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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
 
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES 
ZARAGOZA 
CARRERA DE BIOLOGÍA 
 
Efecto de p-Cloroanfetamina (pCA) en la expresión del 
receptor 5-HT7 y de la enzima 17β-hidroxiesteroide 
deshidrogenasa y en la estructura de la gónada de la 
rata macho prepúber 
 
 
T E S I S 
PARA OBTENER EL T.TULO DE: 
B I . L O G A 
PRESENTA: 
 MARIBEL FLORES FLORES 
 
DIRECTORA: DRA. MARÍA ELENA AYALA ESCOBAR 
 
Investigación realizada gracias al Programa UNAM-DGAPA-
PAPIIT, IN223714. 
 
MÉXICO, CDMX. Mayo 2016 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES ZARAGOZA 
 
 
Efecto de p-Cloroanfetamina (pCA) en la expresión del receptor 5-HT7 y 
de la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa y en la estructura de 
la gónada de la rata macho prepúber 
 
 
Tesis para obtener el Título de: 
B I Ó L O G A 
PRESENTA: 
Maribel Flores Flores 
 
Directora de tesis: Dra. María Elena Ayala Escobar 
 
Tesis realizada en la Unidad de Investigación en Biología de la 
Reproducción. Laboratorio de Pubertad 
 
Investigación realizada gracias al Programa UNAM-DGAPA-PAPIIT, 
IN223714. 
 
 
 
Agradecimientos 
 
Principalmente agradezco a mi directora de tesis, la Dra. María Elena Ayala Escobar, 
por el apoyo brindado para la realización de este trabajo, también por su 
comprensión y paciencia desde que entre en el Laboratorio de Pubertad. Le doy 
gracias por sus consejos y empatía no solo en mi crecimiento académico, sino 
también en el ámbito personal. Así como por su entereza ante las adversidades, es 
un gran ejemplo a seguir. Tiene toda mi admiración y respeto. 
Por otra parte, agradezco al Dr. Andrés Aragón Martínez por la asesoría 
proporcionada en el desarrollo de las técnicas de TUNEL e inmunohistoquímica del 
receptor a serotonina 5-HT7 y de la enzima 17β-HSD. También se le agradece el 
apoyo, consejos y disposición durante la realización de esta tesis. 
Quiero agradecir a los miembros del Jurado: 
Dra. Patricia Rosas Saucedo 
Dra. María Elena Ayala Escobar 
Dra. Leticia Morales Ledesma 
M. en ISBH. Angélica Flores Ramirez 
Dra. Juana Monroy Moreno 
Por sus valiosas observaciones en el desarrollo de la tesis, así como sus 
aportaciones para mi formación académica. Muchas gracias. 
Al Maestro Ernesto Mendoza Vallejo por sus valiosos consejos y apoyo a lo largo de 
la carrera. 
A la candidata a doctor Jessica Romero Reyes, por sus enseñanzas en el proceso de 
perfusión y procesamiento del ovario. 
 A mis compañeros de laboratorio Jessica, Adrián, Juan y Ángel por hacer amena la 
convivencia y el trabajo en equipo. Principalmente agradezco a la Bióloga Ana Laura 
 
Rodríguez por todos esos momentos de alegría y sus consejos durante la realización 
del presente trabajo. 
Al personal del Bioterio por las facilidades prestadas durante el desarrollo de este 
trabajo. 
A la UNAM por permitirme desarrollarme en un ambiente con profesores de calidad y 
conocer compañeros que me apoyaron durante mi formación académica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dedicatorias 
 
Quiero dedicar esta tesis a las personas que me han apoyado a lo largo del camino. 
Principalmente a mis padres Maribel y Roberto por estar a mi lado siempre, por 
apoyarme en los buenos y malos momentos. Nunca dejaron de confiar en mí a pesar 
de las adversidades. Agradezco todos sus consejos y que me brindasen lo mejor 
para que cumpliera mis metas. Muchas gracias, sobre todo por su cariño y 
comprensión. Siempre serán mi ejemplo a seguir. Los quiero. 
A mis hermanos Angélica y Rodrigo, son mis compañeros de locuras, siempre me 
hacen reir. Gracias por compartir tantos momentos y hacer más amena esta vida. 
A mis amigos de la prepa, principalmente Erika, Carolina y Denise por todos esos 
momentos de diversión y locura que realizamos juntas y seguimos compartiendo. Y a 
aquellos que les guste el POP. 
Edson te agradezco que camines conmigo en esta vida, las vivencias buenas y 
malas. Gracias por el apoyo que me has brindado tanto académicamente como en el 
ámbito personal. Te quiero. 
A mi chancla la Bióloga Anette Marquéz Zúñiga, ¿que haría yo sin ti? Gracias por 
todo el tiempo y risas que hemos compartido juntas. 
A las personas que aunque no mencione me han brindado su apoyo en alguna etapa 
de mi vida. 
Gracias. 
 
“GUAU. Don´t worry, be suave”. 
(Perrito supergordito) 
 
 
 
ÍNDICE 
RESUMEN.………………………………………………………………………………….…i 
INTRODUCCIÓN……………………………………………………………………………..1 
Serotonina…………………………………………………………………………….…1 
Receptor 5-HT7………...………………………………………………………………..6 
Anfetaminas…………….…………………………………………………………….…9 
Aparato reproductor del macho……………………………………………………15 
Esteroidogénesis……………………………………………………………………..20 
Espermatogénesis……………………………………………………………………23 
Regulación de las funciones del testículo……………………………………….27 
Apoptosis……………………………………………………………………………....30 
Serotonina, anfetaminas y funciones del testículo……………………….…….35 
JUSTIFICACIÓN.……………………………………………………………………...……39 
HIPÓTESIS…………………………………………………………………………………..40 
OBJETIVOS.………………………………………………………………………………...40 
MATERIALES Y MÉTODOS………………………………………………………………41 
Procedimiento de perfusión………………………..…………………….…………41 
Deshidratación, Inclusión y cortes histológicos……………………..…………42 
Evaluación de Apoptosis por la Técnica de TUNEL……………………………43 
Identificación y Análisis de la Enzima 17β-HSD y del Receptor 5-HT7……...44 
Análisis Estadístico de los Resultados…………………………………………...45 
RESULTADOS………………………………………………………………………………46 
Análisis morfométrico del túbulo seminífero……………………………………46 
Apoptosis en el testículo……………………………………………………………50 
Estructura del testículo y ciclo del epitelio seminífero………………………..54 
 
Identificación del receptor 5-HT7………………………………………………..…64 
Identificación de la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa…….……77 
DISCUSIÓN…………………….……………………………………………………………87 
CONCLUSIONES……………..……………………………………………………...….…94 
BIBLIOGRAFÍA……………….…………………………………………………………….95 
 
 
i 
RESUMEN 
 
La serotonina en el sistema nervioso central y en órganos periféricos regula diversas 
funciones vía su unión a sus receptores. En el testículo, participa en la modulación 
de la espermatogénesis y la esteroidogénesis. Sin embargo, es poco claro mediante 
que receptor actúa la serotonina en la gónada. Cuando en la rata macho de 30 días 
se administra p-Cloroanfetamina (pCA), inhibidor de la síntesis de serotonina, 
disminuye la producción de testosterona, la cual se sintetiza en las células de Leydig 
por acción de diversas enzimas, como la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-
HSD). Por ello, en el presente estudio se analizaron los efectos de la administración 
de pCA, en la expresión del receptor 5-HT7, de la enzima 17β-HSD y en la estructura 
del testículo en la rata macho prepúber. 
Para ello, se utilizaron ratas macho de 30 días de edad, a las cuales se les 
administró una dosis de 10 mg/Kg de peso corporal de pCA por vía sistémica. Otro 
grupo de animales recibió́ una dosis de solución salina al 0.9% (Vh) y como grupode 
comparación se utilizaron animales sin tratamiento (TA). La autopsia de los 
diferentes grupos experimentales se realizó́ a los 35 o 40 días de edad. 
En comparación con los animales TA o Vh, en los animales tratados con pCA y 
autopsiados a los 35 o 45 días de edad, presentaron disminución del área del túbulo 
seminífero, del epitelio y del lumen de los túbulos. Así como el aumento de formas 
irregulares en los túbulos seminíferos y en el lumen por lo que la circularidad de 
estos disminuyó. 
El número de túbulos seminíferos con células positivas a TUNEL, en apoptosis, se 
incrementó́ en los animales tratados con pCA, además se observó́ el incremento en 
el número de células en apoptosis en los túbulos de estos animales, efecto que se 
acompañó de pérdida de células germinales y desorganización del epitelio 
seminífero. 
El receptor a serotonina 5-HT7 se identificó́ en las espermatogonias, espermatocitos 
y en espermátides elongadas, lo que dependió de la edad y de la etapa del ciclo del 
ii 
 
epitelio seminífero en el que se encontraran los túbulos seminíferos. En las células 
de Leydig y en los vasos sanguíneos, también se expresa el receptor. 
En los animales autopsiados a los 35 o 40 días de edad, se identificó́ la enzima 17β-
HSD en las células de Leydig, sin embargo, no en todas las células se expresó la 
enzima, por lo que se identificaron dos poblaciones de células de Leydig. Asimismo, 
se observó inmunorreactividad para esta enzima en células germinales, 
principalmente espermatogonias y espermatocitos. La expresión de la enzima fue 
similar en los animales TA o tratados con Vh o pCA. 
Con base en los resultados obtenidos en el presente estudio se sugiere que la 
serotonina vía la unión al receptor 5-HT7 participa en la modulación de la 
esteroidogénesis. Proceso que posiblemente no se lleva a cabo por todas las células 
de Leydig. Aunado a esto, el inhibidor del sistema serotoninérgico induce la 
apoptosis en las células germinales y altera la estructura del testículo, por lo que 
sistema serotoninérgico del testículo es esencial en el mantenimiento de la 
estructura de la gónada del macho. 
 
 
1 
INTRODUCCIÓN 
Serotonina 
La serotonina o 5-hidroxitriptamina (5-HT), fue descubierta en la sangre y se le 
describió como una sustancia vasoconstrictora, lo que llevo a pensar que se 
localizaba en las plaquetas (Keppel, 1992). En 1930, Vally y Erspamer (poner 
referencia directa) mostraron la existencia de una sustancia en las células 
enterocromafines de la mucosa digestiva que denominaron enteramina, que 
estimulaba la contracción de la musculatura lisa del sistema gastrointestinal. 
Posteriormente en 1948, Rapport y colaboradores aislaron del suero sanguíneo una 
sustancia vasoconstrictora a la que llamaron serotonina, que la caracterizaron como 
5-hidroxitriptamina y unos años más tarde se identificó como la misma molécula que 
la enteramina. A partir de estos eventos se iniciaron los estudios sobre las 
propiedades y funciones de la serotonina (Keppel, 1992; Iceta, 2008; Mohammad-
Zadeh y col., 2008). 
En la actualidad a la serotonina se le identifica como una monoamina biogénica que 
actúa como neurotransmisor y como neuromodulador. Su estructura química (Figura 
1) es similar en parte a la adrenalina, noradrenalina, dopamina e histamina, las 
cuales tienen como base un grupo amino básico separado de un núcleo aromático 
por una cadena alifática de dos carbonos. Tiene un peso molecular de 176 daltones y 
se distribuye en todo el organismo (Aghajanian y Sanders-Bush, 2002; Nichols y 
Nichols, 2008). 
 
Figura 1. Estructura química de la serotonina (Glennon y Dukat, 2012). 
 
2 
 
El 95% de la serotonina que se produce en el organismo proviene de las células 
enterocromafines del sistema gastrointestinal, y el resto se produce en las neuronas 
serotoninérgicas del sistema nervioso central (SNC) y en la glándula pineal. También 
está presente en las paredes de los vasos sanguíneos, plaquetas, pulmones, el 
corazón, y en las gónadas de la hembra y del macho (Jacobs y Azmitia, 1992; 
Aghajanian y Sanders-Bush, 2002; Jorgensen, 2007; Iceta, 2008; Mohammad-Zadeh 
y col., 2008; Nichols y Nichols, 2008; Sánchez-López y col., 2009). 
 
No todas las células que contienen serotonina la sintetizan, algunas como las 
plaquetas tienen la capacidad de acumularla y la obtienen del plasma por un 
mecanismo de transporte activo que se encuentra en la membrana plaquetaria 
(Delgado y col., 2003; De Ahumada y col., 2002; Contreras y Mancillas, 2005). 
 
En el SNC, la serotonina se sintetiza en el soma de las neuronas serotoninérgicas a 
partir del aminoácido esencial triptófano que se obtiene de la dieta, el cual se 
transporta activamente al cerebro, a través de la barrera hematoencefálica y es 
incorporado por las neuronas serotoninérgicas. El triptófano se une a un 
transportador de aminoácidos (LAT1), lo que le permite difundir por la barrera. Otros 
aminoácidos, como la fenilalanina, leucina y la metionina tienen afinidad por este 
transportador (Jorgensen, 2007; Mohammad-Zadeh y col., 2008; Pytliak y col., 2011). 
 
La síntesis de 5-HT (Figura 2) se inicia con la hidroxilación del triptófano por acción 
de la enzima triptófano hidroxilasa (TPH), que junto con el factor tetrahidro-biopterina 
y oxígeno molecular, forman el 5-hidroxitriptófano (5-HTP), este es descarboxilado 
por una descarboxilasa de L-aminoácidos aromáticos, que requiere piridoxal fosfato 
para formar serotonina que se almacena en vesículas sinápticas (González y 
Alvarez, 1984; Iceta, 2008; Mohammad-Zadeh y col., 2008; Azmitia, 2010; Lüllmann 
y col., 2010; Glennon y Dukat, 2012). 
 
3 
 
La triptófano hidroxilasa se considera la enzima limitante en la síntesis de serotonina 
por tres razones: 1) No tiene afinidad por otros aminoácidos; 2) Tiene una Km 
(constante de Michaelis-Menten) relativamente alta (3x10-5 M) y 3) Su distribución se 
limita a los tejidos que contienen serotonina (González y Alvarez, 1984; Iceta, 2008; 
Mohammad-Zadeh y col., 2008; Azmitia, 2010; Lüllmann y col., 2010; Glennon y 
Dukat, 2012). 
 
La triptófano hidroxilasa pertenece a la familia de hidroxilasas de aminoácidos 
aromáticos. Se han identificado dos isoformas de la TPH (Walther y col., 2003). La 
TPH1 se expresa en tejidos periféricos y la isoforma TPH2 se encuentra 
exclusivamente en el cerebro (Nichols y Nichols, 2008). 
 
La despolarización de las terminales de los axones serotoninérgicos induce la 
entrada de iones de Ca2+ y la fusión de las vesículas que contienen serotonina con 
la membrana celular. La serotonina al liberarse y difundir en al espacio sináptico, se 
une a sus receptores situados en la membrana postsináptica. Autorreceptores 
presinápticos también responden a la presencia de serotonina y regular la síntesis y 
liberación en la neurona presinática. La serotonina libre se une a la proteína 
transportadora de serotonina (SERT) y la incorpora a la célula donde es inactivada. 
Una vez dentro, la serotonina es nuevamente almacenada en vesículas para ser 
reutilizada o es metabolizada (González y Álvarez, 1984; Iceta, 2008; Nichols y 
Nichols, 2008; Azmitia, 2010; Lüllmann y col., 2010; Glennon y Dukat, 2012). 
 
La principal vía de metabolismo de la 5-HT se lleva a cabo por acción de la 
monoamino oxidasa A (MAO-A), localizada en la membrana externa de la 
mitocondria, la serotonina por desaminación oxidativa forma el 5-
hidroxiindolacetaldehído, el que es oxidado por la enzima aldehído deshidrogenasa y 
se origina el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) como producto final del 
metabolismo de la serotonina. En la glándula pineal la serotonina se acetila por la 5-
HT N-acetiltransferasa a N-acetilserotonina, que es metilada por la acción de la 5-
4 
 
hidroxiindol-O-metiltransferasa para formar melatonina (González y Alvarez, 1984; 
Iceta, 2008; Nichols y Nichols, 2008;Azmitia, 2010; Lüllmann y col., 2010; Glennon y 
Dukat, 2012). 
 
5-Hidroxiindolacetaldehído
Triptófano
Triptófano 
hidroxilasa
O2 H2O
H4-Biopterina H2-Biopterina
5-Hidroxitriptófano
L-aminoácido 
descarboxilasa
Piridoxal fosfato
5-Hidroxitriptamina (5-HT)
Serotonina
Ácido 5-Hidroxiindolacético
MAO
Aldehído 
deshidrogenasa
1 2 3
45
Ca2+
1
2
5
3
4
SERT
R 5-HT
AR 5-HT
 
 
Figura 2. Biosíntesis y metabolismo de la serotonina. Calcio (Ca2+); Monoamino 
oxidasa (MAO); Transportador de serotonina (SERT); Autorreceptor (AR); Receptor (R) 
(Modificado de Glennon y Dukat, 2012). 
 
En el SNC, los somas de las neuronas que sintetizan 5-HT se encuentran en el 
tronco encefálico o cerca de la línea media y se dividen en 9 paquetes celulares 
designados en dirección caudal a rostral como B1 a B9 y que son divididos en dos 
grupos superior e inferior de acuerdo a su localización. Los 9 paquetes celulares 
forman los núcleos del Rafé, que a su vez se divide en dorsal (NDR) y medial (NMR) 
y del puente (NPR) (Hornung, 2010). 
 
5 
 
Los núcleos del rafe de mayor tamaño sonel NDR, el cual tiene el mayor número de 
neuronas serotoninérgicas, con aproximadamente un tercio de todas las neuronas 
serotoninérgicas del cerebro, y el NMR (Artigas, 1997; Mamounas y Molliver, 1988; 
Hornung, 2010). Las neuronas del NMR inervan el hipocampo, el hipotálamo y la 
eminencia media, mientras que el NDR tiene proyecciones al hipotálamo, caudado, 
putamen y eminencia media. Las terminales de las neuronas que se originan en el 
NDR y NMR convergen en las mismas áreas de la corteza cerebral (Mamounas y 
Molliver, 1988; Jorgensen, 2007). 
 
Con base en propiedades morfológicas y electrofisiológicas, se considera que la 
inervación serotoninérgica que se origina de los núcleos NDR y NMR constituye dos 
sistemas serotoninérgicos. Los axones que se originan en el NDR son finos, de 
calibre menor, con pequeñas varicosidades (típicamente menos de 1 µm de 
diámetro) con forma pleomórfica (generalmente fusiforme o granular). Mientras que 
los que provienen del NMR son gruesos, con menor número de varicosidades con 2-
5 µm de diámetro con forma esférica (Mamounas y Molliver, 1988; Jacobs y Azmitia, 
1992). 
 
Aunado a las diferencias anatómicas, las fibras serotoninérgicas que se originan de 
ambos núcleos presentan una sensibilidad diferencial a los neurotóxicos selectivos 
del sistema serotoninérgico como el 3,4-metilendioximetanfetamina (MDMA), el cual 
induce la degeneración de los axones serotoninérgicos que se originan en el NDR, 
mientras que los que se originan en el NMR, son más resistentes a los efectos del 
MDMA (Hornung, 2010). 
 
Los efectos de la serotonina son mediados al unirse a sus receptores. Se han 
identificado siete poblaciones de receptores que se designan como 5-HT1 a 5-HT7 y 
existen 14 subtipos (Tabla 1). Los receptores a serotonina se encuentran acoplados 
a proteínas G heterotrimétricas (GPCR) con siete dominios transmembranales, 
6 
 
excepto el 5-HT3, que se encuentra acoplado a un canal iónico regulado por ligando 
(Lüllmann y col., 2010; Vera 2005; Jorgensen, 2007). 
 
Los receptores a serotonina se localizan principalmente en las neuronas 
postsinápticas, excepto los receptores 5-HT1A y 5-HT1B que se encuentran en la 
terminal presináptica. Los receptores 5-HT1 y 5-HT5 están acoplados a proteínas G 
inhibitorias, por lo que su activaciónregula negativamente la producción del adenosin 
monofosfato cíclico (AMPc). El receptor 5-HT2 activa la fosfolipasa C, que regula 
positivamente la ruta del inositol trifosfato y del diacilglicerol, lo que resulta en la 
liberación de Ca2+ intracelular. El receptor 5-HT4 y 5-HT7 aumentan la actividad del 
AMPc. El canal de cationes Na+/K+ asociado al receptor 5-HT3 resulta en la 
despolarización de la membrana plasmática (Lüllmann y col., 2010; Vera 2005; 
Jorgensen, 2007; Mohammad-Zadeh y col., 2008; Sánchez-López y col., 2009). 
 
 
Receptor 5-HT7 
 
El receptor 5-HT7, esta conformado por 445 aminoácidos. Este receptor también 
activa las MAP cinasas (proteínas cinasa activadas por mitógenos), enzimas que 
participan en la transducción de señales. Se han descrito cuatro (Heidmann, 1997) 
isoformas del receptor (5-HT7A-D) que difieren en su extremo C-terminal, aunque 
todos presentan las mismas propiedades farmacológicas (Meneses, 2014; Pytliak, 
2011). 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
Tabla 1. Receptores a serotonina, vía de señalización, localización y función (Jorgensen, 2007; Mohammad-
Zadeh y col., 2008). 
Receptores Tipo de 
receptor 
Segundo 
mensajero 
Localización Función 
5-HT1A Proteína Gi Inhibe la 
adenilato ciclasa 
NDR 
Sistema límbico 
Estado de ánimo, ansiedad, 
regulación de la temperatura, 
alimentación, motricidad 
5-HT1B Proteína Gi Inhibe la 
adenilato ciclasa 
Sustancia nigra 
Ganglio basal 
Corteza frontal 
Modulación de 
neurotransmisores, inhibición 
presináptica, vasoconstricción 
pulmonar 
5-HT2A Proteína Gq Estimula la 
fosfolipasa C 
Corteza 
Hipocampo 
Núcleo caudado 
Sueño, función motora, 
comportamiento, excitación 
neuronal, agregación 
plaquetaria 
5-HT2B Proteína Gq Estimula la 
fosfolipasa C 
Estómago Contracción del estómago 
5-HT2C Proteína Gq Estimula la 
fosfolipasa C 
Hipotálamo 
Ganglio basal 
Sistema límbico 
Erección peniana 
Regulación de fluido cerebro-
espinal 
5-HT3 Canal iónico Canal iónico 
unido a ligando 
Escasamente distribuido 
Protuberancia 
Tronco cerebral 
Nervios sensoriales y 
entéricos 
Sistema cardiovascular 
Reflejo del vómito 
Motilidad gastrointestinal 
 
5-HT4 Proteína Gs Estimula la 
adenilato ciclasa 
Ampliamente distribuido en 
corteza e hipotálamo 
Memoria, liberación de 
neurotransmisores, motilidad 
gastrointestinal 
5-HT5A Proteína Gi/o Inhibe la 
adenilato ciclasa 
Corteza 
Hipotálamo 
Hipocampo 
Sueño, función motora, 
comportamiento sexual 
5-HT5B NDR 
Hipocampo CA1 
Bulbo olfatorio 
Desconocida 
5-HT6 Proteína Gs Estimula la 
adenilato ciclasa 
Estriado 
Hipocampo 
Corteza 
Control colinérgico 
¿Alimentación? 
5-HT7 Proteína Gs Estimula la 
adenilato ciclasa 
Sistema límbico 
Núcleo supraquiasmático 
NDR 
Estado de ánimo, ansiedad, 
regulación de la temperatura, 
patrones de sueño 
 
 
8 
 
En el cerebro del humano, la rata y el cobayo, el receptor 5-HT7 se le encuentra en el 
tálamo anterior y el hipocampo. En menor proporción se identifica en el septum; 
núcleo supraquiasmático, en las regiones CA1 y CA2 del hipocampo, el cingulado 
anterior; algunos núcleos de la amígdala y del tronco cerebral, en los ganglios 
basales y células de Purkinje en el cerebelo (Hagan y col., 2000; Mengod y col., 
2010). 
 
Además se ha identificado en los vasos sanguíneos periféricos, donde produce la 
relajación del músculo liso, y en el músculo liso circular del colon humano, aunque no 
se han descrito efectos sobre la relajación del músculo en este último tejido; también 
se expresa en los músculos lisos extravasculares (en el tracto gastrointestinal) 
(Nichols y Nichols, 2008; Pytliak, 2011). En el humano, el receptor se ha identificado 
en el corazón, en intestino delgado, colón y en el ovario (Ullmer, 1995; Graveleau y 
col., 2000; Irving y col., 2007; Cuesta y col., 2014). 
 
La serotonina al unirse a su receptor 5-HT7, participa en la modulación del sueño, 
termorregulación, en el estado de ánimo general del individuo, ansiedad, memoria, 
cognición, epilepsia, dolor y migraña. En la periferia, la serotonina produce tanto 
contracción y relajación de las arterias coronarias (Graveleau y col., 2000; 
Aghajanian y Sanders-Bush, 2002; Nichols y Nichols, 2008; Glennon y Dukat, 2012). 
Cuando la amina se une a sus diferentes subtipos de receptores, interviene en el 
control de la producción de hormonas por la hipófisis (Artigas, 1997; Lüllmann y col., 
2010; Sánchez-López y col., 2009; Zhang y col., 2013), mientrasque en tejidos 
periféricos funciona como neurohormona regulando la vasoconstricción. En el 
testículo, participa en la regulación de sus funciones, la espermatogénesis y 
esteroidogénesis (Aragón y col., 2005; Jiménez-Trejo y col., 2012; Tinajero y col., 
1993). 
 
La serotonina participa en la modulación de las funciones antes mencionadas, vía su 
unión a diferentes receptores y la actividad de este sistema de neurotrasmisión es 
9 
 
modificada por diferentes sustancias como las anfetaminas y sus derivados, las 
cuales son de prescripción médica para atender trastornos de la conducta en niños y 
adolescentes. También se consumen como drogas recreacionales (De Souza y 
Battaglia, 1989, Barenys y col. 2009; European Monitoring Centre for Drugs and Drug 
Addiction, EMCDDA, 2011; Hollander, 2015). 
 
Anfetaminas 
Las anfetaminas se sintetizaron por primera vez por el químico rumano Lazar 
Edeleano en 1887. En 1927, Gordon Alles la resintetizó al introducir un grupo metilo 
en la cadena lateral de la β-feniletilamina dando lugar a la Dl-β fenilisopropilamina o 
metilfeniletilamina (Figura 3), que incrementa la presión arterial, descongestiona el 
sistema respiratorio y la fiebre alta. También fue la primera descripción que se 
realizaba de los efectos estimulantes de la sustancia (Alles, 1932, 1933; Sulzer y col. 
2005; Asser y Taba, 2015). 
 
NH2 NH2
CH3
Feniletilamina β-fenilisopropilamina
 
 
Figura 3. Estructura molecular de la feniletilamina y la β-fenilisopropilamina, donde se 
observa las similitudes entre ambas (Modificado de William, 2009). 
 
En 1932, la compañía farmacéutica Laboratorios Smith, Kline y French (SKF) 
comercializó la fórmula de Alles bajo la marca Benzedrina, en la presentación de un 
inhalante de venta libre para los enfermos de asma. Después se introdujo en forma 
de tabletas y en 1936 se convirtió rápidamente en una de las drogas más populares y 
conocidas de todos los tiempos. Como resultado del descubrimiento, otros isómeros 
de las anfetaminas fueron aislados rápidamente. El más importante fue la forma 
10 
 
dextrógira o dextroisómero, que era más potente que la variante levógira. Varios 
años después de la venta de la Benzedrina, en 1937 la dextroanfetamina (o d-β fenil 
isopropilamina) se comercializó por primera vez por SKF como Dexedrina (William, 
2009; Levinthal, 2013; Hollander, 2015). 
 
Existen variantes de la forma básica (Figura 4), una de estas es la metanfetamina 
que se foram por la adición de un grupo metilo al nitrógeno en la cadena lateral. 
Farmacológicamente el dextroisómero es más potente. Una alteración en el anillo de 
benceno forma otra variante, el 3,4-metilenodioximetanfetamina (MDMA) o éxtasis 
(William, 2009). 
 
Durante la segunda guerra mundial se le dio una aplicación adicional a las 
anfetaminas, mantener a los soldados despiertos, alertas y con la vitalidad para 
soportar largas horas de batalla. Un ejemplo de ello, son los pilotos kamikazes, 
quienes se encontraban bajo los efectos de las anfetaminas durante sus misiones 
suicidas (EMCDDA, 2011; Levinthal, 2013; Hollander, 2015). 
 
Hasta 1946, la industria farmacéutica promovió más de 30 usos para las 
anfetaminas, incluyendo el tratamiento de la esquizofrenia, adicción a los opiáceos, 
parálisis cerebral infantil, el mareo, la enfermedad por radiación y el hipo persistente. 
Sin embargo, entre los años 50´s cuando se registraron los efectos secundarios 
negativos y la adicción, se impusieron restricciones a la prescripción y venta de tales 
sustancias. Durante la década de 1960, las anfetaminas se compraban con recetas 
falsificadas. Posteriormente en 1971 las anfetaminas fueron clasificadas como 
drogas en la Lista II durante la Convención de las Naciones Unidas de Sustancias 
Psicotrópicas (Sulzer y col., 2005: EMCDDA, 2011; Levinthal, 2013; Asser y Taba, 
2015). 
 
11 
 
β-fenilisopropilamina
Metanfetamina
Metilfenidato
MDMA
Tiramina
Mescalina
Efedrina
Pseudoefedrina
Catinona
Norpseudoefedrina
β-fenetilamina
β -feniletanolamina
TMA
Fenfluramina
Deprenil
Prenilamina
pCA
Tranilciclopromina
Amiflamina
PMA
4-Hidroxi anfetamina
4-metiltioanfetamina
Feniprazina
 
Figura 4. Estructura química de las anfetaminas y sus derivados (Modificado de Sulzer 
y col., 2005). 
 
Hoy en día, las anfetaminas siguen siendo fármacos ampliamente utilizados, son uno 
de los tratamientos primarios para el trastorno por déficit de atención con 
hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés), enfermedad que afecta hasta un 5% 
de la población adulta, con una incidencia mayor en los niños. Además, las 
anfetaminas se prescriben comúnmente fuera de las indicaciones para el control del 
peso o la narcolepsia. Es importante destacar que, aparte de sus usos médicos, las 
anfetaminas son también ampliamente utilizadas de forma recreativa. De acuerdo 
con la Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito (UNODC), las 
12 
 
anfetaminas son la segunda droga ilícita más consumida en el mundo (Sulzer y col., 
2005; Hollander, 2015). 
 
Las anfetaminas actúan en el SNC y modifican la actividad de algunos sistemas de 
neurotransmisión, como el noradrenérgico, dopaminérgico y serotoninérgico 
(Hollander, 2015). Cualquiera que sea la vía de administración, las anfetaminas se 
distribuyen en todo el organismo, ya que atraviesan la barrera hematoencefálica y 
en el cerebro, a corto plazo facilitan la liberación de neurotransmisores al invertir el 
flujo del transportador encargado de la recaptura de neurotransmisores como la 
SERT, el transportador de noradrenalina (NET) y dopamina (DAT). Además, facilitan 
la salida del neurotransmisor de las vesículas sinápticas al citoplasma al actuar sobre 
el transportador vesicular de monoaminas tipo 2 (VMAT2). Posteriormente estas 
sustancias inhiben la recaptura del neurotransmisor y tienen actividad inhibidora de la 
monoamino oxidasa. Además, la exposición a las anfetaminas? induce la producción 
de especies reactivas de oxígeno y nitrógeno amplificando aún más sus propiedades 
tóxicas (Utrilla, 2000; Farré y col., 2006; Fernández-Espejo, 2006; United Nations, 
2006; Robledo, 2008; Asser y Taba, 2015; Hollander, 2015). 
 
Las anfetaminas aumentan las concentraciones extracelulares de serotonina, evitan 
que ésta pueda entrar en la terminal, invierten el mecanismo de recaptura de la 
amina, la liberan de sus depósitos intracelulares y activan los receptores 5-HT1 
(Utrilla, 2000). 
 
Uno de los derivados de las anfetaminas de mayor consumo, es la MDMA. En la 
actualidad es una de las drogas ilícitas más consumida entre los adultos jóvenes y no 
han aparecido otros derivados de las anfetaminas con la popularidad de la MDMA 
(Nichols y Oberlender, 1989; Asser y Taba, 2015; Hollander, 2015). 
 
Los efectos producidos por la administración de MDMA se deben a que atraviesa la 
barrera hematoencefálica y como consecuencia modifica la actividad de algunos 
13 
 
sistemas de neurotrasmisión, como el serotoninérgico (Schmidt, 1989; Lorenzo y 
Lizasoain, 2003; Farré y col., 2006; Barenys y col. 2010). Un derivado de las 
anfetaminas que comparte propiedades en su estructura, mecanismo de acción y 
efectos neurotóxicos con el MDMA es la p-Cloroanfetamina (pCA), neurotóxico del 
sistema serotoninérgico que actúa sobre diferentes marcadores de este sistema 
(Sprague y col., 1996). 
 
Ambos fármacos a largo plazo inhiben selectivamente al sistema serotoninérgico 
(Figura 5). Steranka y Sanders-Bush (1978) demostraron que el efecto neurotóxico 
de la p-Cloroanfetamina implica la liberación inicial de la serotonina de las terminales 
nerviosas presinápticas, lo que resulta en la disminución prolongada en el contenido 
de serotonina. A largo plazo inhibe la actividad de la enzima triptófano hidroxilasa, 
limitante en la síntesis de serotonina, lo que se acompaña de la disminución en la 
concentración de 5-HT; bloqueala recaptura de 5-HT e inhibe a la monoamina 
oxidasa y la concentración del metabolito el 5-HIAA; asimismo induce la 
degeneración de las terminales serotoninérgicas que inervan diferentes regiones del 
cerebro, mientras que los cuerpos celulares de las neuronas en los núcleos del rafe 
no son dañados (Sekerke et al., 1973; Fuller y col. 1975; Mamounas y Molliver, 
1988; Huang, 1992; Kehne y col., 1992; Rudnick y Wall, 1992; Wichems y col. 1995; 
Murray y col., 1996; Sprague y col., 1996; García-Osta, 2000). 
 
Sanders-Bush y colaboradores (1972, 1973) observaron que la administración de 
una dosis de 10 mg/Kg de pCA por vía intraperitoneal, disminuye la actividad de la 
triptófano hidroxilasa y la concentración de serotonina en el cerebro, efectos que se 
observan a partir de los dos días posteriores al tratamiento y sus efectos se 
mantienen hasta por ocho días. Evento que se acompaña de una disminución de la 
concentración del 5-HIIA. 
 
La pCA utiliza el transportador de 5-HT para entrar en las neuronas serotoninérgicas 
(Ashby y col., 2013), e induce la formación de metabolitos como la 5,6-
14 
 
dihidroxitriptamina, los que son neurotóxicos para las neuronas serotoninérgicas y 
entre sus efectos se encuentra la formación de radicales libres que dañan las 
neuronas (García-Osta y col., 2000). Actualmente se han analizado los efectos de las 
anfetaminas o sus derivados como el MDMA y la pCA en los sistemas de 
neurotransmisión, como el serotoninérgico, sin embargo, no se ha abordado el 
análisis de los efectos de estas sustancias a nivel reproductivo, particularmente en la 
fisiología del testículo. 
Ca2+
1
2
5
3
4
SERT
R 5-HT
AR 5-HT
TPH
AAD
pCA
Neurona 
presináptica
Neurona 
postsináptica
 
Figura 5. Esquema del mecanismo de acción de la p-Cloroanfetamina sobre el sistema 
serotoninérgico. Símbolo: efecto estimulante (+); inhibición o bloqueo (-). 
Autorreceptor (AR); Receptor (R); Serotonina (5-HT); Triptófano hidroxilasa (TPH); 
Aminoácido descarboxilasa (AAD); Monoamino oxidasa A (MAO-A); Transportador de 
serotonina (SERT); p-cloroanfetamina (pCA) (Steranka y Sanders-Bush, 1978; Ashby y 
col., 2013). 
 
 
 
Ca2+
1
2
5
3
4
SERT
R 5-HT
AR 5-HT
TPH
AAD
pCA
Neurona 
presináptica
Neurona 
postsináptica
5-HT
15 
 
Aparato Reproductor del Macho 
El aparato reproductor del macho se compone de dos testículos, dos conductos 
deferentes y dos vesículas seminales, próstata, glándulas de Cowper o 
bulbouretrales, la uretra y el pene (Gutiérrez, 2004). 
 
Los testículos son órganos pares de forma ovoide que se localizan dentro del escroto 
fuera de la cavidad abdominal, cumplen dos funciones, la síntesis de hormonas 
esteroides y la producción de espermatozoides. Estas funciones son reguladas por 
las gonadotropinas (hormona estimulante del folículo FSH y la hormona luteinizante 
LH), la testosterona y diversos factores sintetizados localmente como factores de 
crecimiento y la serotonina (Fernández, 2012). 
 
El testículo es irrigado por la arteria testicular que se origina a partir de la aorta 
abdominal. La arteria testicular viaja junto a la vena testicular y conjuntamente 
forman el plexo pampiniforme, cuya función es disminuir la temperatura de la sangre 
arterial que fluye hacía el testículo. Tal arteria también irriga al epidídimo, mediante 
ramas epididimarias así como a la parte inicial del conducto deferente mediante las 
ramas del conducto deferente (König y Liebich, 2005). 
 
El testículo es inervado por los nervios espermáticos superior e inferior. El nervio 
superior deriva principalmente del ganglio mesentérico caudal con la contribución del 
plexo celíaco y aórtico, y directamente de los nervios esplácnicos lumbares. El nervio 
espermático superior, forma un plexo alrededor de la arteria testicular, pero en seres 
humanos y algunas otras especies es un nervio independiente. Las fibras del nervio 
espermático superior entran en el testículo con los vasos sanguíneos. El nervio 
espermático inferior deriva del plexo pélvico y contienen fibras tanto simpáticas 
como parasimpáticas. Se extiende a lo largo del conducto deferente a la cola del 
epidídimo, desde donde los nervios alcanzan el testículo vía la conexión de 
ligamentos entre la cola del epidídimo y la extremidad caudal del testículo (König y 
Liebich, 2005; Setchel y Breed, 2006). 
16 
 
 
Los testículos (Figura 6) están recubiertos por una cápsula fibrosa, denominada 
túnica albugínea, es una capa exterior de peritoneo visceral formada por células 
mesoteliales, y dentro de ésta hay una capa de fibroblastos y fibras de colágeno. En 
el humano, de la túnica parten septos o tabiques hacia el interior del órgano que 
dividen al testículo en lobulillos, donde se localizan los túbulos seminíferos (Caravaca 
y col., 2003). En los roedores no se observa tal tabicación interna (Setchel y Breed, 
2006). En el tejido testicular se encuentran fibroblastos, macrófagos, células 
cebadas y células mesenquimales perivasculares (Caravaca y col., 2003; Setchel y 
Breed, 2006; Fernández, 2012). 
Túnica 
vaginal
Conducto deferente
Cabeza del epidídimo
Conductos eferentes
Mediastino del testículo
Cuerpo del epidídimo
Cola del epidídimo
Túbulo seminífero recto
Túbulo seminífero contorneado
Septos
Cavidad vaginal
Hoja visceral
Cápsula 
(Túnica albugínea)
Hoja parietal
Red de Testis
Lóbulos
 
Figura 6. Esquema de la estructura del testículo, en el que se observa la comunicación 
de los túbulos seminíferos con la red de testis (Modificado de Koeppen y Stanton, 
2008). 
 
 
Los túbulos seminíferos están rodeados por una capa de células de tejido conjuntivo 
laxo denominado tejido intersticial, el cual tiene vasos sanguíneos y linfáticos, 
macrófagos, células de Leydig y fibras nerviosas. Las células de Leydig son 
17 
 
secretoras de testosterona, se localizan aisladas o formando pequeños grupos en el 
tejido intersticial, son ovoides, e irregulares, con núcleo denso esférico y citoplasma 
finamente granular (Caravaca y col., 2003; König y Liebich, 2005; Fernández, 2012). 
 
Los túbulos seminíferos se unen a los conductos eferentes que convergen a la red 
testicular (rete testis) que se encuentra en el mediastino del testículo. De la red 
testicular surgen entre 8 y 12 conductos excretores que perforan la túnica albugínea 
e ingresan en el epidídimo, que tiene tres porciones: La cabeza, donde los conductos 
eferentes se unen al epidídimo; el cuerpo o porción central; la cola o porción inferior 
que desemboca en el conducto deferente, de mayor diámetro que los anteriores y 
más recto (Setchel y Breed, 2006; Tresguerres, 2005). 
 
Los túbulos seminíferos están delimitados por tejido peritubular que comprende la 
membrana basal (una en ratas o varias capas en seres humanos) constituida por 
células mioepiteliales o miofibroblastos, intercalados con capas de fibras de colágeno 
y de glicosaminoglicanos así como proteoglicanos. En roedores, hay una capa 
externa de células endoteliales linfáticas. La membrana basal consiste generalmente 
en un material finamente filamentoso más interno y una red externa de fibras 
reticulares. Las contracciones de las células mioides peritubulares son responsables 
de mover el fluido luminal y los espermatozoides de los túbulos seminíferos a la red 
de testis y los conductos eferentes hacia el epidídimo (Setchel y Breed, 2006). El 
epitelio seminífero (Figura 7), región interna del túbulo seminífero, lo componen dos 
poblaciones de células: las germinales y las de Sertoli, también conocidas como 
células de sostén (Sinnatamby, 2003). 
 
La región externa del epitelio consta de espermatogonias o células precursoras 
inmaduras. Son células esféricas situadas junto a la membrana basal que rodea a los 
túbulos seminíferos que se dividen para producir los espermatocitos primarios, los 
cuales se localizan en una segunda capa y son células germinales en maduracióncon citoplasma más voluminoso. Estos se dividen y forman espermatocitos 
18 
 
secundarios, los cuales son más pequeños que los espermatocitos primarios, se 
dividen casi de inmediato y formar espermátides redondas localizadas en las 
porciones apicales de la célula de Sertoli, que se transforman a espermatozoides. La 
secuencia de conduce a la transformación de la espermátide en espermatozoide, 
que se conoce como espermatogénesis (Sinnatamby, 2003; Fernández, 2012). 
 
Testículo
Túbulo 
seminífero
Células de Leydig
Células de Sertoli
Espermatozoides
Espermatogonia
Espermatocito
primario
Espermatocito
secundario
Tejido 
intersticial
Epitelio
seminífero
 
Figura 7. Esquema de un corte transversal de un túbulo seminífero y sus componentes 
(Modificado de Raven y col., 2005; Koeppen y Stanton, 2008). 
 
Entre las células germinales en desarrollo se encuentran la células de Sertoli que 
ayudan al mantenimiento de las condiciones internas de los túbulos seminíferos, 
proporcionando un soporte, nutrimentos y el medio ambiente hormonal para su 
multiplicación y diferenciación, además fagocitan los cuerpos residuales que se 
generan después de la transformación de la espermátide redonda a espermatozoide 
(Estrada y Urie, 2002). 
 
19 
 
Las células de Sertoli son alargadas e irregulares, con su base en la membrana 
basal y su extremo apical hacia la luz del túbulo seminífero. Su núcleo es basal y 
esférico, con uno o dos núcleos, muestran uniones intercelulares específicas que 
determinan la formación de la barrera de permeabilidad hematotesticular. Esta 
barrera tiene importancia funcional ya que divide al túbulo seminífero en un estrato 
basal de menor concentración de andrógenos, en donde se localizan las 
espermatogonias, y un estrato adluminal de mayor concentración de andrógenos 
donde ocurren las etapas avanzadas de la espermatogénesis (Estrada y Urie, 2002). 
 
La barrera impide el paso de moléculas grandes desde el tejido intersticial y parte del 
túbulo cerca de la lámina basal hacia el compartimiento adluminal y la luz del túbulo. 
Sin embargo, los esteroides atraviesan esta barrera con facilidad. Además, los 
gametos en proceso de germinación deben cruzar la barrera mientras se desplazan 
hacia la luz. Al parecer esto sucede sin alteración de la barrera por medio de la 
desintegración progresiva de las uniones estrechas sobre las células germinativas, 
con la formación posterior de nuevas uniones estrechas, por lo que esta barrera 
permite que se mantengan condiciones hormonales y de circulación producidas por 
las células de Sertoli (Estrada y Urie, 2002). Estas células secretan la proteína 
unidora de andrógenos (ABP) que ayuda a mantener concentraciones altas de 
testosterona en el entorno de las células germinales (Sinnatamby, 2003). 
 
Los túbulos seminíferos están rodeados de tejido intersticial, que consiste de tejido 
conjuntivo laxo, vasos sanguíneos y linfáticos, células de Leydig y fibras nerviosas. 
Las células de Leydig se localizan aisladas o formando pequeños grupos, tienen 
forma poligonal con un núcleo grande esférico y ovalado, son irregulares, tienen 
abundante retículo endoplasmático liso en forma de túbulos interconectados y mucho 
menos retículo endoplasmático rugoso y su citoplasma es granular. Estas células 
poseen los complejos enzimáticos para la biosíntesis de testosterona (König y 
Liebich, 2005; Tresguerres, 2005). 
 
20 
 
Esteroidogénesis 
Las hormonas esteroides se sintetizan en las glándulas suprarrenales, las gónadas y 
la placenta (Gómez-Chang y col., 2012). Los testículos secretan los andrógenos, 
principalmente como la testosterona, androstenediona y la 5-α-dihidrotestosterona 
(DHT). La esteroidogénesis en el testículo se produce en la célula de Leydig las 
cuales producen la mayor parte de la testosterona (Fail y col., 2005; Gal y col., 2007). 
 
Las hormonas esteroides se sintetizan a partir del colesterol, que la célula de Leydig 
la obtiene de diferentes fuentes: (a) de la biosíntesis de novo de colesterol dentro 
de la célula a partir de acetil CoA; (b) a partir del suero sanguíneo en forma de 
lipoproteínas de baja densidad (LDL), las cuales entran a la célula mediante un 
mecanismo de endocitosis mediada por receptor; o (c) a partir de la hidrólisis de 
ésteres de colesterol almacenados dentro de los lípidos en las células de Leydig. Se 
ha demostrado que la translocación del colesterol de la membrana mitocondrial 
externa a la membrana mitocondrial interna es el paso limitante de la velocidad en la 
producción de esteroides (Hanukoglu, 1992; Fail y col., 2005; Stocco y McPhaul, 
2005; Gal y col., 2007; Rone y col., 2009). 
 
La primera reacción enzimática es la conversión de colesterol en pregnenolona por el 
citocromo P450 (P450scc), una enzima que escinde en la cadena lateral al 
colesterol. La actividad de P450scc se considera como un paso limitante en la 
producción de hormonas esteroides gonadales. A partir de este punto dos rutas 
metabólicas conducen a la síntesis de testosterona en el testículo (Figura 8), una a 
partir de la 17-OH-pregnenolona, conocida como ruta Δ5, la cual es la principal ruta 
de producción de testosterona por las células de Leydig en el ser humano, y la ruta a 
partir de la 17-OH-progesterona conocida como la ruta Δ4, que es encontrada 
mayormente en roedores incluyendo la rata. En la ruta Δ5, la pregnenolona por 
acción de la 17α-hidroxilasa (CYP17) se convierte en 17α-OH-pregnenolona a partir 
de la cual por acción de la CYP17 se forma la dihidroepiandrosterona (DHEA), que 
es reducida por la interacción con la 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-HSD) 
21 
 
para formar androstenediol, finalmente la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-
HSD) transforma al androstenediol en testosterona (Tsai y col., 1997; Fail y col., 
2005; Gal y col., 2007; Robles, 2012). 
 
En la ruta Δ4, la pregnenolona se convierte en progesterona por acción de la 3β-
HSD, que transforma el grupo hidroxilo en posición 3 en uno cetónico y a la Δ5,4-
isomerasa que traslada el doble enlace de la posición 5-6 a la posición 4-5. La 
hidroxilación de la progesterona en el carbono 17, por la CYP 17 da lugar a la 17α-
hidroxiprogesterona (17α-OH-progesterona) y por acción de la C17-20-desmolasa 
(CYP17), la transforma en androstenediona, la cual es reducida por la 17β-HSD para 
formar testosterona (Tsai y col., 1997; Fail y col., 2005; Gal y col., 2007; Robles, 
2012). Independientemente de la ruta de la esteroidogénesis, la 17β-HSD se 
considera que es la enzima importante en la síntesis de los andrógenos, como la 
testosterona y los estrógenos (Labrie y col., 2000). 
 
Colesterol
Paso limitante
Ruta Δ5
Progesterona
Ruta Δ4
Pregnenolona 17-hidroxipregnenolona
17-hidroxiprogesterona
DHEA
Androstenediona
Androstenediol
Testosterona
C
YP
17
 (1
7α
hi
dr
ox
ila
sa
)
C
YP
17
 (1
7α
hi
dr
ox
ila
sa
)
17
β-
H
SD
3β-HSD
 
Figura 8. Conversión enzimática del colesterol y sus intermediarios para la producción 
de testosterona (Modificado de Xu y col., 2007). 
 
22 
 
La enzima 17β-HSD, es una enzima reductasa también conocida como 17-
cetoesteroide reductasa (17-KSR) que pertenece a una superfamilia de proteínas 
reductasa deshidrogenasa (SDR). Hasta el momento, 14 subtipos de la 17β-HSD se 
han caracterizado en los mamíferos, Hasta el momento se han caracterizado en los 
mamíferos 14 subtipos de la 17β-HSD, los cuales muestran poca homología en sus 
aminoácidos, pero que son todos miembros de la familia SDR, con la excepción de 
17β-HSD tipo 5 (17β-HSD5) que es una aldoceto reductasa. Estas enzimas difieren 
en cuanto a la expresión específica en los tejidos, su actividad catalítica y la 
especificidad del sustrato y cofactores con los que interactúan. En el testículo, esta 
enzima cataliza la conversión reversible de androstenediona en testosterona. En el 
testículo de rata, la 17β-HSDse encuentra principalmente en las células de Leydig, 
sin embargo también se han observado niveles significativos de actividad presentes 
en los túbulos seminíferos (Stocco y McPhaul, 2005). 
 
La producción de andrógenos por la célula de Leydig es regulada por la hormona 
luteinizante (LH) producida en la hipófisis y transportada por la circulación hasta el 
testículo. La LH se une a sus receptores de membrana en la célula de Leydig, activa 
a las proteínas Gs e induce la activación de la adenilato ciclasa, cuya función es 
catalizar la formación del AMPc a partir del trifosfato de adenosina (ATP). El AMPc 
actúa como segundo mensajero, debido a que estimula al sistema de cinasas. Que 
favorecen la fosforilación de proteínas y como consecuencia incrementan la actividad 
de las enzimas de la esteroidogénesis (Stocco y McPhaul, 2005; Rone y col., 2009; 
Gómez-Chang y col., 2012). 
 
Espermatogénesis 
La espermatogénesis es un proceso en el que las espermatogonias (célula diploide, 
2n) se transforman en espermatozoides (células haploides, 1n) como resultado de la 
mitosis, la meiosis y espermiogénesis (Xiao, 2014). 
 
23 
 
Inicia con la división mitótica de células diploides, las espermatogonias, situadas en 
la base de los túbulos seminíferos, que se transforman en espermatocitos primarios. 
Estos migran a través de las estrechas uniones formadas por las células de Sertoli 
hacia el lado luminal de la barrera testicular. En el momento en el que los 
espermatocitos alcanzan la membrana de la barrera testicular, la síntesis de ADN ha 
finalizado e inicia la primera división meiótica, que consiste en una duplicación de los 
cromosomas seguida de dos divisiones consecutivas. Como resultado de ambas 
divisiones se obtienen cuatro células haploides, que contienen números iguales de 
cromosomas X e Y, las espermátidas redondas. Estas ingresan en la fase de 
diferenciación a espermatozoides conocida como espermiogénesis (OIT, 2001; 
Geisinger, 2003). 
 
Durante la espermiogénesis, las espermátidas tienen una elongación nuclear 
(espermátidas elongadas) y se forma el flagelo, a partir del aparato de Golgi se 
forma el acrosoma, mientras que las mitocondrias se organizan en la porción anterior 
del flagelo. La espermiogénesis culmina con la eliminación del citoplasma como 
cuerpo residual y la liberación de los espermatozoides hacia el lumen del túbulo 
seminífero por un proceso que se denomina espermiación. Los espermatozoides 
migran a lo largo del túbulo hasta la rete testis y a la cabeza del epidídimo (OIT, 
2001; Geisinger, 2003). 
 
En el epidídimo, los espermatozoides adquieren progresivamente movilidad y 
capacidad de fecundación. A medida que maduran las células, éste absorbe los 
componentes del líquido que se encuentra en él, incluidas las secreciones de las 
células de Sertoli. En el epidídimo desaparece la gota citoplasmática y el núcleo se 
condensa (OIT, 2001). 
 
Durante las divisiones de las espermatogonias, la citocinesis no es completa. Las 
células forman un sincitio, se conectan por puentes citoplásmicos lo que permite que 
maduren de forma sincrónica. Estos grupos celulares aparecen rodeados por 
24 
 
prolongaciones de las células de Sertoli, lo que constituye un microambiente para el 
desarrollo de las células germinales. A medida que la espermatogénesis progresa, 
las células se van desplazando hacia el interior del túbulo seminífero (Geisinger, 
2003). 
 
A la serie de cambios que producen las asociaciones celulares, en cada sección 
determinada de los túbulos se le denomina como ciclo del epitelio seminífero (Figura 
9). En la rata la clasificación del ciclo del epitelio seminífero es formado por 14 
etapas (designado del I-XIV) en la cual la espermiogénesis, cuenta con 19 pasos de 
diferenciación (1 a 19) (Fernández, 2012). 
 
El ciclo inicia con espermatogonias de tipo A, las cuales están indiferenciadas. Las 
espermatogonias de tipo A1, empiezan el proceso de diferenciación y continúan para 
dar origen a espermatogonias de tipo A2, A3 y A4. Las espermatogonias de tipo A, 
se caracterizan por tener un núcleo elongado y prominente, presentan ausencia de 
cromatina (A1) y se localizan junto a la membrana basal. Las espermatogonias más 
diferenciadas como el tipo A4, van acumulando más cromatina en la membrana 
nuclear y el núcleo va tomando la forma ovoide. Posteriormente continúa la 
diferenciación, para formar las espermatogonias intermedias (In) y después dar 
origen a las espermatogonias de tipo B. En promedio, la mitad de la población de las 
células hijas de tipo A en división mitótica, se diferencia hasta transformarse en 
células de tipo B y con ello pierden su potencialidad para producir más células A. La 
otra mitad de la población de células hijas no pierde sus características de 
progenitoras, conservando esta población (Mruk y col., 2008; Fernández, 2012). 
 
La proliferación de espermatogonias de tipo B, dan origen a los espermatocitos 
primarios. Los cuales experimentan la meiosis (Fernández, 2012). Los 
espermatocitos primarios entran a la profase I de la primera división meiótica, se 
caracteriza porque los cromosomas homólogos se aparean e intercambian 
segmentos y continúan con la meiosis. En la profase I, los espermatocitos pasandel 
25 
 
 
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26 
 
etapa de preleptoteno, a la etapa de leptoteno, continúan con el de cigoteno, 
paquiteno, diploteno y diacinesis. Posteriormente continúa el proceso de 
diferenciación, de la profase I continúa la metafase I, la anafase I y la telofase I. De la 
telofase I, se originan células hijas llamadas espermatocitos secundarios, estas 
células presentan una vida media muy corta. Después se diferencian a espermátidas 
mediante la segunda división meiótica (Mruk y col., 2008; Fernández, 2012). 
 
La espermiogénesis, es decir, la transformación de las espermátidas en 
espermatozoides se clasifica en números arábigos del número 1 al 19. Los 
espermatozoides formados en la última etapa (etapa 19), se localizan en los estadios 
VII y VIII del ciclo (Mruk y col., 2008; Fernández, 2012). 
 
Regulación de las funciones del testículo 
La regulación endocrina de las funciones del testículo (Figura 10) está bajo el control 
de las gonadotropinas LH y FSH, glicoproteínas que se sintetizan y liberan por 
células basófilas denominadas gonadotropos en la adenohipófisis, de donde se 
vierten al torrente sanguíneo para así alcanzar su órgano blanco, las gónadas. A su 
vez la secreción de gonadotropinas está regulada por la hormona liberadora de 
gonadotropinas (GnRH) (Prieto-Gómez y col., 2002; Weinbauer y col., 2010; Ubuka y 
col., 2014). 
La GnRH es un decapéptido que se sintetiza y almacena en las neuronas entre el 
hipotálamo medio-basal en los núcleos arcuato, periventricular, paraventricular y el 
área preóptica. La secreción de esta neurohormona es modulada por 
neurotransmisores como la dopamina (DA), noradrenalina (NA) y la serotonina(5HT). 
La GnRH es liberada de las terminales nerviosas en la eminencia media y viaja por el 
sistema portal hipotalámico hipofisiario en donde llega a la adenohipófisis y estimula 
los gonadotropos donde promueve la síntesis y liberación de LH y FSH (Weinbauer y 
col., 2010; McArdle y Roberson, 2015). 
27 
 
Las gonadotropinas tienen sitios de acción diferentes en el testículo y sus efectos se 
interrelacionan para mantener la estructura del testículo y regular sus funciones. El 
receptor a FSH se localiza únicamente en las células de Sertoli. A una edad 
temprana estimula las células de Sertoli para su proliferación e incrementa la longitud 
de los túbulos seminíferos, mientras que en edades posteriores mantiene la 
supervivencia y proliferación de las células germinales. La unión específica de la 
FSH a su receptor estimula a las proteínas G, aumenta la producción de AMPc 
estimula la secreción de inhibina B que ejerce un efecto de retroalimentación 
negativa sobre la secreción de FSH por la hipófisis. La FSH favorece el desarrollo de 
las células germinales hasta la etapa de espermátide, pero si no existe testosterona, 
no se completan las fases finales de la transformación de la espermátide a 
espermatozoide (Prieto-Gómez y col., 2002; Tresguerres, 2005; O´Donnell y col., 
2006; Smith y Walker, 2015). 
GnRH
FSH LH
Testosterona
(-)
(-)
Esteroidogénesis
Espermatogénesis
Inhibina
(-)
 
Figura 10. Eje Hipotálamo-Hipófisis-Testículo. Hormona liberadora de gonadotropinas 
(GnRH); Hormona folículo estimulante (FSH); Hormona luteinizante (LH). Símbolo (-) 
inhibición (Modificado de Raven y col., 2005; Xu y col., 2007). 
28 
 
Por otra parte, la LH es responsable del desarrollo y el funcionamiento de las células 
intersticiales de Leydig. La unión de la LH a su receptor inicia una cascada de 
reacciones que conducen a la estimulación de la esteroidogénesis y a un aumento de 
la producción de testosterona, la cual actúa localmente para regular la producción de 
espermatozoides y mediante un mecanismo de retroalimentación modula la 
producción de GnRH por el hipotálamo y de LH por la hipófisis (Prieto-Gómez y col., 
2002; Tresguerres, 2005; O´Donnell y col., 2006; Smith y Walker, 2015). 
La importancia de la GnRH en el mantenimiento de la estructura y las funciones del 
testículo se apoya en el estudio de Ward y colaboradores (1989), quienes observaron 
que cuando a ratas macho de 28 días de edad se les administra crónicamente un 
antagonista de la GnRH, disminuye la concentración de gonadotropinas séricas y 
testosterona, el peso de los testículos, epidídimo, las vesículas seminales y la 
próstata, se induce la degeneración de las células germinales en los túbulos 
seminíferos, atrofia de las células de Leydig y la disminución en el número de 
espermatozoides. 
Bartlett y colaboradores (1986) mostraron la relación entre la testosterona 
intratesticular y la espermatogénesis mediante la destrucción de las células de 
Leydig con una sola dosis intraperitoneal de dimetanosulfonato etano, ellos 
observaron que al disminuir la concentración de testosterona, la concentración de 
FSH y LH aumentó. Además observaron la alteración progresiva de los túbulos 
seminíferos por la degeneración de células germinales principalmente de 
espermatocitos primarios y espermátidas. La espermatogénesis se restableció 
cuando los testículos fueron repoblados por las células de Leydig, aunque aún podía 
observarse daño en algunos túbulos seminíferos. 
Cuando en la rata adulta se realiza la hipofisectomía, disminuye el número de 
espermatogonias, espermatocitos y espermátides elongadas. Posterior a la 
hipofisectomía, la administración de testosterona o de FSH más testosterona o, 
restablece la presencia de espermátides elongadas y la espermatogénesis (Bartlett y 
col., 1989). La hipofisectomía más las administración de dimetanosulfonato etano, la 
29 
 
espermatogénesis solo progresa hasta la formación de espermátide redonda, 
mientras que, cuando se les da el remplazo hormonal de FSH más testosterona la 
espermatogénesis progresa hasta la formación de espermatozoides (Kerr y col., 
1992). Estas evidencias apoyan la idea de que las gonadotropinas conjuntamente 
con la testosterona, son esenciales en el mantenimiento de la estructura y la 
espermatogénesis. 
En ratones con hipogonadismo o en aquellos que presentan tal alteración y no se 
expresan los receptores a los andrógenos en las células de Sertoli, el desarrollo de 
las células germinales llega a la etapa de paquiteno, disminuye el número de células 
germinales y de Sertoli. Cuando a estos animales se les administra FSH aumenta el 
número de células germinales y de Leydig, sin embargo en los animales que no 
expresan el receptor a andrógenos no se recuperan las poblaciones de las células 
antes mencionadas. Con base en estos resultados los autores proponen que la FH y 
la testosterona son esenciales para la progresión de la espermatogénesis y el 
mantenimiento de las células de Leydig (O’Shaughnessy y col., 2010). 
Las gonadotropinas y la testosterona en conjunto regulan la supervivencia de las 
células germinales mediante la inhibición de señales de muerte hacia las células 
germinales. Por lo que, el exceso o la disminución en la concentración de estas 
hormonas induce la muerte celular por apoptosis en el testículo (Shaha y col., 2010). 
 
Apoptosis 
 
La muerte celular programada o apoptosis es un proceso fisiológico por el que las 
células que ya no cumplen su función, mueren. Esencial para mantener constante el 
número de células en el tejido, se asocia a procesos proliferativos y ocurre a lo largo 
de la vida (Naval y col., 2004). 
 
Se caracteriza por cambios morfológicos y bioquímicos en la célula que consiste en 
la formación de burbujas en la membrana plasmática, la contracción del volumen 
30 
 
celular, la condensación de la cromatina, vacuolización citoplásmica y la formación 
de cuerpos apoptóticos, los cuales son finalmente recogidos por células fagocíticas. 
Las características bioquímicas de la apoptosis incluyen la exposición de 
fosfatidilserina en la cara externa de la membrana plasmática promoviendo la 
fagocitosis por las células vecinas y macrófagos, la activación de cascadas de 
caspasas y la escisión y fragmentación del ácido desoxirribonucleico (ADN) 
aproximadamente cada 185 pb y sus múltiplos en tamaño, esta última característica 
se utiliza como base para diversas técnicas de marcaje para la detección de células 
apoptóticas (Brinckworth, 1995; Pentikäinen, 2002; Shaha y col., 2010). 
 
De los mecanismos de muerte celular programada genéticamente, tres se han 
descrito en el testículo como la apoptosis dependiente de caspasas, la anoikis, y la 
apoptosis independiente de caspasas; siendo la más común la apoptosis 
dependiente de caspasas que se distingue de otras formas de muerte celular por la 
activación de caspasas como resultado de la estimulación de receptores de muerte 
y/o reguladores, que pertencen a la familia Bcl-2 (Ruwanpura y col., 2010). 
 
Los reguladores de la apoptosis se dividen en tres categorías: inductores, efectores y 
ejecutores. Los inductores son agentes o condiciones que inician el proceso, pueden 
ser la falta de factores de sobrevivencia, la exposición a agonistas de los receptores 
de muerte celular o la exposición a agentes genotóxicos. Los efectores son las 
cascadas intracelulares que trasmiten la señal de muerte, y los ejecutores son los 
eventos intracelulares al final de la vía que causan la apoptosis. Durante la fase 
efectora, la señal apoptótica puede ser inhibida y la célula sobrevivir, o que la señal 
llegue a un punto sin retorno y la célula muere (Cuello, 2006). 
 
Las caspasas se sintetizan como proenzimas inactivas (procaspasas), se localizan 
en el espacio de la membrana mitocondrial o en el retículo endoplasmático para 
luego ser liberadas en el citosol parasu activación. Las caspasas activas se 
translocan al núcleo llevan a cabo la escisión de otras proteínas y la degradación del 
31 
 
ADN. La activación de las caspasas en las células blanco en el testículo es mediante 
dos vías principales, ya sea por señales intracelulares que resultan en el daño al 
ADN (vía intrínseca) o por una señal específica a través de receptores de muerte en 
la superficie celular (vía extrínseca) (Ruwanpura y col., 2010). 
 
En la vía intrínseca (Figura 11) se activan proteínas de la superfamilia Bcl-2, dos de 
estas proteínas, Bax y/o Bak provocan la pérdida del potencial mitocondrial, que 
induce la salida de varias proteínas (citocromo C, Smac/Diablo, AIF) de las 
mitocondrias y la activación de las caspasas lo que conduce a la apoptosis (Naval y 
col., 2004). El citocromo C se une a la proteína adaptadora Apaf-1 formando un 
complejo denominado apoptosoma, el cual recluta a la procaspasa 9. Su unión al 
apoptosoma activa la caspasa 9 y el inicio de una serie de reacciones proteolíticas 
que conduce a la activación de las caspasas ejecutoras 3, 6, y 7, las que escinden a 
las proteínas intracelulares, poli (ADP-ribosa) polimerasa, actina y la gelsolina, lo que 
resulta en la apoptosis (Naval y col., 2004; Ruwanpura y col., 2010). 
 
Los miembros de la familia Bcl-2 se pueden dividir en tres grupos de acuerdo con su 
estructura y función: a) proteínas antiapoptóticas con el dominio BH4 como Bcl-2 y 
sus homólogos, Bcl-xL, y Mcl-1, que inhiben la apoptosis inducida por muchos 
estímulos citotóxicos, b) proteínas proapoptóticas multidominio como Mtd, Bax, Bak, 
las dos últimas están presentes en la mayoría de tejidos y durante la apoptosis 
forman un canal por el que sale de la mitocondria el citocromo C, la inactivación 
simultánea de los genes de Bax y Bak, bloquea la apoptosis. c) Proteínas BH3, de 
las cuales se han identificado unas 10 proteínas de esta subfamilia (Bim, Bad, Bid, 
Bik, Hrk, PUMA, Noxa, etc.) y se caracterizan por poseer sólo el dominio BH3 que es 
necesario y suficiente para inducir apoptosis. Estas proteínas no pueden ejercer su 
acción apoptótica en ausencia de Bax y Bak (Naval y col., 2004). 
 
Generalmente se considera que la proporción entre las proteínas proapoptóticas y 
antiapoptóticas de la familia Bcl-2 es el determinante del destino de la célula, por 
32 
 
ejemplo, un exceso de Bcl2L2 resulta en la supervivencia celular, mientras que un 
exceso de Bax resulta en la muerte celular a través de esta vía (Ruwanpura y col., 
2010). 
 
La vía extrínseca (Figura 11) se inicia cuando una proteína extracelular (mensajero 
de muerte) se une a su receptor (receptor de muerte) que poseen en su región 
intracelular el dominio mortal (DD), que transmite la señal de muerte. Los receptores 
de muerte pertenecen a la superfamilia del receptor del Factor de necrosis tumoral 
(TNF). La ruta inicia con la unión del ligando de Fas (FasL) a su receptor y su 
posterior unión a la proteína adaptadora FADD a través de su dominio mortal. FADD 
a su vez, por intermedio de su dominio DED, se une a la caspasa 8. La unión de 
varias moléculas de caspasa 8 a este complejo de proteínas asociado a Fas 
ocasiona su autoactivación proteolítica. Posteriormente, la caspasa 8 activa a la 3, 
que se encarga de ejecutar la muerte de la célula por apoptosis. Esta ruta es similar 
a la activada por la unión del TNF a su receptor (Jordán, 2003; Naval y col. 2004; 
Ruwanpura y col., 2010). 
 
En los roedores y el hombre, Fas se localiza en las células germinales, 
espermatocitos y espermátidas, además FasL se ha observado en células de Sertoli 
(Ruwanpura y col., 2010). 
 
Durante la espermatogénesis normal, la apoptosis regula la homeostasis entre las 
células de Sertoli y el número de células germinales. La apoptosis también es 
inducida por estímulos específicos, tales como la privación o disminución de FSH, LH 
y testosterona; así como la exposición a la radiación ionizante, el consumo de 
fármacos quimioterapéutico y el estrés (Brinckworth, 1995; Ruwanpura y col., 2010; 
Méndez y col. 2014). 
 
33 
 
SobrevivenciaApoptosis
Daño ADN
Núcleo
Caspasa 8 activa
Receptores de muerte
Ausencia de
factores de
sobrevivencia
Radiación
Agentes 
citotóxicos
Calor UV
Hiperoxia/
Hipoxia
Estrés
FADD
DED
 
Figura 11. Esquema ilustrativo de las diferentes rutas de muerte celular. La vía 
extrínseca es iniciada por la unión de ligandos como FasL o TNFα a sus respectivos 
receptores (FAS, TNFR). La vía intrínseca se desencadena por fenómenos de stress 
celular como los generados por agentes genotóxicos y depende de la actividad 
mitocondrial. Factores de sobrevivencia como NF-κB modulan la muerte celular. 
(Pentikäinen, 2002). 
 
Las gonadotropinas y testosterona son necesarias para el desarrollo de las células 
germinales y son consideradas factores que mantienen la sobrevivencia de estas 
células. FSH y testosterona, actúan como factores de supervivencia regulando 
negativamente los genes y las proteínas apoptóticas, además favorecen la 
proliferación de las células germinales (Ruwanpura, 2010; Méndez y col. 2014). 
 
Brinkworth y colaboradores (1995), observaron que cuando a ratas macho adultas se 
les administra durante 14 días un antagonista de la GnRH se induce la muerte de los 
34 
 
espermatocitos entre las etapas IX-II del ciclo del epitelio seminífero. En la rata y 
ratón que se les administra el antagonista de la GnRH, disminuye FSH y 
testosterona, no se modifica en las células germinales Bcl2, mientras que los genes 
pro-apoptóticos Fas y Bax aumentaron significativamente, lo cual culminó con la 
liberación del citocromo C de la mitocondria y el aumento en la actividad de la 
caspasa 8 y 3, que conducen a la muerte celular (Pareek y col., 2007). 
 
Cuando a ratas macho de 14 a 18 días se les administra un antagonista de la FSH, 
en células germinales se induce la muerte por apoptosis, evento que se acompaña 
de la expresión de la caspasa 9 en las espermatogonias, mientras que en los 
espermatocitos se identificó a la caspasa 8 y 9, asociadas con las vía extrínseca e 
intrínseca de la apoptosis (Ruwanpura y col., 2008). Lo que permite pensar que la 
ausencia de esta gonadotropina activa las dos vías de señalización que conducen a 
la apoptosis. La disminución en la concentración de las gonadotropinas en las células 
de Sertoli también induce la muerte por apoptosis. (Chausiaux y col., 2008), 
esenciales en el mantenimiento de la espermatogénesis (Estrada y Urie, 2002). 
 
Además de las gonadotropinas y la testosterona, existen otros factores de 
crecimiento y mensajeros químicos que participan en el mantenimiento de las 
funciones del testículo, ya sea actuando en el eje hipotálamo-hipófisis o 
directamente en la gónada especialmente en la proliferación celular y la muerte 
celular programada (apoptosis) (Tresguerres, 2005). 
 
Serotonina, Anfetaminas y Funciones del Testículo 
 
La serotonina además de actuar en el SNC, también actúa directamente en el 
testículo, tal afirmación se apoya en las evidencias que muestran que la amina se le 
encuentra en el tejido y cápsula testicular (Campos y col., 1990; Tinajero y col., 1993; 
Aguilar y col., 1995; Frungieri y col., 1999). La fuente de serotonina de este órgano 
son los mastocitos, las plaquetas, las fibras nerviosas que inervan la gónada y la que 
35 
 
se sintetiza directamente en las células de Leydig (Campos y col., 1990; Frungieri y 
col., 1999; Piner y col., 2002). Aunado a esto, se ha mostrado que cuando a ratas 
macho de 30 días de edad se les administra por vía sistémica, el precursor de la 
síntesis de serotonina, el 5-hidroxitriptofano, la concentración de serotonina y de su 
metabolito se incrementa en el tejido y cápsula testicular a los 60 minutos pos-
tratamiento y esto se acompaña del incremento en la concentración de testosterona 
en el suero (García, 2014). 
 
A laserotonina se le asocia con la modulación de las funciones del testículo del 
animal prepúber. En relación a esto, se ha observado que cuando en la rata macho 
de 16, 26, 30 ó 60 días de edad se le administra el precursor de la síntesis de 
serotonina, el 5-hidroxitriptofano, la concentración de serotonina en el cerebro y de 
FSH en suero se incrementan (Justo y col., 1989). Estos efectos han sido 
interpretados por los autores como el resultado de la acción de la serotonina en la 
modulación de la secreción de la GnRH. 
 
La posibilidad de que la serotonina del testículo participa en la regulación de la 
esteroidogénesis, se apoya en los estudios de Tinajero y colaboradores (1993), 
quienes mostraron que cuando las células de Leydig de testículos de ratas que son 
mantenidas en cultivo y estimuladas con la gonadotropina coriónica humana (hCG) 
secretan serotonina y esta amina actúa como un regulador autocrino al unirse a sus 
receptores 5-HT2 localizados sobre la membrana de estas células. Al activarse los 
receptores 5-HT2 se estimula la producción del factor liberador de la corticotropina 
(CRF) por la célula de Leydig y se inhibe la síntesis de testosterona. También es 
posible que la serotonina liberada por las células de Leydig funcione como un 
mediador de los cambios vasculares en el testículo. (Piner y col., 2002). Estas 
evidencias muestran que la serotonina participa en la regulación de la 
esteroidogénesis. 
 
36 
 
Existen sustancias que actualmente son utilizadas en el tratamiento de desórdenes 
psiquiátricos o que se consumen como drogas recreacionales, entre estas sustancias 
se encuentran las anfetaminas y sus derivados las cuales modifican la actividad del 
sistema serotoninérgico (Ayala, 2009). 
 
Cuando en el ratón macho se administra metanfetamina se inhibe la síntesis de 
testosterona estimulada por la inyección de hCG (Tsai y col., 1996, 1997). Mientras 
que, cuando se mantienen in vitro células de la línea MA-10 que provienen de las 
células de Leydig de ratón y se les estimula con hCG, la administración de anfetmina 
incrementa la producción de progesterona (Chen y col., 2003). Conjuntamente estos 
resultados llevan a proponer que los derivados de las anfetaminas modifican la 
esteroidogénesis en el testículo. 
Dickerson y colaboradores (2008), mostraron que en la rata adulta la administración 
del MDMA disminuye el ácido desoxirribonucleico mensajero (RNAm) que codifica 
para la GnRH en el área preóptica hipotalámica anterior y la concentración de 
testosterona en el suero, sin cambios en LH. Con base en estos resultados los 
autores proponen que los derivados de las anfetaminas modifican la función del eje 
hipotálamo-hipófisis en el macho. Sin embargo no consideran los efectos que este 
derivado de las anfetaminas puede ejercer directamente en la gonada del macho. 
 
Tsai y colaboradores (1996, 1997), mostraron en ratas que la administración de 
anfetamina en ratas disminuye la secreción de testosterona al actuar directamente en 
el testículo. Cuando se mantienen células de Leydig en cultivo, la anfetamina 
disminuye la actividad de la 3β-HSD, P45c17 y 17-HSD, esto permitió a los autores 
plantear que las anfetaminas actúan en el testículo modificando algunas de las 
enzimas que son claves en la esteroidogénesis en la gónada del macho, como la 
17β-HSD. 
 
Además, de los efectos en la esteroidogénesis, se ha mostrado que los derivados de 
las anfetaminas, como el MDMA inducen daño en la espermatogénesis y en la 
37 
 
estructura del testículo, debido a que cuando a ratas macho adultas se les administra 
de forma crónica el MDMA se induce daño ADN en el esperma, degeneración tubular 
y edema en el tejido intersticial en los testículos (Barenys y col., 2009). 
 
Aragón y colaboradores (2005), mostraron que a ratas macho de 30 días de edad se 
les administra pCA por vía sistémica cada 8 días y son autopsiados a los 45 o 65 
días de edad, disminuye la concentración de serotonina en el hipotálamo, el número, 
movilidad y viabilidad de los espermatozoides e induce daño en la estructura del 
epitelio seminífero. Además, no modifica la secreción de LH, estos eventos se 
acompañan de la disminución en la concentración de testosterona a partir de las 48 
horas postratamiento (Pérez, 2006). Con base en estos resultados, se propone que 
la serotonina es esencial en el mantenimiento de la estructura y funciones del 
testículo. 
 
En el cerebro y la médula espinal, la serotonina actúa como un factor de 
sobrevivencia e inductor de apoptosis, este efecto dual que ejerce la serotonina es 
vía su unión a los receptores 5-HT1A y 5-HT2A. Cuando la serotonina se une al 
receptor 5-HT1A se activan las vías de señalización que promueven la diferenciación 
celular y el cese de la proliferación. Mientras que su unión al receptor 5-HT2A, activa 
la proliferación celular, la sinaptogénesis y la apoptosis (Azmitia, 2001). Estas 
evidencias son clínicamente relevantes debido a que diversas sustancias que se 
consumen por prescripción médica o como drogas recreacionales modifican la 
actividad del sistema serotoninérgico y como consecuencia modifican el 
funcionamiento de los tejidos y órganos donde actúa la serotonina. 
 
 
 
 
 
 
 
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JUSTIFICACIÓN 
A la serotonina se le asocia con la modulación de las funciones del testículo y se ha 
mostrado que las células de Leydig sintetizan serotonina, la cual actúa como 
regulador autócrino en la producción de testosterona vía la unión a sus receptores de 
membrana, entre los que se encuentra el 5-HT7. Previamente se ha descrito, la 
posibilidad de que la pCA y las drogas recreacionales, como los derivados de las 
anfetaminas modulan la producción de testerona e inducen daño en las células 
germinales. Aunado a esto se ha mostrado que la enzima 17β-hidroxiesteroide 
deshidrogenasa participa en la conversión de androstenediona a testosterona. Por 
ello, en el presente estudio se analizaron los efectos de la p-Cloroanfetamina en la 
estructura del testículo, en la inducción de la muerte por apoptosis en las células 
germinales, así como identificación de la enzima 17β-HSD y el receptor a serotonina 
5-HT7. 
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HIPÓTESIS 
La serotonina ejerce un efecto estimulante en la secreción de testosterona esencial 
en el mantenimiento de la estructura del testículo. Por lo que, la inhibición del 
sistema serotoninérgico del testículo inducido por la administración de la pCA, 
provocará disminución en la expresión de la enzima 17β-HSD vía el receptor 5-HT7, 
lo que se acompañará del incremento en la apoptosis en las células germinales y 
alteraciones en la estructura del testículo. 
 
 
OBJETIVO GENERAL 
Analizar el efecto de la administración de p-Cloroanfetamina en la expresión de la 
enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, del receptor 5-HT7 y en la estructura y 
apoptosis en el testículo en la rata macho prepúber. 
 
 
OBJETIVOS PARTICULARES 
Estudiar los efectos de la administración sistémica de p-cloroanfetamina en la 
estructura del testículo y en la inducción de la muerte por apoptosis en las células 
germinales. 
Analizar los efectos de la administración sistémica de p-cloroanfetamina en la 
expresión de la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa en el testículo. 
Analizar los efectos de la administración sistémica de p-cloroanfetamina en la 
expresión del receptor 5-HT7 en el testículo. 
 
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MATERIALES Y MÉTODOS 
Se utilizaron ratas macho de 30 días de edad de la cepa CII-ZV, las cuales se 
mantuvieron en condiciones controladas de iluminación (14 h luz-10 h oscuridad), 
con libre acceso al agua y alimento y a la madre desde el nacimiento hasta el destete 
(21 días de edad). Los animales se dividieron al azar en los siguientes grupos 
experimentales. 
A un grupo de 7 animales de 30 días de edad se les administró pCA (Sigma 
Chemical, St Louis, USA) en una dosis de 10 mg/Kg de peso