
Vía intrínseca
Reacción 1
Vía extrínseca
Reacción 2
Vía común
Reacción 3
Fibrina
Reacción 4
Reparación vascular Fibrinólisis
Liberación
granular
Agregación
(–)
AINEs
Abciximab
Clopidogrel
Valoración
clínica
Tiempo de
sangrado
Agregometría
TPT
TP
TT
Dímero D
10 (Capítulo 1)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
someterlo a método de absorbencia a través del cual se agregan agonistas plaque-
tarios, como la ristocetina, la epinefrina, el ADP, la serotonina, el factor activador
de plaquetas, la colágena, el fibrinógeno, el ácido araquidónico y el tromboxano,
con el fin de medir el porcentaje de agregación con cada uno de los reactivos. La
agregometría plaquetaria con estimulación con ADP se puede utilizar para medir
los efectos inhibitorios del clopidogrel y la estimulación con ácido araquidónico
para medir los efectos de la Aspirina�.
Fase plasmática
� La vía intrínseca o de contacto se valora mediante el tiempo parcial de trom-
boplastina (TPT).
Valor normal de TPT: de 25 a 40 seg.
� La vía extrínseca o dependiente de un factor tisular se valora mediante el
tiempo de protrombina (TP).
Valor normal de TP: de 9.50 a 14.00 seg.
Porcentaje de actividad: de 75 a 100.
� La vía común se valora mediante el tiempo de trombina (TT).
Valor normal de TT: de 15 a 25 seg.
REFERENCIAS
1. Handin IR: Hemorragia y trombosis. En: Principios de medicina interna. 15ª ed. México,
McGraw–Hill, 2002.
2. Guyton A: Hemostasia y coagulación normal. En: Tratado de fisiología médica. 8ª ed. Mé-
xico, McGraw–Hill, 1992.
3. Leavell B, Thorup O: Hemostasia normal. En: Hematología clínica. 4ª ed. México,
McGraw–Hill, 1978.
4. Aird W: Coagulation. Crit Care Med 2005;33:485–487.
5. Hoffman M, Monroe D: Coagulation 2006: a modern view of homeostasis. Hematol Oncol
Clin N Am 2007;21:1–11.
6.Levi M: Platelets. Crit Care Med 2005;33:523–525.
7. Mann K: Thrombin formation. Chest 2003:124.
8. Shore LL: Platelet inhibitors and monitoring platelet function: implications for bleeding.
Hematol Oncol Clin N Am 2007;21:51–63.
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Síndrome de resistencia
a la insulina y trombosis
René Bourlon Cuéllar, María Teresa Bourlon de los Ríos,
Christianne Bourlon de los Ríos
INTRODUCCIÓN
La enfermedad cardiovascular constituye en la actualidad la primera causa de
mortalidad y morbilidad entre los hombres y la segunda entre las mujeres de entre
30 y 60 años de edad.
Se considera un problema de salud grave que se ha relacionado con dos facto-
res principalmente: la obesidad y el estilo de vida, como el sedentarismo.
La obesidad se vincula con la resistencia de los efectos de la insulina en la utili-
zación de la glucosa periférica, así como en la utilización de ácidos grasos.
La resistencia a la insulina, asociada con hiperinsulinemia, hiperglucemia y
producción de citocinas adipocitarias conduce a la disfunción endotelial, produ-
ciendo un perfil de lípidos alterado, hipertensión e inflamación vascular, lo cual
promueve la producción de aterosclerosis.
Durante algún tiempo se observó la existencia de factores de riesgo comunes
en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con enfermedad cardiovascular,
como la obesidad, la hiperglucemia, la dislipidemia y la hipertensión, lo cual con-
dujo a la sospecha de la existencia de una “enfermedad metabólica”, actualmente
denominada síndrome metabólico, síndrome de resistencia a la insulina o síndro-
me X.
11
12 (Capítulo 2)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
SÍNDROME DE RESISTENCIA A LA INSULINA
El síndrome metabólico constituye un conjunto de factores de riesgo, que Reaven
describió por primera vez en 1988 como síndrome X. En general, son seis sus
componentes principales:
1. Obesidad central. Aumento de la circunferencia abdominal (adiposidad
intraabdominal) relacionada con otros factores de riesgo. En algunas áreas
de la literatura médica no sólo se considera un componente más, sino el cen-
tro de la enfermedad.
2. Dislipidemia aterogénica. Se manifiesta en un perfil lipídico como la pre-
sencia de hipertrigliceridemia, concentraciones disminuidas de LAD (lipo-
proteínas de alta densidad o HDL) y aumento en la concentración de LBD
(lipoproteínas de baja densidad o LDL).
3. Elevación de la presión arterial sistémica. Elevación de la PAS (presión
arterial sistólica) = 130 mmHg o una PAD (presión arterial diastólica) = 85
mmHg, o ambas.
4. Resistencia a la insulina � intolerancia a la glucosa. Los trastornos en
la glucemia se relacionan directamente con el daño cardiovascular, con o
sin enfermedad metabólica subyacente. Los pacientes con resistencia a la
insulina casi siempre tienden a evolucionar a intolerancia a la glucosa y pos-
teriormente al desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DM2), la cual consti-
tuye un factor de riesgo mayor e independiente para el desarrollo de enfer-
medad cardiovascular.
5. Estado proinflamatorio. Se reconoce clínicamente por la elevación de la
proteína C reactiva (PCR).
6. Estado protrombótico. Se caracteriza por la presencia de elevación en
plasma del factor activador del plasminógeno y fibrinógeno.
Los criterios para el diagnóstico han sido establecidos por múltiples organizacio-
nes y tienen ciertas variaciones entre sí, aunque los que se consideran de más sen-
cilla aplicación en la práctica médica son los propuestos por la ATP–III (The Na-
tional Cholesterol Education Program’s Adult Treatment Panel III Report)
(cuadro 2–1). Los estados proinflamatorio y protrombótico no se han agregado
a los criterios de diagnóstico, ya que aún no se estandarizan los parámetros y las
mediciones adecuadas, pero se reconoce que la inflamación crónica, el estado de
hiperagregabilidad plaquetaria, el estado protrombótico y la fibrinólisis dismi-
nuida son una parte importante de la explicación fisiopatológica de esta afección.
Es importante recalcar que el síndrome de resistencia a la insulina se puede
considerar como un síndrome o como una afección única; sin embargo, se debe
identificar y tratar cada uno de sus componentes individuales.
13Síndrome de resistencia a la insulina y trombosis
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Cuadro 2–1. Criterios clínicos ATPIII para el síndrome metabólico
Factores de riesgo Valores
Obesidad abdominal, definida por circunferencia abdominal
Hombres > 102 cm
Mujeres > 88 cm
Triglicéridos � 150 mg/dL
Colesterol HDL
Hombres < 40 mg/dL
Mujeres < 50 mg/dL
Presión arterial � 130/� 85 mmHg
Glucosa sérica en ayuno � 110 mg/dL
Se establece el diagnóstico de síndrome metabólico cuando están presentes tres o más de los fac-
tores de riesgo.
TROMBOSIS, ATEROSCLEROSIS Y LESIÓN VASCULAR
La ateromatosis y la aterosclerosis son dos afecciones representativas de la lesión
vascular.
La existencia de una disminución del calibre arterial, una mayor facilidad para
la ruptura de las placas inflamatorias y un estado protrombótico facilitan la ins-
tauración de isquemia aguda o crónica en cualquier territorio vascular del orga-
nismo.
La lesión aterosclerótica es un engrosamiento asimétrico de la íntima de las
arterias, la cual está compuesta por células, tejido conectivo y lípidos. Hoy en día,
la presencia en el plasma de ciertas sustancias, antes de que la lesión arterial sea
evidente, es y será usada como marcador de lesión vascular subclínica. Esto no
significa que dichas sustancias se consideren como un nuevo factor de riesgo,
sino que más bien representan la explicación fisiopatológica de los factores de
riesgo ya conocidos.
En el proceso aterosclerótico están involucrados múltiples tejidos, incluidos
el miocardio, el endotelio, la media arteriolar, el tejido adiposo y el hígado. La
célula principal es el monocito–macrófago, aunque el desencadenante de la alte-
ración estructural y funcional de la pared arterial es la concentración de LDL oxi-
dadas en el plasma y en la pared arterial.
Se ha mostrado que existe una asociación entre las concentraciones de ésta y
la gravedad de la enfermedad en los pacientes coronarios.
La inflamación es un proceso celular y humoral en la pared arterial que lleva
a cambios estructurales y funcionales, por lo que queda claro que es la activación
de la placa la que produce las complicaciones y no la estenosis.
14 (Capítulo 2)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
EVOLUCIÓN DE LA PLACA
ATEROSCLERÓTICA Y RUPTURA
La lesión aterosclerótica se inicia con las denominadas fatty streaks (líneas gra-
sas), que son la acumulación de células y lípidos por debajo del endotelio, princi-
palmente de macrófagos y células T, y constituye un proceso común entre las per-
sonas jóvenes que no presentan síntomas. No obstante, a partir de este punto
pueden desaparecer o formar una lesión aterosclerótica.
Una vez formada la lesión, el ateroma se compone de una región llamada core
region, la cual está compuesta de células y lípidos extracelulares, y está rodeada,
aunque en cierta forma aislada, por una capa de músculo liso y colágena. Las cé-
lulas T, los macrófagos y los mastocitos tienden a infiltrar la lesión y a producir
citocinas inflamatorias. Así, la isquemia se produce cuando el proceso inflamato-
rio impide el flujo sanguíneo adecuado (figura 2–1).
Se han propuesto dos causas que pueden inducir a la trombosis: la ruptura de
la placa y la erosión endotelial. La ruptura de la placa es detectable entre 60 y 70%
de los casos, y su importancia radica en que quedan expuestos materiales pro-
trombóticos del interior, como los fosfolípidos, el factor tisular y las moléculas
Figura 2–1. Consecuencia de la activación de células inmunitarias en una placa ateros-
clerótica. Diferentes moléculas inflamatorias pueden llevar a la activación de células del
sistema mononuclear–fagocitario, las cualesproducirán citocinas inflamatorias que al-
teran la estabilidad de la placa.
Endotelio
Célula T
Macrófago
Microbios, autoantígenos,
moléculas inflamatorias
Factor
protrombótico
de proteasas
Células del
músculo liso
Trombosis
Célula del
mastocito
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de adhesión plaquetaria al flujo sanguíneo. Cuando existe una interrupción de la
continuidad de la placa se produce una cantidad importante de moléculas infla-
matorias y enzimas proteolíticas que debilitan la placa convirtiéndola en una pla-
ca vulnerable que induce a la formación de trombosis.
Para entender este proceso es importante entender la patogénesis de la ateros-
clerosis. Se ha estudiado a nivel experimental y se ha visto que en circunstancias
normales la aterosclerosis no surge como tal, por lo que se requiere que haya una
alteración del proceso normal, lo cual se ha comprobado al observar su relación
directa con diferentes circunstancias:
� Deleción del gen para la apolipoproteína E.
� Alteraciones del LDL y su receptor.
� Alteraciones en el PPAR (peroxisome proliferator–activated receptor).
� Síndrome de resistencia a la insulina o síndrome metabólico.
Activación endotelial, moléculas de adhesión y quimiocinas
La hipercolesterolemia produce una activación focal del endotelio en las arterias
de mediano y gran calibre. La infiltración y retención de LDL en la íntima de las
arterias inicia la reacción inflamatoria en la pared de las arterias. El endotelio pro-
duce normalmente óxido nítrico (ON) como respuesta a factores neurohumorales
y dependientes del flujo sanguíneo, vasodilatación, inhibición de la activación y
agregación plaquetaria, y refuerzo de la barrera endotelial como protectora de la
pared vascular, impidiendo la expresión de receptores de adhesividad celular en
la superficie endotelial y dificultando el paso de las células inflamatorias circu-
lantes. Pero el problema surge cuando el LDL sufre modificaciones, ya sea por
oxidación o por acción enzimática, ya que el LDL oxidasa produce una alteración
endotelial que interrumpe la producción de ON y ocasiona la muerte apoptósica
de las células dando lugar a la formación de “huecos” en la superficie interna vas-
cular y poniendo en contacto el contenido de la lesión con la sangre circulante
(figura 2–2).
Cuando quedan en contacto los elementos de la lesión con el flujo sanguíneo
llega al sitio de la lesión la plaqueta, la cual a partir de sus glucoproteínas Ib y
IIb/IIIa contribuye con la activación. Una vez activadas las células endoteliales
se producen diversos tipos de moléculas de adhesión leucocitaria que inducen a
las células circulantes a adherirse al sitio de activación, las cuales, una vez adheri-
das, producen citocinas, que a su vez promueven la migración.
Las citocinas y los factores de crecimiento producidos por la íntima inflamada
inducen la entrada de mastocitos en la placa y su posterior diferenciación a ma-
crófagos. Mediante sus receptores reconocen diferentes antígenos y moléculas,
16 (Capítulo 2)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Figura 2–2. Función de la infiltración de LDL en la inflamación de la pared arterial. En
pacientes con hipercolesterolemia, los excesos de LDL se acumulan en la íntima. Al sufrir
oxidación, liberan moléculas inflamatorias. (Modificado de N Engl J Med 2005;352:16).
Retención Modificación
Endotelio
Activación
Acumulación
de colesterol
Macrófago
y las internalizan para ser destruidas; de este punto surgen las células típicas de
la aterosclerosis, o “células espumosas”, las cuales son macrófagos rellenos de
LDL oxidada. En este proceso también se producen citocinas inflamatorias, pro-
teasas y radicales citotóxicos derivados del oxígeno y el nitrógeno (figura 2–3).
Las células inmunitarias, las células T, las células dendríticas, los monocitos,
los macrófagos y las células mastoides se involucran para buscar antígenos. Los
infiltrados de células T son clásicos en las lesiones ateroscleróticas y se compo-
nen principalmente de células T CD4+, que reconocen fragmentos de proteínas
asociados con el complejo mayor de histocompatibilidad clase II. Otros tipo de
células T incluyen a las natural killer, las cuales reconocen antígenos lipídicos,
y a las CD8+, que suelen reconocer antígenos virales.
Una vez que el receptor de las células se liga a un antígeno se inicia una cascada
de eventos, la cual principia con la expresión de diferentes citocinas, moléculas
de superficie celular y enzimas, y continúa con dos tipos de respuestas. La célula
Th1 (célula helper tipo 1) activa los macrófagos y, con ello, una reacción inflama-
toria que casi siempre ataca a los patógenos intracelulares. La célula Th2 (célula
helper tipo 2) produce una reacción parecida a una reacción alérgica y se ha visto
que es capaz de formar microaneurismas a partir de la formación de enzimas elas-
tolíticas (figura 2–4).
17Síndrome de resistencia a la insulina y trombosis
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Figura 2–3. Función de los macrófagos en la inflamación de la pared arterial. (Modifi-
cado de N Engl J Med 2005;352:16.)
Arteria
coronaria
Adhesión Migración Endotelio
Monocito
Diferenciación
Macrófago
Inflamación
Endotoxinas
LDL oxidada
Citocinas inflamatorias,
pioteasas, radicales
La producción de citocinas mediante células T estimula una mayor secreción
de este tipo de moléculas en la cascada de eventos, por lo que en este punto se
pueden encontrar ya en el plasma niveles aumentados de interleucina 6 (IL–6) y
proteína C reactiva (PCR), las cuales están implicadas en el mantenimiento de
la inflamación en la lesión y a nivel sistémico (figura 2–5).
Ante la enorme reacción inflamatoria que sufre el organismo existen células
T reguladoras que se encargan de proteger contra el daño. Las citocinas produci-
das en este caso son dos: la interleucina–10 (IL–10) y el factor transformador del
crecimiento � (TGF�); a nivel experimental se ha visto que la inhibición de estas
moléculas acelera el proceso.
La progresión de la enfermedad se puede definir como el producto del balance
entre la producción de moléculas inflamatorias y antiinflamatorias, y de los fac-
tores metabólicos que contribuyen de diferentes maneras como depósito de lípi-
dos en la pared arterial y producción de citocinas inflamatorias por el tejido adi-
poso de pacientes con obesidad y síndrome metabólico.
Las adipocinas, o las citocinas del tejido adiposo, incluyen la leptina, la adipo-
nectina y la resistina, las cuales también interfieren a nivel sistémico con el pro-
ceso inflamatorio.
18 (Capítulo 2)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Figura 2–4. Función de las células T en la inflamación de la pared arterial. (Modificado
de N Engl J Med 2005;352:16.)
Arteria
coronaria
Adhesión Migración
Endotelio
Célula T
Inflamación
Célula del
músculo liso
Célula
presentadora
de antigenoCitocinas
Th1
Célula
presentadora
de antigeno
Antigneno
LDL
oxidada
MARCADORES DE INFLAMACIÓN
Los reactantes de fase aguda generados en los procesos de lesión vascular son los
que funcionan como marcadores de la enfermedad subclínica. En estudios clíni-
cos y epidemiológicos se ha señalado que la PCR es el principal marcador de ries-
go y que se correlaciona con otros marcadores, como los niveles séricos de inter-
leucina 6, fibrinógeno, activador tisular del plasminógeno y factor VII, por lo que
se encuentra una asociación entre ella y la trombosis, comprobada en los siguien-
tes estudios:
� Multiple Risk Factors Intervention Trial. En él se encontró una asociación
entre los dos factores a pesar del ajuste con otros factores de riesgo.
� Cardiovascular Health Study–Rural Health Promotion Project. Reveló una
asociación más marcada en las mujeres que en los hombres.
� Physicians Health Study. Se le asigna una función predictora en la enferme-
dad cardiovascular.Es importante recordar que la concentración sérica del fibrinógeno puede verse
afectada por otros factores, como los polimorfismos genéticos, los factores meta-
bólicos y ambientales, los niveles de colesterol, los triglicéridos, el inhibidor del
activador del plasminógeno, los antecedentes familiares y el tabaquismo, y que
los niveles de PCR son realmente bajos en condiciones en las que no existe un
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Figura 2–5. Cascada de citocinas. Las células inmunitarias activadas en la lesión pro-
ducen cantidades significativas de citocinas como son la IL–1, interferón [�] y el factor
de necrosis tumoral, que a su vez inducen la liberación de IL–6. La IL–6 produce diferen-
tes respuestas en varios tejidos, pero principalmente se encarga de estimular la produc-
ción de reactantes de fase aguda, tales como PCR, amiloide A y fibrinógeno, especial-
mente a nivel hepático.
Placa
aterosclerótica
Arteria
coronaria
Tejido
adiposo
Interleucina 1
TNF
Interleucina 1
TNFInterleucina 6
Interferón �
Reactantes de fase aguda
amiloide sérico A
proteína C reactiva
proceso inflamatorio de relevancia clínica, por lo que se debe recurrir a técnicas
de determinación ultrasensibles para poder discriminar la relevancia clínica de
los valores.
En algunos trabajos se ha propuesto la existencia de infecciones como etiolo-
gía de la lesión vascular, como el caso de la Chlamydia pneumoniae, aunque no
se ha podido aclarar la función que desempeña.
MANEJO DE SÍNDROME DE RESISTENCIA
A LA INSULINA–TROMBOSIS
Gracias a todo lo anterior se puede llegar a la conclusión de que quizá la trombosis
no debe considerarse como una enfermedad en sí, sino más bien como una com-
plicación de la enfermedad metabólica.
El manejo adecuado de esta afección debe relacionarse con la inhibición de los
procesos moleculares y la interacción celular inflamatoria. Son parte del trata-
20 (Capítulo 2)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
miento todas las medidas farmacológicas y no farmacológicas que están dirigidas
a la terapia de la enfermedad metabólica.
Además de las modificaciones en el estilo de vida, existen medicamentos que
han demostrado ser de gran utilidad, gracias a su acción en la parte subclínica de
la patología, por lo que deben considerarse para el control de esta afección.
Metformina
La metformina es un antidiabético cuyo sitio exacto de acción se desconoce, pero
se ha visto que disminuye la gluconeogénesis hepática, que resulta en una dismi-
nución de la glucotoxicidad sobre las células beta con el control glucémico. Ade-
más, la metformina mejora el empleo de glucosa en el músculo esquelético y en
el tejido adiposo aumentando el transporte de la glucosa en la membrana celular.
Es posible que esto se deba a una mejor fijación de la insulina a sus receptores,
ya que la metformina no es eficaz en los diabéticos que no tienen una cierta secre-
ción residual de insulina.
Desde el punto de vista clínico, la metformina reduce la hiperglucemia en ayu-
nas y en el estado posprandial. La disminución de la glucosa en ayunas es de 25
a 30% y, a diferencia de las sulfonilureas, raras veces produce hipoglucemia y no
ocasiona un aumento de peso, al contrario, puede causar una modesta pérdida de
peso debido a un efecto anoréxico inducido por el fármaco. También reduce el
LDL plasmático y, en menor medida, los triglicéridos y el colesterol, debido a un
efecto de la disminución en la síntesis hepática de las lipoproteínas de muy baja
densidad, aunque puede aumentar las concentraciones de HDL; asimismo, incre-
menta la fibrinólisis y disminuye el inhibidor del plasminógeno (PAI–1) y la
agregación plaquetaria.
En general, es un fármaco bien tolerado, aunque se han descrito algunos efec-
tos adversos, como síntomas gastrointestinales leves de intolerancia digestiva
(náuseas, vómitos y diarrea) durante los primeros días de tratamiento, que suelen
desaparecer al tomar el medicamento con las comidas o después de ellas, y acido-
sis láctica. Suele ser el fármaco de elección para iniciar el tratamiento farmacoló-
gico en pacientes con resistencia a la insulina y en personas diabéticas con sobre-
peso u obesas.
Tiazolidinedionas
Las tiazolidinedionas constituyen un grupo nuevo de hipoglucemiantes orales
cuyo mecanismo de acción principal es el aumento de la sensibilidad a la insulina.
En la actualidad se indica en caso de diabetes mellitus tipo 2, ya sea en monotera-
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pia o en combinación con otros hipoglucemiantes orales o insulina; no obstante,
se ha demostrado su eficacia en estudios experimentales en otras condiciones,
como resistencia a la insulina, hígado graso no alcohólico, síndrome de ovarios
poliquísticos y lipodistrofias.
Este medicamento es un agonista de los PPAR (peroxisome proliferator acti-
vated receptor) y logra su efecto al unirse a dicho receptor intracelular, cuya fun-
ción biológica está relacionada con la sensibilidad a la insulina y con el funciona-
miento y diferenciación de las células adiposas.
Se reconocen tres tipos distintos de PPAR:
1. PPAR–�. Se expresan sobre todo en el hígado, el corazón, el músculo y la
pared vascular. Los fibratos actúan de manera parcial o completa a través
de estos receptores, los cuales casi siempre controlan la expresión de múlti-
ples genes que regulan las concentraciones de lipoproteínas y poseen efec-
tos antiinflamatorios.
2. PPAR–�. Se expresan la mayoría de las veces en la piel, el cerebro y el te-
jido adiposo.
3. PPAR–�. Se expresan en el tejido adiposo, las células � del páncreas, el en-
dotelio vascular y los macrófagos.
Esta subfamilia de receptores nucleares regula la transcripción de genes a través
de dos mecanismos:
1. Transactivación dependiente de DNA.
2. Transrepresión, que involucra la interferencia con otros factores de trans-
cripción por vías independientes de DNA, explicando así las acciones anti-
inflamatorias de los PPAR.
Las tiazolidinedionas disminuyen la resistencia a la insulina, modifican otros fac-
tores de riesgo metabólicos y revierten respuestas anormales arteriales. Desde el
punto de vista clínico se ha observado que diminuyen la hemoglobina glucosilada
de 1 a 1.5% a dosis máximas, incrementan las LDL de 8 a 16%, con aumento de
las HDL de cerca de 10%, y reducen los niveles de PCR e IL–6.
Estatinas
Las estatinas tienen muchas posibilidades de constituir el fármaco más revolucio-
nario de los últimos años, ya que se ha demostrado su efecto antiinflamatorio que
va más allá de la simple reducción del colesterol en el plasma. Se denominan tam-
bién inhibidores de la HMG–CoA reductasa, la cual es una enzima que ayuda al
22 (Capítulo 2)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
organismo a producir colesterol; así, las estatinas provocan el bloqueo de esta
enzima y retardan la producción de colesterol, por lo que en el hígado comienzan
a producirse más receptores de LDL, que captarán las partículas de LDL en la
sangre y reducirán así la cantidad de colesterol LDL en el torrente sanguíneo. A
su vez, los niveles reducidos de LDL pueden originar concentraciones más bajas
de triglicéridos y niveles más elevados de colesterol HDL.
Como se sabe, no sólo actúan sobre el colesterol, sino que tienen un efecto
pleiotrópico, es decir, son capaces de intervenir de manera terapéutica en la proli-
feración de músculo liso en la pared arterial, la normalización de la función endo-
telial, la resistencia a la oxidación de las LDL (LBD), la acumulación de macrófa-
gos y la modificación de parámetros de trombosis y fibrinólisis para lograr una
disminución de la lesión endotelial y preservar y reservar la capacidad funcional,
con el fin de evitar el proceso inflamatorio posterior.
El uso de estatinas también ha demostrado un descenso en los niveles dela
PCR, aunque no en los de la IL–6.
Las estatinas tienen un perfil de seguridad favorable en comparación con otros
medicamentos. Los efectos secundarios más relacionados con su uso son fatiga,
disturbios gastrointestinales, estreñimiento y calambres, los cuales casi siempre
desaparecen al suspender el tratamiento. Las estatinas también pueden causar
elevaciones en los niveles enzimáticos del hígado, en especial si se toman en altas
dosis, lo cual es muy poco frecuente.
Hormonas
Los estrógenos influyen en la enfermedad vascular y muestran efectos sobre la
disfunción endotelial y el proceso inflamatorio subsiguiente; sin embargo, se
debe tener precaución en el inicio de tratamiento sustitutivo con hormonas en
mujeres posmenopáusicas con alto riesgo de afección cardiovascular, ya que éste
se asocia con incrementos de la proteína C reactiva y con un aumento de riesgo
cardiovascular durante el primer año de tratamiento, aunque a largo plazo brin-
dan protección.
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Trombofilia
Pablo Vargas Viveros, Tania Teresa Mora Arias,
Rafael Hurtado Monroy
INTRODUCCIÓN
La trombofilia es una afección clínica que define a los pacientes con mayor riesgo
de trombosis arterial o venosa, o ambas, y sustituye el término “hipercoagulabili-
dad”. Los mecanismos de trombosis fueron descritos por Rudolph Virchow en
el siglo XIX y continúan vigentes en la fisiopatología general: daño endotelial,
estasis vascular y “cambios en la composición de la sangre”.
Es fundamental el conocimiento de la trombofilia, ya que constituye la segun-
da causa de muerte en la población general. Se calcula que más de dos millones
de personas mueren al año por un evento trombótico, ya sea arterial o venoso, y
su presentación, prevención y tratamiento mantienen una estrecha relación con
la mayoría de las especialidades médico–quirúrgicas. La mayoría de los sucesos
trombóticos se pueden prevenir con una terapia antitrombótica adecuada y los
cuadros de recurrencia se previenen al elegir un tratamiento antitrombótico espe-
cífico. Entre 80 y 90% de los episodios inexplicables de trombosis venosa (no
traumática y no quirúrgica) y cerca de 65% de las trombosis arteriales se asocian
con un defecto en las proteínas de la coagulación o en las plaquetas. La trombofi-
lia puede ser hereditaria (primaria) o adquirida (secundaria) (cuadro 3–1). La
trombofilia hereditaria se debe sospechar en los pacientes con trombosis recurrente
o en caso de que ponga en peligro la vida de las personas con antecedentes familia-
res de trombosis venosa. De igual forma, en los casos en que se cuente con menos
de 45 años de edad y no se presenten factores de riesgo aparentes, además de que
25
26 (Capítulo 3)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Cuadro 3–1. Clasificación de la trombofilia
Primaria Secundaria
1. Proteína deficiente 1. Síndrome de trombosis y anticuerpos antifosfo-
lípido
� Antitrombina III 2. Síndrome de trombosis y anticoagulante de
lupus
� Proteínas C y S 3. Obesidad
� Plasminógeno 4. Aterosclerosis y tabaquismo
� F XII 5. Inmovilización prolongada
� Cofactor II de la heparina 6. Cirugía mayor
2. Mutaciones 7. Trauma
� Leiden (A506G) 8. Embarazo y puerperio
� Gen de protrombina (G20210A) 9. Ingestión de estrógenos
3. Otros 10. Cáncer
� Síndrome de la plaqueta “pegajosa” 11. Insuficiencia cardiaca congestiva
� Hiperhomocisteinemia 12. Hiperlipidemia
� Aumento de glucoproteína rica en
histidina (GRH)
13. Viajes prolongados (aéreos o terrestres)
� Variantes de integrina �2–�1 14. Viajes cortos con trombosis previa
� Factor VIII aumentado 15. Síndrome nefrótico
16. Síndrome de HIT (trombocitopenia inducida por
heparina)
se trate de una mujer con antecedentes de abortos múltiples o mortinatos. La pre-
valencia de trombofilia puede ser mayor de 60% en los casos hereditarios.
EPIDEMIOLOGÍA Y FACTORES DE RIESGO
PARA LA TROMBOSIS VENOSA
La trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (TEP) tienen una
incidencia de cerca 1 de cada 1 000 adultos por año, y es mayor entre las mujeres.
La trombosis venosa es una enfermedad cuya incidencia aumenta con la edad;
ocurre en 1 de cada 10 000 pacientes al año antes de los 40 años de edad y aumen-
ta después de los 45 años de edad hasta llegar a ser de 5 a 6 casos al año por cada
1 000 pacientes a los 80 años de edad. Los factores de riesgo para padecer trom-
bosis venosa se exponen en el cuadro 3–2 y se incluyen las características endó-
genas del paciente, como la obesidad, los factores genéticos y losfactores desen-
cadenantes, como la cirugía, la inmovilidad o el embarazo.
La trombosis venosa tiende a ocurrir por la interacción de factores intrínsecos
y por la combinación de factores de riesgo genéticos y adquiridos, que se alteran
por la presencia de factores de riesgo desencadenantes. Se sabe que cerca de la mi-
tad de los sucesos trombóticos son secundarios a factores desencadenantes y que,
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Cuadro 3–2. Factores de riesgo para trombosis venosa
Modificables No modificables Temporales
Obesidad Alteraciones genéticas de la coagula-
ción
Inmovilidad
Anticonceptivos orales Síndrome antifosfolípidos Embarazo/puerperio
Tratamiento hormonal de
reemplazo
Antecedentes personales de trombo-
sis
Cirugía
Hiperhomocisteína Antecedentes familiares de trombosis Hospitalización
Más de 45 años de edad Cáncer
Trauma
Viajes largos
de ellos, en 65% de los casos existía más de una causa desencadenante: hospitali-
zación, cáncer y cirugía con 52, 48 y 42%, respectivamente. Las trombofilias
hereditarias se pueden dividir en las que condicionan la pérdida de la función
inhibitoria de la coagulación y en las que causan la activación de la coagulación.
Las segundas son más frecuentes y originadas por el factor V de Leiden y la va-
riante de la protrombina 20210A. Los riesgos relativos de las trombofilias prima-
rias se mencionan en el cuadro 3–3.
CLASIFICACIÓN
La enfermedad trombótica se clasifica en dos:
1. La que ocurre en el terreno venoso (de flujo y presión bajos).
2. La que se presenta en el árbol arterial (de presión y flujo altos).
La composición del trombo (rico en plaquetas en la trombosis arterial y en fibrina
en la trombosis venosa) y la presencia de daño en el endotelio vascular (ateroma)
en trombosis arterial constituyen una diferencia entre dichas ubicaciones. En este
sentido, las diversas entidades de la trombofilia hereditaria muestran tendencias
con características particulares hacia la presencia de trombosis arterial o venosa
y se indican en el cuadro 3–4.
Trombofilia primaria
La trombosis ocurre a causa de un amplio espectro de condiciones que se carac-
terizan por trombosis in situ; es variable la presencia de manifestaciones embó-
licas y las características clínicas dependen del sitio afectado, la extensión y el
28 (Capítulo 3)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
Cuadro 3–3. Riesgo relativo de trombosis. Comparación del Estudio Leiden
de Trombofilia (LETS) y de la Investigación Longitudinal de la
Etiología del Tromboembolismo (LITE)
Factor de riesgo LETS LITE
Factor V Leiden 8.1 3.5
Factor V Leiden homocigoto 8.0 2.4
Protrombina 20210A 2.8 1.9
Deficiencia de proteína C 3.1 3.4
Deficiencia ATIII 5.0 No realizado
Factor VIII elevado 4.8 2.6
Fibrinógeno elevado 4.0 0.9
Dímero–D elevado 2.5 3.1
Homocisteína elevada 2.5 1.5
tamaño del trombo y de la causa subyacente. A diferencia de la trombofilia secun-
daria, en la hereditaria o primaria se relacionan mutaciones en los genes que codi-
fican para los anticoagulantes endógenos (inhibidores: proteínas C, S y antitrom-
bina III), manifestaciones clínicas antes de los 45 años de edad, ausencia o
mínima influencia de factores ambientales y trombosis en sitios anatómicos poco
frecuentes.
En los últimos años aumentó el conocimiento de la coagulación y su relación
entre los factores genéticos, los ambientales y la trombosis. La mayoría de estos
avances conciernen a variaciones en los genes de los factores de la coagulación,
inhibidores, fibrinólisis y receptores plaquetarios de membrana. Desde el punto
de vista funcional, la interacción de estos factores comprende el balance entre los
mecanismos procoagulantes y anticoagulantes, lo cual sirve para evitar la gene-
ración masiva de trombina cuando se activa la “cascada” de la coagulación. Este
Cuadro 3–4. Trombofilia hereditaria
Localización vascular frecuente
Defecto Venosa Arterial
Mutación Leiden ���� –
Mutación gen de protrombina ���� –
Deficiencia de AT–III ���� –
Deficiencia de proteína C ���� �
Deficiencia de proteína S ���� �
Hiperhomocisteinemia �� ����
Síndrome de la plaqueta pegajosa �� ���
Deficiencia de plasminógeno ��� –
���� = muy frecuente; ��� = frecuente; �� = poco frecuente; � = raro, – = ausente.
29Trombofilia
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balance se determina de acuerdo con el nivel funcional de los factores de coagula-
ción, la fibrinólisis y los mecanismos inhibitorios.
Deficiencia de antitrombina III (AT–III)
La AT–III es el principal inhibidor fisiológico de la trombina y otros factores de
la coagulación activados, y su deficiencia cuantitativa o cualitativa conduce a una
mayor actividad enzimática y a una producción de fibrina con gran propensión
a la trombosis. También inactiva otros factores, como el Xa, IXa, XI a, XIIa y la
calicreína. Se conocen dos fenotipos en la deficiencia de AT–III. Los pacientes con
el tipo I (clásica) tienen una reducción proporcional del nivel plasmático de AT–III
funcional y antigénica resultante de la deficiencia cuantitativa de la proteína nor-
mal. Alrededor de dos terceras partes de los casos se presentan entre los 10 y los
35 años de edad. La disminución en la síntesis, la secreción defectuosa o la inesta-
bilidad en la antitrombina en el tipo I ocurren por deleciones genómicas, cambios
de un nucleótido e inserciones o deleciones en el gen de la ATIII, lo cual resulta
en una proteína truncada e inestable. A su vez, el tipo I se subdivide en heterocigoto
(disminución de AT) y homocigoto (ausencia de AT). Los pacientes con el tipo II
tienen un nivel plasmático antigénico normal o casi normal con bajo nivel de acti-
vidad (defecto funcional de la molécula), aunque también ocurre por mutaciones
puntuales específicas que conducen a sustituciones de un solo aminoácido y se pro-
duce una proteína disfuncional. Se reconocen más de 80 diferentes mutaciones
causantes de los tipos I y II. El patrón de herencia es autosómico dominante y la
mayoría de los afectados son heterocigotos con niveles plasmáticos de AT–III
entre 40 y 60% del nivel normal, con trombosis arterial y venosa, y una mayor fre-
cuencia en el embarazo y el posparto. La prevalencia de deficiencia hereditaria de
ATIII en la población general con eventos trombóticos es de 3 a 8%.
Deficiencia de proteína C
Constituye una proteína K dependiente que inhibe el sistema de coagulación pri-
mario mediante la inactivación de los factores V y VIII:C, cofactores requeridos
para la activación de la trombina y del factor Xa, por lo que la deficiencia de este
inhibidor de la coagulación produce una formación descontrolada de fibrina y
ocurre en 4% de los casos de trombosis. Se conocen dos formas de deficiencia
de esta proteína.
1. El tipo I, con disminución proporcional de la actividad funcional y antigé-
nica.
2. El tipo II, con defecto cualitativo (funcional).
Se conocen más de 160 mutaciones que condicionan una terminación prematura
en la síntesis de la proteína, una inestabilidad de la molécula (tipo I) y alteraciones
30 (Capítulo 3)Manual de trombosis y terapia antitrombótica
en la activación o función (tipo II). Se hereda con carácter autosómico dominante
y la mayoría de los casos son heterocigotos con manifestaciones de tromboflebi-
tis superficial, trombosis cerebral arterial, necrosis cutánea por warfarina, púrpu-
ra neonatal fulminante (homocigotos) y trombosis portal idiopática recurrentes
y con inicio en la adolescencia. Este grupo de pacientes corren el riesgo de pre-
sentar estados procoagulantes al iniciar la terapia con warfarina, sobre todo la ne-
crosis cutánea, que se debe a que la warfarina produce una rápida disminución
de la proteína C más rápido que del resto de los factores K dependientes, lo cual
resulta en estados de hipercoagulabilidad transitorios.
Deficiencia de proteína S
Esta proteína es el cofactor principal de la proteína C activada