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Aprendiendo Biologia

23/7/2022

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Biología

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE
MÉXICO

PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS
QUÍMICAS

“EFECTO DE LAS VARIABLES DEL PROCESO DE RECUBRIMIENTO SOBRE LA OBTENCIÓN
DE PELÍCULAS FARMACÉUTICAS A PARTIR DE PSEUDOLÁTEXES DE RESINAS
ACRÍLICAS”

TESIS
PARA OPTAR POR EL GRADO DE

DOCTOR EN CIENCIAS

PRESENTA

Q.F.B. LUIS MENDOZA ROMERO

TUTOR: DR. DAVID QUINTANAR GUERRERO

AÑO: 2011

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso

DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

JURADO ASIGNADO

Presidente:

Dra. Helgi Jung Cook
Primer Vocal:

Dr. Enrique Ramón Ángeles Anguiano
Segundo Vocal:

Dr. José Fausto Rivero Cruz
Tercer Vocal:

Dr. Humberto Vázquez Torres
Secretario:

Dra. María Josefa Bernad Bernad
Tutor:

Dr. David Quintanar Guerrero
Lugar donde se desarrolló la tesis: Laboratorio de Posgrado en Farmacia,
Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán,
Universidad Nacional Autónoma de México.

PRODUCTOS ACADÉMICOS OBTENIDOS DEL TRABAJO DEL
DOCTORADO.

Algunos de los resultados del trabajo fueron presentados en tres foros internacionales,
bajo la modalidad de Presentación en Cartel; además se publicaron dos artículos en
revistas internacionales y actualmente se encuentra en desarrollo un tercero para ser
publicado. A continuación se menciona la referencia de los trabajos y los artículos
mencionados. A modo de apéndice se incluyen dichos artículos.
Congresos Internacionales.

1. Influence of Preparative Variables on the Properties of Free Films Obtained
by a Rotatory Spraying Device and Latexes Casting.
L. Mendoza-Romero; E. Piñón-segundo; M. G. Nava-Arzaluz; A. Ganem-
Quintanar; Salomón Cordero-Sánchez and D. Quintanar-Guerrero. 10th
Annual International Symposium on Pharmaceutical Sciences.
Canadian Society for Pharmaceutical Sciences, Montreal Canada, Mayo
2007.

2. Tablet Coating Obtained From Latexes: Experimental and Numerical
Simulation.
L. Mendoza-Romero; E. Piñón-segundo; M. G. Nava-Arzaluz; A. Ganem-
Quintanar; D. Quintanar-Guerrero and Salomón Cordero-Sánchez. 4th
“San Luis” Symposium on Surfaces, Interfaces and Catalysis. A Pan-
American Advances Studies Institute. Cuernavaca México, Abril 2007.

3. Influence of Preparative Variables on the Properties of Tablet Coatings
Obtained From Latexes by a Spray Technique.
L. Mendoza-Romero; J. J. Escobar-Chávez; E. Piñón-segundo; A. Ganem-
Quintanar; D. Quintanar-Guerrero. 5th World Meeting on Pharmaceutics,
Biopharmaceutics and Pharmaceutical Thechnology. Ginebra Suiza,
Marzo 2006.

Artículos Publicados.

1. Comparison of Pharmaceutical Films Prepared From Aqueous Polymeric
Dispersions Using the Cast Method and the Spraying Technique.
L. Mendoza-Romero; M. G. Nava-Arzaluz; E. Piñón-segundo; A. Ganem-
Quintanar; Salomón Cordero-Sánchez and D. Quintanar-Guerrero. Colloids
and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects. 337: 109-
116, 2009.

2. Modelo Experimental Para la Enseñanza de las Propiedades Interfaciales y
Estabilidad Física de Suspensiones Farmacéuticas.
L. Mendoza-Romero; A. L. San Martín-Méndez; A. Ganem-Quintanar y D.
Quintanar-Guerrero. Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas. 34:
(2); 8-20; 2003.

Artículo propuesto del trabajo de simulación.

1. Efecto de los parámetros de simulación sobre la dimensión fractal de
películas.

file:///C:\Documents%20and%20Settings\PRUEBA\Escritorio\final\artLuis.pdf

AGRADECIMIENTOS

A Dios por darme vida para continuar con mis proyectos.

A el Dr. David Quintanar Guerrero; gracias por su tremendo apoyo y comprensión en
todo sentido.

A la Dra. Adriana Ganem Rondero; muchas gracias por todas las muestras de apoyo.

A el Dr. Salomón Sanchéz Cordero por su gran apoyo, consejos y asesorías para la
realización de esta tesis, pero sobre todo por su amistad.

Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología por el otorgamiento de la Beca Crédito
181409.

Al Consejo Mexiquense de Ciencia y Tecnología por el apoyo económico brindado a
través de su programa de Becas-Tesis.

Al Instituto de Educación Media Superior del Distrito Federal por su apoyo y
flexibilidad dados para poder concluir este proyecto.

Al Dr. Enrique Ángeles Anguiano y a la Dra. María Josefa Bernad Bernad por sus
aportaciones y consejos en cada una de las sesiones del comité tutelar.

A el Técnico Rodolfo Robles de la FES por su asistencia en los estudios de Microscopía
electrónica de barrido.

A mis amigos y compañeros del Laboratorio de Posgrado en Farmacia de la FES
Cuautitlán; especialmente a Lupita Nava, Elizabeth Piñon y Zaida Urbán.

A todos mis amigos, con especial estima al Jorge, a Salomón y al Balta.

DEDICATORIA

A la memoria de mi padre Maurilio Mendoza por todo lo que me enseñó con
su ejemplo; con gran amor y respeto a mi madre Elena Romero, gracias por
acompañarme, quererme y darme fortaleza; a mis hermanos Raúl, Ariel,
Héctor, Laura, Mario, Mario Eduardo, Magdalena, Juan y Abril y muy
especialmente a mis grandes amores Gabriela mi esposa y a mi hijo(a).

ÍNDICES

ÍNDICE GENERAL.

ÍNDICE GENERAL ..........................................................................................................................................i

ÍNDICE DE FIGURAS Y GRÁFICAS ........................................................................................................... vi

ÍNDICE DE TABLAS ......................................................................................................................................x

LISTA DE ABREVIATURAS ...................................................................................................................... xii

RESUMEN ......................................................................................................................................................1

ABSTRACT ....................................................................................................................................................5

1. INTRODUCCIÓN .....................................................................................................................................9

2. MARCO TEÓRICO ............................................................................................................................... 11

2.1 RECUBRIMIENTO FARMACÉUTICO ..............................................................................................11

2.1.1 Recubrimiento con azúcar ...................................................................................................... 12

2.1.2 Recubrimiento pelicular .......................................................................................................... 14

2.2 MATERIALES PARA RECUBRIMIENTO ....................................................................................... 17

2.2.1Polímeros .................................................................................................................................. 17

2.2.1.1 Polímeros solubles en agua .............................................................................................. 18

2.2.1.2 Polímeros Insolubles en agua .......................................................................................... 18

2.2.2 Disolventes ............................................................................................................................... 22

2.2.2.1 Disolventes orgánicos ....................................................................................................... 22

2.2.3 Plastificantes ............................................................................................................................ 23

2.2.3.1 Plastificantes solubles en agua ........................................................................................ 24

2.2.3.2 Plastificantes insolubles en agua ..................................................................................... 25

2.2.4 Aditivos ..................................................................................................................................... 25

2.2.4.1 Colorantes ........................................................................................................................... 25

2.2.4.2 Surfactantes ........................................................................................................................ 26

2.2.5 Resinas acrílicas ...................................................................................................................... 26

2.2.5.1 Polimetacrilatos .................................................................................................................. 27

2.2.5.2 Química de los polimetacrilatos ....................................................................................... 28
ÍNDICES

2.2.5.3 Métodos de producción de polimetacrilatos ................................................................... 32

2.2.5.3.1 Polimerización en emulsión ........................................................................................ 34

2.2.5.3.2 Polimerización en masa y extrusión .......................................................................... 36

2.2.5.3.3 Secado por aspersión .................................................................................................. 36

2.2.5.4 Estabilidad .......................................................................................................................... 37

2.2.5.5 Compatibilidad con plastificantes .................................................................................... 38

2.3 MECANISMO DE FORMACIÓN DE PELÍCULA............................................................................. 41

2.3.1 Evaporación y ordenamiento de partículas (etapa I) ............................................................ 43

2.3.1.1 Evaporación y secado de las dispersiones de látex ...................................................... 46

2.3.1.1.1 Secado normal al plano de recubrimiento ................................................................ 47

2.3.1.1.2 Secado lateral al plano de recubrimiento .................................................................. 47

2.3.1.2 Ordenamiento del menisco ............................................................................................... 48

2.3.1.3 Ordenamiento y empaque de partículas .......................................................................... 49

2.3.2 Coalescencia de partículas y secado de la película (etapa II) ............................................. 49

2.3.3 Fusión de partículas, estructura de película y maduración ................................................ 55

2.4 EQUIPO Y PROCESO DE RECUBRIMIENTO ............................................................................... 56

2.4.1 Equipo para recubrimiento ..................................................................................................... 56

2.4.1.1 Pailas para recubrimiento ................................................................................................. 57

2.4.1.1.1 Pailas convencionales ................................................................................................. 57

2.4.1.1.2 Pailas perforadas ......................................................................................................... 59

2.4.1.1.3 Lecho fluidizado ........................................................................................................... 60

2.4.1.2 Bombas ............................................................................................................................... 62

2.4.1.2.1 Bombas peristálticas ................................................................................................... 62

2.4.1.2.2 Bombas de engranes ................................................................................................... 63

2.4.1.2.3 Bombas de pistón ........................................................................................................ 63

2.4.1.3 Boquillas ............................................................................................................................. 64

2.4.2 Formación de películas libres por el método de vaciado y secado ................................... 66
ÍNDICES

iii

2.4.3 Formación de películas por el método de aspersión ........................................................... 67

2.4.4 Proceso de recubrimiento ....................................................................................................... 68

2.5 EVALUACIONES DEL RECUBRIMIENTO ..................................................................................... 69

2.5.1 Películas libres ......................................................................................................................... 70

2.5.1.1 Permeabilidad a vapor de agua ........................................................................................ 70

2.5.1.2 Análisis térmico.................................................................................................................. 71

2.5.1.3 Propiedades mecánicas .................................................................................................... 72

2.5.1.4 Adhesión ............................................................................................................................. 74

2.5.2 Evaluaciones a comprimidos recubiertos ............................................................................. 75

2.5.2.1 Ruptura diametral............................................................................................................... 76

2.5.2.2 Dureza de la superficie ...................................................................................................... 76

2.5.2.3 Pruebas de adhesión ......................................................................................................... 76

2.5.2.4 Rapidez de desintegración o disolución ......................................................................... 77

2.5.2.5 Estudios de estabilidad .....................................................................................................77

2.5.2.6 Rugosidad y uniformidad de color ................................................................................... 77

2.6 SIMULACIÓN COMPUTACIONAL ................................................................................................. 78

2.6.1 Modelos para simulación computacional .............................................................................. 79

2.6.2 Dinámica Molecular .................................................................................................................. 80

2.6.3 Métodos de Monte Carlo.......................................................................................................... 82

2.6.3.1 Teoría del modelado de Monte Carlo ................................................................................ 84

2.6.3.2 Criterio de Metrópolis ......................................................................................................... 85

2.6.4 Método de Monte Carlo Cinético ............................................................................................ 86

3. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS ........................................................................................................... 88

4. OBJETIVOS .......................................................................................................................................... 90

5. PARTE EXPERIMENTAL ..................................................................................................................... 92

5.1 POLÍMEROS ................................................................................................................................... 92
ÍNDICES

5.2 REACTIVOS .....................................................................................................................................92

5.3 MATERIAL Y EQUIPO .................................................................................................................... 92

5.4 PREPARACIÓN DE PELÍCULAS POR EL MÉTODO DE VACIADO Y
SECADO .......................................................................................................................................... 93

5.4.1 Preparación de las dispersiones poliméricas ....................................................................... 94

5.4.2 Determinación de las Temperaturas Mínimas de Formación de Películas (TMF´s) de
las dispersiones .................................................................................................................. 94

5.4.3 Formación de películas ........................................................................................................... 95

5.5 FORMACIÓN DE PELÍCULAS POR EL MÉTODO DE ASPERSIÓN ............................................ 96

5.5.1 Diseño y construcción del dispositivo para recubrimiento ................................................ 96

5.5.2 Optimización del proceso de recubrimiento ......................................................................... 97

5.5.3 Formación de películas ........................................................................................................... 98

5.5.4 Grosor de película .................................................................................................................... 99

5.5.5 Evaluación morfológica de las películas ............................................................................... 99

5.6 SIMULACIÓN CON EL MÉTODO DE MONTE CARLO ............................................................... 100

5.6.1 Suposiciones del modelo de simulación ............................................................................. 100

5.6.2 Detalles de la simulación ...................................................................................................... 102

5.6.3 Algoritmo ................................................................................................................................ 108

5.6.4 Alcance del programa ............................................................................................................ 109

5.6.5 Efecto de los parámetros sobre las características de las películas ............................... 110

5.6.5.1 Efecto de los parámetros de simulación sobre la altura media, ancho de
interfase y porosidad ...................................................................................................... 110

5.6.5.2 Efecto de los parámetros de simulación sobre la dimensión fractal ......................... 111

6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................................................... 112

6.1 SELECCIÓN DE LAS VARIABLES CRÍTICAS PARA LA FORMACIÓN DE LA PELÍCULA
FARMACÉUTICA ......................................................................................................................... 112

6.2 DETERMINACIÓN DE LAS TEMPERATURAS MÍNIMAS DE FORMACIÓN DE PELÍCULA .... 113

6.3 PREPARACIÓN DE PELÍCULAS POR EL MÉTODO DE VACIADO Y SECADO ...................... 114

6.4 FORMACIÓN DE PELÍCULAS POR EL MÉTODO ASPERSIÓN ................................................ 120

ÍNDICES

6.4.1 Diseño y construcción de un dispositivo para recubrimiento .......................................... 120

6.4.2 Optimización del proceso de recubrimiento ....................................................................... 121

6.4.3 Formación de películas sobre Teflón y comprimidos placebo ......................................... 124

6.4.3.1 Efecto de la temperatura de secado............................................................................ 129

6.4.3.2 Efecto del plastificante ................................................................................................. 133

6.4.3.3 Efecto del contenido del polímero .............................................................................. 138

6.5 SIMULACIÓN COMPUTACIONAL ............................................................................................... 141

6.5.1 Alcance del programa ............................................................................................................ 141

6.5.2 Efecto de los parámetros sobre las propiedades de las películas ................................... 145

6.5.2.1 Efecto de la rapidez de secado (li) ............................................................................... 147

6.5.2.2 Efecto del desplazamiento máximo de partículas (lp) .............................................. 151

6.5.2.3 Efecto del número de partículas .................................................................................. 155

6.6 EXPERIMENTAL Y SIMULACIÓN ................................................................................................ 160

7. CONCLUSIONES ............................................................................................................................... 163

8. REFERENCIAS ................................................................................................................................... 167

9. PERSPECTIVAS ................................................................................................................................ 171

10. ANEXOS ............................................................................................................................................ 172ÍNDICES
vi

ÍNDICE DE FIGURAS Y GRÁFICAS.

Figura 1. Grageas obtenidas por recubrimiento con azúcar.

14
Figura 2. Recubrimiento polimérico pelicular.

14
Figura 3. Polímeros solubles en agua; a) Hidroxipropilmetilcelulosa y b) Metilcelulosa.

18
Figura 4. Polímeros insolubles en agua; a) Etilcelulosa para recubrimiento entérico y
b) Eudragit® L/S para liberación controlada.

19
Figura 5. Plastificantes solubles en agua; a) Trietilcitrato y b) Triacetina.

24
Figura 6. Citrato de tributilo plastificante insoluble en agua comúnmente utilizado en
procesos de recubrimiento farmacéutico.

25
Figura 7. Esquema de formación de polimetacrilatos.

33
Figura 8. Esquema de formación de partículas durante el proceso de polimerización en
emulsión.

34
Figura 9. Gráfica de la pérdida de agua en función del tiempo de secado. Se observan
las tres etapas del secado.

44
Figura 10. Diagrama del ordenamiento de partículas.

48
Figura 11. Partículas látex en “sintering”. Vista plana en la que se muestra la capilaridad
interparticular.

50
Figura 12. Paila convencional para recubrimiento.

58
Figura 13. A) Equipo de inmersión de espada; B) Esquema del dispositivo de inmersión
“espada”.

58
Figura 14. Varios diseños de pailas perforadas.

60
Figura 15. Equipo de lecho fluidizado glatt GPCG = 1530.

61
Figura 16. Esquema de los sistemas de recubrimiento.

61
Figura 17. Bomba peristáltica masterflex.

62
Figura 18. Bomba de engranes.

63
Figura 19. Bomba de pistón.

64
Figura 20. Boquillas de aspersión.

64
Figura 21. Formación de película por el método de vaciado y secado sobre una
superficie de vidrio.

66
Figura 22. Esquema de la formación de películas por aspersión en caja.

67
ÍNDICES
vii

Figura 23.

Esquema de la celda de transmisión de vapor de agua. 70
Figura 24. Fotografía del Calorímetro Diferencial de Barrido Perkin Elmer Q100.

72
Figura 25. A) Tensiómetro y B) Esquema de la prueba de tensión-estiramiento.

74
Figura 26. A) Ejemplo de perfil de fuerza-deflección obtenida del experimento de
adhesión de Butt y B) Esquema del aparato para medir la adhesión aparente
de la película al comprimido.

75
Figura 27. Representación de la relación entre las variables de entrada, el sistema y los
resultados de salida.

78
Figura 28. Representación convencional de la interrelación entre teoría, modelos,
simulación computacional y experimentación.

79
Figura 29. Componentes de un modelo de simulación.

80
Figura 30. Movimiento de una partícula del estado “m” al estado “n”.

84
Figura 31. Representación esquemática del dispositivo de recubrimiento propuesto.

97
Figura 32. Prisma de simulación en donde se colocan las partículas aleatoriamente.

100
Figura 33. Reducción paulatina de la altura del prisma; Lz es la altura inicial y Lz’ es
igual a Lz – li.

101
Figura 34. Estado final de la simulación. Lzf es la altura del solvente al final del secado.
(Lzf = 0).

101
Figura 35. Movimiento browniano de las partículas. (a) Desplazamiento máximo lpmax.
(b) Caso particular con un desplazamiento lp.

102
Figura 36. Aceptación del movimiento de la partícula con las nuevas coordenadas.

103
Figura 37. Rechazo del movimiento de la partícula con las nuevas coordenadas.

103
Figura 38. Criterio de traslación para una partícula. (a) movimiento aceptado, (b)
movimiento rechazado.

104
Figura 39. Criterio de aceptación de la partícula para ingresar al algoritmo de
Metrópolis.

105
Figura 40. Traslape no permitido entre la pared sólida y las partículas.

107
Figura 41. Condiciones de contorno periódicas sobre los ejes x y y del prisma de
simulación.

107
Figura 42. Fotografías de las películas obtenidas con Eudragit® RS 30D, lote 6. A)
Sobre Teflón y B) Sobre vidrio.

116
Figura 43. Fotografías de las películas obtenidas con Eudragit® RS 30D. A) Lote 1 sobrere
Teflón, B) Lote 1 sobre vidrio, C) Lote 7 sobre Teflón y D) Lote 7 sobre vidrio.

118
ÍNDICES
viii

Figura 44. Fotografías de las películas obtenidas con Eudragit® RL 30D. A) Lote 1
sobre Teflón, B) Lote 1 sobre vidrio, C) Lote 7 sobre Teflón y D) Lote 7 sobre
vidrio.

119
Figura 45. Fotografías de las películas obtenidas con Eudragit® L 30 D-55. A) Lote 1
sobre Teflón y B) Lote 1 sobre vidrio.

119
Figura 46. Dispositivo desarrollado para la formación de películas por aspersión.

121
Figura 47. Fotografías de las películas obtenidas por el método de aspersión en placas
de Teflón y comprimidos placebo para los 12 lotes preparados.

126
Figura 48. Micrografías de la superficie de comprimidos preparados de Eudragit® RS
30D a 45 X. A) Lote 1 y B) Lote 7.

130
Figura 49. Micrografías de la superficie de comprimidos preparados de Eudragit® RL
30D. Lote 2, A) 45 X y B) 10,000 X.

132
Figura 50. Micrografías de la superficie de las tabletas recubiertas preparadas con
Eudragit® RL 30 Lote 1 a 45 X.

133
Figura 51. Micrografías de la superficie de las tabletas recubiertas preparadas con
Eudragit® RS 30D. Lote 4, A) 45 X and B) 10,000 X.

135
Figura 52. Micrografías de la superficie de las tabletas recubiertas preparadas del lote
10 a 45X. A) Eudragit® RL 30D y B) Eudragit® L 30D-55.

136
Figura 53. Micrografía de la superficie de comprimidos preparados con Eudragit® RS
30D a 45 X para el lote 6.

137
Figura 54. Micrografías de la superficie de las tabletas recubiertas preparadas con
Eudragit® L 30D-55. Lote 11 a 45 X.

137
Figura 55. Micrografías de la superficie de las tabletas recubiertas preparadas con
Eudragit® L 30D-55. Lote 12, A) 45 X y B) 10,000 X.

138
Figura 56. Micrografías de la superficie de las tabletas recubiertas preparadas con
Eudragit® RL 30D a 45 X. A) Lote 6 y B) Lote 12.

139
Figura 57. Micrografías de la superficie de las tabletas recubiertas preparadas con
Eudragit® RL 30D. Lote 4, A) 45 X y B) 10,000 X.

140
Figura 58. Fotografías de las películas obtenidas con diferentes prismas. A) Prisma 1,
B) Prisma 2, C) Prisma 3, D) Prisma 4, E) Prisma 5, F) Prisma 6, G) Prisma
7 y H) Prisma 8
142
Figura 59. Imágenes comparativas de la altura media. A) Experimento 7 y B)
Experimento 8.

147
Figura 60. Imágenes comparativas de las películas simuladas. A) Experimento 6 y B)
Experimento 8.

153
Figura 61. Imágenes de las películas simuladas. A) Experimento 1 y B) Experimento 5.

156
Figura 62. Imágenes de las películas simuladas. A) Experimento 2 y B) Experimento 6. 157

Figura 63. Imágenes de las películas simuladas. A) Experimento 3 y B) Experimento 7. 158
ÍNDICES
ix

Gráfica 1. Altura media de la película en función de la altura del prisma de simulación.

143
Gráfica 2. Ancho de interfase W(L,t) en función de la altura del prisma de simulación.

144
Gráfica 3. Porosidad en función de la altura del prisma de simulación.

144
Gráfica 4. Altura media en función del experimento para los dos valores de rapidez de
secado (li).

148
Gráfica 5. Ancho de la interfase W(L,t) en función del experimento para los dos valores
de rapidez de secado (li).

149
Gráfica 6. Porosidad en función del experimento para las dos valores de rapidez de
secado (li).

150
Gráfica 7. Dimensión fractal en función del experimento para los dos valores de rapidez
de secado (li).

151
Gráfica 8. Altura media en función del experimento para los dos valores de
desplazamiento máximo de partículas (lp).

152
Gráfica 9. Ancho de interfase en función del experimentos para los dos valores de
desplazamiento máximo de partículas (lp).

153
Gráfica 10. Porosidad en función del experimento para los dos valores de
desplazamiento máximo de partículas (lp).

154
Gráfica 11. Dimensión fractal en función del experimento para las dos valores de
desplazamientomáximo de partículas lp.

154
Gráfica 12. Altura media en función del experimento para las dos cantidades de
partículas evaluadas (*N).

156

Gráfica 13. Ancho de interfase en función del experimento para las dos cantidades de
partículas evaluadas (*N).

157
Gráfica 14. Porosidad en función del experimento para las dos cantidades de partículas
evaluadas (*N).

158
Gráfica 15. Dimensión fractal en función del experimento para las dos cantidades de
partículas evaluadas (*N).
159
ÍNDICES
x

ÍNDICE TABLAS.

Tabla 1. Polímeros solubles en agua.

20
Tabla 2. Polímeros para liberación controlada.

20
Tabla 3. Polímeros para liberación entérica.

21
Tabla 4. Características de los copolímeros del ácido metacrílico.

29
Tabla 5. Características de los copolímeros de ésteres metacrílato.

30
Tabla 6. Propiedades térmicas de los copolímeros del ácido metacrílico.

39
Tabla 7. TMF’s (°C) de látexes aniónicos metacrílicos con diversos plastificantes.

40
Tabla 8. TMF’s (°C) de los copolímeros del éster metacrilato.

41
Tabla 9. Temperatura de transición vítrea (Tg) de Eudragit® RS 30D con diferentes
plastificantes.

72
Tabla 10. Composición de las tres dispersiones poliméricas.

94
Tabla 11. Matriz experimental para la formación de películas por el método de aspersión
y el método de vaciado y secado.

95
Tabla 12. Variables experimentales probadas para la optimización del proceso de
formación de película por aspersión.

98
Tabla 13. Dimensiones de los prismas para la simulación computacional.

109
Tabla 14. Matriz experimental para la simulación computacional.

110
Tabla 15. Variables experimentales más importantes en el proceso de formación de
película.

112
Tabla 16. Temperaturas mínimas de formación de películas (TMF´s) del Eudragit® RS
30D, Eudragit® RL 30D, y Eudragit® L 30D-55 al 15 % p/p.

114

Tabla 17. Formación de películas sobre moldes de Teflón y de vidrio por el método de
vaciado y secado utilizando las dispersiones acrílicas.

115
Tabla 18. Variables experimentales optimizadas en el proceso de formación de película.

123
Tabla 19. Formación de películas por el método de aspersión sobre placas de Teflón y
sobre comprimidos utilizando dispersiones acrílicas.

124
Tabla 20. Grosor de películas obtenidas por el método de vaciado y secado sobre placas
de Teflón y por el método de aspersión en comprimidos, con las tres
dispersiones poliméricas.

127
Tabla 21. Resultados las simulaciones en diferentes tamaños de prismas.

141
ÍNDICES
xi

Tabla 22. Resultados las simulaciones realizadas en diferentes condiciones variando los
parámetros de simulación.

146
Tabla 23. Resultados de las simulaciones para cada uno de los ocho prismas evaluados.

176
Tabla 24. Resultados las simulaciones realizadas en diferentes condiciones variando los
parámetros de simulación.

178
LISTA DE ABREVIATURAS
xii

LISTA DE ABREVIATURAS.

A Área indefinida
AI Área de látex húmedo
AII Área de la región floculada
AIII Área de película seca
AMG Monoglicerido acetilado
ATBC Citrato de tributilo
ATEC Citrato de triacetilo
CAP Ftalato acetato de celulosa
D Coeficiente de difusión
DAM Dimetilaminoetil metacrilato
DLA Agregación Limitada por Difusión
DBS Dibutil sebacato
Df Dimensión fractal
DL50 Dosis letal cincuenta
E Módulo de Young
EA Etilacrilato
EC Etilcelulosa
FC Fuerza capilar
FDA Food Drug Administration
FG Fuerzas de resistencia a la deformación
ft
3
Pies cúbicos
G Módulo de corte
G (t) Tiempo en la región lineal viscoelástica
Gt Módulo de corte dependiente del tiempo
H Altura media
Η Coeficiente de viscosidad del polímero
HC Hidroxipropilcelulosa
HPMC Hidroxipropilmetilcelulosa
HPMCP Ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa
IUPAC International Union of Pure and applied Chemistry
Jc (t) Tiempo dependiente del modulo
K Grados Kelvin
Kcal Kilocaloría
Kg Kilogramo
L Grosor de película
LISTA DE ABREVIATURAS
xiii

li Rapidez de secado
lpmax Desplazamiento máximo
Lz Altura inicial y Lz’ es igual a Lz – li
Lzf Altura del solvente al final del secado
MC Metilcelulosa
MMC Monte Carlo (en simulación computacional)
MCS Pasos de Monte Carlo
MEB Microscopía electrónica de barrido
ml Mililitros
mm Milímetros
MMA Metilmetacrilatos
MO Microscopía óptica
MPa Megapascales
N Partículas
nm Nanómetros
ºC Grados centígrados
OSHA Ocupational Safety and Healt Act
P Constante de permeabilidad a vapor de agua
P(S-BA) Copolímeros de poliestireno butil acrilatos
PBM Polibutilmetacrilato
PBS Polibutilsebacato
PC Presión capilar
Pe Presión externa
PEG Polietilenglicol
PEP Polietilftalato
PG Propilenglicol
Pi Presión interna
Pi' Presión interna en la región de coalescencia
PMMA Polimetacrilatos
ppm Partes por millón
PVAP Ftalato acetato de polivinilo
PVP Polivinilpirrolidona
R Radio de los huecos interparticulares
R’ Radio de curvatura de la esfera.
R’’ Radio de partícula;
r1 y r2 Radios como se muestran en el diagrama de la ecuación 2
r1,2 Separación interparticular
LISTA DE ABREVIATURAS
xiv

Rc Constante de velocidad de secado
ri
m
Partícula colocada en un estado inicial
ri
n
Partícula en una nueva posición
Rpm Revoluciones por minuto
T Tiempo
t´ Tiempo cuando dos esferas están muy próximas una de otra
TA Triacetina
TAMCI Cloruro de trimetilamonioetil metacrilato
TBC Tributil citrato
TC Tributilcitrato
TEC Trietilcitrato
Tg Temperatura de transición vítrea
TGI Tracto Gastrointestinal
TMF Temperatura Mínima de Formación de Película
W Ancho de interfase
W’ Cantidad de humedad transmitida
W’’ Peso de la película
W ri
m → ri
n Probabilidad por unidad de tiempo o transición de cambiar de ri
m
a ri
n

WP Punto blanco
zr Distancia zr entre la partícula y la interfase
 jirF ,

Fuerza inter-particular
 2,1rV
LJ
Potencial de Lennard-Jones
LJ Energía potencial característica mínima de la interacción entre partículas
h Duración de una etapa
 tri Posición de la partícula al tiempo t
 htri  Posición de la partícula al tiempo t más un tiempo de la etapa
 htri  Posición de la partícula al tiempo t menos un tiempo de la etapa
))(( trF ij Fuerza inter-particular al tiempo t
% p/p Porcentaje peso/peso
 Veces que se inspeccionan aleatoriamente las partículas
(P(ri,t)) Configuraciones que poseen mayor valor de probabilidad
ri
m → ri
n Probabilidad de transición de la partícula
𝑟𝑖 Vector de posición
LISTA DE ABREVIATURAS
xv

∆E
Cambio de energía
𝛾𝑊 Tensión superficial polímero-agua
“i” Partícula “i”
“m” Partícula del estado final “m”
“n” Partícula en el estado inicial “n”
∆ P Gradiente de presión
βUi(zr) Fuerza de repulsión con la interfase líquido-vapor del solvente
Θ Ángulo de la Figura 11
Μm Micrómetros
Ξx Número aleatorio en x
Ξy Número aleatorio en y
Ξz Número aleatorio en z
𝑃 ri
m , t Probabilidad de la configuración ri
m
al tiempo t
𝑃 ri
n , t Probabilidad de la configuración ri
n
al tiempo t
𝛾 Tensión interfacial polímero-aire
𝛾 Tensión superficial en ecuación 3
𝛾
Energía liberada cuando dos esferas de unidad de área se mueven en
contacto (en ecuación 13)
𝛿𝑟𝑚𝑎𝑥 Desplazamiento máximo permitido para una partícula
𝜈 Radio de Poisson
𝜗 Ángulo de contacto entre el polímero y agua
Ф Porosidad
*N Número de partículas

RESUMEN

RESUMEN.

Este trabajo se realizó con la finalidad de evaluar el efecto de las variables del
proceso de recubrimiento, sobre la calidad de películas farmacéuticas. Se
utilizaron dos aproximaciones complementarias: Un estudio experimental y unonumérico. El primero se basó en películas obtenidas con dos métodos, el de
vaciado y secado, así como el de aspersión. El segundo, en un método de Monte
Carlo Cinético.

El estudio experimental se dividió en dos etapas:
a) Primero se encontraron las condiciones convenientes de temperatura de
secado, de la presencia del plastificante y de la concentración de la dispersión
polimérica, para formar películas continuas (sin defectos estructurales) sobre
placas de Teflón y vidrio, obtenidas por los métodos propuestos con dispersiones
acrílicas.

b) Posteriormente, se caracterizaron las películas por microscopía óptica y
microscopía electrónica de barrido.

El estudio numérico se dividió en tres etapas:
a) Se codificó un programa de simulación controlado por tres parámetros:
número de partículas, desplazamiento máximo de partículas y rapidez de
evaporación.

b) Se calcularon las características estructurales de las películas mediante: la
altura media, el ancho de la interfase, la porosidad, el exponente de rugosidad y la
dimensión fractal.

RESUMEN

c) Por último, se buscaron las mejores condiciones para la obtención de
películas continuas con la menor rugosidad, a través del análisis de la relación
exponente de rugosidad dimensión fractal.

Los resultados más importantes fueron los siguientes:

PARTE EXPERIMENTAL.

El método de vaciado-secado generó películas continuas siempre y cuando
la formulación contuviera plastificante; de igual forma, si el secado se realizaba
por encima de la temperatura mínima de formación de película.

Para formar películas por el método de aspersión, primero se diseñó y
mejoró un dispositivo, el cual mostró utilidad como una herramienta para
recubrimiento, porque permite modificar las variables críticas que controlan el
proceso.

La formación de películas por aspersión fue dependiente del sustrato:

a) Sobre Teflón se obtuvieron películas continuas con el Eudragit® RS 30 D,
cuando el secado se realizó a 48 ºC; en cambio, para el Eudragit® RL 30 D y
Eudragit® L 30D – 55 fue suficiente con realizar el secado a 43 ºC.

b) En comprimidos se formaron películas continuas con el Eudragit® RS 30 D,
cuando el secado se realizó al menos a 43 ºC; en contraste, con el Eudragit® RL
30 D y Eudragit® L 30D – 55 se formaron películas continuas, al secar la
dispersión a la temperatura más baja (38 ºC).

RESUMEN

SIMULACIÓN NUMÉRICA.

La segunda etapa del trabajo sirvió para evaluar el efecto de los
parámetros de simulación, sobre las características estructurales de las películas
construidas, para ello el estudio se dividió en cuatro etapas:

En la primera etapa, se generó un programa de simulación numérica para
el modelado del secado de películas formadas, a partir de partículas coloidales
(pseudolátexes). Después, en la segunda etapa, se realizó una serie de
simulaciones en las que se modificó el tamaño del sistema, para determinar si
éste proporcionaba datos congruentes y reproducibles.

A examinar los resultados de la altura media, el ancho de la interfase y la
porosidad, se determinó que con cualquiera de los sistemas de simulación
probados, se obtienen datos congruentes; por lo tanto se pueden hacer
predicciones, pero a medida que se aumenta el tamaño del sistema de simulación
(el prisma), se obtienen resultados con menor variabilidad; por lo que es
recomendable utilizar el sistema del mayor tamaño posible, pero que no implique
un tiempo de computo excesivo.

Como tercera etapa, se evaluó el efecto del número de partículas, el
desplazamiento máximo de las partículas (lp) y la rapidez del secado (li) sobre la
altura media, el ancho de interfase, la porosidad de la película y la dimensión
fractal por medio de un diseño factorial de tres variables a dos niveles.

Se observó que, al realizar las simulaciones con la menor rapidez de
secado (li = 0.005) y el mayor valor del desplazamiento máximo de partículas
(lp = 0.10), fue posible obtener películas compactas con una altura media baja,
con el menor ancho de interfase y la menor porosidad.

RESUMEN

Al modificar el número de partículas, se observó que a la menor cantidad
probada (3600 partículas para formar una capa) se obtuvieron películas con la
menor altura media y ancho de interfase, pero presentaron el mayor valor de
porosidad que cuando se simuló con la cantidad mayor de partículas (10800
partículas para formar tres capas).

En el estudio cinético, en el que se determinó la dimensión fractal, se
encontró, que con el mayor número de partículas, se obtienen películas de menor
valor de df, como se observa en el experimento 7 con los parámetros li = 0.01,
lp = 0.05 y *N = 10800, donde se obtuvieron las películas con la menor dimensión
fractal.

La simulación mostró ser útil para controlar y predecir eficientemente las
propiedades estructurales de las películas, mediante una combinación simple de
variables. La simulación permitió calcular eficientemente la dimensión fractal; sin
embargo es necesario modificar el método de determinación de ésta y los
parámetros de simulación para obtener datos más contrastantes.

ABSTRACT
5

ABSTRACT.

The purpose of this work was to evaluate the effect of some of the variables of the
pharmaceutical film-coating process and the quality of the films obtained. Two
complementary approaches have been used: An experimental trial and a numerical
one. The first was based on films obtained by two different methods, the cast
method and the spraying technique. The second was obtained by the Monte Carlo
Kinetic method.

The experimental trial was divided into two steps.

a) First, the drying temperature conditions, the plasticizer presence and the
number of polymeric particles to form continuous films (films with no structural
failures) were set over Teflon and glass plates which were obtained by the
proposed methods with acrylic dispersions.

b) Later, the films were assessed by optical microscopy and scanning electron
microscopy.

The numerical trial was divided into three steps.

a) A simulation program was codified, and controlled by three variables:
Number of polymer particles, particles displacement and evaporation speed.

b) The structural characteristics of the films were calculated taking into
account: the average height, the interphase width, the porosity, the roughness
exponent and the fractal dimension.
ABSTRACT
6

c) Finally, the appropriate conditions were selected to obtain continuous films
through the analysis of the relation between the roughness exponent and the
fractal dimension.

The following are the most important results of the trial:

Experimental

The cast method can produce continuous films only if the formula contains
plasticizer or if the drying temperature level is just above the Minimum Film
Formation Temperature.

A device was designed and optimized to form pharmaceutical films by the
spraying technique, which result to be useful as a tool for coating because it allows
modifying the critical variables that control the process.

The film-forming by the spraying technique was dependent of the substrate:

a) Continuous films were obtained over the Teflon plate with the Eudraigt® RS
30 D when the drying temperature was set at 48.0 ºC, while the Eudraigt® RL 30 D
and the Eudraigt® L 30D - 55 were enough to carried out the drying at 43 ºC.

b) Continuous films were formed on tablets with the Eudraigt® RS 30 D when
the drying was carried out at 43 ºC at least. In contrast, using the Eudraigt® RL 30
D and the Eudraigt® L 30D – 55 continuous films were formed when the dispersion
was dried at the lowest temperature (38 ºC).

ABSTRACT
7

NUMERICAL SIMULATIONThe second step of this work was useful to evaluate the effect of the
simulation variables on the structural characteristics of the films obtained, in order
to achieve this; the study was divided into four steps.

During the first step, a numerical simulation program was generated for the
modeled of the films drying that were formed by colloidal particles (pseudolátexes).
Afterward, a series of simulations were carried out, in which the size of the system
was modified to determine if it provided coherent and reproducible data.

After the analysis of the results, which consisted on the medium height,
interphase width, and the porosity, it was determined that coherent data can be
obtained through any of the simulation systems, and consequently, predictions can
be made, but it must be taken into account the fact that as the size of the
simulation systems (the prism) is increased, results with less variability can be
obtained; therefore, it is recommendable to use a system as big as possible, but it
is also important that the computing time will not be excessive.

In the third step, the effect of number of polymer particles, the maximum
displacement of particles (Ip), and the drying speed (li) over the average height, the
interphase width, the film’s porosity and the fractal dimension were evaluated using
a factorial design of three variables at two levels.

It was observed that when the simulations were made at the lowest speed of
drying (li = 0.005) and with the greater value of displacement of particles
(lp = 0.10), it was possible to obtain compact films with the smaller medium height,
with the smaller width of interphase and the lowest level of porosity.

When the number of particles was modified, it was observed that simulating
films with the smaller amount of particles (3600 particles to form a film) films with
ABSTRACT
8

the smaller medium height and width of interphase were obtained; however, these
films presented a greater value of porosity than the one obtained by using the
maximum amount of particles (10800 particles to form two films).

In the kinetic study, where the fractal dimension was determined, it could be
seen that the biggest number of particles allowed obtain films with the smallest
fractal dimension, and especially with the greater value (li = 0.01), the lp with the
smaller value (lp = 0.05) and with the biggest number of particles (N = 10800)
could be obtained films with the smallest fractal dimension.

The simulation showed to be useful to control and predict efficiently the
morphological properties of the films through a simple combination of variables.
The simulation allows calculating the fractal dimension between films, however, it
is necessary to modified the method of determination in order to obtain results
more representative.

INTRODUCCIÓN
9

1. INTRODUCCIÓN.

El recubrimiento es un método que consiste en cubrir un sustrato con un material
natural o sintético, aplicado en un medio adecuado. Dos de los métodos más
usados para recubrir comprimidos o gránulos, son el grageado y el recubrimiento
pelicular.

Ambos procesos son muy útiles y con grandes ventajas tanto para el
productor, como para el consumidor; sin embargo entre ellos existen contrastes
muy marcados; por ejemplo, el primero está caracterizado por sus múltiples
etapas y tiempos largos de proceso, en tanto que el segundo se puede realizar en
una sola etapa, generalmente corta.

El recubrimiento pelicular consiste en depositar una capa delgada y
uniforme de resinas o materiales filmógenos sobre un sustrato. Entre sus ventajas
se encuentran su versatilidad en la aplicación de la formulación; además de que
puede ser utilizado en medio orgánico o acuoso.

El recubrimiento orgánico requiere al menos de los siguientes
componentes: un polímero formador de película, un plastificante, un surfactante,
opacantes, colorantes y una sustancia que permita la permeabilidad o solubilidad
de la película; en cambio, el recubrimiento en medio acuoso puede requerir
solamente tres componentes, un polímero formador de película, plastificantes y
colorantes u opacantes.

En un inicio, para realizar el recubrimiento pelicular el medio de elección era
el orgánico, pero con la introducción de dispersiones de látex su uso ha
disminuido, debido a las ventajas de utilizar un medio acuoso, sobre todo en lo
INTRODUCCIÓN
10

que respecta a la economía en el proceso y a los reglamentos para el control de la
contaminación ambiental.

Los dos grupos principales de polímeros para el recubrimiento acuoso lo
constituyen los derivados celulósicos, como el Aquacoat® o el Surelease®, y las
resinas acrílicas, como los Eudragits®; aunque ambos grupos son de naturaleza
química diferente, se pueden utilizar para fines muy parecidos.

Para obtener un recubrimiento exitoso, además de considerar el medio de
recubrimiento, hay que elegir un equipo adecuado. Los equipos para recubrimiento
se dividen en pailas convencionales, pailas perforadas y equipo de lecho fluido. En
este trabajo se formaron películas por dos métodos alternativos, que son el
método de aspersión con un dispositivo rotatorio y por el método de vaciado y
secado.

Las películas obtenidas por los métodos anteriores se utilizan
principalmente para investigación. En el caso de la simulación computacional se
utiliza para interrelacionar teorías, modelos y experimentación. Los métodos para
simulación numérica se dividen de acuerdo con el grado determinístico con el que
se asignan las posiciones de las especies (partículas, átomos, etcétera), el más
determinista es la Dinámica Molecular (DM) y los menos deterministas son los
Métodos de Monte Carlo (MMC).

Los MMC, llamados así por el papel tan importante que tiene la aleatoriedad
al generar números, se han utilizado para el modelado de la formación de
películas, ya sea en el proceso global o en alguna etapa. En esta investigación se
utiliza el Método de Monte Carlo Cinético, para simular la formación de películas
hasta la etapa del secado, ya que ha mostrado ser valioso para la simulación del
crecimiento de películas [Reyes y Duda, 2005; Reyes et al., 2005].

MARCO TEÓRICO

2. MARCO TEÓRICO.

2.1 RECUBRIMIENTO FARMACÉUTICO.

El recubrimiento es uno de los procesos farmacéuticos más antiguos y aún se
utiliza, algunas de las razones por las cuales se originó no han cambiado, como
enmascarar sabores u olores desagradables, facilitar la ingestión del producto por
el paciente, etcétera. Lo que sí ha tenido constantes modificaciones son los
métodos y equipos para llevarlo a cabo [Avis et al., 1999].

Las técnicas de recubrimiento frecuentemente se aplicaban a píldoras y
consistían en sumergirlas individualmente, con la ayuda de pinzas fórceps o
unidas a la punta de una aguja, en la solución de recubrimiento.

Algunas de las técnicas usadas en el pasado fueron [Avis et al., 1999]
recubrimientos con:

a) Oro, plata y aluminio.
b) Talco.
c) Tintura de Tolú.
d) Gelatina.
e) Ácido esteárico.
f) Chocolate.
g) Azúcar.

El surgimiento del recubrimiento polimérico marcó una nueva era en la
manera de recubrir materiales, en particular para sustratos farmacéuticos. Su uso
proporciona grandes ventajas, las cuales van desde motivos decorativos o
estéticos, hasta propósitos funcionales, como enmascarar olores, sabores o
MARCO TEÓRICO

colores, para mejorar la apariencia y facilitar la identificación, ya sea por el
paciente o el fabricante [Roy, 1994].

El recubrimiento provee una protección física y química del fármaco contra
el ambiente, mantiene la integridad de comprimidos durante el almacenamiento y
distribución [Obara y McGinity, 1994; Bechard et al., 1992; List y Kassis, 1982],e
incrementa la resistencia a la ruptura [Stanley et al., 1981]. Además, el
recubrimiento ha sido ampliamente utilizado con propósitos entéricos, para
modular la liberación del fármaco y para prevenir interacciones en formulaciones
con varios fármacos.

Los principales tipos de recubrimiento de comprimidos y gránulos que
actualmente se utilizan son cuatro: a) el recubrimiento con azúcar; b) el
recubrimiento pelicular; c) la microencapsulación y d) el recubrimiento por
compresión. Si el recubrimiento se realiza a partículas, los métodos son a) el
recubrimiento por suspensión, b) la centrifugación, c) el secado por aspersión, d)
la coacervación por separación de fases, e) separación de fases no acuosas y f) la
polimerización interfacial.

A continuación se explican los dos de los métodos más utilizados para
recubrir comprimidos.

2.1.1. Recubrimiento con azúcar.

El recubrimiento con azúcar (Figura 1) es el método más antiguo utilizado
para recubrir comprimidos, es un proceso de múltiples etapas, y su elaboración es
tardada. En general, depende de la destreza del operario para recubrir.
Actualmente, la automatización ha permitido que los tiempos de proceso se
reduzcan notablemente.

MARCO TEÓRICO

El proceso de recubrimiento con azúcar se puede dividir en cinco pasos
principales [Avis et. al., 1999; Lieberman y Lachman, 1982]:

1. Sellado. Consiste en aplicar una cubierta de material aislante sobre los
comprimidos. Su función es proteger fármacos fotolábiles, hidrolábiles o
sensibles a la oxidación, otorgar resistencia mecánica, redondear los
comprimidos y evitar la filtración de fármacos hidrosolubles, al exterior o
de pigmentos y saborizantes al interior.

2. Pre-recubrimiento. Se considera el inicio propiamente del proceso de
recubrimiento y consiste en aplicar una cubierta de material sobre los
comprimidos sellados, su función es crear un puente entre el sellado y
las siguientes capas.

3. Engrosado. Consiste en aplicar capas de material adherente y filmógeno.
La función de esta etapa es proporcionar un grosor suficiente (hasta que
el peso se incremente un 30-50 %) y dar forma final a los comprimidos.

4. Coloreado. En esta parte del proceso, se aplican capas sucesivas de
color. En un inicio, se utilizaban tintas solubles, pero en ocasiones se
presentaban problemas, como la uniformidad de color de lote a lote,
debido a la migración de color. Actualmente, estos problemas se han
reducido con la utilización de lacas.

5. Pulido. Consiste en la aplicación de un barniz a las grageas para
proporcionarles brillo y una apariencia agradable.

6. Impresión. Este paso es opcional y consiste en aplicar una impresión (off-
set) a las grageas.

MARCO TEÓRICO

Figura 1. Grageas obtenidas por recubrimiento con azúcar (tomado de http://www.blipack.com.).

2.1.2. Recubrimiento pelicular.

El recubrimiento pelicular polimérico (Figura 2) implica el depositar una
capa delgada y uniforme de resinas farmacéuticas aceptables, sobre la superficie
del sustrato (comprimidos, gránulos, grageas y cápsulas). Este tipo de sistemas se
empezó a estudiar en los años 50´s, como ciencia alternativa del arte del
recubrimiento de comprimidos.

Figura 2. Recubrimiento pelicular (tomado de http://www.colorcon.com/literature).

http://www.blipack.com./
http://www.colorcon.com/literature
MARCO TEÓRICO

El recubrimiento pelicular se divide en dos tipos, el orgánico y el acuoso.
Cuando el recubrimiento pelicular es orgánico, la solución generalmente contiene
los siguientes tipos de materiales [Avis et. al., 1999; Ansel y Popovich, 1990]:

1. Un polímero formador de película.
2. Una sustancia que permita la solubilidad o permeabilidad de la película.
3. Un plastificante para producir flexibilidad y elasticidad.
4. Un surfactante para favorecer que la película se extienda sobre el
comprimido.
5. Opacantes y colorantes para mejorar la estética.
6. Saborizantes, aromatizantes y endulzantes para mejorar la aceptación por
parte del paciente.
7. Un material para proveer brillo.
8. Un disolvente volátil.

Si el recubrimiento es acuoso, se pueden requerir solamente los siguientes
componentes [Ansel 1985; Ansel y Popovich, 1990]:

1. Polímero formador de película (7.0 – 18.0 %).
2. Plastificantes (0.5 - 2.0%).
3. Colorante y opacante (2.5 – 8.0%).

Debido a la gran variedad de materiales para el recubrimiento, ha sido
posible utilizar extensamente esta técnica, pues su gran diversidad permite usar
sistemas en disolventes orgánicos o en un medio acuoso.

Dentro de las ventajas de utilizar el recubrimiento pelicular se encuentran:

1.- Aumento mínimo de peso comparado con el recubrimiento con azúcar.
2.- Reducción de los tiempos de procesamiento.
3.- Reducción de las áreas de producción.
MARCO TEÓRICO

4.- Automatización.
5.- Mayor eficiencia y rendimiento del proceso.
6.- Mayor flexibilidad de las formulaciones.
7.- Aumento de la resistencia al astillado de la cobertura.

La introducción del recubrimiento ha sido facilitada, debido a diferentes
factores como:

a) No requerir operadores especializados.
b) Los grandes avances tecnológicos, en particular en las últimas décadas.
c) El desarrollo de nuevos polímeros.
d) La simplificación de las formulaciones para producir recubrimientos con
diversas características fisicoquímicas.
e) La mejora en los equipos de procesamiento.
f) Las técnicas para la evaluación de los recubrimientos.

Todo lo anterior ha permitido diseñar recubrimientos poliméricos de alta
calidad.

Hay una serie de ventajas inherentes por el uso de estos procesos, que van
desde económicas, relacionadas con la mano de obra, hasta aspectos de tiempo-
proceso:

a) Tiempos de procesamiento cortos: Sólo se producen películas delgadas, lo
que resulta en una reducción significativa en los tiempos de proceso, ya
que la cantidad del material de recubrimiento y del disolvente aplicado es
baja.
b) Reducción del tamaño en las áreas de producción: Al tener tiempos de
proceso cortos, el producto tiene una salida rápida, por lo que no es
necesario tener áreas grandes.
c) Incremento mínimo de peso: Sólo aumenta entre 2 al 4 %.
MARCO TEÓRICO

d) Identificación del grabado en comprimidos recubiertos.
e) Automatización: El proceso de recubrimiento es llevado a cabo por equipos
automatizados, lo que permite obtener uniformidad entre lotes.

Además, en el recubrimiento acuoso, la introducción de dispersiones látex en
las tecnologías de recubrimiento permitió alcanzar un gran avance con respecto a
las regulaciones ambientales con obvias ventajas económicas.

2.2 MATERIALES PARA RECUBRIMIENTO PELICULAR.

Existe una gran diversidad de materiales para la formación de películas
poliméricas, la elección del método depende del productor y estará en función de
la finalidad del recubrimiento.
A continuación se muestran los ingredientes más comúnmente utilizados
para el recubrimiento pelicular farmacéutico.

2.2.1. Polímeros.

Los polímeros formadores de película son los componentes críticos en la
solución de recubrimiento. Se suelen utilizar polímeros solubles o insolubles en
agua, cuyas carácterísticas esenciales deben ser [McGinity, 1997]:

a) Capacidad para obtener recubrimientos continuos.
b) Compatibilidad con el sustrato.
c) Baja viscosidad para permitir una adecuada atomización.
d) Solubilidad en el disolvente deseado (cuando sea necesario).

Los polímeros que se utilizan para la formación de películas se pueden
clasificar de acuerdo con su solubilidad acuosa.
MARCO TEÓRICO

2.2.1.1. Polímeros solubles en agua.

Generalmente, se utilizan para mejorar apariencia del producto, para
enmascarar sabores indeseables; sin embargo tambiénpueden proveer protección
contra la luz, aire, estrés físico, etcétera. Dentro de los polímeros solubles
aceptados farmacéuticamente, se encuentran algunos derivados celulósicos como
la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), la metilcelulosa (MC), la hidroxipropilcelulosa
(HPC), la polivinilpirrolidona (PVP) y el almidón modificado. La Figura 3 se
muestra la estructura de algunos de estos polímeros. La Tabla 1 resume las
propiedades de estos polímeros [Avis et al., 1999; McGinity, 1997].

R = H, CH3 o CH3CH(OH)CH2
a) b)

Figura 3. Polímeros solubles en agua; a) Hidroxipropilmetilcelulosa y b) Metilcelulosa.

2.2.1.2. Polímeros insolubles en agua.

Este tipo de polímeros se dividen en dos grupos, los que se utilizan para
recubrimiento entérico, como la etilcelulosa (EC), los copolímeros del ácido
metacrílico (Eudragit® RL/RS) (Figura 4, Tabla 2), y los usados para liberación
controlada, el ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), el ftalato acetato de
celulosa (CAP), el ftalato acetato de polivinilo (PVAP) y los copolímeros del ácido
metacrílico (Eudragit® L/S) (Figura 4, Tabla 3) [Avis et al,. 1999; McGinity, 1997].

MARCO TEÓRICO

R1, R3 = CH3, R2 = H y R4 = CH3
a) b)

Figura 4. Polímeros insolubles en agua; a) etilcelulosa para recubrimiento entérico y b) Eudragit®
L/S para liberación controlada.
MARCO TEÓRICO

Tabla 1. Polímeros solubles en agua.

Polímero Propiedades físicas pH Solubilidad Características especiales
Hidroxipropilmetilcelulosa
(HPMC)
Soluble en agua y en amplio
número de disolventes
orgánicos
Soluble en fluidos ácidos y
básicos
Fácil de usar, más comúnmente utilizado
para liberación inmediata
Metilcelulosa (MC)
Las películas obtenidas tienen una menor
temperatura de gelación que las películas de
HPMC
Hidroxipropilcelulosa (HPC)
Produce películas ligeramente más
pegajosas que las obtenidas por HPMC
Polivinilpirrolidona (PVP)
Rápidamente soluble en agua y
en diferentes disolventes
orgánicos
Solubilidad independiente
del pH
Más comúnmente usado como agente
aglutinante en procesos de granulación
Almidón modificado
Insoluble en agua fria y en
diferentes disolventes orgánicos
Las películas obtenidas con este polímero no
requieren el uso de plastificantes.

Tabla 2. Polímeros para liberación controlada.

Polímero Propiedades físicas pH Solubilidad Características especiales
Etilcelulosa (EC) Produce una membrana de difusión controlada.
Soluble en la mayoría de disolventes orgánicos
e inerte en soluciones básicas
pH independiente Disponible en dispersión acuosa
Copolímeros del
ácido metacrílico
Eudragit® RS/RL produce una liberación
retardada
La permeabilidad es
independiente del pH
Disponible como Eudragit®
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Tabla 3. Polímeros para liberación entérica.

Polímero Propiedades físicas pH Solubilidad Características especiales
Ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa
( HPMCP)
Las mezclas preferibles de
disolventes orgánicos son
acetona/alcohol
HPMCP se disuelve en bases o en
solución amortiguadora USP de 5 o
mayor
Disponible en sólido
Ftalato acetato de
celulosa (CAP)
Soluble en un amplio número de
cetonas, ésteres, alcohol etílico y
ésteres cíclicos
Soluble en soluciones
amortiguadoras USP de pH ≥ 6.2
Comúnmente utilizado como
polímero entérico. Disponible
como dispersión acuosa
Ftalato acetato de
polivinilo (PVAP)
Soluble en un amplio número de
mezclas orgánicas y mezclas de
disolventes
Soluble en soluciones
amortiguadoras USP de pH ≥ 5.0
Disponible como dispersión
acuosa
Copolímeros del ácido
metacrílico
Eudragit® L/S provee liberación
entérica
Eudragit® L es soluble en
soluciones amortiguadoras USP de
pH ≥ 5.5, mientras que Eudragit® S
es soluble a pH ≥ 7.0
Disponible como polvo, solución
orgánica o dispersión acuosa
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22
2.2.2. Disolventes.

Los disolventes utilizados para la formación de películas son el agua y
los disolventes orgánicos, el agua sirve como disolvente para polímeros
hidrosolubles (HPMC, MC, HPC y PVP) para formar películas con diferentes
propiedades.
El agua también se utiliza, como medio de dispersión para polímeros
insolubles como las dispersiones látexes de Eudragit® RS 30 D y de Eudragit®
RL 30 D, utilizadas en este estudio [Cole, 1995; McGinity, 1997].

2.2.2.1. Disolventes orgánicos.

Además del agua, se utilizan disolventes orgánicos para la elaboración
del recubrimiento pelicular, entre los disolventes más utilizados se encuentran,
las cetonas, ésteres, alcoholes y la combinación de ellos.

El uso de los disolventes orgánicos ha disminuido notablemente, debido
a las ventajas que representa el recubrimiento en medio acuoso; sin embargo
algunos polímeros continuan utilizándose en este medio, a pesar de las
desventajas y riesgos al utilizar disolventes orgánicos.

Las desventajas de utilizar este tipo de disolventes tienen que ver con la
tóxicidad e inflamabilidad, puesto que la minimización de esos riesgos en
general es costoso.

Cuando se utilizan disolventes orgánicos se tiene una gran ventaja, su
volatilidad, lo que permite evaporarlos rápidamente, así reducir costos y
aumentar la productividad; por ejemplo, la mezcla de cloruro de
metileno/metanol es tradicionalmente utilizada, pues tiene un riesgo menor de
inflamabilidad, aunque su uso se ha reducido, debido a la alta tóxicidad
asociada a los compuestos clorados.

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23
Otras combinaciones de disolventes frecuentemente usadas para
recubrimiento incluyen [Avis et al., 1999]:

a) Etanol/Agua
b) Acetona/Agua
c) Cloruro de metileno/Metanol
d) Cloruro de metileno/Etanol
e) Acetona/Cloruro de metileno
f) Acetona/Etanol/Isopropanol
g) Acetona/Etanol/Cloruro de metileno

2.2.3. Plastificantes.

Un plastificante es una sustancia de alto punto de ebullición, no volátil,
que cuando se adiciona a otras sustancias modifica algunas de sus
propiedades físicas y mecánicas. El uso de plastificantes en el recubrimiento
polimérico es de especial importancia, es un componente que no puede faltar
en las películas.

Algunas de las funciones del plastificante consisten en la reducción de la
tendencia a quebrarse y para impartirle flexibilidad a los recubrimientos [Banker
et. al., 1966], aunque sin duda, la función principal es la reducción de la
temperatura de transición vítrea (Tg) del polímero [Gutiérrez-Roca y McGinity,
1994] entendida como la temperatura a la cual la estructura del polímero
cambia de vítrea a gomosa.

Es importante tener en consideración que la cantidad de plastificante
utilizada debe ser la adecuada, pues un exceso de ésta puede provocar efectos
indeseables tanto en el proceso de formación de película, como en sus
características finales; por ejemplo, puede provocar que la película sea
pegajosa y que el producto se aglomere.

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Para obtener una plastificación efectiva, debe tomarse en cuenta la
miscibilidad para que el plastificante interactúe con el polímero [Iyer et. al.,
1990]. Por lo general, se suelen utilizar plastificantes hidrofóbicos con
polímeros insolubles en agua y plastificantes hidrofílicos con polímeros solubles
en agua. Cuando se utilizan dispersiones acuosas se pueden utilizar
plastificantes insolubles emulsificados [McGinity, 1997].

2.2.3.1. Plastificantes solubles en agua.

El polietilenglicol (PEG) es uno de los plastificantessolubles en agua
más utilizado para el recubrimiento pelicular, los PEG`s de bajos pesos
moleculares se usan para el recubrimiento de pequeñas partículas y los de alto
peso molecular para el recubrimiento de comprimidos. Una ventaja de los
PEG`s es que los hay con una variedad de diferentes pesos moleculares.

El propilenglicol (PG) es el plastificante de elección para el recubrimiento
de pequeñas partículas, aunque también puede utilizarse para el recubrimiento
de comprimidos; generalmente con este plastificante es posible obtener
películas más flexibles y estables que con los PEG de altos pesos moleculares
[Avis et al., 1999].

Otras sustancias, como el trietilcitrato (TEC), el triacetato de glicerina
llamado comúnmente triacetina (TA) y la glicerina pueden usarse como
plastificantes solubles en agua (Figura 5) [McGinity, 1997].

a) b)

Figura 5. Plastificantes solubles en agua; a) Trietilcitrato y b) Triacetina.
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2.2.3.2. Plastificantes insolubles en agua.

Entre los plastificantes insolubles en agua para el recubrimiento
pelicular, se encuentran el tributilcitrato (TBC Figura 6), la monoglicerida
acetilada (AMG), el aceite de ricino, el dibutilsebacato (DBS), el
acetiltrietilcitrato (ATEC), el acetiltributilcitrato (ATBC) [Avis et al., 1999;
McGinity, 1997].

Figura 6. Citrato de tributilo plastificante insoluble en agua comúnmente utilizado en procesos
de recubrimiento farmacéutico.

2.2.4. Aditivos.

Además del polímero, el disolvente y el plastificante, las formulaciones
tienen otros componentes como antiadherentes, antiespumantes, pigmentos y
surfactantes, que tienen como finalidad facilitar el proceso de recubrimiento o
bien mejorar las características del recubrimiento [Steward et al., 2000].

2.2.4.1. Colorantes.

Los colorantes imparten color al recubrimiento, mejoran la apariencia
estética del producto y auxilian en la identificación de los comprimidos. Son
utilizados en el area farmacéutica se dividen en dos categorias:

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1.- Colorantes solubles en agua
2.- Pigmentos insolubles
a) Lacas de aluminio de colorantes solubles en agua
b) Pigmentos inorgánicos como óxidos de hierro, dioxido de titanio

Cuando se usan pigmentos, puede surgir incompatibilidad con el
polímero o con algún otro componente de la formulación. Para evitar la posible
coagulación o floculación de los pigmentos, se deben considerar las
propiedades de éstos, como la densidad, el tamaño y la forma de las partículas,
el pH del medio y las cargas eléctricas [Steward, 2000].

2.2.4.2. Surfactantes.

Por lo general se utilizan para favorecer la humectación del sustrato,
faciltar la aspersión y la homogenización de la formulación de recubrimiento;
por ejemplo, los polisorbatos [Ansel, 1985].

2.2.5. Resinas acrílicas.

El material formador de película constituye el componente más
importante de la formulación para el recubrimiento pelicular. Dentro de estos
recubrimientos, se encuentran las resinas acrílicas o también llamadas
polimetilmetacrilatos (PMMA) que tienen propiedades, como su alta fuerza de
tensión a la ruptura, alta dureza, gravedad específica baja y excelente
estabilidad bajo condiciones ambientales agresivas, especialmente contra luz,
agua y oxígeno que hacen que sean de interés y de elección.

La calidad de los PMMA se debe a la estructura rígida del polímero, la
cual está compuesta de una cadena hidrocarbonada que sirve como estructura
estabilizada por grupos metilo. Los poliacrilatos son suaves y pegajosos en
contraste con los polimetacrilatos, los cuales son duros. El grupo éster de los
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poliacrilatos y polimetacrilatos, es el responsable de que sean resistentes a la
hidrólisis. [Mcginity, 1997].

2.2.5.1. Polimetacrilatos.

Debido a la excelente biocompatibilidad, flexibilidad, tolerancia de la piel
y de las mucosas, los PMMA han sido ampliamente utilizados en implantes, en
prótesis dentales y en lentes.

Los usos de los PMMA en el área farmacéutica han sido posibles,
debido a la introducción de diversos grupos funcionales en su estructura, sus
usos son extensos, los cuales incluyen:

a) Aerosoles y bases para ungüentos protectores de heridas con
polimetacrilatos.
b) Aplicaciones orales para la liberación sostenida y en suspensiones con
copolímeros entrecruzados del ácido metacrílico.
c) Encapsulación de vacunas en forma de nanocápsulas con esteres
polimetacrílicos.
d) Encapsulación de vacunas con policianoacrilatos.
e) Adhesivos quirúrgicos con cianoacrilatos.
f) Inductores de interferones, a partir de ácidos poliacrílicos y
polimetacrílicos.
g) Unión del ácido poliacrílico con insulina.
h) Como vehículos para el transporte a órganos o células por pinocitocis
para tratamientos específicos, mediante la unión de polimetacrilatos con
algunos fármacos.
i) En la formulación de formas orales y tópicas utilizando algunos
polimetacrilatos como excipientes.
j) En el recubrimiento de partículas de intercambio iónico recubiertas de
fármacos para sistemas de liberación controlada.
k) En fármacos embebidos por polimerización o extrusión.
l) Como componente de tabletas matriciales utilizando PMMA.
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m) En compresión directa para tabletas matriciales de liberación controlada
con ácido metacrílico y aminoalquilmetacrilatos.
n) En el recubrimiento de núcleos, cápsulas, tabletas, gránulos, pellets,
cristales o alguna partícula de tamaño entre 0.1-20 μm de diámetro.
o) Copolimerización de metacrilatos (MMA) con ácido metacrílico para
recubrimiento gastrorresistente, formulaciones enterosolubles y
polímeros gastrosolubles con la introducción del dimetilaminoetil
matacrilato (DAM).
p) MMA y etilacrilato (EA) para la formulación de formas de liberación
controlada con polímeros permeables.

Los usos anteriores hacen que las resinas acrílicas sean muy utilizadas
en la industria farmacéutica [McGinity, 1997].

2.2.5.2. Química de polimetacrilatos.

Los metacrilatos que pueden estar disponibles en dispersión acuosa se
muestran en las Tablas 4 y 5. Los nombres corresponden a las reglas de la
Internacional “Union of Pure and Applied Chemical” (IUPAC) y son aceptadas
por la “Food Drug Administration” (FDA).

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Tabla 4. Características de los copolímeros del ácido metacrílico.

Nombre científico n1:n2
Masa
molecular
Tipo
USP/NF
R1 R2
Comportamiento
en jugos
digestivos
Tipo de
Eudragit®
Forma comercial

Poli(ácido metacrílico, etil
acrilato)
1:1 250, 000 C H C2H5 Soluble, pH > 5.5
L 30D
L 100-55
Dispersión acuosa
Polvo
Poli(ácido metacrílico, metil
acrilato)
1:1 135, 000 A CH3 CH3 Soluble, pH > 6.0 L 100 Polvo
Poli(ácido metacrílico, metil
acrilato)
1:2 135, 000 B CH3 CH3 Soluble, pH > 7.0 S 100 Polvo

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Tabla 5. Características de los copolímeros de ésteres metacrílato.

Nombre científico n1:n2:n3
Masa
molecular
Comportamiento en
jugos digestivos
Tipo de
Eudragit®
Forma comercial

Poli(etil acrilato, metil metacrílato) 2:1 800, 000
Películas insolubles
de permeabilidad
media
NE 30D Dispersión acuosa
Cloruro de poli(etil acrilato, metil metacrílato)
trimetil amonio etil metacrilato
R: CH2-CH2-N
+(CH3)3Cl
-
1:2:0.2 150, 000
Películas insolubles
de permeabilidad alta
RL 30 D
RL 100
Dispersión acuosa
Granulos
Cloruro de poli(etil acrilato, metil metacrílato)
trimetil amonio etil metacrilato
R: CH2-CH2-N
+(CH3)3Cl
-
1:2:0.1 150, 000
Películas insolubles
de permeabilidad baja
RS 30 D
RS 100
Dispersión acuosa
Granulos
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Los PMMA se dividen en dos grandes grupos: