Diagnosticar-mediante-la-tecnica-de-fish-a-pacientes-con-probable-delecion-22q11 2-utilizando-sonda-tuple

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN 
 
 
CUAUTITLÁN IZCALLI, ESTADO DE MÉXICO 2015 
 
 
 
DIAGNOSTICAR MEDIANTE LA TÉCNICA DE FISH A 
PACIENTES CON PROBABLE DELECIÓN 22q11.2 
UTILIZANDO SONDA TUPLE. 
 
T E S I S 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
QUÍMICA FARMACEÚTICA BIÓLOGA 
 
P R E S E N T A: 
ADRIANA ARELI GUDIÑO GÓMEZ 
 
ASESORA: Q.F.B. Rosalba Bonilla Sánchez 
COASESORA: M. en C. Mónica Díaz García 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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i 
 
 
I' ACUL TAD DE ESTUDIOS SUI'ERIORF..s CUAUTITLÁN 
UNIDAD DE ADMINISTRACiÓN ESCOLAR 
I>EPARTAMENTO DE EXÁMENES PROFESIONAI.,ES 
M . .. C. JORGIt .U .... R ltDOCVt ........ M 0Il0 ... :r. 
DI!lECTlHI.l)!I: u n:s CU ... UTlT ....... " 
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AGRADECIMIENTOS 
 
 
A mi Madre por su amor y apoyo, a Hugo por su paciencia. Y a mi familia 
por llenar mi vida. 
Al Instituto Nacional de Rehabilitación y al Dr. Norberto Leyva por la 
oportunidad brindada para participar en este protocolo de investigación en el 
Laboratorio de Citogenética Molecular. 
A la M. en C. Mónica García Díaz agradezco por su asesoramiento, revisión 
y sugerencias a lo largo de este trabajo. 
Agradezco a la Profesora Q.F.B. Rosalba Bonilla Sánchez por la revisión y 
sugerencias al escrito. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
iii 
 
ÍNDICE GENERAL Páginas 
ÍNDICE GENERAL ...................................................................................................................... iii 
ÍNDICE DE TABLAS .................................................................................................................... v 
ÍNDICE DE FIGURAS ...................................................................................................................vi 
ABREVIATURAS ....................................................................................................................... vii 
RESUMEN ............................................................................................................................... viii 
I.- INTRODUCCIÓN. ................................................................................................................... 9 
II.- MARCO TEÓRICO. .............................................................................................................. 11 
2.1. Genética del Síndrome de Deleción 22q11.2. ........................................................... 11 
2.1.1. Antecedentes del SD22q11.2. ............................................................................ 11 
2.2. Características clínicas. .............................................................................................. 14 
2.2.1. Anomalías Faciales. ............................................................................................ 15 
2.2.2. Malformaciones Cardiacas. .......................................................................... 15 
2.2.3. Hipocalcemia. ..................................................................................................... 15 
2.2.4. Inmunodeficiencia. ............................................................................................. 16 
2.2.5. Anomalías de audiología. ................................................................................... 16 
2.2.6. Anomalías esqueléticas. ..................................................................................... 17 
2.2.7. Problemas del habla, lenguaje y comunicación. ................................................ 17 
2.2.8. Desarrollo. .......................................................................................................... 19 
2.2.8.1. Período neonatal. ........................................................................................ 20 
2.2.8.2. Período preescolar. .................................................................................... 20 
2.2.8.3. Periodo de niños en la edad escolar y adolescencia. .................................. 21 
2.2.8.4. Adultos. ....................................................................................................... 21 
2.3. Herencia del SD22q11.2. ........................................................................................... 26 
2.4. Aspectos citogenéticos y moleculares del SD22q11.2. ............................................. 28 
2.4.1. Mecanismo de producción de reorganizaciones cromosómicas. ..................... 29 
2.4.2. Deleción. ............................................................................................................. 30 
2.5. Genes candidatos para el SD22q11.2. ....................................................................... 32 
2.6. Técnicas de diagnóstico. ............................................................................................ 37 
2.6.1. Análisis citogenético con Bandas de Alta Resolución......................................... 37 
2.6.2. Hibridación in situ con fluorescencia (FISH). ..................................................... 37 
iv 
 
2.6.3. PCR-STR. ............................................................................................................. 38 
2.6.4. CGH-microarreglos. ............................................................................................ 39 
2.6.5. MLPA. Amplificación múltiple mediante sondas dependiente de ligamiento. .. 39 
2.7. Asesoramiento genético. ........................................................................................... 40 
III.- OBJETIVOS ....................................................................................................................... 42 
IV.- MATERIAL Y MÉTODOS. .................................................................................................... 43 
3.1. Material de laboratorio. ............................................................................................ 45 
3.2. Metodología. ............................................................................................................. 46 
3.2.1.Análisis citogenético. ........................................................................................... 46 
3.2.2. Técnica de BandasGTG. ..................................................................................... 47 
3.2.3. Protocolo de FISH para Sonda Vysis®LSI TUPLE1. .............................................. 48 
3.3. Preparación de soluciones. ....................................................................................... 49 
IV.- RESULTADOS. ................................................................................................................... 51 
4.1. Comparación clínica. ................................................................................................. 51 
4.2. Estudio de Cariotipo. ................................................................................................. 52 
4.3. Estudio de FISH. ......................................................................................................... 53 
V.- DISCUSIÓN. ....................................................................................................................... 55 
VI.- CONCLUSIONES. ............................................................................................................... 59 
VII.- REFERENCIAS. .................................................................................................................. 60 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
v 
 
ÍNDICE DE TABLAS 
 
Tabla 1 – Características clínicas reportadas en el SD22q11.2 ................................................ 23 
Tabla 2 – Características multisistémicas del SD22q11.2 ......................................................... 24 
Tabla 3 – Valoraciones recomendadas para el SD22q11.2....................................................... 25 
Tabla 4 - Datos clínicos de los 4 pacientes con sospecha clínica de SD22q11.2 en 
comparación con pacientes diagnosticados con el síndrome……………………………………………51 
Tabla 5 – Resultados de cariotipo por bandas GTG y FISH de los cuatro pacientes con 
sospecha clínica de SD22q11.2 ..................................................................................................... 54 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vi 
 
ÍNDICE DE FIGURAS 
 
Figura 1 – Ideograma del cromosoma 22 que indica la posición de los LCRs en 22q11.2. .. 28 
Figura 2 – Entrecruzamiento Intercromátida ............................................................................. 31 
Figura 3 – Entrecruzamiento Intracromosómico ....................................................................... 31 
Figura 4 – Entrecruzamiento Intercromosómico ....................................................................... 32 
Figura 5 – Mapa de la región 22q11.2 ........................................................................................ 33 
Figura 6 – Árbol genealógico del riesgo de recurrencia del SD22q11.2 en familias con un 
padre afectado con la deleción .................................................................................................... 41 
Figura 7 – Ideograma de la sonda TUPLE 1. ................................................................................ 44 
Figura 8 – Análisis del cariograma de los cuatro pacientes con probable SD22q11.2 ......... 52 
Figura 9 – Análisis de FISH de los pacientes con probable SD22q11.2 ................................... 53 
Figura 10 – Comparación fenotípica del SD22q11.2 con el Síndrome de Opitz .................... 57 
 
 
 
 
 
 
 
vii 
 
 ABREVIATURAS 
 
 
SD22q11.2 Síndrome de deleción 22q11.2 
NARH Recombinación homóloga no alélica 
AHR Recombinación homóloga alélica 
LCR Copias de baja repetición 
ADN Acido desoxirribonucleico 
TDR Región típica de deleción 
SVCF Síndrome Velocardiofacial 
CATCH22 Defectos cardiacos, anomalía facial, hipoplasia del timo, paladar 
hendido e hipocalcemia. 
CAFS Síndrome de anomalías conotruncales y faciales. 
TDAH Trastorno déficit de atención con hiperactividad. 
BAC Cromosoma artificial bacteriano 
FISH Hibridación in situ con fluorescencia 
CGH-array Hibridación Genómica Comparada con microarreglos 
PCR-STR Reacción en cadena de la Polimerasa - Short Tandem Repeats 
MLPA Amplificación múltiple mediante sondas dependiente de ligamiento 
DAPI 4,6 diamidino-2-fenilindol 
g Gramo 
ml Mililitro 
rpm Revoluciones por minuto 
min Minutos 
KCl Cloruro de potasio 
ISCN Sistema Internacional de Nomenclatura de Citogenética Humana 
pb 
kb 
Pares de bases 
Kilobases 
Mb Megabases 
µl Microlitro 
2XSSC Solución Salina doble de Citratos 
viii 
 
RESUMEN 
El Síndrome de Deleción 22q11.2 es una de las alteraciones citogenéticas 
más frecuentemente encontrada en humanos, 1 por cada 4000 nacimientos. Por 
una parte, incluye fenotipos variables que no presentan dificultad en su 
identificación como también formas intermedias que complican su diagnóstico 
clínico. El objetivo de este trabajo, fue realizar el análisis cromosómico en 
pacientes con probable SD22q11.2 y diagnosticar mediante la técnica de 
Hibridación In Situ con Fluorescencia “FISH” la deleción 22q11.2 utilizando la 
sonda comercial TUPLE 1, por lo cual se diseñó una estrategia para llegar a un 
diagnóstico presuntivo, orientado por las manifestaciones clínicas multisistémicas 
de los pacientes, a los cuales se les tomó una muestra de sangre periférica, la 
cual fue sembrada, cosechada en condiciones óptimas de acuerdo a la 
metodología estandarizada y se prepararon laminillas, algunas se utilizaron para la 
técnica de bandeo GTG y otras para la técnica de FISH. 
Por la técnica de bandas GTG se analizaron 25 metafases en relación al 
número y estructura cromosómica en un microscopio óptico Carl Zeiss Imager a 
un aumento de 100X, se almacenaron 5 fotografías digitales de metafases y se 
armó el cariograma empleando el software Ikaros de Metasystems. Se registraron 
los resultados del cariotipo y de esta forma se logró descartar aparentemente otra 
alteración cromosómica en los pacientes estudiados. Para la técnica de FISH se 
utilizó la sonda comercial TUPLE 1 de Vysis la cual consiste en dos sondas de 
secuencia única. Una sonda testigo para la región ARSA locus (22q13) espectro 
verde y otra para la región TUPLE 1 locus (22q11.2) espectro naranja, tras el 
análisis de 200 núcleos en interfase y 20 metafases con un microscopio Carl Zeiss 
Imager de fluorescencia a un aumento de 100X, se almacenaron 20 fotografías 
digitales utilizando el software ISIS de Metasystems y se observó la señal de 
hibridación de la sonda TUPLE 1 en ambos cromosomas 22 que al interpretarse el 
resultado indicó la presencia de la región 22q11.2 para los casos estudiados, por 
lo tanto son pacientes negativos para el SD22q11.2. 
9 
 
I.- INTRODUCCIÓN. 
El síndrome de deleción 22q11.2 (SD22q11.2) es una anomalía congénita 
de herencia autosómica dominante [Shprintzen, 2008] causada por una 
microdeleción en el brazo largo (q) del cromosoma 22, región 1, banda 1 y sub-
banda 2 [Shaffer, Gowan, Schmid., 2013]. El SD22q11.2 es considerado el más 
frecuente en los seres humanos con una prevalencia de 1:4000 nacidos vivos 
[Shprintzen, 2013]. 
La deleción 22q11.2 engloba una serie de síndromes descritos 
previamente, en los que se ha identificado esta etiología en común: el síndrome 
de DiGeorge, síndrome Velocardiofacial (VCFS) o de Shprintzen, el síndrome de 
Takao o Síndrome de Anomalías Conotruncales y Faciales (CAFS) y el Síndrome 
de Cayler y Sedláčková [Shprintzen, 2005]. Estos nombres dependen del 
investigador tratante y lugar donde se describió el síndrome genético, en este 
caso la primera en describir el SD22q11.2 fue la Dra. Sedláčková en 1955, 
posteriormente en 1968 el Dr. Angelo DiGeorge; ese mismo año el Dr. William 
Strong y años después en 1976 el Dr. Kinouchi y más tarde en 1978 el Dr. 
Shprintzen [Fokstuen et al., 2001; Shprintzen., 2005; Álvarez, Palomares, Villena., 
2009]. Estos investigadores detectaron en pacientes con SD22q11.2 diversas 
manifestaciones clínicasy las fueron publicando, por lo que hasta la fecha se han 
reportado más de 180 características clínicas [Álvarez, Palomares, Villena, 2009], 
presentándose con mayor frecuencia: anomalías faciales, anomalías cardiacas, 
trastorno de habla y lenguaje, hipocalcemia, anomalías palatinas, facie de llanto 
asimétrico, malformaciones renales y deficiencia de células T [Digilio,Capolino, 
Dallapiccola, 2005]. Sin embargo, no todas las manifestaciones clínicas se 
presentan en el 100% de los casos [Shprintzen, 2008] porque el SD22q11.2 tiene 
una penetrancia y expresión variable y va cambiando con la edad. 
 
El locus 22q11.2 se divide en cuatro módulos de ADN conocidos como 
copias de baja repetición (LCR) estos segmentos son etiquetados como A, B, C y 
10 
 
D [Nogueira et al., 2007]. Esta región se caracteriza por presentar en el 90% de 
los casos de SD22q11.2 una deleción de 3 Mb y en el otro 7% una deleción de 1.5 
Mb y el restante 3% una deleción atípica, que al estar flanqueada por LCR-A y 
LCR-D son susceptibles a reordenamientos debido a la similitud entre sus 
secuencias, conduciendo a un entrecruzamiento desigual entre dos segmentos 
flaqueados por LCR debido a una mala alineación durante la meiosis lo que 
produce la deleción genómica [Delio et al., 2013]. Llevándose a cabo diferentes 
mecanismos de recombinación como: recombinación intercromátide, 
recombinación intracromosomal o intercromosomal. Alrededor del 93% de los 
casos son mutaciones de novo y el 7% de los casos se hereda la deleción de un 
progenitor y la descendencia de los individuos afectados tiene un 50% de 
probabilidades de heredar el SD22q11.2 [Nogueira et al., 2007]. 
 
En el Instituto Nacional de Rehabilitación por los servicios que ofrece, llegan 
pacientes con alteraciones foniátricas, audiológicas, de lenguaje y genéticas, que 
son un mínimo de las características que pueden presentar los pacientes con 
SD22q11.2. Por lo que es importante realizar el estudio citogenético molecular 
Hibridación In Situ con Fluorescencia (FISH) porque es un procedimiento 
ampliamente disponible, rentable y el de más alta precisión para la detección 
temprana de la deleción 22q11.2, que permite proporcionar un diagnóstico preciso 
y un tratamiento oportuno en el cual intervenga un equipo profesional 
multidisciplinario y la calidad de vida del paciente sea satisfactoria [Shprintzen, 
2005; Delio et al., 2013]. 
 
 
 
 
 
 
11 
 
II.- MARCO TEÓRICO. 
2.1. Genética del Síndrome de Deleción 22q11.2. 
El síndrome de deleción 22q11.2 (SD22q11.2) es causado por una 
deleción intersticial de 1.5 a 3 Mb en la banda q11.2 del brazo largo del 
cromosoma 22 y se trata de la deleción más común en los seres humanos. En 
México la frecuencia del SD22q11.2 se desconoce pero en estudios realizados en 
Europa y Norteamérica reportan una incidencia de 1:4000 nacidos vivos [Coelho et 
al., 2013]. 
El SD22q11.2 engloba una serie de síndromes descritos previamente, que 
tienen en común la misma etiología: el síndrome de DiGeorge en un 88% OMIM 
#188400, síndrome Velocardiofacial (SVCF) o de Shprintzen en un 81% OMIM 
#192430, el síndrome de Takao o Síndrome de Anomalías Conotruncales Faciales 
(CAFS) en el 84%, y en otros síndromes como el de Cayler y Sedláčková 
[Kyunget, 2012; Shprintzen, 2013]. 
Wilson en 1993, tratando de unificar criterios para el SD22q11.2 propuso el 
acrónimo CATCH22 por sus siglas en inglés (defectos cardiacos, anomalías en 
cara, hipoplasia tímica, paladar hendido, hipocalcemia y 22 por su ubicación 
cromosómica). Sin embargo, este término fue rechazado por los genetistas 
clínicos porque ''CATCH-22'' es el título de una novela de humor negro de Joseph 
Heller y es una connotación utilizada para una situación "sin salida", o una 
circunstancia imposible de solucionar [Wilson et al., 1993; Robin, Shprintzen, 
2005], algo que es claramente inadecuado para el SD22q11.2 que generalmente 
puede ser tratado de manera eficaz con un abordaje multidisciplinario. 
2.1.1. Antecedentes del SD22q11.2. 
Los primeros casos del SD22q11.2 reportados en la literatura médica 
fueron publicados por la doctora Eva Sedláčková en 1955 donde describe 26 niños 
de origen checo con habla hipernasal por tener velo cortó con músculo 
hipoplásico, insuficiencia velofaríngea y dismorfismo facial [Fokstuen et al., 
2001]. En 1967 Sedláčková publica un segundo artículo donde describe 22 niños 
que aunados a los 26 reportados por Sedláčková en 1955 forman una serie de 48 
12 
 
casos en los cuales, la principal alteración es del habla, hiperrifonía, la cual es 
causada por el paladar corto y la insuficiencia velofaríngea, además estos 
pacientes presentaban un dismorfismo facial que incluía fisuras palpebrales 
estrechas, hipertelorismo, raíz nasal ancha, labio superior corto con filtrum 
hipoplásico, pabellones auriculares dismórficos con conductos externos estrecho y 
alteraciones cardiacas por lo que decidió nombrarlo síndrome de hipoplasia-velo-
facial y algunos de sus colegas optaron por denominarlo síndrome de Sedláčková 
[Shprintzen, 2013]. 
Un año después (1968) el doctor DiGeorge describió la asociación de 
hipoplasia del timo, hipocalcemia, inmunodeficiencia, hipoparatiroidismo y 
cardiopatías congénitas en niños que rara vez sobrevivían hasta la edad adulta, 
por lo cual, la amplia gama de características clínicas no pudieron ser observadas, 
sobre todo, las manifestaciones conductuales y cognitivas. Además, las personas 
afectadas no vivían lo suficiente para reproducirse, lo que limitó la capacidad de 
establecer o poder confirmar el tipo de herencia [Gothelf et al., 2009; Shprintzen, 
2013]. 
Ese mismo año (1968) el doctor William Strong publicó una familia con 
varios miembros afectados con cardiopatía, anormalidades cognitivas y 
dimorfismo facial y logró establecer que el trastorno genético que ahora llamamos 
SD22q11.2. se trataba de un síndrome de herencia autosómica dominante 
[Shprintzen, 2013]. 
En 1969, Cayler describió una serie de casos con facies de llanto asimétrico 
y anomalías cardíacas conotruncales, presentó las fotografías de los pacientes 
pero al parecer, no eran del todo consistentes con el fenotipo facial del 
SD22q11.2, pero en un artículo publicado posteriormente, documentó las 
fotografías de varios de sus casos que mostraban fenotipos faciales clásicos del 
SD22q11.2, junto con otros en los que se observaba claramente que los pacientes 
no tenían el síndrome [Shprintzen, 2005]. Por lo que Bawle informó que el 29% de 
los casos que documento Cayler tenían Síndrome de Cayler [Butts, 2009]. 
El SD22q11.2 también fue descrito en la literatura japonesa en 1976, 
Kinouchi [Gothelf et al., 2009] quien observó la asociación de facies asimétrica con 
13 
 
anomalías cardiacas conotruncales, hipertelorismo y fisura estrecha palpebral 
[Wilson et al., 1993] y lo diagnosticó como Síndrome de Anomalías Conotruncales 
y Faciales (CAFS) o Síndrome de Takao [Robín, Shprintzen, 2005; Shprintzen, 
2008]. 
Shprintzen en 1978, describe 12 casos que se caracterizaban por 
presentar paladar hendido, insuficiencia velar, defectos cardíacos, facies 
característica y otras anormalidades físicas como hernias, hipospadias, 
malformaciones vasculares y cerebrales además de presentar problemas en el 
comportamiento como: alteraciones psicológicas, del habla, problemas cognitivos 
y de aprendizaje. Según él, nadie antes había reportado estos componentes en 
conjunto como parte de un mismo padecimiento por lo que lo denominó síndrome 
velo-cardio- facial (SVCF) también conocido como síndrome de Shprintzen [Robin, 
Shprintzen, 2005]. 
En 1985 Shprintzen reconoce que el síndrome de DiGeorge descrito en 
1968 por el Dr. Angelo DiGeorge que se asocia a un perfil de aplasia tímica, 
hipoparatiroidismo, alteraciones inmunitarias, hipocalcemia, defectos cardíacos 
conotruncales, labio y/o paladarhendido, si tiene características clínicas en común 
con el SVCF descrito por él en 1978. Por esta razón los nombres SVCF/DiGeorge 
aparecen juntos. Además, ambos síndromes presentan la misma anomalía 
cromosómica [Shprintzen et al., 1981]. 
Todavía en el año 2013, Shprintzen trató de explicar que la falta de 
uniformidad en el nombre del síndrome se debe a que el diagnóstico y 
publicaciones del síndrome de Cayler, síndrome de Sedláčková y CAFS, dirigían 
su atención a los componentes del síndrome y no describían las manifestaciones 
globales del SVCF [Shprintzen, 2013]. 
Actualmente se conoce que los trastornos descritos por Shprintzen, 
DiGeorge, Strong, Cayler, Takao y Sedláčková representan el mismo desorden y 
las diferencias nosológicas no implican diferentes padecimientos. Se sabe que 
estas patologías son simplemente diferentes nombres para un mismo síndrome 
que presenta penetrancia y expresión variable [Robin, Shprintzen, 2005] y que la 
causa genética es la deleción del cromosoma 22 en la banda q11.2 reportada por 
14 
 
Scambler en 1992 en pacientes con síndrome VCF, DiGeorge, CAFS y 
Sedláčková. 
Scambler en 1992 relata el acontecimiento de que en este año en Boston 
nace un bebé con tetralogía de Fallot se extrae sangre para realizar un examen 
genético y determinar si hay una deleción en el cromosoma 22q11.2 y la prueba 
resulta positiva y se le diagnostica SVCF, en Filadelfia nace un bebé con tetralogía 
de Fallot, se le realiza la misma prueba genética y se observa la deleción del 
cromosoma 22q11.2 pero, se diagnostica como síndrome de DiGeorge, en 
Praga, República Checa, otro bebé nace con tetralogía de Fallot, se le realiza el 
examen genético se observa la deleción 22q11.2 y se diagnóstica síndrome de 
Sedláčková, y en Japón nace un bebe con la misma anormalidad, se observa la 
deleción 22q11.2 y resulta ser el síndrome de anomalías conotruncales y faciales 
(CAFS) [Shprintzen, 2013]. 
Los bebés tienen exactamente la misma alteración citogenética deleción 
del cromosoma 22q11.2 pero al momento de concluir el diagnóstico el nombre 
del síndrome genético depende del lugar donde el bebé nace y del médico 
tratante, por lo que se ha decidido englobar todos estos síndromes en uno solo 
SD22q11.2. 
2.2. Características clínicas. 
El SD22q11.2 tiene un espectro fenotípico muy amplio, hasta la fecha más 
de 180 características clínicas han sido reportadas (Tabla 1). Sin embargo, no 
todas estas características se observan en los pacientes con SD22q11.2 por la 
penetrancia, expresión variable, la interacción de genes, factores ambientales y 
epigenéticos [Calderon, 2007] que pueden modificar el efecto de un gen 
específico sobre la expresión fenotípica [Robin, Shprintzen, 2005; Hay, 2007]. 
No obstante existen alteraciones observadas con mayor frecuencia en los 
pacientes con SD22q11.2. como son: 
15 
 
2.2.1. Anomalías Faciales. 
Las características faciales típicas del SD22q11.2 no suelen ser muy 
evidentes en el momento del nacimiento y se manifiestan en la primera etapa de la 
niñez. Son patognomónicas pero no diagnósticas. Las anomalías faciales son: 
microcefalia, facies hipotónica, rostro alargado y estrecho, fisuras palpebrales 
estrechas, [Butts, 2009], telecanto, puente nasal ancho y prominente, punta nasal 
bulbosa, narinas hipoplásicas, filtrum corto, boca pequeña, comisuras labiales 
descendidas [Álvarez,Palomares, Villena, 2009], ausencia congénita de dientes, 
dientes pequeños, labio y/o paladar hendido, paladar submucoso, insuficiencia 
velofaríngea, úvula bífida, retrognatia [Márquez et al., 2012], pabellones 
auriculares prominentes con baja implantación, dismórficos [Digilio, Capolino, 
Dallapiccola, 2005], hélix rotados y sobre plegados, lóbulos hipoplásicos o 
ausentes [Shprintzen, 2000; Bassett, 2011]. 
Muchos niños, pueden tener un fenotipo facial "sutil" por lo que es 
importante la experiencia de los médicos que atienden a los niños afectados ya 
que es fundamental el reconocimiento de anomalías faciales leves asociadas con 
el síndrome. 
2.2.2. Malformaciones Cardiacas. 
Las malformaciones cardíacas se producen entre un 50-85% de los 
pacientes con SD22q11.2 y son causadas por una disfunción en las células de la 
cresta neural y la capa anterior del corazón que provoca anomalías conotruncales, 
las más comunes son: tetralogía de Fallot (22%), arco aórtico interrumpido (15%), 
atresia pulmonar con defecto septal ventricular (14%) y tronco arterioso 
(9%).[Amati et al., 1995; Digilio, Capolino, Dallapiccola, 2005; Márquez et al., 
2012; Shprintzen, 2008]. El tratamiento deberá individualizarse en función de la 
lesión subyacente [Hernández et al., 2000]. 
2.2.3. Hipocalcemia. 
La hipocalcemia aparece en el 30-60% de los casos con SD22q11.2, es 
común en los neonatos o generalmente se presenta durante la edad escolar. Se 
16 
 
relaciona con hipoparatiroidismo debido a la ausencia o falta de desarrollo de las 
glándulas paratiroideas, lo que conduce a la disminución de calcio en la sangre. 
La hipocalcemia puede causar temblores, convulsiones y arritmia. El tratamiento 
con suplementos de calcio y vitamina D conduce a la normalización de los niveles 
de calcio en sangre [Digilio, Capolino, Dallapiccola, 2005, Bassett et al, 2011]. 
2.2.4. Inmunodeficiencia. 
Los trastornos de la inmunidad afectan a la gran mayoría de los pacientes 
con SD22q11.2 de manera relativamente leve, solo el 1% de los casos puede 
presentar inmunodeficiencia grave que requiera un trasplante de timo. La 
inmunodeficiencia en el SD22q11.2 es causada por la mala formación de tejido 
tímico y la producción alterada de células T, la anormalidad inmunológica más 
común en los pacientes con SD22q11.2 es la linfopenia y en una minoría la 
deficiencia funcional de los linfocitos T y aunque el espectro de 
inmunocompromiso es amplio y los niños tienen un riesgo significativo de 
infección por los efectos de enfermedades del corazón y el paladar hendido, el 
riesgo adicional asociado con inmunodeficiencia no es un factor crítico en el 
manejo de los pacientes. Además, generalmente el número de linfocitos T 
aumenta con el tiempo y la función de las células no se ve alterada [Digilio, 
Capolino, Dallapiccola, 2005]. 
2.2.5. Anomalías de audiología. 
La discapacidad auditiva se ha documentado en el 60% de los pacientes 
con SD22q11.2, la pérdida de la audición generalmente es de tipo conductivo, 
probablemente en relación con la hipoplasia de la faringe [Márquez et al., 2012] 
que provoca otitis media y otitis media serosa en el 75% de los casos por infección 
del tracto respiratorio superior. Sin embargo, también se ha diagnosticado un 15% 
de casos con hipoacusia neurosensorial [Shprintzen, 2000; Álvarez, Palomares, 
Villena, 2009]. Por lo cual se recomienda que en niños con SD22q11.2 se realice 
una evaluación auditiva. 
17 
 
2.2.6. Anomalías esqueléticas. 
En los pacientes con SD22q11.2 se han detectado anomalías esqueléticas 
como, malformaciones de mano, pie equino-varo, malformaciones vertebrales, 
incluyendo vértebras de mariposa y hendidura coronal vertebral [Digilio, Capolino, 
Dallapiccola, 2005], escoliosis en 18% de los casos, que aparece de forma precoz 
o tardía, a la edad de 10 a 12 años, al igual que la escoliosis juvenil idiopática. 
Aunque el marcador característico de diagnóstico que se observa en la mayoría 
de los pacientes son dedos delgados, largos, cónicos con escasos pliegues 
[Álvarez, Palomares, Villena, 2009]. 
2.2.7. Problemas del habla, lenguaje y comunicación. 
El retraso del desarrollo puede estar presente en niños con SD22q11.2 
incluidos el retraso psicomotor, lingüístico y cognitivo [Digilio, Capolino, 
Dallapiccola, 2005]. Es frecuente encontrar dificultades en el área de la 
comunicación (aprox. 90%) y tienen riesgos de padecerlas desde el nacimiento 
hasta la edad adulta. El perfil de comunicación es variadoy complejo, por lo que la 
evaluación y el tratamiento deben hacerse a la medida en cada paciente. 
En un lactante con SD22q11.2 el desarrollo del lenguaje, tanto expresivo 
como receptivo pueden desarrollarse de una forma más lenta de lo normal. Las 
características descritas incluyen: bebé tranquilo, balbuceo limitado, con retraso o 
ausente, retraso en la adquisición del vocabulario. El lenguaje expresivo se 
presenta con mayor afectación en comparación con la comprensión del lenguaje 
que presenta un retraso de leve a moderado pero aún así, es más lento que la 
adquisición del resto de las destrezas cognitivas, en cuanto, al retraso del 
desarrollo motor se atribuye principalmente a la hipotonía presente en más de la 
mitad de los pacientes, por lo tanto, se recomienda terapia de psicomotricidad 
temprana [Digilio, Capolino, Dallapiccola, 2005]. 
 El niño con SD22q11.2 en edad preescolar muestra déficits concretos de 
lenguaje expresivo, este retraso en el desarrollo del habla es debido a la 
insuficiencia velofaríngea y retraso en el desarrollo, aunque las dificultades del 
habla relacionados con anormalidades velo-palatinas pueden llegar a manifestarse 
18 
 
de forma tardía, sobre todo cuando el discurso se ha desarrollado, se produce una 
mejoría rápida de vocabulario y lenguaje expresivo entre los 3 y los 4 años de 
edad y el uso de gestos puede ser una fortaleza, anticipándose al lenguaje 
expresivo verbal [Álvarez, palomares, Villena, 2009; Max-Appeal, 2014]. 
En niños con SD22q11.2 en edad escolar se ha descrito afectación de 
lenguaje específico en hasta el 40%. Las áreas específicas de dificultad persisten, 
las más notables son: memoria de trabajo (memoria verbal): dificultad para 
comprender y manejar información más compleja, en concreto cuando implica 
frases largas, secuencias de información, órdenes, historias, etc. Pensamiento 
razonado y abstracto: dificultad para reunir información necesaria con el fin de 
tomar conclusiones y resolver problemas. A menudo las expresiones se entienden 
de forma literal, como, por ejemplo, “ponerse las pilas” se pierden los mensajes 
sutiles y los significados implícitos, al igual que el significado de los chistes, el 
sarcasmo y la ironía. Comprensión no verbal: dificultad para utilizar y captar 
señales como expresiones faciales, tono de la voz, postura, etc. para dirigir o 
matizar la información, lo que puede dar lugar a dificultades de comunicación 
social. Dificultad con el uso y la comprensión de conceptos, vocabulario, sintaxis y 
para encontrar palabras. El lenguaje utilizado tiende a ser conciso y concreto y 
carece de complejidad gramatical, a pesar de que pueden cometerse errores 
gramaticales reales. Puede haber áreas de fortaleza, en concreto: memoria 
mecánica verbal, aprendizaje mecánico, pensamiento concreto, decodificación, 
lectura. Sin embargo, la capacidad de lectura puede enmascarar problemas de 
comprensión lectora. El niño puede ser mejor a la hora de “aprender a leer” que de 
“leer para aprender” [Max-Appeal, 2014]. 
En los pacientes con SD22q11.2 debe ser continua la supervisión de las 
destrezas de lenguaje y comunicación. En los primeros años, puede parecer que 
el niño hace frente a las demandas lingüísticas relativamente sencillas y concretas 
del colegio; sin embargo, puede empezar a retrasarse con respecto a sus 
compañeros a medida que las necesidades se vuelven más complejas, ya que 
será necesario tener aptitudes de razonamiento y abstracción que están por 
encima de sus posibilidades. Los déficits de lenguaje pueden hacerse más 
19 
 
evidentes durante los años de educación secundaria ya que es el momento en que 
el lenguaje se usa para un aprendizaje y conceptos más abstractos. Los déficits de 
lenguaje pueden volverse más aparentes durante los últimos años de estudio y 
pueden perdurar hasta la edad adulta [Álvarez, Palomares, Villena, 2009; Max-
Appeal, 2014]. 
También se presentan trastornos psiquiátricos durante la infancia y 
adolescencia en el 50% de los pacientes con SD22q11.2, como el trastorno de 
déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en el 35-46% de los casos, fobias 
especificas y sociales 23-61% y trastorno de oposición desafiante 16-43%, que 
incluyen varias características conductuales y temperamentales como depresión 
en 10-20% de los casos, ansiedad 17-29% y una tendencia a involucrarse en 
comportamientos obsesivos y / o compulsivos del 4-33% de los casos [Sullivan, 
1999]. Esto se debe a que los niños con discapacidades de desarrollo comparten 
factores de riesgo como aislamiento, rechazo, baja autoestima y sobreprotección 
de los padres, por lo tanto, un buen seguimiento del desarrollo socio-emocional es 
importante en todas las edades. No obstante, a finales de la adolescencia y la 
adultez temprana un tercio de los pacientes con SD22q11.2 desarrollan trastornos 
psicóticos que se asemejan a la esquizofrenia [Digilio, Capolino, Dallapiccola, 2005; 
Max-Appeal, 2014]. 
2.2.8. Desarrollo. 
En los pacientes con SD22q11.2 se presenta un patrón específico del 
desarrollo, el bajo peso en los primeros años de edad de estos pacientes, por lo 
que son frecuentes los trastornos de alimentación vinculados a las cardiopatías y/o 
a alteraciones de paladar [Márquez et al., 2012], con el tiempo el peso mejora, 
pero hay que llevar un buen seguimiento porque puede llegar a sobrepeso y 
obesidad en la adolescencia. La talla baja está presente en una minoría de los 
pacientes con SD22q11.2, la mayoría de los adolescentes generalmente tienen 
altura normal [Digilio, Capolino, Dallapiccola, 2005; Max-Appeal, 2014]. 
De acuerdo a las manifestaciones clínicas descritas del SD22q11.2 se han 
desarrollado criterios de diagnóstico clínico en función del período de crecimiento 
20 
 
que son significativos para el diagnóstico, generalmente los pacientes con 
SD22q11.2 son diagnosticados en la edad escolar por la apariencia de la facies 
típica y los trastornos de habla que son más evidentes en esta etapa de la vida. 
Butts en el 2009 para tratar de identificar a los pacientes con SD22q11.2 
clasifica por periodos del desarrollo en correlación con el cuadro clínico de la 
siguiente manera: 
2.2.8.1. Período neonatal. 
Recién nacido con defecto cardiaco conotruncal: el 15-20% de los bebes 
presentan malformación en el tracto de salida ventricular o del arco aórtico; pero si 
un bebé presenta uno de estos defectos: tronco arterial, interrupción del arco 
aórtico tipo B, tetralogía de Fallot acompañada con anomalía vascular (como 
atresia pulmonar) y atresia pulmonar con comunicación intraventricular, la 
posibilidad de presentar el SD22q11.2 es del 25%. Otros rasgos consistentes en 
este periodo son paladar hendido, hipocalcemia con o sin convulsiones, hipoplasia 
del timo, linfopenia (infección significativa) y características craneofaciales como 
rostro asimétrico y redondo con hueso parietal prominente, punta nasal bulbosa 
(a veces presenta ranura), orejas pequeñas y dedos largos y cónicos [Ardinger, 
2002]. 
Recién nacido con malformación congénita cardiovascular no conotruncal: 
presenta comunicación intraventricular no específica (VSD), atresia tricúspide y 
subclavia aberrante arterial. 
Bebés con aparente malformación congénita cardiovascular aislada: tienen 
dificultad para alimentarse en consecuencia al retraso en el desarrollo asociado 
con regurgitación nasal debido a una anomalía del músculo palatino en ausencia 
de paladar hendido, otitis media, reflujo gastro-esofágico, estreñimiento crónico, 
infección tracto respiratorio superior, hernia inguinal o umbilical e hipotonía 
[Ardinger, 2002]. 
2.2.8.2. Período preescolar. 
Manifiestan retraso en las habilidades cognitivas y con menor frecuencia 
motora, habla hipernasal que se debe determinar si es resultado de defecto 
21 
 
velofaríngeo y artritis reumatoide juvenil en la edad de 1 a 7 años [Max-Appeal,2014]. 
2.2.8.3. Periodo de niños en la edad escolar y adolescencia. 
Se observan facies dismórficas como fisuras palpebrales, boca entreabierta, 
puente nasal ancho, hipoplasia del músculo depresor del labio unilateral, cara 
alargada con aplanamiento de los huesos malares, mandíbula pequeña y 
empotrada. Trastornos conductuales y psiquiátricos como déficit de atención en 
los primeros años escolares, otros pueden desarrollar esquizofrenia o trastorno 
bipolar en la adolescencia. Es frecuente encontrar talla baja y peso disminuido por 
debajo de la percentila 3 [Ardinger, 2002]. 
2.2.8.4. Adultos. 
Los pacientes con SD22q11.2 en edad adulta tienen dificultad de 
establecer relaciones sociales y encontrar empleo [Bassett et al., 2011], también 
pueden tener alteraciones cardiacas congénitas, esquizofrenia, depresión u otro 
trastorno psiquiátrico. Aproximadamente el 10% de estos pacientes llegan a la 
edad adulta sin ser diagnosticados, por lo que se requiere que las diferentes 
especialidades que tratan a estos pacientes los envíen a realizarse las pruebas 
citogenéticas pertinentes para el diagnóstico del SD22q11.2. y una vez 
confirmado, un equipo multidisciplinario realice un abordaje clínico terapéutico 
personalizado y se dé asesoramiento genético [Ardinger, 2002]. 
Sin embargo, como existe controversia de los criterios diagnósticos 
establecidos para el SD22q11.2, clínicos e investigadores con una amplia 
experiencia decidieron organizar un Consenso Internacional del SD22q11.2 en 
Marsella, Francia en 2006 y en Utrecht, Países Bajos en 2008, primero, para 
discutir las recomendaciones de mejores prácticas en base a experiencias y 
segundo para llevar a cabo una revisión bibliográfica sistemática de 239 
publicaciones clínicamente relevantes. De tal forma, que se documentó y 
perfeccionó un proyecto para la Reunión Internacional del SD22q11.2 en 
Coventry, Inglaterra en 2010 que tuvo como objetivo dar a conocer la Guía 
práctica para el tratamiento de pacientes con síndrome de deleción 22q11.2 que 
22 
 
es un conjunto de directrices basadas en casos clínicos y proporciona una serie de 
tablas (tabla 2 y 3) que indican las diferentes manifestaciones que se pueden 
presentar, junto con los procedimientos recomendados para su detección 
sistemática a distintas edades; así como las precauciones y consideraciones que 
se han de tener en cuenta. Esta guía después de ser presentada en esta reunión 
internacional fue publicada en el 2011 en el Journal Pediatrics, por lo que la 
información logró trascender nacionalidades, y dio a conocer las diferencias del 
sistema en la atención médica, los sesgos en el diagnóstico y las directrices en la 
práctica clínica [Ardinger, 2002]. 
Además es probable que algunos países no puedan realizar todos los 
estudios o evaluaciones diagnósticas necesarias debido a los altos costos, por lo 
tanto, es importante conocer y auxiliarse con esta guía práctica que es 
considerada una de las mejores en la práctica para diagnosticar el SD22q11.2. 
En la tabla 2 se resumen las características multisistémicas, las más 
comunes y raras pero ambas importantes para el diagnóstico, seguimiento y 
tratamiento [Ardinger, 2002]. 
En la tabla 3 se presentan las recomendaciones para el diagnóstico por 
etapas de desarrollo [Ardinger, 2002], y como se puede observar, se requiere de 
un equipo multidisciplinario que conozca los principios generales globales 
recomendados en la práctica clínica del SD22q11.2 para realizar las pruebas 
genéticas pertinentes y dar un diagnóstico certero. 
En el 2014 Max-Appeal que es una organización benéfica con sede en 
Reino Unido que apoya a las familias afectadas por el SD22q11.2, invitó a 17 
investigadores expertos en el tema para realizar un Documento de consenso 
sobre el SD22q11.2 para complementar la Guía práctica para el tratamiento de 
pacientes con síndrome de deleción 22q11.2 publicada en el 2011 [Max-Appeal, 
2014]. 
 
23 
 
Tabla 1. Características clínicas reportadas en SD22q11.2 [Shprintzen et al., 2005] 
 
Tabla 1. Fenotipo asociado al SD22ql1.2 (Modificado Shprintzen et aP, 2005) 
Hallazgos orales y craneofaciales Hallazgos nasales Hallazgos faringeosnaringeos/aerobia Discurso y lenguaje Endocrino 
1. Paladar hendido ocu~o submucoso o 42. Puenle nasal prominenle 83. Obslrucción de las vias respiratorias 120. Hipemasal severa 157. Hipocalcemia 
abierto submucoso 43. Punta nasal bulbosa superiores en la infanda 121. Dlscapaddad de articulaaón severa {oclusión 158. Hlpoparatiroidismo 
2. RelIognatia (mandíbula inferior retraida) 44. Cúpulas nasal levemente separadas 84. Pequeños abscesos adenoides glótica) 159. Hipotiroidismo 
3. Platibasia (base del cráneo plana) (punta de la nariz aparece bifida) 85. Tejido laringeo (anterior) 122. Discapaddad de lengua/e (por lo general retraso 160. Defidencía del credmiento leve, estatura 
4. Fade de llanto asimémca en la infancia 45. Base alar de las fosas naseles estreclias 86. Via aérea faringea grande leve) relativa bala 
5. Fade asimétrica estructural 46. Pasajes nasales estreclios 87. Laringomalacia 123. Insuficiencia velofaringea (usualmente severo) 161. Aplasia/hipoplasia del timo 
6 Faae asimétrica funaonal Hallazgos cardiacos y vasculares 88 Hiperplasia antenoide 124. Voz aguda 162. Glándula pituitaria pequeña (raro) 
7. Exceso vertical maxilar (cara alargada) torácicos 89. Hipotonia faringea 125. Ronquera Ortopédico/muscular/esquetético 
8. Perfil facial recto 47. Defecto septal ventricular 90. Movimiento faringeo asimé'rico Aprendizaje/cognitivo 163. Escoliosis 
9. Falla congénita de dientes 48. Defecto septal atrial 91. Musculo faringeo delgado 126. Discapaddades de aprendizaje 164. Espina bífida ocu~a 
10. Dientes pequeños 49. Estenosis o atresia pulmonar 92. Paresis unilateral de las cuerdas vocales (conceptualización matemática, lectura de 165. Hemwertebrado 
11 . Hlpoplasia de esma~e (dentidón 50. Tetralogiade Fallot 93 Enfermedad reactwa de las vias respiratorias comprensión) 166. Vertebras de mariposa 
primaria) 51. Aorta dellado derecho 94. Asma 127. Pensamiento concreto, dificullad con la 167. Vertebra fusionada (usualmente celVical) 
12. Flacidez de facíe, hipotónica 52. Tronco arteriosos Abdominat/riñón/intestino abstraooón 168.0steopenia 
13 Comisuras orales descendidas 53. Conducto patente arterioso 95. Aplasia/hlpoplasia renal 128. Caida en la puntuación de IQ en la edad 169. Anomalía Sprengel's, deformadón 
14. Labio hendido (poco común) 54. Aorta interrumpida, tipo B 96. IMones cisticos escolar escapular 
15 Microcefalia 55 Coartación de la aorta 97 Hemlas inguinal 129. limite normal Intelectual 170. Talipes equinovarus 
16. Fosa craneal posterior pequeña 56. Anomalias en la válvula aortica 98. Hernias umbilical 130. Retraso mental leve ocasional 171. Musculo esquelético pequeños 
Hallazgos en ojos 57. Arteria sudavian aberrante 99 Estenosis o atresia pulmonar 131. Trastorno de hiperaclividad, déficil de atención 172. Dislocadón articular 
17. Vasos retinales tortuosos 58. Anillo vascular 100. Diastasis rectal Anomalias diversas 173 Dolores crónicos de la pierna 
18. Congestión suborllital ('ojeras alérgicas') 59. Origen anómalo de la arteria carótida 101. Hemia diafragmática (poco común) 132. Apnea sin desnatural~adón de oxigeno 174 Arcos del pie planos 
19. Estrabismo 60 Transposidón de grandes vasos 102. Megacolon Hirsclisprung's (raro) espontaneo 175 Hlperextensible/articulaciones laxas 
20. Fisuras palpebrales cortas 61. Atresia tricúspide Hallazgos en extremidades 133. Trombocilopenia, enfermedad de Bemard· 176. Fusión de costilla 
21. Embriotoxton posterior Anomatias vasculares 103. Manos y pies pequeños Soulier 177 Costillas adidonales 
22. Pupila pequeña 62. Dlsplacia interna medial de la arteria 104. Digitos cónicos 134. Artntis reumatoide juvenil 178. Medula anclada 
23. NelVios comeal prominentes carótida 105. Uñas cortas 135. Regulación de la temperatura baja en el cuerpo 179.Siringe 
24. Cataratas 63. Carótidas intemas tortuosas o 106. Piel escamosa, rugosa de color r% en las Psiquiatría/psicotógica tntegumento de la piel 
25. Nódulos en el iris retorcidas manos y los pies 136. Desorden afectwo bipolar 180. Abundante pelo del cuero cabelludo 
26. Coloboma iris (poco común) 64. Anomalias en la vena yugular 107. Morrea 137 Psicosis y enfermedad maniaco depresiva 181. Piel aparentemente delgada (patrones 
27. Coloboma retinal (poco común) 65. Absceso en la arteria carótida interna 108. Contracturas 138. Desorden en cambios de humor rápidos y venosos fáalmente ~slbles) 
28. Ojos pequeños (unilateral) 109. Pulgares trifalángicos ullrarrápidos Asociación/Secuencias secundarias 
29. Hipertelonsmo orbital leve 66. Absceso en la arteria vertebral 110. Polidaclilia, ambos preaxaly posaxial (poco 139. Trastomos de humor 182. Secuenda de Robin 
30. Distrofia orllital vertical leve (unilateral) común) 140. Depresión 183. Secuencia de DiGeorge 
31. Parpados superiores hincliados 67. Carótida común con baja bifurcación 111. Sindáctila en tejido blando 141. Hipomania 184. Secuencia de Poller 
Hallazgos de oido y audición 68. Arteria vertebral retorddas o tortuosas Problemas en ta infancia 142. Desorden esqu~oafectivo 185. Asodadón de CHARGE 
32. Hélix rotados y sobreplegados 69. Fenómeno Reynaud's 112. Dificullad de alimentación, letraso en el 143. Esquizofrenia 186. Holoprosencefalia (caso único) 
33. Lóbulos adjuntos 70. Venas pequeñas desarrollo 144.lmpulswidad 
34. Orejas protuberantes en forma de taza 71. Anomalias de Circle o Wlllis 113. Vomito nasal 145 Afecto plano 
35. Oidos pequeños Hallazgos neurotógicos, cerebro y MRt 114. Reflujo gastroesofágico 146. Distimia 
36. Oido asimétrico leve 72. Quistes periventricular (sobre todo en 115. Irritabilidad 147. Cldotimia 
37. Otitis media frecuente los cuemos anterior) 116. Constipación crónica (no rregacolon 148. Inmadurez social 
38. Perdida leve de la audidón cognitiva 73. Vermis cerebetar pequeño Hi~chsprung 's) 149. Desorden computsivo obsesivo 
39. Perdida de la audición sensomeuronal (a 74. Hlpoplasia cerebelar/digénesis Genitourinario 150. Desorden de ansiedad generalizado 
rrenudo unilateral) 75. Objetos brillantes sin identificar en ta 117. Hipostasias 151. Fobias 
40. Oidos con etiquetas o pozos (poco sustancia gris 118. Criptorquidia 152. Reacciones de sobresallo severo 
común) 76. Hlpotonia generalizada 119. Reflujo vesicoureteral tnmunotógicos 
41 . Canates del oido extemo estrechos n Ataxia cerebelar 153.lnfecoones respiratorias superiores frecuentes 
78. Convulsiones 154. Enfermedad en las vias respiratorias inferiores 
79. Golpes frecuentes (neumonia, bronqUitis) 
80 Espina bifida/meningomlelocele 155. Reduceón células T 
81. Retraso mentalleve 156. ReduOOón de la hormona del timo 
82. Fisura de Siwio ampliada 
24 
 
Tabla 2. Características multisistémicas del SD22q11.2 [Bassett et al., 2011]
25 
 
Tabla 3. Valoraciones recomendadas para el SD22q11.2. [Bassett et al., 2011] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
26 
 
2.3. Herencia del SD22q11.2. 
Diferentes grupos de investigadores, han encontrado que sólo el 7% de los 
pacientes con SD22q11.2 presentan un tipo de herencia autosómica dominante 
con penetrancia incompleta y expresividad variable, siendo heredada por uno de 
los progenitores, se le denomina autosómica porque es ocasionada por la 
mutación de un gen localizado en un autosoma (cromosoma 22) que puede ser 
homocigoto o heterocigoto para la enfermedad y se expresa de igual manera por 
ser un gen dominante y los individuos afectados tienen un 50% de probabilidad de 
heredar el SD22q11.2 a su descendencia [Oliva, 2004; Mellado, 2004; Kirschner 
2014]. En tanto, el restante 93% de los casos con SD22q11.2 son ocasionados por 
una deleción de novo. La prevalencia de la deleción de novo indica que la región 
22q11.2 es altamente mutable con una tasa de mutación de aproximadamente 
2.5x10-4 [Delgado, 2012; Emanuel, 2008]. 
Existen estudios que han tratado de determinar el origen parental de la 
deleción de novo 22q11.2 e indican que la alteración genética en la frecuencia de 
la recombinación homóloga no alélica (NAHR) depende del origen parental, la 
edad materna y factores ambientales que pueden producir vulnerabilidad en el 
mecanismo meiótico. Para abordar este planteamiento Delio [2003] realizó un 
análisis de haplotipos mediante el uso de marcadores de microsatélites y 
posteriormente genotipo con SNPs, en donde 389 muestras de ADN que abarcan 
la región 22q11.2 de familias afectadas con el síndrome un total de 219 (56.3%) 
individuos con la deleción 22q11.2 de novo fue de origen materno y 170 (43.7%) 
fueron de origen paterno; esto representó una diferencia estadísticamente 
significativa para el origen materno, por lo que se conjuntaron estos resultados 
con estudios anteriores y dio un total de 465 (57.4%) individuos con deleción de 
novo de origen materno y 345 (42.6%) de origen paterno, la combinación de los 
resultados indican un incremento del 35% de riesgo de adquirir la deleción 
22q11.2 de novo de origen materno en comparación con el de origen paterno. 
Se ha observado que si se lleva a cabo un evento de recombinación 
homologo alélico (AHR) materno en la primera generación, no se presentan 
consecuencias patológicas; pero si en la próxima generación el mismo cromosoma 
27 
 
se ve implicado en un evento AHR y participa en un evento de NAHR causa la 
deleción de novo, y como ambos eventos de recombinación ocurren en la mujer, 
se ha propuesto que LCR22-D replica más tarde que LCR22-A en los cromosomas 
de origen materno, lo que favorece a desajustes entre LCR-A y LCR-D dando 
lugar a una NAHR causando la deleción 22q11.2 [Demezuk et al., 1995; Torres et 
al., 2007], también es importante resaltar que la tasa de recombinación homóloga 
alélica meiótica en la región 22q11.2 en la mujer es de 1.6 a 1.7 veces mayor que 
la de los hombres, probablemente por un incremento en la tasa de recombinación 
meiótica en la etapa paquiteno durante la profase que pueda originar 
reorganizaciones cromosómicas, sugiriendo un sesgo en función del género 
[Delio et al., 2013]. 
 
Investigadores interesados en conocer si la edad materna está relacionada 
con la deleción de novo 22q11.2 revisaron los datos de la página web de Fertilidad 
de las Naciones Unidas y Planificación Familiar del departamento División de 
Población de Asuntos Económicos y Sociales, y los datos control que se 
obtuvieron de la sección “Edad Media de Maternidad bajo Indicadores de 
Fertilidad” de 11 países. Evaluaron el rango de edad materna al momento de la 
concepción de una cohorte de mujeres que tienen hijos con SD22q11.2 y de los 
1892 probados con la deleción de novo 22q11.2, el promedio de la edad materna 
fue de 29.5 años, sin embargo, los resultados no fueron heterogéneos por lo que 
no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre la edad de las 
madres que tienen descendencia con SD22q11.2 y la población en general, por lo 
que se concluyó que la edad materna no es un factor etiológico para el origen de 
la deleción [Delio et al., 2013]. 
 
 
 
 
 
28 
 
2.4. Aspectos citogenéticos y moleculares del SD22q11.2. 
Cuando el cromosoma 22 fue secuenciado por completo en 1999 [Bueno, 
Pérez, Bueno, 2000; Kobrynski, Sullivan, 2007], se observó que la región 22q11.2 
contiene un total de ocho módulos compuestos por secuencias de ADN [Nogueira 
et al., 2007; Kaplan et al., 1987], que un año después son llamadas copias de baja 
repetición del cromosoma 22 específicamente (por sus siglas en inglés LCRs22), 
esta región está conformada por cuatro LCRs proximales que han sido 
ampliamente caracterizados por su participación en reordenamientos recurrentes 
en el locus 22q11.2 que consiste 
en: LCR22-2 (o LCR22-A); LCR22-
3a (o LCR22-B); LCR22-3b (o 
LCR22-C); y LCR22-4 (o LCR22-
D)(Fig. 1), estos LCRs son de 
mayor tamaño ≤400 kb de largode 
secuencias de ADN y tienen una 
organización compleja esto aunado 
con un alto nivel de identidad entre 
los módulos, a comparación con 
los distales los cuales están 
conformados por LCR-E al LCR-H 
que tienen menos módulos 
duplicados y son de menor tamaño 
≥10 kb de secuencias muy variables de ADN [Shaikh et al. 2007]. 
Para definir el intervalo que tienen los puntos de la deleción proximal y 
distal en los LCR22s se construyó un mapa de recombinación de alta resolución 
de la región 22q11.2 que se basa en datos genealógicos que permite la ubicación 
de los puntos de la deleción, utilizando sondas de bibliotecas bacterianas que 
contienen inserciones de ADN genómico humano y sorprendentemente los 
resultados sugieren que ambas regiones comparten un alto grado de homología 
de secuencia [Edelmann, Pandita, Monrrow,1999] por lo cual, la gran mayoría de 
los pacientes que sufren el SD22q11.2 (97-98%) tienen un punto de ruptura 
29 
 
proximal dentro de LCR22-A mientras que el punto de corte distal puede variar y 
en el 90% de los casos cae dentro del LCR22-D produciendo una deleción 
hemicigota de 3 Mb (Región Típica de Deleción) que contiene 45 genes 
funcionales, mientras en un 7% de los casos cae dentro del LCR22-B produciendo 
una deleción de 1.5 Mb [Torres et al., 2007] que contiene 24 genes y 
aproximadamente el 3% presenta una deleción atípica [Shaikh et al. 
2007;Emanuel, 2008], hasta la fecha no hay datos convincentes que indiquen que 
hay diferencia en el tamaño de la deleción y la expresión fenotípica clínica [Coelho 
et al. 2013]. 
2.4.1. Mecanismo de producción de reorganizaciones cromosómicas. 
Los genetistas y expertos en citogenética durante mucho tiempo han estado 
interesados en la compresión de los mecanismos subyacentes a los 
reordenamientos genómicos responsables del SD22q11.2. 
En la división meiótica acontece un intercambio de material genético entre 
los cromosomas homólogos, a este proceso se denomina recombinación o 
entrecruzamiento meiótico que consiste en el intercambio de regiones de ADN 
entre cromátidas de dos cromosomas homólogos durante la profase en la meiosis 
I. La recombinación meiótica correcta supone el apareamiento de los loci 
homólogos correspondientes a cada una de las cromátidas hermanas de cada 
cromosoma homólogo. El intercambio de material genético permite la formación de 
diferentes combinaciones alélicas en la descendencia con gran trascendencia para 
la generación de diversidad génica de cada individuo, todos los autosomas 
experimentan por lo menos una recombinación homóloga alélica (AHR) en la 
meiosis. Sin embargo, las consecuencias de la recombinación no homóloga 
sucede cuando el apareamiento de los locus homólogos durante la meiosis no 
tiene lugar de forma correcta y se produce una recombinación homóloga no alélica 
(NAHR) y el resultado es la ganancia o pérdida de material genético en los 
recombinantes (reducción génica) [Oliva et al., 2004]. 
 
30 
 
2.4.2. Deleción. 
Las deleciones (o “pérdidas”) son regiones, bandas o sub-bandas faltantes 
en un cromosoma; generalmente el cromosoma homólogo es normal, por lo que la 
deleción es “heterocigota” y es equivalente a una monosomía parcial de ese 
cromosoma. El campo de las deleciones se ha ampliado con las 
“microdeleciones” en las cuales sólo falta una sub-banda perceptible como en el 
SD22q11.2 que a pesar de su pequeñez, los efectos fenotípicos pueden ser 
múltiples y variados porque pueden dejar en estado monosómico un grupo de 
genes. El origen de las deleciones es diverso, pero se considera que la mayoría se 
origina en la meiosis de un progenitor, por un entrecruzamiento anormal, que 
produce un gameto con una deleción y otro con una duplicación [Solari, 1999; 
Portnoi, 2009]. 
La presencia de segmentos duplicados dentro de la región 22q11.2 
proximal proporciona un mecanismo para la recombinación homóloga alélica 
(AHR) que asegura la adecuada separación de los cromosomas de los gametos y 
el intercambio de segmentos de ADN entre pares de cromosomas homólogos sin 
pérdida o ganancia de material genético, sin embargo, los eventos AHR no se 
distribuyen de manera uniforme en todo el genoma [Torres et al., 2007] y algunos 
de los LCRs son transcripcionalmente activos y pueden facilitar el proceso. Pero 
en ocasiones, el origen de la deleción se lleva a cabo por reordenamientos 
cromosómicos que no son eventos aleatorios, sino la consecuencia de una 
arquitectura compleja del genoma humano que puede crear inestabilidad en la 
región 22q11.2 al estar flanqueada por LCR22 que son susceptibles a 
reordenamientos debido a la similitud entre sus secuencias de ADN, aunque los 
LCR22s son diferentes en contenido y organización, los módulos que son 
comunes entre ellos comparten del 97-98% de identidad de secuencia entre sí 
[Nogueira et al., 2007], conduciendo a un entrecruzamiento (crossing-over) 
desigual de LCRs y provocando nuevos reordenamientos debido al 
desalineamiento y a la recombinación homóloga no alélica (NAHR), esto se 
demostró en un estudio que mostró los eventos de recombinación en la región 
22q11.2 en familias donde el mismo cromosoma recombina dos veces: primero 
31 
 
por AHR y en la siguiente generación por recombinación homóloga no alélica 
(NAHR) resultando un individuo afectado con SD22q11.2 lo que demuestra que la 
NAHR produce deleciones y duplicaciones a causa de las altas tasas de AHR 
dentro de la región afectada [Edelmann, Pandita, Monrrow, 1999] durante la 
Meiosis I [Delio et al., 2013]. 
El resultado de la recombinación genómica en la región 22q11.2 dependerá 
del tamaño, homología, orientación y la disposición relativa de estos LCRs, junto 
con el mecanismo de intercambios que puedan ocurrir que pueden ser tres: 
intercromátida, intracromosómicos y intercromosómicos: 
 
1. Intercambio intercromátida dentro de una 
cromátida (Fig.2) En este proceso se establece una 
estructura intermediaria en forma de bucle al 
enfrentarse LCR-A y LCR-B seguido de la escisión o 
deleción de este bucle. El resultado final es una 
cromátida normal y una cromátida que ha perdido un 
fragmento que quedara en forma de anillo [Poyatos, 
2004]. 
 
 
2. Intercambio intracromosómico entre 
cromátidas hermanas (Fig.3). El desplazamiento 
de una de las cromátidas enfrenta LCRs homólogos 
de la otra cromátida, que al intercambiarse generan 
dos productos recíprocos, deleción y duplicación 
[Poyatos, 2004]. 
 
 
 
32 
 
3. Intercambio intercromosómico entre 
cromosomas homólogos (Fig. 4). Resultaría 
del alineamiento incorrecto entre los LCRs de 
los cromosomas homólogos. El 
entrecruzamiento genera dos productos 
recíprocos del mismo evento de cruce, deleción 
y duplicación por lo que deben de ser 
igualmente frecuentes [Saitta et al., 2004; 
Poyatos, 2004], se sugiere que las deleciones 
en el SD22q11.2 ocurren por este mecanismo 
porque se realizó un estudio, con una muestra de 20 familias de tres generaciones 
de pacientes y se encontró que el 95% (19/20) de las deleciones se produjo a 
través de un evento intercromosomal mientras un evento intracromosomal estuvo 
presente sólo en una familia [Carlson et al., 1997; Torres et al., 2007]. 
Estas reorganizaciones cromosómicas en la región 22q11.2 pueden 
conducir a efectos fenotípicos en base a cambios en la dosis génica de los genes 
implicados, que se han asociado con un número de enfermedades humanas 
como las microdeleciones asociadas con SD22q11.2 y las duplicaciones en el 
cromosoma marcador supernumerario bisatelitado Síndrome de Cat Eye (CES) 
[Delio et al. 2013; Emanuel, 2008; Tarsitano et al., 2014; Christopoulou et al., 
2013; Chen et al., 2013]. 
2.5. Genes candidatos para el SD22q11.2. 
El SD22q11.2 es un síndrome de genes contiguos, es decir, la pérdida de 
múltiples genes adyacentes da lugar a una característica fenotípica distinta 
[Baldini, 2005; Shprintzen,2013]. Dentro de esta región de deleción se encuentran 
45 genes (fig.5), de los cuales Cuneo y colaboradores (2001) sugieren que el gen 
responsable de las características clínicas del SD22q11.2 es UFD1L, un gen 
descrito inicialmente por Pizzuti et al. (1997) el cual se expresa durante la 
embriogénesis afectando las líneas celulares en el SD22q11.2, incluyendo los 
arcos branquiales I-IV, el VI arco aórtico embrionario conotruncal; precursores del 
33 
 
paladar, ótico y frontonasal [Morrow et al., 1995; Cuneo, 2001]. Sin embargo, en 
el 2001 la atención fue dirigida para TBX1 como gen responsable de las 
características fenotípicas encontradas en individuos con SD22q11.2 [Kobrynski, 
Sullivan, 2007; Weilong et al., 1997] este gen 
pertenece a la familia de T-box que están 
conservados evolutivamente y se expresa en el 
mesénquima de la faringe y en las bolsas 
faríngeas endodérmicas, así mismo, su 
expresión regula la embriogénesis del aparato 
faríngeo, proliferación y diferenciación de 
diversas células progenitoras durante la 
organogénesis [Gao, Amendt, 2013] como las 
células de la cresta neural, que son de origen 
neuroectodérmico que migran en el interior de 
los arcos faríngeos y en este sitio permanecen 
en la capa asplácnica del mesodermo lateral. 
En este momento estas células son inducidas 
por el endodermo faríngeo subyacente para formar mioblastos cardiacos. Sin 
embargo, al encontrarse TBX1 haploinsuficiente altera la migración de las células 
de la cresta neural, causando la disminución de la proliferación de células en el 
endodermo en los arcos branquiales y estos arcos posteriormente conducen al 
desarrollo comprometido de estructuras faciales, paratiroides y el timo; como 
evidencia es la asociada con anomalías cardiacas con defectos de los arcos 
faríngeos como en el SD22q11.2 [Aggarwal, Morrow, 2008; Valdés et al., 2010]. 
Lo anterior se ha determinado a través de un análisis extenso mediante la 
ingeniería cromosómica por Baldini, 2005; Lindsay et al., 1999; Drew et al. 2010 al 
generar una deleción del cromosoma 16 en ratón knockout que es similar a la 
región 22q11.2, permitiendo así la representación exacta de la deleción humana 
en este modelo. Se observó que TBX1 es un requerimiento temprano en la 
cascada de factores de transcripción y además activa directamente los 
fibroblastos, factor de crecimiento 8 (FGF8) y FGF10, el factor miogénico 5 
34 
 
(MYF5) y diferenciación miogénica 1 (MYOD1) los últimos dos mencionados 
regulan el desarrollo del músculo branquiomérico, por lo que el desarrollo 
aberrante de estos músculos puede explicar la dificultad de deglución y 
alimentación que son comunes en la infancia en estos pacientes con SD22q11.2. 
Varios estudios de mapeo revelaron que TBX1 se expresa por un pequeño 
conjunto de células en el campo anterior del corazón que se convierten en los 
cardiomiocitos fuera del flujo que da lugar al tracto cardiaco, al ventrículo derecho 
y al mesénquima del cerebro. Estas células podrían marcar un camino para la 
posterior migración de las células de la cresta neural o pueden ser ellas mismas 
esenciales para formar las estructuras. 
No obstante, la cascada de factores de transcripción no está tan bien 
descrita para el corazón como para la paratiroides y el timo. Sin embargo, el 
patrón parece similar al de las estructuras del cuello, con islote-1 (ISL1) regulan 
sonic hedgehog homólogo (SHH). SHH a su vez activa la expresión de varios 
genes (FOX) miembros de la familia: FOXA2 en las estructuras del cuello, y 
FOXA2, FOXC1 y FOXC2 en el campo secundario del corazón. Los miembros de 
la familia FOX unen potenciadores tejido-específicos en el gen TBX1, llevando a 
dos eventos bien descritos: en donde TBX1 se cree que impulsa la expresión de 
FGF8 y FGF10 que promueven el crecimiento, proliferación y migración de las 
células de la cresta neural circundantes; TBX1 también regula la expresión de 
emparejamiento con el factor de transcripción 2 (PITX2). Este factor de 
transcripción es importante para el cierre del cuerpo, el desarrollo craneofacial y la 
asimetría izquierda-derecha para el desarrollo del corazón [Baldini, 2005; 
Kobrynski, Sullivan, 2007; Xu et al., 2011]. 
Por ese motivo, los pacientes con SD22q11.2 suelen tener una disfunción 
de las estructuras derivadas de estos arcos branquiales, como por ejemplo, el 
tracto de salida cardiaca (tetralogía de Fallot, defecto septal ventricular (DSV) y 
arco aórtico interrumpido), el timo (inmunodeficiencia de linfocitos T), las glándulas 
paratiroideas (hipocalcemia) y el paladar (hendidura o insuficiencia del paladar) 
[Baldini, 2003; Allgrove et al., 2014]. 
35 
 
El interés en la identificación de las funciones específicas de TBX1 está 
relacionado con la posibilidad de una intervención que podría mejorar los efectos 
de la haploinsuficiencia para TBX1. Estos avances en el conocimiento de la 
regulación de TBX1 han dado lugar a la posibilidad de controlar su expresión a 
través de la vía de ácido retinoico, al ser un represor de la expresión TBX1 y al ser 
manipulada esta vía podría hacer su expresión de retorno a la normalidad en los 
bebés haploinsuficientes si se detecta a tiempo [Aggarwal, Morrow, 2008]. La 
identificación de genes modificados, ya sea dentro de la región de deleción o 
genes en el fondo, es también de gran interés, ya que podría ofrecer la base para 
la intervención significativa en el desarrollo [Yagi et al. 2003; Amati et al., 2007]. 
Aunque los datos que indican que TBX1 tiene un papel importante en el 
fenotipo del SD22q11.2 son convincentes, también muestran que los otros genes 
dentro de la región de deleción están contribuyendo a que exista el fenotipo, como 
la haploinsuficiencia de GP1BB Glicoproteína ib β que podría contribuir a la 
trombocitopenia leve observada en algunos los pacientes, y la haploinsuficiencia 
de la COMT catecol-O-metil transferasa que en algunos estudios está implicada 
en el comportamiento y trastornos psiquiátricos, que podrían estar relacionados 
con el leve aumento de la enfermedad maligna. La COMT se expresa a lo largo de 
las neuronas del SNC dentro de las capas II, III y IV de la corteza pre frontal en las 
entradas postsináptica dopaminérgicas [Drew et al. 2011] y regula el metabolismo 
de una serie de catecolaminas neuroactivas como la dopamina (DA), que una vez 
liberada en la sinapsis debe ser catabolizada evitando tener niveles elevados 
[Shprintzen, 2008] para evitar que se desestabilicen los patrones neuronales que 
alteren el procesamiento cognitivo, que se asocia con la esquizofrenia y el 
trastorno esquizoafectivo, de igual forma evitar la reducción excesiva de los 
niveles de DA que pueden producir psicosis grave. Estos hallazgos se presenten 
en pacientes con SD22q11.2, por lo que la COMT se convierte en un atractivo gen 
candidato para la esquizofrenia en adolescentes y adultos que tienen el síndrome 
[Merscher et al., 2001; Drew et al., 2011; Gothelf et al., 2014]. 
De igual forma el gen PRODH se localiza en los puntos de interrupción 
proximal de la microdeleción 22q11.2, este gen codifica la expresión de la enzima 
36 
 
prolina deshidrogenasa mitocondrial que sirve como regulador de la velocidad de 
degradación de la prolina [McDermid, Morrow, 2002; Elena Michaelovsky et a., 
2012]. La deleción hemicigota de PRODH en el SD22q11.2 conduce a niveles 
elevados de prolina y aproximadamente el 50% de los pacientes presentan 
hiperprolinemia que se caracterizan por convulsiones, retraso mental, psiquiátrico 
y de comportamiento. En un estudio con SNPs Liu et al., 2002 demostró que el 
gen PRODH se asocia con la esquizofrenia en pacientes cariotípicamente 
normales, sin embargo, es importante destacar que en el mismo estudio se 
descubrió un patrón inusual de variación genética de PRODH que imita la 
secuencia de un pseudogen situado en uno de los elementos de repeticióndel 
ADN (número de copias de duplicaciones polimórficas) en la región 22q11.2, 
algunas de las variantes presentaron cambios en los residuos conservados que 
impiden la síntesis de una enzima funcional y algunos de ellos estaban presentes 
en los pacientes. Por lo tanto, PRODH es uno de los cientos de genes en el 
genoma humano que se asigna a una región de número de copias polimórfica de 
duplicaciones, que es muy variable entre los individuos [Merscher et al., 2001]. 
 
El gen HIRA (Regulación del ciclo celular de histona), parece estar 
implicado en la regulación transcripcional de los genes de las histonas 
preferentemente H3 en el nucleosoma, siendo importante en la formación 
transcripcional del silenciamiento de la heterocromatina la cual se asocia 
directamente con la regulación del nivel de expresión génica. Al estar HIRA 
haploinsuficiente se modifica la estructura y organización de la cromatina, y se ve 
reflejado en los pacientes con SD22q11.2 al presentar manifetaciones clínicas 
como inmunodeficiencia, dismorfias faciales, retraso mental y retraso en el 
desarrollo [Antoni et al., 2004; Murphyano, Scamble, 2005]. 
 
 
 
37 
 
2.6. Técnicas de diagnóstico. 
 
El análisis citogenético habitual permite ver cambios de megabases en 
deleciones y duplicaciones así como reorganizaciones, pero se requieren de 
cromosomas de alta resolución para poder obtener una análisis cromosómico más 
detallado y exhaustivo o de análisis molecular para detectar cambios que están 
por debajo del umbral de detección del microscopio óptico, como el diagnóstico 
del SD22q11.2 y por lo tanto, se requieren de técnicas citogenéticas moleculares 
como la hibridación in situ con fluorescencia (FISH), la amplificación múltiple 
mediante sondas dependiente de ligamiento (MLPA), o la hibridación genómica 
comparada con microarreglos (CGH) [Shachar et al., 2008; Michaelovsky et al., 
2012]. 
2.6.1. Análisis citogenético con Bandas de Alta Resolución. 
El análisis citogenético utilizando bandas de alta resolución ha permitido 
detectar deleciones intersticiales en aproximadamente el 20% de los individuos 
con SD22q11.2 [Driscoll et al., 1992]. Se publicó un artículo realizado por Garcia 
et al., 2007 donde se obtuvieron preparaciones cromosómicas con bandas GTG 
de alta resolución (Yunis, 1976) y al menos 25 metafases/prometafases fueron 
analizadas con un nivel de resolución de 550-800 bandas y de este modo se 
detectó a tres individuos con una deleción del cromosoma 22q11.2. No obstante, 
hay que tener presente que el diagnóstico citogenético por esta técnica no es fácil, 
debido a la heterogeneidad del tamaño de la deleción en el SD22q11.2 que va de 
1.5-3 Mb, por lo que es necesario realizar estudios moleculares para confirmar la 
presencia o ausencia de la microdeleción [Delgado et al., 2012]. 
2.6.2. Hibridación in situ con fluorescencia (FISH). 
Pero hasta el momento, la Hibridación in situ con fluorescencia (Pinkel, 
1986) es la técnica más usada para identificar la deleción del cromosoma 22q11.2 
en el 95% de los pacientes [Habel et al., 2014] porque es un procedimiento 
ampliamente disponible, rentable y el de más alta precisión. La utilización del FISH 
38 
 
con sondas SpectrumGreen LSI ARSA hibridan el gen Arilsulfatasa A, localizado 
en la región sub-telomérica 22q13.3 y SpectrumOrange LSI TUPLE1, que flaquea 
la región 3´ no codificadora del gen TUPLE1, que contiene marcadores definidos 
D22S553, D22S609 y D22S942 dentro de la región crítica del cromosoma 
22q11.2. Esta técnica logra mostrar en la mayoria de los pacientes con 
SD22q11.2, que les falta el loci D22S553, D22S609 y D22S942 el cual tiene un 
tamaño de 3 Mb y se ubica entre los LCR A y D [Shefi et al., 2009; Gallego et al., 
2011]. 
También para el diagnóstico del SD22q11.2 se utiliza la sonda de secuencia 
única especifica N25 (locus D22S75) que abarca un total de 250 kb, este 
marcador está localizado entre el gen DGCR2 y CLH22 en la región 22q11.2 
[Garcia et al., 2007]. 
2.6.3. PCR-STR. 
El análisis molecular del ADN dió paso a una nueva etapa que permitió 
caracterizar el origen de las deleciones responsables del SD22q11.2. Como 
alternativa se ha propuesto la PCR (Mullis, 1983) para la amplificación de 
marcadores microsatélites (PCR-STR, por sus siglas en inglés de short tandem 
repeats) las cuales son secuencias cortas de 1-6 pb repetidas en tándem que 
pueden variar de longitud (100-300 pb). Este polimorfismo permite diferenciar los 
alelos de cada uno de los cromosomas homólogos en función de su tamaño, 
creando un patrón que es específico para cada individuo y además puede 
establecer el origen parental [Poyatos, 2004]. 
Para diagnosticar el SD22q11.2 se emplearon los STR D22S941 y 
D22S944 con cinco alelos ubicados entre los LCR-A y B y D22S264 con seis 
alelos ubicado entre LCR-B y C, estos tres marcadores presentan índices de 
heterocigocidad de 70,8%, 80,4% y 70,4%, respectivamente. Basados en estos 
datos, los autores calcularon que usando estos tres marcadores polimórficos, 
tienen un 98% de especificidad para detectar el SD22q11.2 y su origen parental 
[Fokstuen et al., 2001; Pereira et al., 2003; Gallego et al., 2011]. 
 
39 
 
2.6.4. CGH-microarreglos. 
La técnica de Hibridación Genómica Comparada con microarreglos de ADN 
se basa en la co-hibridación de una muestra problema con una control, obtenida 
de una biblioteca de fragmentos de ADN clonados, estos fragmentos se utilizan 
como sondas que identifican variantes en la dosis génica del paciente con el de 
referencia para la detección de pérdidas o ganancias genómicas [Solinas-Tolodo 
et al., 1997; Pinkel et al., 1998]. 
Existe una técnica de CGH basada en matrices diseñadas con 
microarreglos específicos que cubre todos los telómeros en un intervalo de 1 Mb 
hasta 10 Mb, insertando un BAC (cromosoma artificial bacteriano) en cada banda 
del cromosoma con más de 150 síndromes de microdeleción, duplicación y sus 
regiones flaqueantes. Por medio de ésta técnica, se analizaron pacientes con 
sospecha de aberración cromosómica y el análisis identificó una disminución en el 
número de copias de dos clones BAC RP11-36N5 y RP11- 296H2O entre LCR-A 
al LCR-D, en la región proximal del brazo largo 22q11.2 [Shachar et al., 2007]. 
2.6.5. MLPA. Amplificación múltiple mediante sondas dependiente de ligamiento. 
La MLPA es un método basado en la PCR que permite detectar 
anormalidad de dosificación de genes mediante cuantificaciones relativas. Utiliza 
múltiples sondas para lograr una buena resolución combinada, algunos estudios 
reportan el uso del kit comercial de DiGeorge P250-A1 que contiene 30 sondas 
que identifica variaciones en la región 22q11.2. Se identificó mediante esta 
técnica que los pacientes con una deleción en el cromosoma 22q11.2 muestran un 
patrón de deleción que abarca las sondas moleculares a partir de CLTCL1 a 
LZTR1 que representa la TDR de 3 Mb y los pacientes que presentan una 
deleción de 1.5 Mb se sitúa entre las sondas CLTCL1 y DGCR8 (LCR A-B), de 
igual forma se han detectado deleciones atípicas [Michaelovsky et al., 2012]. 
 
Por lo que se sugiere la utilidad del MLPA como una herramienta para la 
caracterización del tamaño de la deleción y su ubicación. 
40 
 
2.7. Asesoramiento genético. 
 
La asesoría genética le proporciona a la familia la información del posible 
riesgo de tener un hijo afectado con SD22q11.2 en futuros embarazos valorando 
los antecedentes familiares. Cuando el SD22q11.2 es diagnosticado en el 
paciente, se recomienda realizar pruebas genéticas a los padres. Porque el 7% de 
los pacientes heredan la deleción de alguno de los padres de forma autosómica 
dominante por lo que tiene la probabilidad del 50% de tener otro hijo afectado en 
cada embarazo (Fig. 6). Un padre no afectado puede tener la deleción 
presentando mosaicismo germinal y el riesgo de recurrencia es del 1%. Mientras