El-deterioro-cognitivo-en-la-enfermedad-de-Parkinson

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
 
 FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES IZTACALA 
 
 
EL DETERIORO COGNITIVO EN LA 
ENFERMEDAD DE PARKINSON 
 
 
 T E S I S 
 
 QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
 B I Ó L O G A 
 P R E S E N T A : 
 
 
 
 
YENIFER GABRIELA TORT ENRÍQUEZ 
 
 
 
 
 DIRECTOR DE TESIS: 
BIÓL. DIANA ALICIA MILLÁN ALDACO 
 
COTUTOR: 
LIC. ANA CLEMENTINA EQUIHUA BENITEZ 
 
 
‘Por mi raza hablará el espíritu’ 
Los Reyes Iztacala, Tlalnepantla, Estado de 
México 2019 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
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reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
 
Agradecimientos 
 
Esta tesis se realizó en el laboratorio AL-201 a cargo del Dr. René Drucker 
Colín en la División de Neurociencias en el Departamento de Neuropatología 
Molecular del Instituto de Fisiología Celular de la Universidad Nacional Autónoma 
de México bajo la tutoría de la Biól. Diana Millán Aldaco y de la Lic. Ana Clementina 
Equihua Benitez. 
 
Este proyecto contó además con el apoyo económico por parte del Dr. René 
Drucker Colín y del Dr. Arturo Hernández Cruz, en los siguientes programas, sin los 
cuales su realización no hubiera sido posible. 
 
 
 
Fideicomiso ‘TRASPLANTES AL CEREBRO’ 231.326.302 
Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT) becaria 879,204 
 
 
 
 
 
A mi comité tutoral por las aportaciones y comentarios en este trabajo. 
 
Dra. Verónica Anaya Martínez 
Dra. Norma Laura García Saldívar 
Mtro. Ángel Fernando Villalba Sánchez 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Creemos ser país y la verdad es que somos apenas paisaje. 
(Nicanor Parra) 
 
 
 
 
 
 
 
Mientras nuestro cerebro sea un arcano, 
 el universo, reflejo de su estructura, será también un misterio. 
(Santiago Ramón y Cajal) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Como hay talentos por el estudio, 
 hay tontos entontecidos por desuso. 
(Santiago Ramón y Cajal) 
 
 
 
 
 
Agradecimientos personales 
 
Para comenzar, agradezco al Dr. René Drucker por otorgarme el apoyo y el 
espacio para trabajar todo este tiempo, también a Ana y a Diana por tenderme la 
mano en la escritura de esta tesis y a mi formación, entre otras cosas. Asimismo, 
agradezco al Dr. Arturo Hernández por brindarme la beca CONACYT de ayudante 
de investigador durante el tiempo de realización del presente trabajo. 
Agradezco a todas las personas del laboratorio AL-201, a Tere y a Mari, a la 
Biól. Marcela Palomero, Francisco Pérez de la unidad de cómputo, Chava, Rodrigo, 
Ale Morato, Luis Daniel, porque sus enseñanzas, atención y apoyo me han hecho 
crecer en el ámbito académico. En especial a Diego, Ale Gómez y a Mafi por sus 
opiniones y críticas al escrito y porque aparte de ello, mejoré en otras áreas de mi 
vida. 
También le agradezco a Chucho Espinoza a quién admiro por esa amabilidad 
implacable, a Miguel, Emmanuel, Maribel, Sandra y Midori, por haber coincidido en 
mi primer paso hacia la Neurociencia y por tantas risotadas que saqué con ustedes. 
En el camino a éste punto de mi vida tengo la alegría de conocer a mis 
compañeros de carrera, mejor dicho, a mis amigos de equipaje. Axel, Bety, Lore, 
Pedri, Joan, Moyers, les agradezco por su apoyo íntegro, por tantos buenos 
momentos en las prácticas de campo, en clases, en nuestras salidas y aunque se 
han presentado adversidades hemos logrado salir avante después de tantos años 
(y contando). 
Marco y Edith, qué puedo decirles, quizá no existen los mejores amigos, pero 
lo que sí existe es la familia y yo los escogí a ustedes. Por escuchar la misma 
cantaleta, aguantarme y por estar siempre conmigo, en las buenas, en las malas y 
en las peores. Gracias. 
A Omar López, por los escenarios compartidos y aprendidos. 
A todos de los que me he olvidado mencionar pero que me han acompañado 
en el transcurso de mi vida. 
Finalmente, a ‘mamá’ por haberme dado ése amor incondicional desde que 
vine al mundo por ser mi motivación, a mi mamá Blanca por ser mi fuerza y a mis 
tíos José Luis y Araceli, por apoyarme y recordarme la confianza y la fe que debo 
tener en mí. 
 
 
 
 
1 
 
 
Para Antonia y Blanca 
 
 
 
1 Cascadas de agua Azul, Chiapas – diseñador gráfico Parker Jones 
i 
 
Índice 
 
Abreviaturas ............................................................................................................ 1 
Resumen ................................................................................................................. 2 
Introducción ............................................................................................................ 3 
Estrategia de trabajo ............................................................................................ 6 
Capítulo 1. Enfermedad de Parkinson ..................................................................... 8 
Epidemiología ...................................................................................................... 9 
Etiología ............................................................................................................... 9 
Envejecimiento ............................................................................................... 10 
Predisposición genética .................................................................................. 10 
Factores ambientales...................................................................................... 11 
Fisiopatología ..................................................................................................... 11 
Estrés oxidativo y el metabolismo de la dopamina ......................................... 12 
Etapas para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson ............................. 14 
Síntomas motores .............................................................................................. 16 
Síntomas no motores ......................................................................................... 17 
Capítulo 2. Deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson............................ 19 
Epidemiología del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson .............. 19 
Etiología del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson ...................... 24 
Predisposición genética .................................................................................. 24 
Fisiopatología ..................................................................................................... 26 
Neuroquímica ................................................................................................. 28 
Biomarcadores ................................................................................................ 29 
Perfil del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson ............................ 32 
Tipos de deterioro cognitivo ............................................................................ 33 
Deterioro cognitivo leve ............................................................................... 33 
Demencia .................................................................................................... 35 
Dominios cognitivos........................................................................................ 37 
Atención y Función ejecutiva ....................................................................... 37 
Memoria ...................................................................................................... 38 
ii 
 
Funciones visoespaciales ............................................................................ 40 
Lenguaje ...................................................................................................... 41 
Diagnosis ........................................................................................................... 42 
Criterios diagnósticos...................................................................................... 42 
Pruebas neurocognitivas para identificar el deterioro cognitivo en la 
enfermedad de Parkinson ............................................................................... 43 
Tratamiento ........................................................................................................ 44 
Discusión ............................................................................................................... 47 
Conclusiones ......................................................................................................... 57 
Referencias ........................................................................................................... 59 
 
 
 
 
 
 
 
1 
 
Abreviaturas 
α-syn Proteína α-sinucleína 
Aβ Proteína beta-amiloide 
AChE Acetil colinesterasa 
CL Cuerpos de Lewy 
COMT catechol-O-metiltrasferasa 
dclEP Deterioro cognitivo leve asociado a la enfermedad de Parkinson 
dEP Demencia asociada a la enfermedad de Parkinson 
DLB Demencia con cuerpos de Lewy 
EA Enfermedad de Alzheimer 
EP-CN Enfermedad de Parkinson con cognición normal 
GB Ganglios basales 
LCR Líquido cefalorraquídeo 
LASSO Análisis de regresión y logística del operador de selección y contracción 
mínima absoluta 
MDS Sociedad de Trastornos del Movimiento 
MMSE Mini examen de estado mental 
MoCA Evaluación cognitiva de Montreal 
MRI Imagen de resonancia magnética. 
NL Neurita de Lewy 
PET Tomografía por emisión de positrones 
SD Desviación estándar 
SPECT Tomografía computarizada de emisión monofotónica 
SNP Polimorfismo de nucleótido único 
SNpc Substancia nigra pars compacta 
UPDRS Escala unificada de la enfermedad de Parkinson 
 
 
2 
 
Resumen 
La enfermedad de Parkinson es un desorden multisistémico, 
neurodegenerativo y progresivo. El síndrome clínico se caracteriza por la presencia 
de síntomas motores tales como rigidez, temblor en reposo, bradicinesia e 
inestabilidad postural. Abarca, además, varios síntomas no motores; incluyendo al 
deterioro cognitivo, el cual se clasifica en etapa leve frente a un trastorno de 
demencia. El deterioro cognitivo es frecuente en la enfermedad de Parkinson y 
tiende a dominar el cuadro clínico a medida que la enfermedad progresa, esto puedo 
llegar a afectar la calidad de vida de pacientes y cuidadores, aún más que los 
síntomas motores. Es un problema serio, cuya prevalencia e incidencia tenderá a 
incrementar conforme aumenta la expectativa de vida. Por lo que, conocer el perfil 
cognitivo de la enfermedad contribuye a la comprensión del diagnóstico clínico y 
favorece la intervención de los síntomas desde etapas iniciales. 
En esta tesis, la enfermedad de Parkinson se abordó como un trastorno 
cognitivo y del movimiento. Para ello, se examinaron investigaciones relacionadas 
con el deterioro cognitivo mediante la búsqueda en la biblioteca virtual. Se 
profundizó en los hallazgos históricos, la comprensión de la patología dentro de la 
enfermedad, la distinción de los subtipos genéticos, el fenotipo clínico, el diagnóstico 
oportuno y los posibles tratamientos. Este conocimiento podría ser utilizado por 
médicos e investigadores para el mejor entendimiento del estado cognitivo del 
paciente en cada etapa de la enfermedad. 
 
Palabras clave: enfermedad de Parkinson, síntomas no motores, deterioro 
cognitivo, deterioro cognitivo leve, demencia. 
 
 
3 
 
Introducción 
El estudio sistemático de la enfermedad de Parkinson comenzó con las 
observaciones de James Parkinson en 1817, cuando publicó su ‘Ensayo sobre la 
parálisis agitante’ (An essay on the shaking palsy), en el cual describió a la Paralysis 
Agitans como a una deficiencia motora (Parkinson, 2002 re-edición). 
La enfermedad de Parkinson es uno de los desórdenes neurodegenerativos 
más comunes ya que afecta a más de 10 millones de personas a nivel mundial 
(Parkinson’s Disease Foundation, 2017). Es una enfermedad que ataca 
principalmente a la población >65 años de edad. La enfermedad de Parkinson es 
un problema de salud grave actual ya que el surgimiento de nuevos casos se 
incrementa conforme la esperanza de vida mundial y el número de personas de 
edad avanzada va en aumento (Svenningsson, Westman, Ballard y Aarsland, 2012). 
El estudio de la fisiopatología y la precisión en la identificación de sus síntomas 
clínicos es prioritario para el buen manejo del paciente y la posibilidad de 
tratamientos específicos que le permitan sino detener la progresión de la 
enfermedad, sí mejorar su calidad de vida. 
Se considera un desorden heterogéneo que involucra múltiples sistemas 
corporales (Goedert, Spillantini, Del Tredici y Braak, 2012). Las características 
neuropatológicas son la degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas 
de la substancia nigra pars compacta (SNpc) de la vía nigro-estriatal, que a su vez 
causa una deficiencia en la producción de la dopamina en el estriado; y la presencia 
de inclusiones intracelulares de agregados de α-syn en los ganglios basales y otros 
núcleos neuronales (Olanow y Schapira, 2012). Estas alteraciones conllevan al 
desarrollo de manifestaciones clínicas que se agrupan en dos tipos: los síntomas 
motores y los síntomas no motores. En los síntomas motores se observa que el 
paciente sufre de inestabilidad postural disfunción sobre la marcha, temblor en 
reposo, bradicinesia y rigidez muscular (Hely et al., 2008). En cuanto a los síntomas 
no motores se presenta principalmente el deterioro cognitivo, fallo autonómico, 
psicosis, trastorno del sueño, problemas sensoriales, depresión, paranoia, apatía, 
4 
 
alucinaciones y trastorno de control de impulsos (Chaudhuri y Schapira, 2006; 
McNamara, 2011; Davis y Racette, 2016). 
El deterioro cognitivo es uno de los síntomas no motores más comunes ya 
que incapacita del 80% al 85% de los pacientes afectados con enfermedad de 
Parkinson (McNamara, 2011; Davis y Racette, 2016). Este síntoma se clasifica 
según su gravedad en deterioro cognitivo leve (dclEP) o en demencia (dEP). 
 El dclEP, está considerado como un trastorno fronto-estriatal ya que está 
afectada la comunicación multidireccional entre la corteza frontal, el tálamo y el 
estriado. Se caracteriza por producir afectaciones en la memoria de trabajo, 
atención, aprendizaje y déficits ejecutivos y visoespaciales (Kehagia, Barker y 
Robbins, 2013; O ’callaghan y Lewis, 2017) aunque las actividades básicas del 
paciente no son mayormente afectadas (Pedersen, Larsen, Tysnes y Alves, 2013). 
La dEP es un deterioro cognitivo de desarrollo rápido que tiene repercusión 
en la calidad de vida y afecta el transcurso del día a día del paciente. Conduce a la 
incapacidad de producir o comprender el lenguaje (afasia), poco o no 
reconocimiento de objetos a través de los sentidos (agnosia) y no poder llevar a 
cabo tareas o movimientos cuando se solicitan (apraxia) (Kehagia, Barker y 
Robbins, 2013). Es importante mencionar que los individuos que presentan 
problemas motores en el trastorno de la marcha, la inestabilidad postural y la 
bradicinesia son más propensos a padecer dEP, lo que sugeriría una relación entre 
ambos síntomas (Emre et al., 2007). 
La dEPes considerada por algunos autores como el continuum del dclEP. 
Cabe mencionar que en algunas ocasiones se desarrolla únicamente la dEP o no 
se presenta deterioro cognitivo durante el transcurso de la enfermedad. La razón 
fisiopatológica de este agravamiento súbito de la enfermedad no ha sido explicada, 
sin embargo se ha propuesto que el envejecimiento puede ser una causa que 
subyace a esto (Aarsland et al., 2017). Otra observación clínica, es el hecho de que 
el dclEP puede revertirse en algunos pacientes como consecuencia de la 
suspensión del consumo de estupefacientes, fármacos como las benzodiacepinas 
o la administración de antidepresivos (Pedersen, Larsen, Tysnes y Alves, 2013; 
5 
 
Sanford, 2017). De hecho, los datos clínicos disponibles sobre la prevalencia del 
dclEP varían mucho, ya que hasta hace poco la medición dependía de las pruebas 
neuropsicológicas aplicadas, de la definición utilizada y de la población que se 
encontraba en estudio (clínico o comunidad, progreso de la enfermedad de 
Parkinson, edad) (Aarsland et al., 2010). Sin embargo, diversos estudios 
epidemiológicos demuestran consistentemente que un alto número de pacientes 
presentan dEP o progresarán a padecerla a medida que avanza el cuadro clínico 
(Bocanegra, Trujillo y Pineda, 2014; Davis y Racette, 2016). Por ejemplo, un estudio 
que incluyó a sujetos con enfermedad de Parkinson y cognición normal (EP-CN) 
encontró que al cabo de cinco años cerca de la mitad de ellos experimentaron dclEP 
y de estos, el 83% desarrolló dEP después de veinte años (Hely et al., 2008). 
Debido a estos elementos de confusión para el diagnóstico del dclEP y de la 
dEP, la Sociedad de Trastornos del Movimiento (MDS, por sus siglas en inglés 
Movement Disorder Society) propuso una serie de criterios para el diagnóstico de 
ambos. En el año 2007 la dEP se distinguió entre probable o posible (Emre et al., 
2007). Considerando que la dEP es probable cuando el perfil típico de deterioro 
cognitivo afecta al menos dos de los dominios cognitivos y se presenta al menos un 
síntoma conductual, o posible cuando el perfil de deterioro cognitivo es atípico, el 
daño es prominente en al menos un dominio cognitivo, el síntoma conductual puede 
presentarse o no y puede mostrar coexistencia de cualquier otra anomalía que por 
sí misma pueda causar deterioro cognitivo, pero que se considere que no es la 
causa de la demencia. Posteriormente en 2012, la MDS propuso separar en dos 
niveles de evaluación al dclEP de acuerdo a su severidad, sin llegar a los niveles 
considerados para la demencia. Aunque los dominios cognitivos afectados en el 
dclEP son básicamente los mismos que en la dEP, en esta última se presentan de 
forma más grave (Litvan et al., 2012; Lawrence, Gasson y Loftus, 2016; Seubert-
Ravelo y Yáñez-Tellez, 2016). 
La importancia de atender el deterioro cognitivo en la enfermedad de 
Parkinson es esencial debido al incremento de la esperanza de vida mundial 
(Svenningsson, Westman, Ballard y Aarsland, 2012) así como al envejecimiento 
6 
 
progresivo que conllevan a una mayor inquietud en el entorno social, familiar y a la 
demanda creciente del sector salud que aún está en vías de poder consolidarse 
adecuadamente. La dEP por ejemplo, es muchas veces catalogada de forma 
incorrecta dado su inicio insidioso y gradual, se puede confundir con la demencia 
con cuerpos de Lewy (DLB, por sus siglas en inglés) debido a que muestra 
trastornos de movimiento (e.g. movimientos enlentecidos, rigidez muscular o 
temblores), trastorno del sueño durante la fase de movimientos oculares rápidos 
(MOR) la cual puede llevar a recrear físicamente los sueños mientras se duerme 
(Lippa et al., 2007) . 
La falta de concientización y comprensión de la enfermedad de Parkinson 
dificulta su diagnóstico, lo que se traduce en pacientes que no reciben la atención 
oportuna, empeorando así su pronóstico. El objetivo del presente trabajo fue integrar 
la información disponible con respecto al deterioro cognitivo en el contexto de la 
enfermedad de Parkinson, con el propósito de ofrecer un texto que pueda funcionar 
como una actualización en el tema para médicos, investigadores, cuidadores y 
pacientes que puedan beneficiarse de la información aquí contenida. 
 
Estrategia de trabajo 
Se llevó a cabo una búsqueda de la literatura relevante a partir del año 2001 
hasta diciembre de 2017 a través de la biblioteca virtual de la UNAM y de la base 
de datos PubMed. Utilizando términos combinados de búsqueda que incluyen 
‘Parkinson’, ‘deterioro cognitivo’, ’deterioro cognitivo leve’ y ‘demencia’. La 
búsqueda arrojó ciento veinticuatro estudios que se incluyeron en la elaboración de 
esta tesis. Los criterios de inclusión y exclusión se tomaron a partir del resumen. 
Para los criterios de inclusión se tomaron los estudios dirigidos al deterioro cognitivo 
en la enfermedad de Parkinson, además de la presencia de información 
neuropsicológica que cubriera al menos un dominio cognitivo. Se tomaron como 
criterios de exclusión los artículos con falta de definición de deterioro cognitivo leve 
o demencia. De la misma manera, se excluyeron estudios cognitivos en pacientes 
con enfermedad de Parkinson tratados quirúrgicamente o en combinación con otras 
7 
 
enfermedades neurológicas, así como artículos que se centraran en otros síntomas 
no motores o sin datos cognitivos relevantes. 
 
8 
 
Capítulo 1. Enfermedad de Parkinson 
La enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo, 
multisistémico y progresivo del sistema nervioso central, periférico y entérico (Braak, 
Rüb y Del Tredici, 2006; O ’callaghan y Lewis, 2017). Originalmente se 
conceptualizó como una enfermedad meramente motora y su diagnóstico se basó 
principalmente con la presencia de síntomas motores tales como bradicinesia, 
temblor de reposo, rigidez e inestabilidad postural (Fengler et al., 2017). Sin 
embargo, está asociada además con numerosos síntomas no motores, algunos de 
los cuales preceden a la disfunción motora por más de una década (Kalia y Lang, 
2015). La etiología común está asociada a los casos de origen idiopático, mientras 
que del 10% al 15% de los casos son de origen genético (Thomas y Beal, 2007; 
Yang, Tang y Guo, 2016). 
La neuropatología de la enfermedad de Parkinson está caracterizada por la 
muerte temprana y prominente de las neuronas dopaminérgicas en la SNpc (Gibb y 
Lees, 1991; Kalia y Lang, 2015). Así como la presencia de los agregados de 
proteína α-sinucleína (α-syn), llamados neuritas de Lewy (NL) y cuerpos de Lewy 
(CL) en las neuronas supervivientes (Thomas y Beal, 2007). Se sabe que los 
síntomas motores que permiten el diagnóstico clínico son una manifestación tardía 
de la enfermedad, ya que se presentan cuando ha habido una degeneración del 
40% al 60% de neuronas dopaminérgicas (Fengler et al., 2017) y una disminución 
en los niveles de la dopamina producida en el estriado de hasta un 80% (Braak 
et al., 2003). 
Durante el curso de la enfermedad de Parkinson los sistemas 
monoaminérgicos (catecolaminas e indolaminas) y colinérgicos se ven afectados. 
Degenera la SNpc (Gibb y Lees, 1988; Lees, Hardy y Revesz, 2009; Wirdefeldt 
et al., 2011) y otras regiones, incluyendo al locus coeruleus, núcleo basal de 
Meynert, núcleo pedunculopontino, núcleo del rafe, núcleo motor dorsal del vago, 
amígdala, hipotálamo, neocorteza y los ganglios autonómicos (Gibb y Lees, 1988; 
Dickson, 2012; Kalia y Lang, 2015; Dickson, 2018) 
9 
 
 
Epidemiología 
La enfermedad de Parkinson es el segundo desorden neurodegenerativo 
más frecuente (Lozano et al., 2012), la padecen alrededor de 5 a 10 millones de 
personas a nivel mundial, con 0.3% de prevalencia en la población general (Olanow 
y Schapira, 2012; Parkinson’s Disease Foundation, 2017). Además, la incidencia en 
la enfermedad de Parkinson está relacionada con la edad (Pringsheim, Jette, Frolkis 
y Steeves,2014), afecta al 2% de la población mayor de 60 años (Salud, 2010) y 
cerca del 3% de la población mayor a 65 años (Lugo, 2015). Asimismo, los hombres 
de entre 60 y 79 años tienen mayores probabilidades de adquirirla (Hirsch et al., 
2016). Se espera que para el 2030 esta cifra se duplique como consecuencia del 
aumento en la esperanza de vida de la población y del aumento en la población de 
adultos mayores (inversión de la pirámide poblacional) (Dorsey et al., 2007). 
En México la Secretaria de Salud estimó una prevalencia de 40 a 50 casos 
por cada 100,000 habitantes/año (Salud, 2010) y en 2013 Cervantes-Arriaga y 
colaboradores realizaron el Registro Mexicano de Enfermedad de Parkinson 
(ReMePARK) que reportó una edad de inicio de síntomas motores de 56.7 ± 13.4 
años (Cervantes-Arriaga et al., 2013). 
 
Etiología 
La etiología de la enfermedad de Parkinson aún no se comprende en su 
totalidad ya que, el 90% de los casos se consideran esporádicos o idiopáticos 
(Rodríguez-Violante, Villar-Velarde, Valencia-Ramos y Cervantes-Arriaga, 2011). 
Es probable que el desarrollo de la enfermedad involucre múltiples factores que 
actúan a la vez, como el envejecimiento, la vulnerabilidad genética y la exposición 
ambiental (Guerrero et al., 2007; Wirdefeldt et al., 2011; Pringsheim, Jette, Frolkis 
y Steeves, 2014). 
10 
 
Envejecimiento 
La edad es un tema crítico ya que el envejecimiento es el mayor factor de 
riesgo para desarrollar la enfermedad de Parkinson (Schapira y Jenner, 2011; Kalia 
y Lang, 2015; Getz y Levin, 2017). Un meta-análisis demostró que la prevalencia 
aumenta continuamente con la edad y que alcanza el valor máximo en el grupo de 
edad de 80 años y más (Pringsheim, Jette, Frolkis y Steeves, 2014). 
Además, los cambios bioquímicos consecuentes del envejecimiento 
amplifican el daño cerebral (Schapira y Jenner, 2011), es decir, incrementa la 
susceptibilidad al estrés oxidativo o a la disminución de las funciones del 
proteosoma (Gómez-Chavarín et al., 2012), esto conduce a la disminución de las 
neuronas dopaminérgicas de la SNpc, al aumento de los CL y a una reducción de 
los transportadores de dopamina en el estriado (Guerrero et al., 2007), 
ahondaremos en los problemas de estrés oxidativo más adelante. 
Predisposición genética 
Durante los últimos años, se han identificado varios genes de susceptibilidad 
y locus de riesgo asociados con la enfermedad de Parkinson. Diversas 
investigaciones se han centrado en las mutaciones de los genes SNCA, LRRK2 y 
GBA (Hernandez, Reed y Singleton, 2016), en las formas familiares monogénicas y 
recientemente en polimorfismos de un solo nucleótido (Collins y Williams-Gray, 
2016). 
El primer gen de transmisión autonómica dominante identificado en la 
enfermedad de Parkinson fue el SNCA (PARK 1/PARK4) (Hernandez, Reed y 
Singleton, 2016). Sin embargo, el mayor factor de riesgo genético para desarrollarla 
es la mutación en GBA (Kalia y Lang, 2015). Aunque la forma genética más 
frecuente es LRRK2 (PARK 8) que representa el 4% de la enfermedad de Parkinson 
hereditaria, ≈1% de casos esporádicos y ≈3% - 6% de casos familiares en países 
de América del Norte (Ferreira y Massano, 2017). 
En la enfermedad de Parkinson también se presenta la transmisión 
autosómica recesiva, así como polimorfismos que se encuentran en el gen de la 
11 
 
catecol-O-metiltrasferasa (COMT) que es el regulador de niveles de dopamina 
sináptica, relacionados con la regulación del recambio de dopamina cortical 
prefrontal (Foltynie, Goldberg, et al., 2004). 
Factores ambientales 
El ambiente desempeña un papel importante en la etiología y en el desarrollo 
de la enfermedad de Parkinson, entre estos se incluyen el consumo de agua de 
pozo, toxinas derivadas de las plantas, infecciones bacterianas (e.g. en el sistema 
entérico que conecta con el tronco encefálico) o virales (como en el parkinsonismo 
postencefálico) (Schapira y Jenner, 2011; Olanow y Schapira, 2012), los pesticidas 
(Elbaz et al., 2009), la exposición al cobre (Gu et al., 2000), manganeso, aluminio y 
mercurio (Avila-Costa y Anaya-Martínez, 2009) 
Factores ambientales que se han relacionado con menor probabilidad de 
padecer enfermedad de Parkinson involucran el consumo de anti-inflamatorios no 
esteroideos (Chen et al., 2003), cafeína (Costa et al., 2010), tabaco (Nakamura y 
Edwards, 2007), alcohol, anti-hipertensivos, bloqueadores de canales de calcio, y 
ejercicio aeróbico (Schapira y Jenner, 2011; Kalia y Lang, 2015; Getz y Levin, 2017). 
 
Fisiopatología 
La fisiopatología en la enfermedad de Parkinson está relacionada con la 
etiología y consecuentemente está asociada con la exposición a factores 
ambientales, las formas genéticas (Gómez-Chavarín et al., 2012) y a la falla de los 
procesos celulares que ocurren con relación al proceso de envejecimiento. Aunque 
la causa precisa que conduce a la muerte neuronal aún se desconoce (Schapira y 
Jenner, 2011; Blesa, Trigo-Damas, Quiroga-Varela y Jackson-Lewis, 2015). 
Los humanos tienen aproximadamente 220,000 neuronas dopaminérgicas en 
la Substancia Nigra de cada hemisferio y cuando del 40% al 60% de estas células 
se pierden los síntomas motores de la enfermedad se manifiestan (Kalia y Lang, 
2015; Fengler et al., 2017). Es decir, la característica patológica crucial en la 
12 
 
enfermedad de Parkinson es la muerte de neuronas dopaminérgicas dentro de la 
SNpc que proyectan a los núcleos caudado y putamen (Larumbe, 1998). 
Otra característica distintiva de la enfermedad son los CL, formados por la 
agregación de α-syn insoluble mal plegada en los cuerpos neuronales (Goedert, 
Spillantini, Del Tredici y Braak, 2012; Irwin, Lee y Trojanowski, 2013). Algunas 
formas monogénicas de la enfermedad de Parkinson hereditaria no presentan CL 
(Kalia y Lang, 2015), por lo que se pueden observar inclusiones compuestas por 
otros tipos de proteína como son las placas beta amiloideas (Aβ) y los ovillos 
neurofibrilares que contienen tau (Irwin, Lee y Trojanowski, 2013). Todos estos, 
verificados post-mortem. 
Algunos mecanismos fisiopatológicos involucrados en la neurodegeneración 
de estas células dopaminérgicas son el propio metabolismo de la DA, el estrés 
oxidativo (Gómez-Chavarín et al., 2012) y la inflamación (Schapira y Jenner, 2011), 
que contribuyen a la disfunción mitocondrial que precede a la formación excesiva 
de radicales libres o especies reactivas de oxígeno. 
 
Estrés oxidativo y el metabolismo de la dopamina 
El estrés oxidativo es el desequilibrio entre las especies reactivas de oxígeno 
y los procesos de defensa antioxidante. La enfermedad de Parkinson al tener una 
pérdida progresiva de neuronas nigrales, puede implicar estrés oxidativo 
dependiente de dopamina (Lotharius Julie y Patrik, 2002; Wirdefeldt et al., 2011). 
Así como una respuesta inflamatoria crónica, excito-toxicidad, disfunción 
mitocondrial y alteraciones en la ubiquitinación (Schapira y Jenner, 2011). 
La dopamina es sintetizada por L-tirosina, la enzima tirosina hidroxilasa (TH), 
por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA y a través de la acción 
secuencial de la L-aminoácido descarboxilasa (AADC). Mediante el transportadores 
de monoaminas vesiculares (VMAT2) la dopamina pasa del citosol, se almacena en 
las vesículas sinápticas y producen la forma activa de dopamina (DA+) (Larumbe, 
1998). La liberación de DA+ de las vesículas sinápticas al espacio sináptico es un 
13 
 
proceso mediado por la acción de canales de calcio sensibles a voltaje. Después de 
la acción de dopamina sobre el receptor sináptico, éste es recapturado por 
transportadores de dopamina (DAT), los cuales son dependientes de sodio y cloro 
(López y Arancibia, 2008). 
El metabolismo de la dopamina, en condiciones de homeostasis es en sí 
mismo oxidativo, sin embargo, cuando este equilibrio se pierde, puede conducir a la 
formación de moléculas que actúan como neurotoxinas,entre ellos los radicales 
superóxido (SO), peróxido de hidrógeno (H2O2) y especies de dopamina-quinona 
(SQ), así como a la deficiencia de glutatión (GSH) que es el encargado de eliminar 
a los radicales libres y de vitamina E que actúa como antioxidante. La formación de 
estos radicales se atribuye a procesos de oxidación y desaminación, que se dan por 
tres enzimas principales, monoaminooxidasa (MAO), aldehído-deshidrogenasa 
(ADH) y COMT, cuyos productos finales son ácido 3,4-hidroxifenilacetico (DOPAC) 
y ácido homovanílico (López y Arancibia, 2008; Gómez-Chavarín et al., 2012). 
La MAO oxida a la vía primaria de dopamina hasta DOPAC, generando H2O2. 
Este último no daña a las células, pero en presencia de ion ferroso, que es 
abundante en los ganglios basales, puede formar a los radicales hidroxilo (HO●) 
mediante la reacción de Fenton (Gómez-Chavarín et al., 2012).Por otra parte, 
debido a la inestabilidad del anillo fenólico de la DA, ésta puede ser oxidada a 
moléculas reactivas llamadas quinonas de dopamina (DAQ’s), lo cual conlleva a la 
baja producción de ATP por bloqueo de la cadena respiratoria. Las DAQ’s son 
especies inestables que se forman de manera natural e inevitable en el tejido 
nervioso, ya que también participan en la síntesis de la neuromelanina (López y 
Arancibia, 2008). 
Otra vía que puede producir daño neuronal es la descarboxilación oxidativa 
de la dopamina, seguida por una condensación que produce R-Salsolinol más otras 
reacciones que se dan en el tejido cerebral y que da como resultado una estructura 
inductora de necrosis, como consecuencia de una disminución de ATP causado 
también por la inhibición de la cadena respiratoria mitocondrial (López y Arancibia, 
2008). 
14 
 
La mayor fuente intracelular de radicales libres es la mitocondria, por lo que 
el daño oxidativo en su ADN puede aumentar 15 veces en comparación con el ADN 
nuclear, por lo tanto las deficiencias en el complejo I de la cadena respiratoria 
mitocondrial representa la mayor degeneración neuronal para la enfermedad de 
Parkinson (Blesa, Trigo-Damas, Quiroga-Varela y Jackson-Lewis, 2015). 
 
Etapas para el desarrollo de la enfermedad de Parkinson 
La gravedad de la patología en los núcleos cerebrales involucrados en la 
enfermedad de Parkinson se exacerba al mismo tiempo que progresa. Por ello, el 
grupo de Braak estudió el desarrollo de depósitos de α-syn y sugirieron que el curso 
clínico de la enfermedad de Parkinson puede explicarse por una progresión de tipo 
caudorostral que comienza en el sistema nervioso entérico hasta alcanzar al 
sistema nervioso central (Braak et al., 2003). Propusieron que la enfermedad de 
Parkinson cursa por una fase presintomática y otra sintomática, que quedan 
ilustradas en la Figura 1. A continuación se describen las etapas. 
Figura 1. Desarrollo caudorostral de la progresión en la enfermedad de Parkinson de acuerdo a las 
etapas de Braak asociadas al aumento de los depósitos de α-syn, señalado por la intensidad de color 
rojo. Durante la fase presintomática (etapas 1, 2 y 3) la enfermedad se caracteriza por síntomas 
insidiosos en los que la enfermedad de Parkinson no se reconoce fácilmente, mientras que en la 
fase sintomática (etapas 4, 5 y 6) se distinguen los síntomas motores y la enfermedad cruza el límite 
 
15 
 
entre el tallo cerebral al cortical, por lo que la afectación cerebral es mayor y la muerte inminente del 
paciente se presenta (Tomado de Braak et al., 2003). 
 
El inicio de los síntomas premotores corresponde a las etapas 1 y 2. Dentro 
de la primera, se afecta el núcleo motor dorsal del nervio vago y el bulbo olfatorio. 
Comienza la formación de NL aisladas y la existencia de depósitos anormales de α-
syn en el plexo mientérico gástrico. En la etapa 2, se presentan los primeros CL en 
los núcleos del rafe inferior, en las porciones magnocelulares de la formación 
reticular y en el complejo coeruleus-subcoeruleus. Que pueden dar lugar a 
manifestaciones como depresión y trastornos del sueño. 
Los síntomas motores se hacen visibles en las etapas 3 y 4. Los CL 
involucran a los ganglios basales (GB) en especial a la SNpc, al núcleo pedúnculo 
pontino y al subnúcleo central de la amígdala. Estos núcleos envían eferentes a 
todos los núcleos talámicos que tienen proyecciones difusas tanto corticales como 
subcorticales (Braak y Del Tredici, 2008). A su vez, se forman CL en el núcleo 
magnocelular, núcleo intersticial de la banda diagonal de Broca, núcleo colinérgico 
basal de Meynert y núcleo histaminérgico tuberomamilar. Que podrían estar 
relacionados con la manifestación de las alteraciones en la regulación del ciclo 
sueño-vigilia, trastornos de la memoria y deterioro cognitivo (Zola-Morgan et al., 
1986). En la etapa 4 el daño al núcleo intralaminar, núcleo accumbens y núcleo 
central de la amígdala puede contribuir al trastorno de control de impulsos, a los 
síntomas cognitivos, emocionales y autonómicos. 
Finalmente, las etapas 5 y 6 se caracterizan por daño extenso y severo en la 
corteza. Los CL se extienden a la corteza insular, subgeniculada y al cíngulo 
anterior. El área temporal medial, formación hipocampal y la amígdala empeoran 
(Morales-Briceño, Cervantes-Arriaga y Rodríguez.Violante, 2011). Además, los 
depósitos de α-syn invaden las áreas primarias somato sensoriales, pre motora y 
motora primaria, provocando daño severo a los sistemas autonómicos, límbicos y 
somatomotores. Ocasionando severos síntomas motores, alteraciones en el gusto 
16 
 
y deterioro cognitivo (Morales-Briceño, Cervantes-Arriaga y Rodríguez.Violante, 
2011). 
 
Síntomas motores 
James Parkinson describió a la Paralysis Agitans como a una deficiencia 
motora (Parkinson, 2002 re-edición), por lo que la MDS tomó al síndrome motor 
como la característica central de la enfermedad de Parkinson (Postuma et al., 2015). 
Los síntomas motores se asocian frecuentemente con la agregación de α-syn y la 
muerte de neuronas dopaminérgicas de la SNpc, así como con su deposición en el 
citoplasma de las neuronas colinérgicas y monoaminérgicas del tronco cerebral, en 
las neuronas del sistema olfativo y en las regiones límbicas y neocorticales. Los 
síntomas motores también se han relacionado con la forma hipocinética de los GB 
(Jahanshahi, Obeso, Rothwell y Obeso, 2015), por lo que su lesión representa el 
área cerebral más afectada en la enfermedad de Parkinson (Obeso et al., 2008). 
Los GB se componen por el cuerpo estriado dorsal (caudado y putamen), el 
estriado ventral (núcleo accumbens y tubérculo olfatorio), globo pálido (interno y 
externo), pálido ventral, sustancia nigra y el núcleo subtalámico. Cada núcleo tiene 
conexiones organizadas con la corteza motriz (Blandini, Nappi, Tassorelli y 
Martignoni, 2000), lo que influye en las funciones motoras. Adicionalmente, los GB 
están asociados con la degeneración dopaminérgica nigroestriatal lo que representa 
una inhibición excesiva de las neuronas talámicas que proyectan a la corteza 
(Leisman y Melillo, 2013). Esto se traduce por el temblor en reposo, la rigidez, la 
bradicinesia y la inestabilidad postural, trastornos característicos de la enfermedad 
de Parkinson (Rodriguez-Oroz et al., 2009). 
El temblor de reposo, es el primer síntoma en el 50-70% de los casos, se 
puede observar cuando la extremidad del individuo está completamente en reposo 
y se amortigua con la iniciación del movimiento, denominado movimiento de ‘contar 
monedas’. Puede reanudarse con la postura estática y se agrava por situaciones 
altamente emocionales o la realización de una tarea de gran demanda mental 
(Guerrero et al., 2007; Lees, Hardy y Revesz, 2009; Erro y Stamelou, 2017). 
17 
 
La rigidez se caracteriza por la resistencia al estiramiento pasivo constante 
en ‘tubo de plomo’ que ocurre durante el movimiento pasivo de una articulación (Erro 
y Stamelou, 2017). Pueden presentarse breves episodios de oposiciónalternados 
con episodios de relajación (fenómeno de la rueda dentada) (Lees, Hardy y Revesz, 
2009). 
La bradicinesia es la alteración funcional más importante en pacientes con 
enfermedad de Parkinson, es un tipo de hipocinesia que se manifiesta por la 
prolongación del tiempo de movimiento y la reducción progresiva de la frecuencia 
de los movimientos repetitivos (Postuma et al., 2015). 
La inestabilidad postural es la aparición gradual y tardía de dificultad en el 
equilibrio, la alteración en la marcha en algunos pacientes consiste en un inicio 
difícil, lentitud de arrastre de los pies, giro inestable, congelamiento en estadios 
avanzados y postura en flexión, con mayor riesgo de caídas (Guerrero et al., 2007). 
 
Síntomas no motores 
En los últimos años, el reconocimiento de la presencia de síntomas no 
motores en la enfermedad de Parkinson ha aumentado considerablemente. En 
2009, la evaluación multicéntrica de los síntomas no motores del Parkinson 
(PRIAMO) encontró que entre los más frecuentes se encuentran la fatiga, 
alteraciones neuropsiquiátricas como ansiedad, apatía (Barone et al., 2009) y 
depresión (Fahn, Jankovic y Hallett, 2011). Así mismo se ha observado trastorno 
del sueño MOR, dolor, problemas de vejiga, trastornos autónomos (Zis et al., 2015) 
y deterioro cognitivo (Barone et al., 2009; Zis et al., 2015). 
Los síntomas no motores suelen preceder a los síntomas clásicos asociados 
a la deficiencia de dopamina (Hawkes, Del Tredici y Braak, 2010; Schapira, 
Chaudhuri y Jenner, 2017), razón por la cual también se les denomina síntomas 
premotores (Lang, 2011). Entre los más comunes están los sensoriales y de dolor, 
afectando alrededor del 30%-40% de los pacientes, los déficits olfatorios, de habla 
18 
 
y de lenguaje, que afectan entre el 90% y 96,7% de los pacientes (Fahn, Jankovic 
y Hallett, 2011; Zis et al., 2015). 
El inicio de los déficits olfatorios puede presentarse aproximadamente 20 
años antes del comienzo de los síntomas motores (Braak, Rüb y Del Tredici, 2006), 
aunque también pueden observarse en etapas posteriores. El equipo de Bohnen en 
2010 sugirió que esto ocurre debido a una alta denervación colinérgica en las áreas 
cortical y límbica (Bohnen et al., 2010). 
Al menos 78% de los pacientes padecen déficits oftalmológicos que incluyen 
dificultad para leer, visión doble, sentimiento de presencia y paso y alucinaciones 
visuales complejas (Archibald, Clarke, Mosimann y Burn, 2011), causados 
posiblemente por una disfunción del circuito dopaminérgico intraretinal (Satue et al., 
2017). Particularmente las alucinaciones se vinculan a la presencia de CL (Schapira, 
Chaudhuri y Jenner, 2017). 
La depresión, se presenta en 35% de los individuos, sin embargo no está 
claro si es una reacción a la discapacidad asociada a la enfermedad, un fenómeno 
separado, o una combinación. Con frecuencia viene acompañada de apatía y 
anhedonia (Reijnders et al., 2008). 
Con la progresión de la neurodegeneración y el avance de la enfermedad los 
problemas como el deterioro cognitivo, la disfunción autonómica y los trastornos del 
sueño, además de ser los principales determinantes de la pérdida de calidad de vida 
del paciente llegan a dominar el cuadro clínico (Chaudhuri & Schapira, 2006). En el 
estudio de Maeda y colaboradores encontraron además, que el deterioro cognitivo, 
es un síntoma prominente con una prevalencia de 19.7% entre los pacientes con 
Parkinson (Maeda et al., 2017) que se manifiesta regularmente en conjunto con los 
síntomas anteriores (Barone et al., 2009). En la siguiente sección se abordarán las 
características y evidencias del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson. 
19 
 
Capítulo 2. 
Deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson 
La palabra ‘cognición’ se origina del latín cognitio, del griego gnosis. Se 
refiere al proceso mental por el cual la información se transforma, reduce, elabora, 
almacena, recupera y utiliza (Neisser, 1967). Involucra también, funciones como 
percepción, atención, memoria, retención y recuperación, toma de decisiones, 
razonamiento, resolución de problemas, creación de imágenes, planificación y 
ejecución de acciones. Es decir, la cognición es la adquisición, organización y el uso 
del conocimiento a partir del pensamiento, la experiencia y los sentidos 
(Brandimonte, Bruno y Collina, 2006). Los elementos son dependientes entre sí, por 
lo que se deteriora alguna de las habilidades mencionadas entonces sufrirán 
afectación las demás. 
El deterioro cognitivo es definido como un rendimiento pobre en uno o más 
dominios cognitivos: función ejecutiva, atención, funcionamiento social, lenguaje, 
aprendizaje, memoria y habilidades visoespaciales (American Psychiatric 
Associaton, 2013; Petersen et al., 2014). Generalmente se considera como un 
componente de la etapa tardía de la enfermedad de Parkinson, o como 
consecuencia de la senescencia (Kempster et al., 2010). Sin embargo, en etapas 
tempranas puede presentarse como un síndrome disejecutivo frontal que podría 
manifestarse como una dificultad para mantener una respuesta adaptativa frente a 
alternativas competitivas, así como problemas en la memoria de trabajo (Chaudhuri 
y Schapira, 2009; Chahine et al., 2016). 
 
Epidemiología del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson 
Durante las últimas dos décadas se ha incrementado la investigación del 
deterioro cognitivo y con ello la importancia de la estimación de su epidemiología. 
En 2017 la Organización Mundial de la Salud (OMS) estimó que 50 millones de 
personas padecen demencia y que cada año se registran cerca de 10 millones de 
nuevos casos (OMS, 2017). Se sabe por ejemplo, que los pacientes con 
20 
 
enfermedad de Parkinson tienden a desarrollar demencia con frecuencia tres a seis 
veces mayor que las personas sin la enfermedad (Aarsland et al., 2001). 
Adicionalmente, las mujeres tienen mayor esperanza de vida, por lo que al ser 
diagnosticadas con dEP, sufren durante más tiempo este padecimiento (Buter et al., 
2008). 
Los datos para el dclEP son menos claros, su valoración epidemiológica es 
variable, debido a su definición, población de estudio (comunidad o clínico), edad, 
gravedad de la enfermedad, comorbilidades, herramientas neuropsicológicas 
utilizadas y la mortalidad de los pacientes (Petersen et al., 2014). La MDS corroboró 
los datos sobre la epidemiología del dclEP a través de una evaluación de la 
literatura, en donde presentó estudios transversales como el estudio noruego del 
parque oeste (ParkWest, por sus siglas en inglés) (Aarsland, Bronnick, et al., 2009) 
y la Incidencia de Parkinson en Cambridgeshire de médico de cabecera a neurólogo 
(CamPaIGN por sus siglas en inglés) (Foltynie, Brayne, Robbins y Barker, 2004), 
determinando una media en la prevalencia de 26.7% (Litvan et al., 2011). 
Encontraron además, que alrededor del 15 al 20% de los pacientes presentaron 
dclEP al momento o antes de comenzar tratamiento dopaminérgico (Aarsland, 
Bronnick, et al., 2009; Aarsland, 2016). 
La probabilidad de que un paciente con enfermedad de Parkinson desarrolle 
dclEP o dEP aumenta con la progresión y duración de la enfermedad. En algunos 
estudios epidemiológicos, la dEP muestra una incidencia acumulada de entre 75%-
90% en pacientes que sobreviven más de 10 años y una prevalencia puntual de 
aproximadamente de 30% (Buter et al., 2008; Hely et al., 2008; Aarsland y Kurz, 
2010). Otros investigadores encontraron que la tasa de dEP aumenta conforme la 
edad, siendo de 14% en los menores de 65 años, 40% en los mayores de 76 años 
(Riedel et al., 2013), finalmente alcanzando entre 80%-90% en la población de 90 
años (Buter et al., 2008). En México, el grupo de Romo-Gutiérrez realizaron un 
estudio sobre la contribución genética para el desarrollo de la dEP, encontrando 
demencia subcortical de forma prominente(Romo-Gutierrez, Yescas, Lopez-Lopez 
y Boll, 2015). Para más información véase tabla 1. 
21 
 
Tabla 1. Estudios de la epidemiología del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson 
Estudio Lugar 
Tipo de 
estudio 
Tipo de 
muestra 
P Resultados principales Autores 
dEP 
Sydney Australia Longitudinal Incidencia 136 
 Reporte de 20 años de seguimiento, 75% de los 
pacientes presentaron dEP antes de la muerte. 
 30 pacientes sobrevivieron al estudio de los 
cuales 83% presentaron dEP. 
 Diagnóstico por MMSE, calificación de 
demencia clínica y la prueba de nombramiento 
de Boston. 
(Hely et al., 2008) 
 Noruega 
Cohorte 
longitudinal 
prospectivo 
Clínica, 
incidencia 
233 
 12 años de seguimiento, donde 140 pacientes 
desarrollaron dEP con el criterio diagnóstico 
DSM-III 
 Puntaje de MMSE >16 completaron una batería 
neuropsicológica con los dominios función 
ejecutiva, memoria y visoespacial. 
(Buter et al., 2008) 
Revisión 
sistemática 
 
Incidencia, 
prevalencia 
Comunidad, 
clínica 
 
 30% de incidencia 
 75% de prevalencia cumulativa para pacientes 
que sobreviven más de 10 años. 
(Aarsland y Kurz, 
2010) 
CamPaIGN 
Reino 
Unido 
Cohorte Incidencia 121 
 10 años de seguimiento, donde el 46 % de los 
pacientes desarrollaron dEP con el criterio 
diagnóstico DSM-IV, el deterioro cognitivo se 
examinó mediante MMSE >24. 
(Williams-Gray 
et al., 2013) 
GEPAD Alemania 
Transversal, 
prevalencia 
Clínica 866 
 252 pacientes desarrollaron dEP con el criterio 
diagnóstico DSM-IV, el deterioro cognitivo se 
examinó mediante MMSE. 
(Riedel et al., 2013) 
22 
 
 México Clínica 193  Dominios función ejecutiva y visoespacial. 
 39% de los pacientes presentaron dEP 
(Romo-Gutierrez, 
Yescas, Lopez-
Lopez y Boll , 
2015) 
dclEP 
CamPaIGN 
Reino 
Unido 
Cohorte Clínica 201 
 Definición de dclEP de ≥1 SD 
 Dominios incluidos función ejecutiva y memoria. 
 35.2 % de pacientes clasificados con dclEP, con 
el subtipo prominente de dominio único. 
(Foltynie, Brayne, 
Robbins y Barker, 
2004) 
ParkWest Noruega Cohorte Incidencia 196 
 Definición de dclEP de ≥1.5 SD. 
 Dominios incluidos atención/ejecutivo, memoria 
y visoespacial. 
 18.9% de pacientes fueron clasificados con 
dclEP. Dos terceras partes de estos con el 
subtipo no amnésico y una tercera con el 
amnésico. 
(Aarsland, 
Bronnick, et al., 
2009) 
Meta-análisis 
De novo, 
incidencia, 
prevalencia, 
transversal 
Comunidad, 
clínica 
1396 
 Definición de dclEP de ≥1.5 SD. 
 Dominios incluidos atención/ejecutivo, memoria 
y visoespacial 
 25.8% de los sujetos fueron clasificados con 
dclEP. El dclEP no amnésico de dominio único 
fue el más prominente. 
(Aarsland et al., 
2010) 
 Australia 
Prevalencia, 
transversal 
Clínica 70 
 Definición de dclEP de ≥1 SD. 
 Dominios incluidos función ejecutiva, atención, 
memoria, lenguaje y visoespacial. 
 64.3% de los participantes fueron 
diagnosticados con dclEP, donde el subtipo 
prominente fue el amnésico de múltiples 
dominios. 
(Lawrence, Gasson 
y Loftus, 2016) 
23 
 
dclEP y dEP 
CamPaIGN 
Reino 
Unido 
Cohorte Clínica 142 
 Definición de dclEP de ≥1 SD 
 Dominios incluidos función ejecutiva y memoria. 
 35.2 % de pacientes clasificados con dclEP, don 
el subtipo prominente fue el de dominio único. 
(Foltynie, Brayne, 
Robbins y Barker, 
2004) 
Cambridge 
Reino 
Unido 
Cohorte 
longitudinal 
Incidencia 239 
 Definición de dclEP de ≥1 SD 
 Dominios incluidos función ejecutiva, memoria y 
visoespacial. 
 57.1% de pacientes clasificados con dclEP, 
donde el subtipo prominente fue el no amnésico. 
 Aproximadamente 10% de la pacientes 
manifestaron dEP dentro de los 3.5 años desde 
la diagnosis. 
(Williams-Gray 
et al., 2007) 
ParkWest Noruega Cohorte 
Clínica, 
incidencia 
182 
 Definición de dclEP de ≥1.5 SD 
 Dominios incluidos función ejecutiva, atención, 
memoria y visoespacial. 
 3 años de seguimiento, donde del total de 
pacientes 20.3% desarrolló dclEP y 20.5% 
desarrolló dEP con el criterio diagnóstico la 
MDS. 
 El deterioro cognitivo se examinó mediante 
MMSE y pruebas neuropsicológicas puntuales, 
así como la presencia de síntomas psiquiátricos. 
 Los pacientes que presentaron dclEP 
progresaron a dEP. 
(Pedersen, Larsen, 
Tysnes y 
Alves, 2013) 
Abreviaturas: P= Número de pacientes con enfermedad de Parkinson, DSM = Manual de Diagnóstico y Estadística de 
Desórdenes Mentales, MMSE = Mini examen de estado mental 
 
24 
 
Etiología del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson 
Tanto el dclEP como la dEP correlacionan con el aumento de la edad (Buter 
et al., 2008), el sexo masculino (Buter et al., 2008; Aarsland et al., 2010), el nivel de 
educación bajo, así como con el uso de medicamentos contra la ansiedad 
(Mamikonyan et al., 2009). Otros predictores relevantes para la dEP son la gravedad 
motora, principalmente el fenotipo no tembloroso (Foltynie, Brayne, Robbins y 
Barker, 2004; Muslimović, Post, Speelman y Schmand, 2005; Williams-Gray et al., 
2007; Aarsland et al., 2010), seguido del trastorno de la marcha e inestabilidad 
postural y la bradicinesia. En contraste, la rigidez y/o temblor no predisponen a la 
demencia (Reid et al., 1996; Levy et al., 2002; Williams-Gray et al., 2007). 
 
Predisposición genética 
Se sabe que existen variantes genéticas relacionadas con el rendimiento 
cognitivo en la enfermedad de Parkinson. Por ejemplo, la mutación G2019s en 
LRRK2 (Srivatsal et al., 2015) y el polimorfismo COMT V158M están presentes en 
pacientes que demuestran mejor rendimiento cognitivo, por lo cual la demencia es 
menos frecuente (Hernandez, Reed y Singleton, 2016; Mata et al., 2017). Sin 
embargo, la modulación de COMT es dependiente de la medicación dopaminérgica 
(Nombela et al., 2014), de modo que sus efectos sobre la cognición dependerán del 
nivel de DA. De igual forma, existen genes involucrados en la predisposición del 
deterioro cognitivo, como son los genes GBA, BCHE, MAPTH1, APOE4, DIRK1A 
y SNCA, véase tabla 2. 
Sin embargo, estudios recientes no encontraron asociaciones a variables 
cognitivas (establecidas por el Consorcio de Genética Cognitiva en la enfermedad 
de Parkinson) en los polimorfismos de un solo nucleótido del locus de SNCA, ni en 
los polimorfismos COMT V158M y MAPT H1 (Hoogland et al., 2010; Nalls et al., 2011; 
Mata et al., 2017). 
 
25 
 
Tabla 2. Genes implicados en la cognición de la enfermedad de Parkinson 
Gen Producto Síntoma Información relevante 
COMT 
Cathechol-O-
methyltransferasa 
Función 
ejecutiva y 
atención 
Alteración en la regulación de los niveles 
de dopamina prefrontal. 
Polimorfismos intervienen en el 
rendimiento de las pruebas de atención y 
planeación. Ejemplo, si la actividad V158M 
es alta, se relaciona con un mejor 
resultado en la pruebas ejecutivas fronto-
estriatales (Foltynie, Goldberg, et al., 
2004). 
LRRK2 
Leucine-rich 
repeat kinase 2 
Función 
ejecutiva 
Mutación G2019s relacionada con un 
mejores resultados en las pruebas de 
memoria de trabajo y en el MMSE 
(Srivatsal et al., 2015; Mata et al., 2017). 
MAPT 
Microtúbulo-
asociado a la 
proteína Tau 
Deterioro 
cognitivo 
global/ 
Demencia 
Incrementa la deposición de CL. 
Polimorfismo H1 con baja puntuación de 
MMSE (Williams-Gray et al., 2009). 
APOE4 
Apolipoproteína 
E 
Demencia 
Bajo rendimiento en el aprendizaje de 
listas de palabras y la fluidez verbal 
semántica (Mata et al., 2017). 
 
BCHE 
Butyryl- 
cholinesterasa 
Deterioro 
cognitivo 
global/ 
Demencia 
Alteración en la regulación de los niveles 
de ACh. 
Variantes asociadas con la enfermedad 
de CL (Mata et al., 2004; Williams-Gray y 
Barker, 2013). 
GBA 
Gluco- 
cerebrosidasa 
Deterioro 
cognitivo 
global/ 
Demencia 
Incremento de agregados de α-
sinucleína. 
La mutación E326K del gen GBA 
presentan daño en las funciones 
ejecutiva, visoespacial y de la memoria 
de trabajo (Mataet al., 2016). 
SNCA 
Mutaciones con 
cambio de 
sentido del locus 
de α-syn 
Demencia/ 
degeneración 
de tipo Lewy 
Multiplicaciones, pero no polimorfismos 
asociados con la dEP (Nalls et al., 2011). 
BDNF 
Factor 
neurotrófico 
derivado del 
cerebro 
Deterioro 
cognitivo 
Actividad neurotrófica, implicado en la 
supervivencia de las neuronas motoras y 
del hipocampo. 
DYRK1A 
Microtúbulo-
asociado a la 
proteína Tau 
Deterioro 
cognitivo 
Polimorfismos fosforilan a Tau, a α-syn y 
al precursor de proteína Aβ (Jones, 
Aarsland, Londos y Ballard, 2012). 
26 
 
VPARP 
Ribosilación de 
las poli-ADP-
ribosil 
transferasas 
Deterioro 
cognitivo 
Polimorfismos PARP4 de un solo 
nucléotido ligados con los puntajes de la 
prueba de aprendizaje verbal, que 
sugieren un papel en el desempeño de la 
consolidación de la memoria (De Maio 
et al., 2013). 
 
Fisiopatología 
La fisiopatología del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson aún 
no ha sido elucidada, algunos mecanismos probables incluyen a la genética, 
patología sináptica, cambios de neurotransmisores, inflamación (Aarsland et al., 
2017), así como cambios metabólicos tempranos en la corteza de asociación visual 
y la corteza cingulada posterior (Bohnen et al., 2011). 
Como ya se mencionó, los CL se originan en el tronco encefálico y se 
propagan hasta las estructuras límbicas, como se observa en la Figura 1 (Braak 
et al., 2003). La patología cortical y límbica de los CL parece ser una de las causas 
principales del deterioro cognitivo, ya que existe evidencia convincente de su 
asociación con la demencia (Irwin, Lee y Trojanowski, 2013; Weil et al., 2017), por 
ejemplo un estudio post-mortem confirmó la acumulación de CL en estas áreas en 
pacientes con dEP (Jellinger, 2017) 
En la mayoría de los casos, la patología de α-syn parece extenderse desde 
el tronco encefálico inferior, pero también por el bulbo olfatorio o incluso desde el 
intestino u otras áreas inervadas por el núcleo del vago (Sauerbier, Jenner, 
Todorova y Chaudhuri, 2016). Al acumularse la α-syn en las neuronas 
dopaminérgicas supervivientes, la depleción de dopamina podría afectar al 
procesamiento cognitivo en los sistemas nigroestriatal y/o mesocorticolímbico, 
como en la memoria de trabajo y en el aprendizaje asociado a recompensas (Owen 
et al., 1995; Blesa, Trigo-Damas, Quiroga-Varela y Jackson-Lewis, 2015). Además, 
otros mecanismos contribuyen a la comprensión del deterioro cognitivo como la 
deficiencia en la actividad del complejo 1 de la cadena de transporte de electrones. 
Gatt y colaboradores, utilizaron enfoques moleculares y bioquímicos como la 
inmunocaptura del complejo 1, seguida de la medición de su actividad enzimática 
27 
 
en tejidos de la corteza prefrontal de pacientes post-mortem confirmados 
patológicamente con enfermedad de Parkinson, con dEP y de controles pareados 
por edad. El estudio arrojó deficiencia del complejo 1 mitocondrial, así como 
reducción de ADN mitocondrial en individuos con dEP que en los que no habían 
presentado deterioro cognitivo (Gatt et al., 2016). 
Desde otra perspectiva, el grupo de Halliday plantea que la corteza de 
asociación heteromodal sufre la primera afectación, seguido de la corteza unimodal 
y las cortezas motoras sensoriales primarias. La corteza heteromodal es 
relacionada con funciones de lenguaje, atención, procesamiento visoespacial, 
planificación, ejecución de actos motores voluntarios y la conducta (Halliday, Hely, 
Reid y Morris, 2008). 
Por su parte, el equipo de Braak, sugiere que en las etapas 3 y 4, existe 
afectación en los GB y la destrucción de los núcleos colinérgicos del cerebro 
anterior basal (Braak et al., 2003). La consecuente pérdida de acetilcolina (ACh) 
conlleva una baja excitabilidad colinérgica en la corteza cerebral, lo cual 
correlaciona con el dclEP (Yarnall, Rochester, Baker, et al., 2013). De igual forma 
los GB desempeñan un papel clave en las funciones cognitivas, por lo tanto, su 
lesión causa un grave deterioro en funciones como afasia, atención y en funciones 
ejecutivas. No hay que olvidar que los GB actúan en sinergia con otros núcleos, por 
ejemplo, las cortezas sensoriomotoras o el cerebelo. Estas evidencias provienen de 
la experiencia clínica con pacientes con trastornos del movimiento que también 
muestran síntomas asociados al dominio cognitivo-neuropsicológico (Obeso et al., 
2008; Leisman y Melillo, 2013). 
La alteración fisiológica asociada a los síntomas no motores y a los motores 
es la pérdida de la neurotransmisión dopaminérgica en el circuito de los GB que 
están implicados en procesamientos emocionales, cognitivos y motores (Fahn, 
Jankovic y Hallett, 2011). Al participar en la vía corticoestriatal, recolectan 
información desde la corteza cerebral y después de un procesamiento local, la 
reenvían a través del tálamo y la SNpc, por ello, cada circuito parece estar 
involucrado en el comportamiento (Middleton y Strick, 1994) 
28 
 
Las cortezas premotoras, motoras y somatosensoriales en el lóbulo frontal y 
parietal se proyectan principalmente al putamen. Las áreas de asociación de las 
cortezas prefrontal, temporal, parietal y cingulada también proyectan al núcleo 
estriado. Además, las proyecciones aferentes de las áreas corticales límbicas como 
la amígdala y el hipocampo terminan en la porción ventral del estriado. Por lo tanto, 
es mayor la probabilidad de que las lesiones discretas en el núcleo caudado 
induzcan manifestaciones conductuales, emocionales y cognitivas que las 
correspondientes al putamen que se vinculan con los síntomas motores (Brown 
et al., 1997; Chaudhuri y Schapira, 2009; Purves y Argüelles, 2015). 
 
Neuroquímica 
La comprensión de las funciones de los neurotransmisores y las 
consecuencias de sus déficits puede conducir al diseño de tratamientos 
farmacológicos apropiadas para pacientes con dEP (Archibald y Burn, 2008; 
Halliday, Leverenz, Schneider y Adler, 2014). Cuando la enfermedad de Parkinson 
avanza, las concentraciones de dopamina disminuyen progresivamente y en 
consecuencia se reducen en las áreas mesolímbica y mesocortical asociadas con 
el funcionamiento cognitivo (Damier, Hirsch, Agid y Graybiel, 1999). 
Se ha encontrado mediante tomografía computarizada de emisión 
monofotónica (SPECT, por sus siglas en inglés) que la densidad del DAT en la dEP 
se reduce en más del 50% comparado con EA, DLB o EP-CN. El desarrollo de la 
dEP muestra una reducción en los marcadores de dopamina en un grado similar 
bilateralmente, afectando a las áreas estriatales (tálamo, el núcleo accumbens), a 
las áreas corticales (O’Brien et al., 2004) y a algunos núcleos no dopaminérgicos 
como el locus coeruleus y los núcleos del rafe. El locus coeruleus también ha 
mostrado pérdida neuronal noradrenérgica, en pacientes con dEP, o con 
enfermedad de Parkinson + depresión, además la degeneración en el núcleo dorsal 
serotoninérgico puede contribuir con los síntomas afectivos (Hanagasi, Tufekcioglu 
y Emre, 2017). 
29 
 
En general, el sistema colinérgico es afectado de forma temprana en la 
enfermedad de Parkinson y contribuye a su deterioro cognitivo, especialmente en el 
dominio visoespacial (Kehagia, Barker y Robbins, 2013). Los déficits colinérgicos 
han sido más pronunciados en individuos con la dEP de aparición tardía (Shimada 
et al., 2009). Además, la pérdida de las células colinérgicas en el núcleo basal de 
Meynert es mayor a la observada en pacientes con EA o DLB (Hanagasi, 
Tufekcioglu y Emre, 2017). Las alteraciones frontales, pueden explicarse por las 
disfunciones dopaminérgicas del circuito nigroestriadofrontal, así como los cambios 
cognitivos de origen cortical pueden deberse a alteraciones colinérgicas (Lippa 
et al., 2007; Bocanegra, Trujillo y Pineda, 2014). 
Por otra parte, estudios indican que el aumento de la actividad de los 
receptores de adenosina A2A se asocia con el deterioro cognitivo.Estos receptores 
son expresados por las neuronas estriatales GABAérgicas y son utilizadas para el 
mejoramiento de la función motora, incluso se encuentran en el tálamo y la 
neocorteza. Se ha detectado que los antagonistas de estos receptores pueden 
aumentar la actividad dopaminérgica en la corteza prefrontal, lo que sugiere una 
mejoría en la memoria de trabajo (Emre et al., 2007; Vorovenci y Antonini, 2015). 
 
Biomarcadores 
Diversos biomarcardores, como la degeneración cortical y la diseminación de 
CL, Aβ y tau se asocian con la neuropatología del deterioro cognitivo de la 
enfermedad de Parkinson (Irwin, Lee y Trojanowski, 2013). Pues proporcionan 
evidencia de los mecanismos subyacentes, como la atrofia en las regiones frontales, 
prefrontales, temporal, hipocampal, amígdala, parietal y occipital, lo cual se aprecia 
en la Figura 2 (Weintraub et al., 2011). Algunos de los análisis que funcionan para 
medir estos marcadores incluyen al LCR y a la neuroimagen estructural, funcional y 
molecular, ya sea imagen por resonancia magnética, tomografía por emisión de 
positrones (MRI, PET respectivamente, por sus siglas en inglés), o por SPECT. 
 
30 
 
 
Figura 2. Atrofia del hipocampo, ínsula y putamen en pacientes con deterioro cognitivo en 
la enfermedad de Parkinson, en comparación con pacientes con EP-CN, corte axial (A), 
coronal (B) y sagital (C). La escala de color representa la cantidad de atrofia en mm3 por 
mm de tejido, ajustado por el volumen intracraneal. Tomado de (Weintraub et al., 2011). 
 
Utilizar un solo biomarcador es insuficiente para obtener un buen panorama 
de la dEP debido a que algunos patrones de atrofia se pueden confundir con los de 
la EA. Estos patrones también se relacionan con el rendimiento cognitivo en la 
enfermedad de Parkinson, ya que se podría predecir el deterioro global prospectivo 
en pacientes no dementes (Weintraub et al., 2011). Incluso el uso de biomarcadores 
para dclEP podrían apoyar a la identificación de los subtipos etiológicos (Beyer, 
Janvin, Larsen y Aarsland, 2006). 
Los análisis relacionados con el LCR pueden ser muy útiles para la predicción 
del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson. Lin & Wu identificaron que 
en 14 de 15 estudios de LCR, se presentó una asociación entre niveles reducidos 
de Aβ42 y deterioro cognitivo (Lin y Wu, 2015). En contraste, los hallazgos para la 
proteína α-syn o la tau fueron inconsistentes (Lin y Wu, 2015; Aarsland et al., 2017). 
Sin embargo, en algunos estudios, los niveles normales o elevados de tau total y 
fosforilada son relacionados con la enfermedad de Parkinson (Svenningsson, 
Westman, Ballard y Aarsland, 2012). Por otro lado, el estudio multimodal de 
diagnóstico de Novo en Parkinson (DeNoPa) no encontró ninguna relación entre la 
progresión de la enfermedad y los marcadores en LCR (Mollenhauer et al., 2016). 
Uno de los descubrimientos con la MRI ha demostrado que el deterioro 
cognitivo en la enfermedad de Parkinson está relacionado con el cambio estructural 
31 
 
cortical y que algunos déficits cognitivos pueden ser atribuibles a la atrofia de 
regiones específicas cerebrales (Lin y Wu, 2015). Por ejemplo, en los pacientes con 
dEP se ha localizado la pérdida del volumen cortical y subcortical, además de 
reducciones leves, pero generalizadas de la materia gris (Weintraub et al., 2011). 
Así como lesiones en la materia blanca (Bohnen y Albin, 2011), la corteza entorrinal, 
el hipotálamo, la corteza prefrontal, el cíngulo posterior y el ensanchamiento 
ventricular. De acuerdo con las extensas alteraciones estructurales en la dEP, 
también se documenta la conectividad deteriorada en las redes cerebrales 
(Apostolova et al., 2010). 
En las imágenes con tensor de difusión de la MRI de pacientes con 
enfermedad de Parkinson no diagnosticados con dclEP o dEP, se observa un 
incremento en la difusión media del hipocampo y en los tractos de la materia blanca 
frontal y parietal, esto se asocia con el mal rendimiento de la memoria verbal y 
visoespacial, en la fluidez semántica y en funciones ejecutivas (Aarsland et al., 
2017). Además, la atrofia hipocampal es mayor en el trastorno de la memoria en 
pacientes con EP-CN y con dclEP en comparación con pacientes controles sanos 
(Beyer, Janvin, Larsen y Aarsland, 2006; Jokinen et al., 2010). Por su parte, la MRI 
funcional (fMRI, por sus siglas en inglés), una herramienta que mide el contraste 
dependiente del nivel de oxígeno en la sangre, muestra la pérdida progresiva de la 
conectividad de múltiples regiones cerebrales que correlacionan con un mal 
rendimiento cognitivo en pacientes con enfermedad de Parkinson (Olde Dubbelink 
et al., 2014). 
En cuanto a los estudios de imagen nuclear que utilizan PET se encuentran 
los de metabolismo de glucosa, imágenes moleculares colinérgicas y los asociados 
con las proteínas Aβ y tau. Diagnósticos por PET con F-fluorodeoxyglucosa (F-FDG) 
han revelado una hipoactivación en el metabolismo de glucosa en el cerebelo de 
pacientes con dclEP de dominio múltiple, así como una hiperactivación en las 
cortezas frontal, parietal y en área subcortical (Huang et al., 2008). Cuando hay 
mucho consumo en una región entonces hay poca glucosa pero se le dice 
hiperactivación. 
32 
 
Otra prueba de la imagen molecular PET es sobre la actividad de la 
acetilcolinesterasa, la cual ha indicado que la denervación colinérgica es un 
fenómeno temprano en la enfermedad de Parkinson, por lo tanto, es más extensa y 
profunda para la dEP. El uso del PET también ha mostrado una reducción en los 
receptores nicotínicos de ACh en el cerebro medio, protuberancia y cerebelo en 
pacientes con dclEP. Lo que denota la pérdida de la función colinérgica en el tálamo 
y en las cortezas temporal, frontal y occipital medial (Tiraboschi et al., 2000; Meyer 
et al., 2009). Por otro lado, en pacientes con EP-CN la baja actividad cortical de la 
acetilcolinesterasa se asocia con un rendimiento reducido para la atención, la 
memoria y las funciones ejecutivas (Aarsland et al., 2017). El grupo de trabajo de 
Jokinen, comprobó mediante PET que el daño de la actividad colinérgica en la dEP 
es mayor que en la EA (Jokinen et al., 2010). En el caso de las imágenes PET de la 
proteína Aβ han probado que la combinación de las placas estriatales y corticales 
se relacionan con un grave deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson 
(Aarsland et al., 2017). Debido a que en pacientes con enfermedad de Parkinson el 
radioligando específico para la deposición de Aβ cerebral o compuesto B de 
Pittsburgh posee una mayor carga de placas Aβ corticales, que corresponden a una 
mayor probabilidad de que los pacientes con dclEP desarrollen demencia (Lin y Wu, 
2015). 
Acerca de la SPECT se ha localizado hipoperfusión en el lóbulo parietal 
posterior bilateral y en el lóbulo occipital derecho, que resulta en dclEP (Nobili et al., 
2009). Además la evaluación de la densidad del DAT en el núcleo caudado y 
putamen ha mostrado una posible asociación con el deterioro cognitivo prefrontal 
en pacientes con enfermedad de Parkinson (Lin y Wu, 2015). 
 
Perfil del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson 
Desde la década de los 90’s se han diseñado investigaciones para poder 
identificar el perfil neuropsicológico más cercano a los síntomas de los pacientes 
con deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson (Svenningsson, Westman, 
Ballard y Aarsland, 2012). En las primeras aproximaciones se denominó bradifrenia 
33 
 
al enlentecimiento del pensamiento reportado por pacientes, sin embargo este 
término y el de ‘cognición lenta’, han caído en desuso para dar paso a términos más 
apropiados como son dclEP y dEP. En las siguientes secciones se describirán los 
dominios cognitivos que suelen verse afectados (Goldman et al., 2015). 
 
Tipos de deterioro cognitivo 
Deterioro cognitivo leve 
El término de deterioro cognitivo leve fueintroducido como entidad clínica a 
finales de la década de los 80’s, basado en el estadio tres de la magnitud cognitiva 
de la escala de deterioro global (GDS) que dice que el deterioro cognitivo leve-leve 
es el déficit confusional temprano con deterioro funcional mínimo (Reisberg et al., 
1988). 
En 1992 la décima revisión de la Clasificación Internacional de Enfermedades 
(CIE-10) sugirió que el deterioro cognitivo leve es aplicable a todas la edades y se 
caracteriza por daño a la memoria, poca concentración en tareas por períodos 
breves, fatiga para realizar tareas mentales y dificultad de aprendizaje (OMS, 1992). 
Años más tarde la clínica Mayo desarrolló el primer criterio para describir al 
deterioro cognitivo leve como la fase en el continuum de la normalidad a la 
demencia, que se relaciona con la edad y con la preservación de la independencia 
en las habilidades funcionales (Petersen et al., 1999). 
Al principio, el deterioro cognitivo leve fue planteado para referirse a 
problemas con la memoria, siendo considerado como un signo prodrómico de la EA 
(Petersen et al., 1997; Petersen et al., 1999). Sin embargo en 2003 se sostuvo un 
consenso internacional para la ampliación del criterio de la clínica Mayo, en el cual 
se aclaró que intervenían otras áreas de la función cognitiva y que no 
necesariamente se desarrollaba EA (Winblad et al., 2004; Petersen y Morris, 2005). 
Con lo anterior, el término de deterioro cognitivo leve cambiaría a ‘una disminución 
en la capacidad de aprender nueva información o recordar información almacenada’ 
(Petersen y Morris, 2005). 
34 
 
Posteriormente la clínica Mayo, respaldada por el DSM-V, clasificó mediante 
pruebas neuropsicológicas al deterioro cognitivo leve en amnésico si la memoria 
episódica es pobre en el rendimiento y no amnésico si otro dominio cognitivo 
resultaba bajo. A esta clasificación se le pueden sumar los términos para la 
afectación de dominios: aislado o de dominio único, o de dominio múltiple (Petersen 
y Morris, 2005; American Psychiatric Associaton, 2013). 
Es por ello que el dclEP se ha descrito como la etapa más temprana de 
deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson (Emre et al., 2004). Es posible 
que la probabilidad de adquirirla aumente con la edad y la duración de la 
enfermedad (Litvan et al., 2011). El grupo de Aarsland menciona al subtipo no 
amnésico de dominio único es el más común entre los pacientes (Aarsland et al., 
2010). Sin embargo, algunos estudios informaron que el dclEP de dominio múltiple 
es el predominante (Broeders et al., 2013; Lawrence, Gasson y Loftus, 2016), 
probablemente debido a la heterogeneidad que presenta (Goldman et al., 2013). 
La MDS en 2012 propuso el criterio diagnóstico para el dclEP (el cual se 
desarrollará más adelante) (Litvan et al., 2012). Los estudios que han utilizado este 
criterio reportan de la misma manera resultados variables, debido a los diferentes 
puntajes de corte de diagnóstico y de valor para cada dominio cognitivo (Marras 
et al., 2013; Cholerton et al., 2014). Pese a ello, este criterio diagnóstico se utilizó 
satisfactoriamente en los estudios transversales CamPaIGN y ParkWest (tabla 1), 
pues la mayoría de los pacientes diagnosticados desarrollaron demencia (Williams-
Gray et al., 2007; Aarsland, Bronnick, et al., 2009). 
Cabe mencionar que no todos los casos de dclEP son precursores de 
demencia, ni todos son progresivos, existen además casos donde las capacidades 
vuelven al rango de EP-CN. El dclEP normalmente se determina después de que la 
enfermedad de Parkinson ya se ha diagnosticado (Broeders et al., 2013). No 
obstante, en un estudio más del 20% de los pacientes con dclEP presentaron 
reversión a la cognición normal después de 1 año del diagnóstico (Pedersen, 
Larsen, Tysnes y Alves, 2013). Por ello, en las pruebas neuropsicológicas se 
35 
 
requieren puntajes inferiores a 1.5 desviaciones estándar (SD) con respecto a la 
media para su posterior diagnóstico (Emre et al., 2007). 
Demencia 
Según la OMS, la demencia es un síndrome que implica el deterioro de la 
memoria, el intelecto, el comportamiento y la capacidad para realizar actividades 
diarias (OMS, 2017). En general, la demencia es cualquier trastorno que presenta 
una disminución significativa del nivel previo de cognición (Gale, Acard y Daffner, 
2018). 
La demencia comprende dos amplias categorías de enfermedades, las 
neurodegenerativas o ‘irreversibles’ y las no neurodegenerativas o potencialmente 
‘reversibles’. Sin embargo, esta clasificación es limitada por su simplicidad, ya que 
en algunas situaciones la demencia puede coexistir con ambas categorías (Gale, 
Acard y Daffner., 2018). 
La demencia neurodegenerativa se divide en cortical y subcortical, o la 
combinación de ambas (Whitehouse, 1986). La demencia cortical abarca a las 
cortezas de asociación y a las estructuras del sistema límbico. Se caracteriza por la 
afectación del lenguaje, la memoria y el razonamiento abstracto. Por su parte, la 
demencia subcortical involucra el daño a los GB, tronco cerebral y a ciertos núcleos 
talámicos (Tolosa y Alvarez, 1992), los cuales están enlazados con las regiones de 
la corteza frontal (Cummings, 1993). Se distingue por una afectación progresiva de 
las funciones visuales provocando agnosia o alteraciones visoespaciales (Alberca, 
2001). Por ejemplo, el estudio de prevalencia sobre dEP realizado en México 
describió una demencia de tipo subcortical con predominio de apatía y fallas en las 
funciones ejecutivas y visoespaciales (Romo-Gutierrez, Yescas, Lopez-Lopez y 
Boll, 2015). 
Algunas demencias neurodegenerativas comunes son la EA, DLB y la dEP 
(Gale, Acard y Daffner, 2018). Debido a que algunos de los cambios clínicos como 
los patológicos pueden superponerse, por ejemplo, déficits de lenguaje, apraxia y 
falta de memoria (Emre et al., 2007) y la acumulación de tau-positivas, Aβ positivas 
36 
 
y α-syn están presentes en las tres condiciones, es complicado distinguir a los 
pacientes con dEP de individuos que presentan DLB o EA (Metzler-Baddeley, 2007). 
Por otro lado, la patología característica de la enfermedad de Alzheimer (EA) 
que incluye a las placas Aβ y los ovillos neurofibrilares tau, contribuye en menor 
grado a la dEP (Compta et al., 2011; Irwin et al., 2012; Kalia y Lang, 2015), por lo 
que su detección por medio del análisis de líquido cefalorraquídeo (LCR) puede 
favorecer su predicción (Emre, 2015). Posteriormente se averiguó que los niveles 
altos de placas Aβ, ovillos neurofibrilares tau, α-syn cortical y límbica en la dEP 
corresponde a su comorbilidad con la EA (Irwin, Lee y Trojanowski, 2013). 
La dEP es de inicio insidioso, puede describirse como un síndrome 
disejecutivo, asociado al trastorno de la marcha e inestabilidad postural, de 
cognición fluctuante con variaciones pronunciadas en la atención y en estado de 
alerta. Además, presenta conductas de representación de sueño durante la fase 
MOR (como bradicinesia, temblor en reposo o rigidez), somnolencia diurna, 
disfunción autonómica (Metzler-Baddeley, 2007), síntomas neuropsiquiátricos 
(Emre et al., 2007; Aarsland, Marsh y Schrag, 2009; Gale, Acard y Daffner, 2018) 
como ansiedad, apatía, alucinaciones visuales, psicosis (Aarsland, Marsh y Schrag, 
2009; Hanagasi, Tufekcioglu y Emre, 2017) y depresión (Muslimović, Post, 
Speelman y Schmand, 2005; Aarsland y Kurz, 2010; Gallagher, Fischer y Laboni , 
2017). 
Asimismo, la dEP se caracteriza por deficiencias de lenguaje, apraxia, 
afectación visoespacial de construcción y de reconocimiento, pérdida de memoria 
semántica y episódica (Emre et al., 2007; Schapira, Chaudhuri y Jenner, 2017). 
Además los déficits de memoria visoespacial y verbal son de rápida progresión en 
estos pacientes comparado con los que presenta EA (Johnson y Galvin, 2011). 
Afecta también el cuidado social, ocupacional y personal de la vida diaria 
(independientemente