Estudio-de-disolucion-intrnseca-de-cocristales-de-metformina

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UNIVERSIDAD	
  NACIONAL	
  AUTÓNOMA	
  
DE	
  MÉXICO	
  
	
  
FACULTAD	
  DE	
  QUÍMICA	
  
	
  
	
  
ESTUDIO	
  DE	
  	
  DISOLUCIÓN	
  INTRINSECA	
  DE	
  COCRISTALES	
  
DE	
  METFORMINA	
  	
  
	
  
	
  
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QUE	
  PARA	
  OBTENER	
  EL	
  TÍTULO	
  DE	
  :	
  
 
 
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO 
 
	
  
	
  
	
  
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  A	
  	
  
	
  
	
  
LAZCANO	
  ACOSTA	
  YURIAN	
  ALEXANDER	
  
	
  
	
  
	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  MÉXICO,	
  D.F.	
   	
   	
   	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
   AÑO	
  :	
  2016	
  
	
  
	
  
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
ÍNDICE	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
II	
  
	
  
	
   	
  
JURADO ASIGNADO 
 
 
PRESIDENTE: Prof: Inés Fuentes Noriega 
 
VOCAL: Prof: Ricardo Rodríguez Sáenz 
 
SECRETARIO: Prof: María de Lourdes Mayet Cruz 
 
1er. SUPLENTE: Prof: Kenneth Rubio Carrasco 
 
2° SUPLENTE: Prof: Blanca Estela Rivera Cruz 
 
 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: 
 
LABORATORIOS 112 Y 113, DEPARTAMENTO DE FARMACIA, CONJUNTO E, FACULTAD 
DE QUÍMICA, CIUDAD UNIVERSITARIA, UNAM. 
 
 
 
 
 
ASESOR DEL TEMA 
 
 
 
 
 
 
SUPERVISOR TÉCNICO 
 
 
 
 
 
 
 
SUSTENTANTE 
 
 
 
 
 Dra. Inés Fuentes Noriega 
	
  
 M. en C. Kenneth Rubio Carrasco	
  
Lazcano Acosta Yurian Alexander 
ÍNDICE	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
III	
  
	
  
	
   	
  
ÍNDICE GENERAL 
 
 
Abreviaturas 
 
1.0 INTRODUCCIÓN 
 
2.0 GENERALIDADES 
 
2.1 Diabetes 
 
2.1.1 Diabetes mellitus tipo 1 
2.1.2 Diabetes mellitus tipo 2 
2.1.3 Cuadro clínico 
2.1.4 Diagnostico 
2.1.5 Tratamiento 
 
2.2 Metformina 
2.2.1 Monografía 
2.2.2 Propiedades Físicas 
2.2.3 Pruebas de calidad, clorhidrato de metformina 
2.2.4 Farmacodinamia 
2.2.5 Farmacocinética 
2.2.6 Clasificación Biofarmaceútica (BCS) 
 
2.3 Cocristales 
2.3.1 Cocristales VS Solvatos 
2.3.2 Cocristales VS Sales 
 
2.4 Disolución 
2.4.1 Ley de difusión de Fick 
 
2.5 Métodos para la determinación de la disolución intrínseca 
2.5.1 Método de la tableta suspendida 
2.5.2 Método del disco rotatorio 
2.5.3 Método del disco rotatorio modificado 
2.5.4 Método del disco estático 
2.5.5 Método del disco estático modificado 
 
2.6 Método de Wood 
2.7 Método oficial de la USP 30 
2.7.1 Aparato 
2.7.2 Preparación del compacto 
2.7.3 Procedimiento 
 
3.0 OBJETIVOS 
 
4.0 DESARROLLO EXPERIMENTAL 
ÍNDICE	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
IV	
  
	
  
	
   	
  
4.1 Equipos 
4.2 Materiales 
4.3 Reactivos 
 
4.4 Preparación de soluciones 
4.4.1 Solución amortiguadora de fosfatos dihidrogenado 
de potasio al 68 % (m/v) ajustar a pH 6.8. 
4.4.2 Solución Estándar de Clorhidrato de 
Metformina 10 𝝁L. 
4.4.3 Solución Estándar de Hidróxido de Sodio 
(NaOH) 1M. 
4.4.4 Soluciones Estándares de las formulaciones 
Metformina-Cocristales 10 𝝁L. 
 
4.5 Metodología para la determinación de 
metformina por espectrofotometría en solución 
amortiguadora de fosfatos pH 6.8 
4.5.1 Formación de las tabletas de metformina-cocristal 
4.5.2 Procedimiento para la formación de la tableta 
 
4.6 Validación del método analítico para la cuantificación de 
metformina en formulación de cocristales en solución 
amortiguadora de buffer de fosfatos pH 6.8 
4.6.1 Preparación de la curva de calibración 
4.6.2 Validación del sistema 
4.6.2.1 Linealidad 
4.6.2.2 Precisión (Repetibilidad) 
4.6.3 Validación del método 
4.6.3.1 Linealidad 
4.6.3.2 Precisión 
4.6.3.3 Repetibilidad 
4.6.3.4 Reproducibilidad 
4.6.3.5 Exactitud 
4.6.3.6 Estabilidad 
4.6.3.7 Especificidad 
4.6.3.8 Influencia del filtro 
4.7 Evaluación del perfil de disolución 
4.7.1 Cálculos . 
 
5.0 RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS 
 
 5.1 Metodología para la determinación de metformina 
por espectrofotometría 
5.2 Validación del sistema 
5.2.1 Linealidad 
5.2.2 Precisión (Repetibilidad) 
5.3 Validación del método 
5.3.1 Linealidad y repetibilidad 
ÍNDICE	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
V	
  
	
  
	
  
	
   	
  
5.3.2 Reproducibilidad 
5.3.3 Exactitud 
5.3.4 Estabilidad 
5.3.5 Especificidad 
5.3.6 Influencia del filtro 
 
5.4 Perfil de disolución intrínseca 
 
6 Conclusiones 
 
7 Bibliografía 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
VI	
  
	
  
	
   	
  
ÍNDICE DE FIGURAS 
 
• Figura 1 : Estructura clorhidrato de metformina 
 
• Figura 2 : Clasificación de formas solidas 
 
• Figura 3 : Representación esquemática de la IFA 
solvato / hidrato, cocristales y sales 
 
• Figura 4 : Modelo de Nernst y Brüner de la “capa estacionaria 
 
 
• Figura 5 : Representación gráfica de la ecuación 
 
• Figura 6: Sistema de disco estacionario, Distek Inc. 
 
• Figura 7 : Aparato de Wood 
 
• Figura 8 : Aparato para disolución intrínseca 
 
• Figura 9 : Prensa hidráulica para formar los comprimidos 
 
• Figura 10: Placa de superficie donde se encuentra la matriz, 
el punzón y la prensa hidráulica para poder fijar la tableta al 
aparato de Wood. 
 
• Figura 11 : Espectro de absorción clorhidrato de metformina 
 
• Figura 12 : Espectro de absorción metformina-glutarato 
 
• Figura 13 : Espectro de absorción metformina-malonato 
 
• Figura 14 : Espectro de absorción metformina-adipato 
 
• Figura 15 : Espectro de absorción metformina-succinato 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
VII	
  
	
  
	
   	
  
ÍNDICE DE TABLAS 
 
• Tabla 1 : Miligramos y fuerza de compactación de los 
comprimidos• Tabla 2: Curva de Calibración de clorhidrato de metformina en el 
medio de disolución. 
 
• Tabla 3: Condiciones experimentales empleadas para llevar a 
cabo el estudio de disolución. 
 
• Tabla 4 : Estudio piloto, perfil de disolución intrínseca 
 
• Tabla 5 : Curva patrón de metformina 
 
• Tabla 6 : Curva patrón, metofmrina, nuevo intervalo de 
concentraciones 
 
• Tabla 7 : Linealidad del sistema 
 
• Tabla 8 : Precisión del sistema 
 
• Tabla 9 : Linealidad del método día 1, metformina-malonato 
 
• Tabla 10 : Linealidad del método día 1, metformina-succinato 
 
• Tabla 11 : Linealidad del método día 1, metformina-adipato 
 
• Tabla 12 : Linealidad del método día 1, metformina-glutarato 
 
• Tabla 13: Linealidad del método, día 2. Metformina-Malonato. 
 
• Tabla 14: Linealidad del método, día 2. Metformina-Succinato 
 
• Tabla 15 : Linealidad del método, día 2 Metformina-Adipato 
 
• Tabla 16 : Linealidad del método, día 2 Metformina-Glutarato 
 
• Tabla 17: Reproducibilidad del método día 1 y día 2. 
Metformina-Malonato 
 
• Tabla 18: Reproducibilidad del método día 1 y día 2. 
Metformina-Succinato 
 
• Tabla 19: Reproducibilidad del método día 1 y día 2. 
Metformina-Adipato 
 
ÍNDICE	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
VIII	
  
	
  
	
   	
  
• Tabla 20: Reproducibilidad del método día 1 y día 2. 
Metformina-Glutarato 
 
• Tabla 21 :Resultados obtenidos para evaluar la exactitud 
del método Metformina-Malonato 
 
• Tabla 22: Resultados obtenidos para evaluar la exactitud 
del método. Metformina-Succinato 
 
• Tabla 23: Resultados obtenidos para evaluar la exactitud 
del método. Metformina-Adipato 
 
• Tabla 24: Resultados obtenidos para evaluar la exactitud 
del método. Metformina-Glutarato 
 
 
• Tabla 25 : Estabilidad de la muestra en baño a 37 oC (2h) 
 
• Tabla 26 : Absorbancia y relación del principio activo “puro” y 
las diferentes formulaciones de cocristales, a la longitud de 
onda máxima de absorción y a la longitud mínima de absorción 
 
• Tabla 27 : Datos promedio obtenidos de la determinación de la 
influencia del filtro a una concentración de 50 µg/ml. 
 
• Tabla 28 : Datos promedio obtenidos de la determinación de 
la influencia del filtro a una concentración de 15 µg/ml. 
 
 
• Tabla 29 : Cantidad disuelta de metformina en solución 
amortiguadora de fosfatos pH 6.8 
 
• Tabla 30 : Cantidad disuelta de metformina-glutarato en el 
medio de disolución 
 
• Tabla 31 : Cantidad disuelta de metformina-adipato en 
solución amortiguadora de fosfatos pH 6.8 
 
• Tabla 32 : Cantidad disuelta de metformina-malonato en 
solución amortiguadora de fosfatos pH 6.8 
 
• Tabla 33 : Cantidad disuelta de metformina-succinato en 
solución amortiguadora de fosfatos Ph 6.8 
 
 
• Tabla 34 : Calculo de la constante de velocidad de disolución 
intrínseca (Kint) 
ÍNDICE	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
IX	
  
	
  
	
   	
  
ÍNDICE DE GRÁFICAS 
 
• Gráfica 1 : Linealidad del sistema 
 
• Gráfica 2: Linealidad del método día 1. Metformina-malonato 
 
• Gráfica 3 Linealidad del método día 1. Metformina-Succinato 
 
• Gráfica 4: Linealidad del método, día 1. Metformina-adipato 
 
• Gráfica 5: Linealidad del método, día 1. Metformina-Glutarato 
 
• Gráfica 6: Linealidad del método día 2. Metformina-malonato 
 
• Gráfica 7: Linealidad del método, día 2. Metformina-Succinato 
 
• Gráfica 8: Linealidad del método día 2. Metformina-Adipato 
 
• Gráfica 9: Linealidad del método día 2. Metformina-Adipato 
 
• Gráfica 10: Perfil de disolución intrínseca de clorhidrato de 
metformina 
 
• Gráfica 11 : Perfil de disolución intrínseca metformina-glutarato 
 
• Gráfica 12 : Perfil de disolución intrínseca metformina-adipato 
 
• Gráfica 13 : Perfil de disolución intrínseca metformina-malonato 
 
• Gráfica 14 : Perfil de disolución intrínseca metformina-succinato 
 
• Gráfica 15 : Perfil de disolución intrínseca general 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
X	
  
	
  
	
  
	
   	
  
ABREVIATURAS 
 
MA Metformina adipato 
MS Metformina Succinato 
MG Metformina Malonato 
MM Metformina Glurato 
mg Miligramos 
 Microgramos 
mL Mililitros 
 Microlitros 
nm Nanómetros 
Kgf Kilogramo fuerza 
 Micrómetros 
NOM Norma Oficial Mexicana 
M Molar 
FDA Food and Drug Administration 
FEUM Farmacopea de los Estados Unidos 
Mexicanos 
USP Farmacopea de los Estados Unidos 
ERR % Error Relativo debido a la Regresión 
DEA % Desviación Estándar Absoluta 
CV % Coeficiente de Variación 
DE Desviación Estándar 
r2 Coeficiente de determinación 
m Pendiente 
b Ordenada 
rpm Revoluciones por minuto 
BF 
IFA 
Solución amortiguadora de fosfatos 
Ingrediente Farmacéutico Activo 
 
 
	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
II	
  
	
  
	
   	
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. INTRODUCCIÓN	
  
TESIS	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
3	
  
	
  
	
   	
  
La disolución tiene una gran importancia en la liberación de fármacos desde las 
preparaciones farmacéuticas.1 
 
La prueba de disolución se aplica como un control de calidad rutinario de algunas 
formas farmacéuticas sólidas orales1. También puede ser utilizada para predecir y 
estudiar problemas de absorción de fármacos, principalmente en las etapas 
iniciales del desarrollo de un nuevo medicamento o para fármacos que aún se 
encuentran en etapa de aprobación2. 
 
Las pruebas de disolución farmacopeicas son pruebas límite puntuales, éstas 
únicamente evalúan la cantidad de principio activo disuelto en un tiempo 
determinado y el criterio de aceptación es útil para el control de calidad del 
medicamento, pero no proporciona información de la velocidad a la cual el 
fármaco se disuelve. Por lo que un perfil de disolución considera diversos tiempos 
de muestreo, lo que permite establecer la velocidad de disolución. Desde la FEUM 
6a Edición a la actual (FEUM 11a Edición) se ha incorporado el apartado de 
Estudios de Perfiles de Disolución que incluyen monografías de medicamentos 
para la realización del perfil de disolución como un control de calidad. 
 
En un caso ideal, los estudios de perfil de disolución de fármacos a partir de un 
medicamento, permiten la búsqueda de correlación entre los parámetros de 
disolución in vitro con parámetros in vivo, lo cual ayudaría a pronosticarcómo los 
cambios de formulación o de proceso de fabricación del medicamento, pudieran 
afectar la biodisponibilidad del principio activo2. 
 
Los estudios de disolución in vitro, son importantes ya que permiten establecer el 
perfil de disolución del fármaco puro (disolución intrínseca), así como del fármaco 
ya integrado a la forma farmacéutica (disolución aparente). 
Cuando un fármaco tiene baja disolución intrínseca (por sus propias 
características), su disolución es el paso limitante o más lento de la cadena de 
eventos cinéticos. 
TESIS	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
4	
  
	
  
	
   	
  
El conocimiento de la disolución intrínseca de una sustancia, es de vital 
importancia en la búsqueda y selección de nuevos candidatos de fármacos, ya 
que es un punto de partida para desarrollar un medicamento clínicamente 
efectivo2. 
Kaplan, Wood y colaboradores propusieron que la absorción de fármacos con 
velocidades de disolución intrínseca mayores a 1 mg/(cm2min) generalmente no 
presentan problemas de absorción y fármacos con velocidades de disolución 
intrínseca menores a 1 mg/(cm2min) generalmente presentan problemas de 
absorción(4). 
 
Los cocristales son una forma de modificar las propiedades biofarmaceuticas y 
farmacocinéticas de un principio activo, lo que permite obtener nuevos solidos 
farmacéuticos con propiedades distintas de solubilidad, velocidad de disolución, 
estabilidad fisicoquímica e higroscopidad. 
 
Los agentes formadores de cocristales farmacéuticos más comunes son : ácidos, 
amidas, carbohidratos, alcoholes y aminoácidos. 
Las interacciones que establecen los conformadores con los fármacos son 
interacciones no covalentes, como son; enlaces iónicos, puentes de hidrogeno, 
interacciones de Van der Waals o fuerzas de London. 
De esta manera los cocristales generan un nuevo rearreglo espacial, la estructura 
cristalina inicial del fármaco se ve modificada, esto lleva a que el fármaco adopte 
otro tipo de propiedades biofarmaceuticas y farmacéuticas, sin modificar el efecto 
terapéutico del fármaco, debido a que las interacciones son débiles y fácilmente 
pueden desaparecer. 
 
El presente trabajo pretende estudiar la velocidad de disolución intrínseca del 
fármaco metformina en formulación de cuatro diferentes cocristales ; adipato, 
glutarato, succinato y malonato. El medio de disolución fue una solución 
amortiguadora de fosfatos a un pH de 6.8, el medio se encuentra establecido en la 
TESIS	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
5	
  
	
  
	
   	
  
monografía de clorhidrato de metformina, en la 11ª edición de la farmacopea 
nacional. 
En primera instancia se optimizó el método analítico espectrofotométrico para la 
cuantificación de metformina en formulación de cocristal, una vez obtenido el 
método analítico, se procedió a realizar la validación del método utilizado. 
La validación del método analítico se realizó tomando en consideración: 
• Linealidad 
• Precisión (repetibilidad y reproducibilidad) 
• Exactitud 
• Especificidad 
• Estabilidad 
• Influencia del filtro 
Con un método lineal y preciso en el intervalo de concentración de 5-50µg/mL, se 
realizó la prueba de disolución empleando el aparato de Wood, utilizando un 
comprimido con superficie homogénea, bajo condiciones de temperatura, 
velocidad de agitación, pH y tiempos de muestreo establecidos previamente, el 
monitoreo se realizó por un lapso de 50 min. 
 
Habiendo obtenido resultados dentro de especificaciones en la validación, se 
realizaron los perfiles de disolución y la cuantificación mediante espectrofotómetro, 
y se efectuaron los cálculos necesarios para obtener el valor de la constante de 
velocidad de disolución intrínseca de metformina-cocristal, en solución 
amortiguadora de fosfatos pH 6.8. 
 
 
 
 
 
 
 
 
TESIS	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
6	
  
	
  
	
   	
  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.	
  GENERALIDADES	
  
TESIS	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
7	
  
	
  
	
   	
  
2.1 DIABETES 
La diabetes mellitus (DM) es un conjunto de trastornos metabólicos,(5) que 
comparten la característica común de presentar concentraciones elevadas de 
glucosa en la sangre (hiperglucemia) de manera persistente o crónica.(6) 
La American Diabetes Association, clasifica la diabetes mellitus en 3 tipos: la 
diabetes mellitus tipo 1 o insulinodependiente,, en la que existe una destrucción de 
las células β, lo que conlleva una deficiencia absoluta de insulina; la diabetes 
mellitus tipo 2, generada como consecuencia de un defecto progresivo en la 
secreción de insulina, así como el antecedente de resistencia a la misma; la 
diabetes gestacional, la cual es diagnosticada durante el embarazo. 
 
La causan varios trastornos, siendo el principal la baja producción de la hormona 
insulina, secretada por las células β de los Islotes de Langerhans del páncreas 
endocrino, o por su inadecuado uso por parte del cuerpo, (6,7) que repercutirá en el 
metabolismo de los hidratos de carbono, lípidos y proteínas. 
Los síntomas principales de la diabetes mellitus son emisión excesiva de orina 
(poliuria), aumento anormal de la necesidad de comer (polifagia), incremento de la 
sed (polidipsia), y pérdida de peso sin razón aparente.(8) En ocasiones se toma 
como referencia estos tres síntomas (poliuria, polifagia y polidipsia) para poder 
sospechar de diabetes tipo 2 ya que en su mayoría son los más comunes en la 
población. La Organización Mundial de la Salud reconoce tres formas de diabetes 
mellitus: tipo 1, tipo 2 y diabetes gestacional, cada una con diferentes causas y 
con distinta incidencia. 
 
Para el año 2000, se estimó que alrededor de 171 millones de personas eran 
diabéticas en el mundo y que llegarán a 370 millones en 2030.(9) Este 
padecimiento causa diversas complicaciones, dañando frecuentemente a ojos, 
riñones, nervios y vasos sanguíneos. Sus complicaciones agudas (hipoglucemia, 
cetoacidosis, coma hiperosmolar no cetósico) son consecuencia de un control 
inadecuado de la enfermedad mientras sus complicaciones crónicas 
TESIS	
   	
  
	
  
	
  
I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
8	
  
	
  
	
   	
  
(cardiovasculares, nefropatías, retinopatías, neuropatías y daños micro 
vasculares) son consecuencia del progreso de la enfermedad. 
 
2.1.1 Diabetes Mellitus Tipo 1 
Este tipo de diabetes corresponde a la llamada Diabetes insulino-dependiente o 
Diabetes juvenil. Se presenta más frecuentemente en jóvenes y niños, aunque 
también en adultos. No se observa producción de insulina, debido a la destrucción 
autoinmune de las células β de los Islotes de Langerhans del páncreas regulada 
por células T11 y que predispone a una descompensación grave del metabolismo 
llamada cetoacidosis(10). Es más típica en personas jóvenes (por debajo de los 30 
años) y afecta a cerca de 4,9 millones de personas en todo el mundo, con una alta 
prevalencia reportada en América del Norte. 
 
Se han identificado factores ambientales que afectan a la presentación de la 
diabetes mellitus tipo 1. Los dos factores ambientales más probables se 
consideran las infecciones virales (como la rubeola, la parotiditis)(11 12) y ciertas 
proteínas presentes en la dieta (como la albúmina de la leche de vaca13), que 
pueden desencadenar una destrucción autoinmunitaria de las células beta del 
páncreas. 
 
2.1.2 Diabetes Mellitus Tipo 2 
Es un mecanismo complejo fisiológico, aquí el cuerpo sí produce insulina, pero, no 
produce suficiente, o no se puede aprovechar la que se produce y por lo tanto la 
glucosa no está bien distribuida en el organismo (resistencia a la insulina), esto 
quiere decir que el receptorde insulina de las células que se encargan de facilitar 
la entrada de la glucosa a la propia célula están dañados. Esta forma es más 
común en personas mayores de 40 años aunque cada vez es más frecuente que 
aparezca en sujetos más jóvenes, y se relaciona con la obesidad; llamada 
diabetes del adulto o diabetes relacionada con la obesidad. Puede estar presente 
con muy pocos síntomas durante mucho tiempo. 
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La diabetes tipo 2 representa alrededor del 90 % de los casos de diabetes, con el 
otro 10 % debido principalmente a la diabetes mellitus tipo 1 y la diabetes 
gestacional. Se piensa que la obesidad es la causa primaria de la diabetes tipo 2 
entre personas con predisposición genética a la enfermedad 
 
2.1.3 Cuadro Clínico 
En las personas afectadas se pueden encontrar los siguientes signos (derivados 
de un exceso de glucosa en sangre, ya sea de forma puntual o continua): 
Signos y síntomas más frecuentes: 
 
• Poliuria, polidipsia y polifagia. 
• Pérdida de peso a pesar de la polifagia. Se debe a que la glucosa no puede 
almacenarse en los tejidos debido a que éstos no reciben la señal de la 
insulina. 
• Fatiga o cansancio. 
• Cambios en la agudeza visual. 
 
Signos y síntomas menos frecuentes: 
 
• Vaginitis en mujeres, balanitis en hombres. 
• Aparición de glucosa en la orina u orina con sabor dulce. 
• Ausencia de la menstruación en mujeres. 
• Aparición de impotencia en los hombres. 
• Dolor abdominal. 
• Hormigueo o adormecimiento de manos y pies, piel seca, úlceras o heridas 
que cicatrizan lentamente. 
• Debilidad. 
• Irritabilidad. 
• Cambios de ánimo. 
• Náuseas y vómitos. 
 
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2.1.4 Diagnóstico 
Se basa en la medición única o continúa (hasta 2 veces) de la concentración de 
glucosa en plasma (glucemia). La Organización Mundial de la Salud (OMS) 
estableció los siguientes criterios en 1999 para establecer con precisión el 
diagnóstico:(14) 
 
• Síntomas clásicos de la enfermedad (poliuria, polidipsia, polifagia y Pérdida 
de peso) más una toma sanguínea casual o al azar con cifras mayores o 
iguales de 200 mg/dl (11,1 mmol/L) 
 
• Medición de glucosa en plasma (glucemia) en ayunas mayor o igual a 
126 mg/dl (7,0 mmol/L). «Ayuno» se define como no haber ingerido 
alimentos en al menos 8 horas. 
 
La prueba de tolerancia a la glucosa oral (curva de tolerancia a la glucosa). La 
medición en plasma se hace dos horas posteriores a la ingesta de 75g de glucosa 
en 375 ml de agua; la prueba es positiva con cifras mayores o iguales a 200 mg/dl 
(11,1 mmol/l). 
Hemoglobina glicosilada. Este examen ofrece un resultado muy valioso en cuanto 
al control del paciente con diabetes. La glucosa en exceso entra a los glóbulos 
rojos y se une con moléculas de hemoglobina, glucosilándola. En sentido de 
proporción, a mayor glucosa, mayor hemoglobina glucosilada o glicosilada. 
Aunque la hemoglobina glucosilada tiene varias fracciones (HbA1a, HbA1b, y 
HbA1c) la más estable, la que tiene una unión con la glucosa más específica es la 
fracción HbA1c. 
El tiempo de vida de los glóbulos rojos es aproximadamente de 120 días. Esta 
medición expresa el nivel de azúcar en promedio de 2 a 3 meses atrás, por lo que 
es un parámetro aceptable para seguir el control de un paciente. Por este motivo 
se recomienda solicitar dicho examen tres o cuatro veces al año. El valor de la 
hemoglobina glucosilada es una herramienta eficaz para ver el control metabólico 
en los últimos meses. 
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2.1.5 Tratamiento 
Tanto en la diabetes tipo 1 como en la tipo 2, el objetivo del tratamiento es 
restaurar los niveles glucémicos normales. En la diabetes tipo 1 y en la diabetes 
gestacional se aplica un tratamiento sustitutivo de insulina o análogos de la 
insulina. En la diabetes tipo 2 puede aplicarse un tratamiento sustitutivo de insulina 
o análogos, junto a un tratamiento con antidiabéticos orales. 
Para conseguir un buen control de la Diabetes Mellitus, en todos sus tipos, es 
imprescindible la educación terapéutica, que la persona con Diabetes y las 
personas cercanas a ella, consigan un buen control de su enfermedad, 
modificando los hábitos que fuesen necesarios, para el buen seguimiento del 
tratamiento (dieta, más ejercicio físico, más tratamiento medicamentoso). 
 
Los medicamentos más utilizados son : 
 
• Biguanidas : Como la metformina. Su principal rol es el de disminuir la 
gluconeogénesis hepática. Es el fármaco oral controlador de la glicemia por 
excelencia, y el que debería utilizar todo paciente DM2 idealmente, salvo 
que exista alguna contraindicación. 
 
• Sulfonilureas : Como la clorpropamida y glibenclamida. Reducen la 
glucemia intensificando la secreción de insulina. En ocasiones se utilizan en 
combinación con Metformina. 
 
• Meglitinidas : Como la repaniglida y nateglinida. Estimulan la secreción de 
insulina. 
 
• Inhibidores de α -glucosidasa : Como la acarbosa. Reducen el índice de 
digestión de los polisacáridos en el intestino delgado proximal, 
disminuyendo principalmente los niveles de glucosa postprandial. 
 
 
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2.2 METFORMINA 
 
La metformina, o el preparado comercial clorhidrato de metformina, es un fármaco 
antidiabético de aplicación oral del tipo biguanida.(15) Se utiliza comúnmente en el 
tratamiento y la prevención de la diabetes mellitus tipo 2, particularmente en 
pacientes con sobrepeso, así como en niños y personas que presentan una 
función renal normal. Se indica por sí sola como adyuvante del ejercicio físico y la 
dieta en pacientes cuya hiperglicemia no puede ser controlada sólo con 
modificaciones en la dieta. (15) 	
  
 
La metformina es tan efectiva reduciendo los niveles elevados de glucosa en 
sangre como las sulfonilureas, las tiazolidinedionas y la insulina. A diferencia de 
muchos otros antidiabéticos, por si sola, la metformina no produce hipoglucemia. 
La metformina también reduce los niveles de LDL y triglicéridos circulantes en la 
sangre y puede ayudar a perder peso.(15) Es el único medicamento conocido capaz 
de prevenir las enfermedades cardiovasculares asociadas a la diabetes. 
 
2.2.1 Monografía Metformina 
 
 
 
 
Figura 1. Estructura Clorhidrato de Metformina 
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Nombre IUPAC 3-(diaminometiliden)-1,1-dimetilguanidina, formula condensada 
C4H11N5, peso molecular 129.64 g/mol, 165,63 g/mol (hidrocloruro), pKa 12.4, 
cristales blancos.(15) 
 
2.2.2 Propiedades físicas 
• Densidad : 1.41 g/cm3 
• P. Ebullición 97 oC (207 O F) 
• Solubilidad en agua 0.285 mg/mL (20oC) 
 
2.2.3 Pruebas de calidad Clorhidrato de metformina 
• Sustancias de Referencia : SRef-FEUM de clorhidrato de metformina. 
Compuesto relacionado A de metformina (el compuesto relacionado A de 
metformina es una cianoguanidina). Manejar de acuerdo con las 
instrucciones de uso. 
• Solubilidad : Fácilmente soluble en agua, poco soluble en alcohol, casi 
insoluble en acetona y cloruro de metileno. 
• Ensayos de identidad : MGA 0351 El espectro IR de una dispersión de 
muestra en bromuro de potasio, corresponde al obtenido con una 
preparación similar de la SRef-FEUM de clorhidrato de metformina. MGA 
0511. Una solución de la muestra da reacción positiva a la prueba de 
identidad para cloruros. 
• Temperatura de fusión : MGA 0471. Entre 222 y 226 oC. 
• Aspecto de la solución. MGA 0121: Disolver 2.0 g de muestra en agua y 
diluir a 20 mL con el mismo disolvente. La solución esclara. 
• Color de la solución: MGA 0181. Método II. El color de la solución utilizada 
en el ensayo de Aspecto de la solución, no excede al color de la 
preparación de referencia B9. 
 
 
 
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2.2.4 Farmacodinamia 
La metformina es un antihiperglucemiante pero no actúa como hipoglicemiante por 
lo que no produce hipoglucemia.(13) El mecanismo exacto por el cual la metformina 
actúa en el tratamiento de la diabetes no se conoce, a pesar de que sus beneficios 
terapéuticos son ampliamente conocidos. La metformina no afecta la secreción del 
páncreas, sin embargo, no es activa en ausencia de la insulina.(14) Parece ser que 
actúa principalmente reduciendo la gluconeogénesis y la glucogenolisis hepática, 
pero también reduce la absorción de glucosa por parte del tracto gastrointestinal a 
la vez que incrementa la sensibilidad a la insulina por medio del aumento de la 
utilización de la glucosa por parte de tejidos periféricos,(14 11) al aumentar la 
actividad IP3 quinasa del receptor de insulina.(14) 
 
2.2.5 Farmacocinética 
Cuando la metformina se administra por vía oral donde su absorción es lenta e 
incompleta y ocurre principalmente en el intestino delgado.(16) . El volumen de 
distribución aparente (V/F) de metformina después de una dosis oral de 850 mg 
promedio 654 +/- 358 L. La metformina se une en forma imperceptible a proteínas 
plasmáticas.(17) En dosis y esquemas de dosis clínicos normales de metformina, 
las concentraciones plasmáticas estado estables de metformina se alcanzan 
dentro de 24-48 hrs. y son generalmente < 1 µg/ml.(17) Tiene una biodisponibilidad 
del 50 al 60% y la concentración plasmática máxima (Cmax) se observa entre 2 y 
4 horas después de su administración.(16) No es metabolizada en el hígado o el 
tracto gastrointestinal, por lo que se excreta inalterada a través del riñón (el 90% 
en aproximadamente 12 horas), con una vida media de eliminación que fluctúa 
entre 1,5 y 4,5 horas por lo que debe administrarse 2 a 3 veces al día.(17) La 
depuración renal aproximadamente va de 339.5 ml/min a 479.5 ml/min lo cual 
indica que la secreción tubular es la principal ruta de eliminación de metformina. 
 
 
 
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2.2.6 Clasificación Biofarmaceútica (BCS)(19) 
La metformina esta clasificada en el BCS (Biopharmaceutics Classification 
System) en la categoría III presentando alta solubilidad y baja permeabilidad. Por 
lo general no es bien absorbido por la mucosa intestinal. 
 
2.3 COCRISTALES 
 
El arreglo cristalino de estos sólidos puede ser de varios tipos. La definición del 
término polimorfo deberá ser mencionada para comprender a los cocristales. Los 
polimorfos orgánicos son estructuras de diferente empaquetamiento cristalino, que 
poseen la misma fórmula empírica y que son indistinguibles en estado líquido o en 
disoluciones. 
 
Aunque es común referirse al término amorfo en sólidos orgánicos, 
mayoritariamente son moléculas orgánicas polimórficas. En general los cocristales 
pueden ser considerados sólidos cristalinos únicos que pueden contener múltiples 
componentes.20 En la figura 2 se pueden observar los diferentes rearreglos que 
pueden adoptar las formas solidas. 
 
Los cocristales son una elección atractiva en el desarrollo de nuevos fármacos. 
Las propiedades farmacéuticas se pueden mejorar por medio de la obtención de 
cocristales,21 usando la cocristalización o cocristalizando fármacos con otros 
compuestos farmacéuticamente aceptables que no afecten la actividad 
farmacológica del principio activo, pero, que mejore las propiedades físicas, 
porcentaje de solubilidad, higroscopicidad y el comportamiento de la 
compactación.22,23. 
 
 
 
 
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Figura 2 : Clasificación de formas sólidas 
 
Existen nuevas oportunidades para producir una amplia diversidad de formas 
sólidas con actividad farmacológica, estas deben exhibir las propiedades más 
importantes de su desempeño, adicionalmente de la viabilidad que puede tener un 
cocristal como un producto farmacéutico.24 
La cocristalización es el resultado de la competencia de las asociaciones entre 
moléculas similares y moléculas diferentes. Los enlaces de hidrógeno son la base 
del reconocimiento molecular de este fenómeno en sistemas farmacéuticos y son 
responsables de la generación de familias de estos compuestos en cadena con los 
mismos componentes (cristales de un solo componente o polimorfos) o con 
diferentes componentes (cristales multicomponentes o cocristales) en un estado 
cristalino.25 
Los componentes de un cocristal existen en conocidas relaciones 
estequiométricas enlazados vía interacciones no covalentes como enlaces de 
hidrógeno, enlaces iónicos, - o de Van der Waals generando interacciones 
de ion apareado.26 
 
	
  
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Los cocristales pueden tener diferentes propiedades en comparación con los 
componentes individuales, también presentan diferentes estructuras cristalinas a 
las de sus componentes puros, están contenidos es un modelo de 
empaquetamiento molecular diferente, así como muestran diferentes propiedades 
físicas a las de sus componentes puros. Los cocristales son una alternativa a las 
sales, cuando no se saben todas las propiedades de los sólidos o no se pueden 
formar sales debido a la ausencia de sitios de ionización en el fármaco.27,28 
 
El mejoramiento de las propiedades físicas y químicas a través de los cocristales 
farmacéuticos se deriva de una competencia cerrada entre la ingeniería cristalina y 
las ciencias famaceuticas.29 Los cocristales farmacéuticos son un cristal simple al 
cual se le ha incorporado una segunda molécula neutral, se les llama fármaco y 
coformador respectivamente.30 El coformador puede ser algún excipiente u otro 
fármaco. La tecnología de los cocristales se utiliza en la identificación y en el 
desarrollo de nuevas formas para después demostrar su uso como fármaco, esto 
cambia o incrementa el número de formas de un principio activo.31 
 
La cocristalización farmacéutica es un método confiable para alterar las 
propiedades físicas y técnicas de los fármacos, como lo son la solubilidad, el 
porcentaje de disolución, la estabilidad, higroscopicidad, y la compresibilidad, 
fuera del comportamiento farmacológico. Los cocristales que presentan 
propiedades diferentes a las del fármaco que es parte de la composición (punto de 
fusión, solubilidad, biodisponibilidad, cantidad de humedad, estabilidad química, 
etc.), depende en gran medida de la naturaleza del segundo componente. 
Por ejemplo el Ácido Succínico (p.f. 135.3 oC), Urea (p.f. 188.9 oC), el cocristal del 
Ácido Succínico- Urea (p.f. 149.9 oC).32 
Los cocristales de los fármacos que ya han sido descritos son: el paracetamol, 
ácido acetil salicílico, ibuprofeno, flurbiprofeno, etc. Los cocristales de fármacos 
antituberculares con ácidos dicarboxílicos, como lo es el ácido-piridin carboxílico, 
se han reportado y utilizado como un antecedente de síntesis confiable. 
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Los ingredientes farmacéuticos activos (IFA ́s) pueden encontrarse en un estado 
amorfo o cristalino. La mayoría de las formulaciones farmacéuticas presentan 
IFA ́s cristalinos debido a que estos son más estables. Dentro de los sólidos 
cristalinos podemos encontrar al IFA en distintas formas: polimorfo, sal, solvato o 
hidrato, y como cocristal farmacéutico. 
 
 
 
Figura 3 : Representación esquemática de la IFAsolvato / hidrato, cocristales y 
sales 
 
Un cocristal puede ser considerado como un material cristalino constituido por dos 
o más especies moleculares, que permanecen juntas por enlaces no covalentes. 
Los cocristales farmacéuticos también pueden ser definidos como materiales 
cristalinos constituidos por un Ingrediente Farmacéutico Activo (IFA) y uno o más 
formadores de cocristales (coformador), los cuales son sólidos a temperatura 
ambiente. 33 
 
La obtención de los cocristales se puede llevar a cabo por diversos métodos: 
método de molienda (neat-grinding), método de molienda asistida con gotas de 
solvente (solvent-drop grinding), diversos métodos de cristalización en solución, 
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son algunas de las técnicas más empleadas hoy en día. En cualquier caso, en 
términos generales la fase sólida obtenida es independiente del método de 
síntesis.34 
 
Los cocristales ofrecen la oportunidad de modificar la composición de la materia y 
sus propiedades físicas y/o químicas, sin alterar los enlaces covalentes ya 
existentes en ésta. Así, se presenta como un nuevo campo de química sustentable 
en donde se obtienen fases sólidas de IFA ́s multicomponentes, a través de 
reacciones en estado sólido, por ejemplo. Adicionalmente, los cocristales 
representan una oportunidad de modificar las propiedades biofarmacéuticas y 
farmacotécnicas de un IFA, permitiendo obtener nuevos sólidos farmacéuticos con 
propiedades distintas de solubilidad, velocidad de disolución, estabilidad física y/o 
química, higroscopicidad, compactibilidad, fluidez, por mencionar algunas. Así 
mismo, por no considerarse obvia su obtención y propiedades, los cocristales 
farmacéuticos y la técnica de obtención, podrían patentarse. 30 
 
2.3.1 Cocristales VS Solvatos 
La principal diferencia entre solvatos y cocristales está en el estado físico de los 
componentes aislados: siempre que uno de los componentes se encuentran en 
estado líquido a temperatura ambiente se le denomina solvatos; siempre que los 
componentes se encuentran en estado sólido a temperatura ambiente se les 
denomina cocristales. 
 
2.3.2 Cocristales VS Sales 
A veces los cocristales y las sales suelen confundirse. Para el desarrollo 
químico/farmacéutico así como el desarrollo de las preformulaciones es muy 
importante entender las diferencias fundamentales entre la formación de las sales 
y de los cocristales. Las sales y los cocristales pueden ser considerados entidades 
opuestas que al final son estructuras multi-componentes.35 Las sales pueden ser 
escogidas frecuentemente en lugar de los ácidos o bases libres, ya que es más 
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probable la cristalinidad, solubilidad y estabilidad de una sal y así represente 
interés farmacéutico. Por lo cual los cocristales son una alternativa a las sales ya 
que estos no comparten las mismas propiedades y no son formados a base de la 
ionización de algunos sitios del fármaco. 
 
La formación de sales o de cocristales puede ser predicha por medio del valor del 
pKa, ácido (A) o básico (B). La formación de sales generalmente requiere una 
diferencia de 2.7 unidades de pKa entre el ácido y la base conjugada; (pKa (base) 
– pKa (ácido) ≥ 2.7). Por ejemplo el ácido succínico tiene un pKa de 4.2 y forma 
cocristales con la urea que tiene un pKa de 0.1. y a veces el ácido succínico forma 
sales con la L-lisina que posee un pKa de 9.5. Generalmente las bases poseen un 
pKa lo suficientemente altos para permitir la transferencia de protones y permitir 
que los cocristales se formen.36 Los cocristales de ácido succínico-urea contienen 
dos enlaces de hidrógeno; el oxígeno en la molécula del ácido succínico forma un 
enlace de hidrógeno con el hidrógeno de la amina de la urea y también el 
hidrógeno del hidroxilo de la molécula del ácido succínico forma puente de 
hidrógeno con el oxígeno del carbonilo de la urea. 
 
2.4 DISOLUCIÓN 
 
La disolución puede ser definida como, el paso de las moléculas o iones del 
estado sólido a una solución. En una disolución sólido-líquido el soluto pasa al 
disolvente a través de un proceso de difusión37. De manera simple la disolución es 
el proceso durante el cual una sustancia sólida se disuelve. 
El proceso de disolución conlleva en primera instancia la difusión del soluto, 
seguido de la mezcla del soluto con el disolvente, después las moléculas del 
soluto vencen las fuerzas cohesivas, que las mantiene unidas en el estado líquido 
y las moléculas de disolvente se separan lo suficiente para crear cavidades donde 
se acomodan las moléculas de soluto. Por último las moléculas de soluto se 
insertan en las cavidades y se produce la solvatación del soluto38 
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2.4.1 Ley de difusión de Fick 
La velocidad de disolución cumple la primera Ley de difusión de Fick: la velocidad 
del cambio en la concentración del material disuelto a lo largo del tiempo es 
directamente proporcional a la diferencia de concentración entre ambos lados de 
la capa de difusión39: 
Dónde: 
 
𝑑𝑤
𝑑𝑡 = −𝐷𝑆
𝑑𝐶
𝑑𝑋                              [1] 
 
Dónde : 
 
!"
!"
= Cantidad de soluto que difunde a través de un área en un tiempo. 
 
S = Superficie 
 
dC = Cambio de concentración 
 
dx = Distancia 
 
D = Constante de difusión 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 2.5 MÉTODOS PARA LA DETERMINACIÓN DE LA DISOLUCIÓN 
INTRÍNSECA 
 
Para la determinación de la velocidad de disolución intrínseca, en la literatura se 
reportan diversos métodos donde se asume que se mantiene constante la 
superficie a partir de la cual se puede producir la disolución40, entre los más 
empleados se encuentran los siguientes: 
 
2.5.1 Método de la tableta suspendida 
Nelson E. J., diseño una técnica conocida con el nombre de “método de la tableta 
suspendida”, este fue empleado para estudiar la velocidad de disolución de ciertos 
compuestos sin cuantificar la cantidad disuelta. El fármaco se comprime utilizando 
una presión de 1000 Kg/cm2. El comprimido obtenido se monta sobre una placa 
de aluminio que forma parte del brazo de una balanza, la cuál registra la pérdida 
del peso del comprimido. Para montar el comprimido sobre la placa se emplea 
cera de tal manera que los bordes y una cara queden cubiertos y solamente una 
cara esté expuesta al líquido41. 
 
2.5.2 Método del disco rotatorio 
Éste método fue diseñado por Eino Nelson y descrito por Levy y Sahlí42, en el cual 
el fármaco se comprime utilizando una prensa hidráulica modificada, aplicando 
una fuerza de compresión de 50 000 Lb/in2 y se fija a un soporte de acrílico con 
ayuda de parafina de tal manera que solamente una cara del comprimido queda 
expuesta al medio de disolución. El soporte se une a una barra de metal 
conectada a un motor de agitación. La tableta fijada al soporte, se sumerge en un 
matraz de tres bocas, conteniendo el medio de disolución a 37 °C. Dicho sistema 
fue modificado por Levy y Tanski43 para proporcionar una mejor precisión en el 
control de rotación en un intervalo de 3 a 200 rpm, esta modificación es útil para 
determinar velocidades de disolución a bajas velocidades de agitación. 
 
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2.5.3 Método del disco Rotatorio Modificado 
Dicho método modificado por Singh45 y colaboradores se basa en el reportado por 
Wood44, fue utilizado para el desarrollo de nuevas formulaciones en el estudio de 
la disolución de ibuprofeno y ketoprofeno mezclado con N-metilglucamina. Las 
variantes al aparato de Wood fueron las dimensiones de la matriz y por lo tanto del 
comprimido, así como las condiciones de trabajo. El trabajo de Sing P. y sus 
colaboradores fue hacer un estudiode la influencia de la solubilización de micelas 
y factores hidrodinámicos en la disolución de fármacos usando diferentes 
velocidades de agitación y concentración de polisorbato 80. 
 
2.5.4 Método del disco estático 
Este método fue descrito por Levy en 1963, es una modificación del método del 
disco rotatorio, en el que al igual que en el anterior, el fármaco comprimido se fija 
a un soporte de acrílico y se introduce en un recipiente que contiene el medio de 
disolución a una temperatura de 37°C, las alícuotas son retiradas a tiempos 
diferentes para el análisis de la cantidad disuelta. En este método no hay agitación 
del sistema43. 
 
2.5.5 Método del disco estático modificado42,43 
Este método fue empleado para la caracterización de polimorfos y clorhidratos de 
algunos fármacos. Para el caso de GK-128 45, fue empleado este método, en el 
cual se utilizó una fuerza de compresión de 300 kg/cm2 durante 3 minutos a 1 g 
de cada forma cristalina utilizando un punzón de 20 mm de diámetro, después de 
obtener la tableta, esta se recubrió con resina epóxica de forma que solo se 
tuviera una cara expuesta al medio de disolución. El disco fue colocado en el 
fondo del vaso con 500 mL de solución amortiguadora de acetatos pH 4.0 a 20 25, 
30 y 37°C. El medio de disolución se agitó a 50 rpm con paletas, a una distancia 
de 3 cm del fondo del vaso. Se retiraron alícuotas a diferentes intervalos de tiempo 
con una bomba peristáltica y se determinó la concentración por medio de un 
espectrofotómetro. 
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24	
  
	
  
	
   	
  
 
En el caso de la caracterización de polimorfos y clorhidratos de carbamazepina46, 
el método solo varió en la velocidad de agitación que fue de 150 rpm. 
Otro método empleado fue el que utilizó Viegas47 T. y Brinker G. en el que fue 
empleado el sistema de disco estacionario Distek (Figura 6). 
 
 
 
 
 
 
Figura 6 : Sistema de disco estacionario, Distek Inc. 
 
El estudio consistió en una comparación de las constantes de velocidad de 
disolución intrínseca de lotes de diclofenaco sódico, isoniacida, dibucaina, 
peldesina, ibuprofeno y acetaminofen obtenidas mediante el método anteriormente 
descrito y el de sistema de disco rotante de Wood, a una velocidad de rotación de 
50 rpm a 37 °C en 900 mL de medio de disolución, las alícuotas fueron tomadas a 
diversos intervalos de tiempo y analizadas por espectrofotometría de ultravioleta 
visible, las conclusiones fueron que el diseño de los dos equipos permite obtener 
TESIS	
   	
  
	
  
	
  
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resultados que no presentan diferencias significativas unos de los otros, pero los 
autores refieren que las ventajas que tiene el sistema estacionario Distek sobre el 
sistema de disco rotante de Wood son que no se forman burbujas de aire en la 
matriz que puedan interferir en los resultados, y que no hay cambio en la 
temperatura del medio de disolución porque la matriz en el sistema Distek se 
sumerge desde el principio de la prueba y con el aparato de Wood, primero el 
medio se equilibra a la temperatura deseada y después se baja el dispositivo 
provocando una mínima disminución de temperatura del medio de disolución. 
 
Los métodos de disolución de disco rotatorio y disco estacionario son lo versátiles 
para permitir el estudio de las características de los compuestos de interés 
farmacéutico bajo una gran variedad de condiciones de prueba. Las 
características comunes a ambos aparatos incluyen48: 
 
1. Adaptables al uso de aparatos de disolución estándar y ambos utilizan una 
matriz para contener el compacto durante la prueba. 
2. Dependen de la compresión del compuesto. 
3. Una superficie única de geometría y dimensiones físicas conocidas. 
4. Matriz en posición fija, lo cual disminuye variación de condiciones 
 hidrodinámicas. 
Dentro de estos métodos el del disco rotatorio es el más utilizado, el cual está 
basado en el método de Wood. 
 
2.6 MÉTODO DE WOOD 
 
En 1963 el Doctor John Wood, diseño una técnica para la prueba de disolución 
intrínseca. El llamado método de Wood, consiste en compactar con alta presión, 
una cantidad dada del fármaco puro, la cual se coloca en una matriz que gira a 
través de una flecha a determinado número de revoluciones por minuto en el 
medio de disolución. 
 
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Durante la prueba, el comprimido debe conservarse siempre íntegro y presentar 
una superficie constante de contacto con el disolvente. Dicho método ha sido 
altamente difundido por sus características para realizar estudios de disolución 
intrínseca. En la Fig. 7 se observa el diseño del aparato de Wood45. 
 
 
 
Figura 7 : Aparato de Wood 
 
2.7 MÉTODO OFICAL DE LA USP 3048 
Este método para determinar la velocidad de disolución intrínseca se encuentra 
descrito en el Capítulo General ‹1087›. Este consiste como se observa en la Fig. 7 
de material de acero inoxidable. Este aparato fue el empleado para el presente 
estudio. 
2.7.1 Aparato 
La base es una placa de acero inoxidable que tiene tres orificios con rosca, en 
esta placa es donde se coloca la matriz para comprimir el fármaco la cual tiene un 
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diámetro que puede ser hasta de 1.0 cm, para este caso la cavidad interna de la 
matriz cuenta con un diámetro de 0.8 cm2, con este dato determinamos el área 
superficial del fármaco para determinar la constante de velocidad de disolución 
intrínseca, el aparato completo se puede observar en la figura 8.t El punzón es 
introducido en la matriz y de esta manera se puede comprimir el fármaco 
contenido en ésta, formando una tableta en el fondo de la matriz con una sola cara 
expuesta al medio de disolución. Entonces la parte inferior de la matriz con la 
tableta formada se enrosca en otra pieza que a su vez se sujeta en la flecha del 
disolutor. Al final de colocar las demás matrices con las tabletas formadas se 
sumergen en posición vertical las flechas con el motor de agitación encendido. 
 
2.7.2 Preparación del compacto 
Conectar la placa de superficie lisa a la cara inferior de la matriz. Pesar la cantidad 
del fármaco a ensayar, y vaciarlo dentro de la matriz, colocar el punzón dentro de 
la matriz y comprimir el polvo con la ayuda de una prensa hidráulica durante 1 
minuto con una fuerza de compresión necesaria para formar tabletas no 
desintegrantes. Separar la placa de acero inoxidable y atornillar la matriz con la 
boquilla superior. Retirar el polvo restante con aire o nitrógeno comprimido. 
 
2.7.3 Procedimiento 
Colocar la matriz con la boquilla y atornillar a la flecha del disolutor. 
Posteriormente iniciar la prueba. La superficie inferior de la matriz debe de 
encontrarse a una distancia de 3.8 cm del fondo del vaso. La superficie inferior de 
la matriz debe de estar libre de burbujas de aire, debido a que esto influye en la 
disolución del fármaco al no permitir el contacto con el medio de disolución. (Se 
puede utilizar un disco construido en forma vertical para evitar la formación de 
burbujas de aire. Si es posible se deben de mantener las condiciones “sink” 
durante la prueba. 
 
 
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Figura 8: Aparato para disolución intrínseca48 
 
 
 
 
 
 
 
 
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3.	
  OBJETIVOS	
  
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• Desarrollar y validar un método analítico para la cuantificación de 
metformina en formulación de cocristales en solución amortiguadora de 
fosfatos a pH 6.8, el cual simula unpH fisiológico, por medio de la 
utilización de espectrofotómetro. 
 
 
• Realizar el perfil de disolución intrínseca en solución amortiguadora de 
fosfatos a pH 6.8, de metformina en cocristales, para obtener el valor de la 
constante de velocidad de disolución intrínseca (Kint) y en base a esta 
realizar una comparación de los diferentes perfiles de disolución de los 
cocristales, glutarato, adipato, succinato y malonato. Definir si aumenta o 
disminuye la disolución 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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4.	
  DESARROLLO	
  
EXPERIMENTAL	
  
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4.1 EQUIPOS 
• Espectrofotómetro Thermo Scientific Evolution 60. 
• Lámpara flash de xenón de arranque instantáneo. 
• Detector dual de fotodiodos de silicón. 
• Computadora Dell Optiplex 170L 
• Software VISION lite VERSIÓN: 2.2. 
• Aparato de Wood. 
• Disolutor Vankel VK7000. 
• Equipo desionizador de agua Milli-Q. 
• Sistema de filtración para disolventes acuosos tipo HA 0.45 µm para filtrar 
solventes acuosos. 
• Balanza Analítica Sartorius Cubis MSA. 
• Potenciómetro Thermo Scientifict Orion Star A211. 
• Parrilla de Calentamiento Thermo Scientific Cimarec. 
• Sonicador Fisher Scientific FS60. 
4.2 MATERIALES 
• Probetas de 1000 mL. 
• Espátula metálica (Cromo-Níquel). 
• Gradilla. 
• Jeringas de plástico de 10 mL provistas de muestreadores de plástico y de 
filtros de teflón 0.35 µm. 
• Mangueras de hule delgadas de 50 cm. 
• Tubos de ensayo de 13 x100 cm. 
• Cronómetro. 
• Termómetro. 
• Matraces volumétricos de 100 y 10 mL 
• Matraces Erlenmeyer de 4000 mL. 
• Matraces Erlenmeyer de 1000 mL. 
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• Micropipetas de 10, 100, 200, 1000 y 5000 µL. 
• Celda de cuarzo de 4.5 cm x 1cm x 1 cm. 
 
4.3 REACTIVOS 
• Metformina, en formulación con cocristales; adipato, glutarato, succinato y 
malonato. 
• Estándar de referencia de clorhidrato de metformina (cristales), 
proporcionada por el Instituto de Química, UNAM, pureza 99 %. 
• Agua destilada. 
• Hidróxido de Sodio Lentejas. A.C.S. Meyer. Lote L 1013496. 
• Fosfato de Potasio Monobásico, Polvo (KH2PO4) . J.T. Baker Lote A30155. 
• Solución de fosfato dihidrogenado de Potasio al 0.68 % (m/v) pH de 6.8. 
• Solución de Referencia de clorhidrato de metformina 10 µg/mL 
 
4.4 PREPARACIÓN DE SOLUCIONES 
 
4.4.1 Solución amortiguadora de fosfatos dihidrogenado de potasio al 0.68 % 
(m/v) ajustar a pH 6.8. 
Medio de disolución establecido para clorhidrato de metformina FEUM 11ª 
edición 
Pesar 27.200 g de fosfato monobásico de potasio (KH2PO4) colocarlo en un 
matraz Erlenmeyer de 4000 mL. Adicionar agua destilada y disolver, solución de 
fosfato dihidrogenado de potasio al 0.68 % m/v, ajustar el pH a 6.8 con la ayuda 
de Hidróxido de sodio (NaOH) 1 M. Desgasificar mediante la técnica 
farmacopeica, 11ª edición FEUM. 
 
4.4.2 Solución, Estándar de Clorhidrato de Metformina 10 µg/mL. 
Colocar en una nave de pesado, 12.8 mg de Clorhidrato de Metformina 
(C4H12N5*Cl) equivalente a 10 mg de metformina transferir a un matraz volumétrico 
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de 10 mL, llevar al aforo con la solución amortiguadora de Fosfato de Potasio 
(KH2PO4) a pH 6.8. 
4.4.3 Solución de Hidróxido de Sodio (NaOH) 1M. 
Pesar aproximadamente 4 g de NaOH, disolver en 50 mL de buffer de fosfatos 
(K2PO4) pH 6.8. Transferir a un matraz volumétrico de 100 mL y aforar con el 
buffer de fosfatos. 
 
4.4.4 Soluciones Estándar de las formulaciones Metformina-Cocristales 
10 µg/mL. 
Para obtener las diferentes soluciones estándar con concentraciones de 10 µg/mL 
de metformina se pesaron las cantidades equivalente para obtener una 
concentración de 10 µg/mL de metformina en cada matraz. Teniendo en cuenta 
que la relación estequiométrica de cada cocristal es 2 : 1 para cada molécula de 
metformina. 
Para Malonato se pesaron 25.8 mg de la formulación, succinato 28.3 mg, para 
adipato 32.3 mg y finalmente para glutarato se pesaron 30.6 mg de formulación de 
cocristales, finalmente se transfirieron a cuatro matraces volumétricos de 10 mL 
respectivamente y se llevó al aforo con 10 mL de solución amortiguadora de 
fosfatos. 
 
4.5 METODOLOGÍA PARA LA DETERMINACIÓN DE METFORMINA 
POR ESPECTOFOTOMETRÍA EN SOLUCIÓN AMORTIGUADORA 
DE FOSFATOS PH 6.8. 
 
Las muestras de clorhidrato de metformina y las diferentes formulaciones de 
metformina en cocristales ; glutarato, adipato, malonato y succinato, fueron 
proporcionados por el Instituto de Química de la UNAM, por lo tanto, se buscó un 
intervalo de trabajo, donde se pudiera cuantificar la cantidad de metformina 
disuelta, el intervalo, tenia que ser aplicable para todas las formulaciones de 
metformina y para el clorhidrato de metformina, por lo tanto, se realizó un estudio 
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piloto de disolución intrínseca para poder observar el intervalo de disolución de 
metformina. 
 
Colocamos un comprimido de cada cocristal en el aparato de Wood, se realizó el 
perfil de disolución intrínseca y se obtuvieron los resultados del estudio piloto. Con 
los resultados del estudio piloto se estableció un intervalo de trabajo. 
 
El mismo día de trabajo se preparó una solución stock, pesamos 12.8 mg de 
clorhidrato de metformina, equivalente a 10 mg de metformina, llevamos a aforo 
con 10 mL de solución amortiguadora de fosfatos pH 6.8 y se preparó una curva 
patrón con las siguientes concentraciones : 10, 25, 50, 80 y 100 µg/mL. 
 
Al obtener los resultados se observó que las ultimas dos concentraciones (80 y 
100 µg/mL) no cumplieron con la ley de Lambert y Beer, por lo tanto, se propuso 
otro intervalo de trabajo donde se pudieran cuantificar los resultados obtenidos del 
perfil de disolución. 
 
La nueva curva de calibración fue de 5, 10, 15, 25 y 50 µg/mL, que cumplió con el 
coeficiente de correlación lineal y se estableció como el intervalo para la 
cuantificación de metformina. 
 
Las condiciones experimentales fueron las siguientes : 
• Buffer de fosfatos al 0.68 % m/v, pH 6.8. 
• 900 mL de medio de disolución en cada vaso 
• Comprimidos de 300 mg 
• Tiempos de muestreo : 10, 20, 30, 40 y 50 minutos 
• Temperatura del medio 37 oC +/- 0.5 oC. 
• Rpm : 50 
• Longitud de onda : 233 nm 
• Volumen de muestra : 5 mL 
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4.5.1 FORMACIÓN DE LOS COMPRMIDOS DE METFORMINA-
COCRISTAL 
 
Se realizaron pruebas de compactación en el aparato de Wood y una presa 
hidráulica figura 9 para formar un comprimido que se adaptara a las condiciones 
experimentales, con la presión necesaria y la cantidad de miligramos adecuados 
se obtuvo un comprimido integro y uniforme. 
 
Tomamos 300 mg de formulaciones de cocristales (adipato, glutarato, malonato y 
succinato) para formar los comprimidos, este peso fue ideal y el comprimido 
presento una superficie de contacto constante y se disolvieron de manera 
uniforme. 
 
A continuación se presentan las cantidades (mg) y fuerza de compresión probados 
(Kg/cm2) para la formación del comprimido (tabla 1), que fue realizada de acuerdo 
al procedimiento que se indica en la figura 9. 
 
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Figura 9 . Prensa hidráulica para formar los comprimidos. 
 
Tabla 1: Miligramos y fuerza de compactación de los comprimidos 
 
Tableta Metformina en cocristal 
(mg) 
Fuerza de Compresión 
(Kg/cm2) 
Adipato 300 220 
Glutarato 300 220 
Succinato 300 220 
Malonato 300 220 
Cantidades y fuerza de compactación utilizadas para la formación de comprimidos 
que puedan cumplircon los requisitos para el desarrollo del perfil de disolución 
intrínseca, tabla 1. 
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4.5.2 Procedimiento para la formación del comprimido 
1) Pesar 300 mg del comprimido de metformina en cocristal en una balanza 
analítica. 
2) Atornillar la placa de la superficie a la parte inferior de la matriz. 
3) Depositar el comprimido de metformina en la cavidad de la matriz. 
4) Insertar el punzón en la cavidad de la matriz. 
5) Colocar en la prensa hidráulica y comprimir por 30 segundos. 
6) Desatornillar y retirar el plato superficial de la matriz y punzón. 
7) Observar que el área superficial expuesta de la tableta sea uniforme e 
integra. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 10. Se puede observar la placa de superficie donde se encuentra la matriz, 
el punzón y la prensa hidráulica para poder fijar la tableta al aparato de Wood. 
 
 
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4.6 VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO PARA LA 
CUANTIFICACIÓN DE METFORMINA EN FORMULACIÓN DE 
COCRISTALES EN SOLUCIÓN AMORTIGUADORA DE BUFFER DE 
FOSFATOS PH 6.8 
 
4.6.1 Preparación de las curvas de calibración 
Pesar 12.8 mg de clorhidrato de metformina equivalentes a 10 mg de metformina, 
colocarlos en un matraz volumétrico de 10 mL, disolver con solución 
amortiguadora de fosfatos pH 6.8 y llevar a volumen con el mismo medio. 
Concentración aproximada: 1000 µg/mL de metformina. A partir de este matraz 
preparar la curva de calibración por triplicado. 
 
Para cada formulación de metformina en cocristal también se prepararon curvas 
de calibración, para malonato se pesaron 25.8 mg, succinato 28.3 mg, adipato 
32.3 mg y para glutarato 30.46 mg para obtener un peso equivalente de 10 mg de 
metformina en cada matraz, se disolvieron y se llevaron al aforo en cuatro 
matraces volumétrico de 10 mL de solución amortiguadora de fosfatos pH 6.8 y de 
esta manera preparar las curvas de calibración por triplicado como se indica en la 
tabla 2. 
Tabla 2: Esquema de dilución para las diferentes curvas de calibración 
 
Stock : 1000 g/mL 
Punto Alícuota (mL) Aforo (mL) Concentración 
Final g/mL) 
1 0.5 10 50 
2 0.25 10 25 
3 0.15 10 15 
4 0.10 10 10 
5 0.05 10 5 
 
 
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4.6.2 VALIDACIÓN DEL SISTEMA 
Para realizar la validación del sistema se realizaran 2 curvas de clorhidrato de 
metformina en solución amortiguadora de fosfatos, las cuales se preparan y se 
cuantifican el mismo día de trabajo, en el intervalo de concentraciones establecido 
anteriormente (Tabla 2), se determina la linealidad, la precisión y el EER del 
sistema. 
 
4.6.2.1 Linealidad del Sistema 
Se entiende por “linealidad” a la capacidad que tiene un método analítico de 
obtener una respuesta directamente proporcional a la concentración del analito en 
una muestra tomada en el intervalo de trabajo. Se calcula pendiente (m), 
intercepto (b) y coeficiente de correlación (r); error relativo debido a la regresión 
(EER%). Criterio de aceptación el valor de r debe ser mayor a 0.99 (utilizar no 
menos de 4 decimales), error relativo no mayor al 2%. 
Calcular el EER% mediante la siguiente ecuación: 
 
En donde: 
 
 
𝑺𝒚
𝒙 = Desviación estándar de la regresión. 
 
Valor promedio de la respuesta. 
 
𝒙 =  Concentración 
 
𝒚 = Respuesta 
 
𝒏− 𝟐 =  Grados de libertad 
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4.6.2.2 Precisión (Repetibilidad) del Sistema 
La “precisión” es el grado de concordancia entre resultados analíticos individuales 
cuando el procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una 
muestra homogénea del producto. Para evaluarla se calcula el factor de respuesta 
(dividiendo la respuesta obtenida para cada uno de los puntos de la curva entre su 
concentración correspondiente), promedio (X), desviación estándar (DE) y 
coeficiente de variación (CV%). Criterio de aceptación, coeficiente de variación 
(CV%) del factor de respuesta no es mayor al 2%. 
 
 
 
 
4.6.3 VALIDACIÓN DEL MÉTODO 
 
4.6.3.1 Linealidad del Método 
Se realizan 3 curvas de metformina en formulación de cocristales, adipato, 
glutarato, malonato y succinato, con el medio de buffer de fosfatos pH 6.8, mismo 
intervalo de concentraciones establecido en la Tabla 2, esto se realiza en dos días 
de trabajo. Con estos datos se calcula coeficiente de correlación (r), pendiente 
(m), e intercepto (b); error relativo debido a la regresión (EER%). Criterio de 
aceptación valor de r mayor a 0.99 (utilizar no menos de 4 decimales), EER% no 
mayor al 3%. 
Se pesó el polvo de cocristales equivalente a 10 mg de metformina, fueron 
colocados en un matraz volumétrico de 10 mL, se disolvió con el medio de 
disolución correspondiente y se llevo a volumen con el mismo medio. 
Concentración aproximada: 1000 µg/mL. A partir de esta solución preparar la 
curva de calibración por triplicado. 
 
 
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4.6.3.2 Precisión del método 
 
4.6.3.3 Repetibilidad 
Expresa la variación de un mismo analista, obtenida de determinaciones 
independientes y realizadas bajo las mismas condiciones. De la respuesta 
obtenida de las 3 curvas de linealidad del método realizadas el mismo día de 
trabajo se obtiene promedio (X), desviación estándar (DE) y coeficiente de 
variación (CV%), para cada una de las concentraciones de la curva. Criterio de 
aceptación CV% no mayor al 3%. 
 
4.6.3.4 Reproducibilidad 
Expresa la variación de determinaciones independientes realizadas en diferentes 
condiciones de análisis, ya sean diferentes días de análisis, equipos o analistas. 
De las respuestas obtenidas de las 24 curvas de linealidad del método en los dos 
días de trabajo se determina la absorbancia y a partir de estos datos, la 
concentración extrapolada. Para cada una de las concentraciones se obtienen 
promedio (X), desviación estándar (DE) y coeficiente de variación (CV%), para 
cada una de las concentraciones. Criterio de aceptación CV% no mayor al 3%. 
 
 
 
 
4.6.3.5 Exactitud 
Es la concordancia entre el valor obtenido experimentalmente y el valor nominal. 
Se evalúa por medio del cálculo de la desviación estándar absoluta (DEA%) a 
partir de los datos obtenidos de 3 curvas de calibración en el mismo día de trabajo. 
Criterio de aceptación el promedio de los datos de linealidad expresados en 
concentración no deben variar con respecto a la cantidad nominal en más de 3% 
en cada punto. 
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Cálculo DEA %: 
 
 
 
4.6.3.6 Estabilidad de la muestra para el método 
 
Con el fin de determinar si a las condiciones de trabajo de los perfiles de 
disolución la muestra permanece estable, se prepara una solución con una 
concentración equivalente a 50 µg/ml de metformina en el medio de disolución. De 
la solución se determina la absorbancia a 233 nm una vez preparada. Esta 
solución se mantienen en un baño a 37 °C durante 4 h. Pasado este tiempo la 
muestras se dejan enfriar y nuevamente se determina la absorbancia. 
Criterio de aceptación. 
La diferencia entre ambas mediciones de absorbancia no debe ser mayor al 2 %. 
 
4.6.3.7 Especificidad del método 
Se realizaron barridos de 200 nm a 400 nm de soluciones stock con una 
concentración equivalente a 50 µg/mL de metformina, cada solución stock 
contenía a metformina en distintas formulaciones, glutarato, adipato, malonato, 
succinato y clorhidrato de metformina, todo esto se realizo para determinar la 
mínima y la máxima longitud de onda de absorción de la molécula de metformina. 
 
Después de identificar la longitud máxima de absorción, 233 nm, y la longitud 
mínima de absorción, 217 nm se debe demostrar la especificidad del método para 
el fármaco ante otroscomponentes de la muestra, cocristales y la solución 
amortiguadora de fosfatos. cualquier interferencia que puedan producir los 
cocristales o el buffer de fosfatos. 
Se pesa el equivalente a 10 mg de metformina en todas las presentaciones, 
clorhidrato, glutarato, adipato, malonato y succinato y cada uno se disuelven en un 
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matraz de 10 mL respectivamente y se lleva a aforo con el medio de buffer de 
fosfatos. Se toma una alícuota de 0.5 mL de las distintas soluciones y se llevan a 
10 mL con medio de disolución correspondiente. 
No debe producirse un error mayor al 4 %, en relación a los espectros de cada 
producto, tomando en cuenta 2 longitudes de onda de 217 y 233 nm 
 
4.6.3.8 Influencia del filtro del método 
 
Se pesa el equivalente a 10 mg de metformina y se disuelven en 10 mL de 
solución amortiguadora de fosfatos. Se toman dos alícuotas de 0.5 mL y 0.15 ml, 
se llevan a aforo de 10 mL, en dos matraces diferentes. De esta manera se 
obtienen dos soluciones stock de 50 µg/mL y 15 µg/mL de metformina 
respectivamente. 
 
De cada solución se toman 6 muestras de 2 mL por triplicado con ayuda de una 
jeringa, una extensión de plástico y un filtro de teflón de 35 µm. Además de cada 
solución se toman 6 muestras de 2 ml sin filtrar. 
 
Por separado se determinan las absorbancias, tanto de las soluciones sin filtrar, 
como de las soluciones filtradas. 
Criterio de aceptación. La diferencia en la respuesta entre la muestra sin filtrar y el 
promedio de las muestras no filtradas no debe ser mayor al 2 %. Se calcula el 
promedio y el porcentaje retenido según la siguiente ecuación: 
 
 
Donde: 
 
R promedio = es la respuesta promedio de las muestras filtradas 
 
R sin filtrar = es la respuesta de la solución sin filtrar 
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4.7 EVALUACIÓN DEL PERFIL DE DISOLUCIÓN INTRÍNSECA 
Se llevó a cabo la disolución de 3 unidades de dosificación de los productos 
estudiados en un medio de disolución a pH 6.8. 
Las condiciones experimentales se presentan en la tabla siguiente. 
 
Tabla 3. Condiciones experimentales empleadas para llevar a cabo el estudio de 
disolución. 
Aparato de disolución Vankel 7000, Aparato de Wood 
Temperatura del medio de disolución 37 °C ± 0.5 °C 
Volumen de medio de disolución 900 mL 
Velocidad de agitación 50 rpm ± 4 % 
Tiempos de muestreo 10, 20, 35, 40 y 50 minutos 
Volumen de muestra tomada 5 mL 
 
 
Procedimiento. 
1) Preparar el medio de disolución y degasificarlo. 
2) Encender el disolutor y el termociclador. Ajustar la velocidad de agitación 
de los vástagos a 50 rpm y la temperatura a 37 °C. 
3) Colocar los vasos vacíos en su respectiva posición y sujetarlos con los 
seguros de retención. 
4) Colocar el aparato de Wood, bajar el cabezal del disolutor hasta que los 
vástagos toquen el fondo de los vasos, subir el cabezal y colocar el 
medidor de altura para paletas. 
5) Con ayuda de una probeta de 1000 mL medir 900 mL de medio de 
disolución y vaciarlo en cada vaso del disolutor. 
6) Cuando la temperatura del medio de disolución colocada en cada vaso 
alcance los 37 ± 0.5 °C, bajar los vástagos y tapar los vasos. 
7) Accionar el controlador de velocidad de agitación de los vástagos, 
encender el cronómetro. 
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I	
  
	
  	
  	
  	
  	
  
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8) Retirar una muestra de 5 mL de cada vaso empleando una jeringa provista 
de una extensión de plástico y un filtro de teflón, en los tiempos 
establecidos. 
9) Obtener lecturas de absorbancia de cada una de las muestras en el 
espectrofotómetro a una longitud de onda de 233 nm, utilizando medio de 
disolución como blanco de ajuste. 
10) Realizar el perfil de disolución de cada comprimido con un total de 3 
unidades en el medio de disolución. 
 
4.7.1 Cálculos 
Para calcular los miligramos de principio activo disuelto en el volumen de la 
muestra tomada al i-ésimo tiempo de muestreo (Ei) 
Donde: 
𝐸𝑖 = 𝑋𝑖 𝐹𝑑 (𝑉) 
 
𝑋𝑖 =  
𝑌𝑖 − 𝐴
𝐵 
Ei = Miligramos del principio activo disueltos en volumen de muestra tomada al i-
ésimo tiempo de muestreo. 
Xi = Concentración del principio activo en mg/mL al i-ésimo tiempo de muestreo. 
Fd = Factor de disolución de la muestra. 
V = Volumen de la muestra tomada en mL. 
Yi = Absorbancia del principio activo en la preparación de la muestra al i-ésimo 
tiempo de muestreo. 
A = Ordenada al origen del gráfico de calibración. 
B = Pendiente de la curva de calibración. 
 
Con los datos obtenidos anteriormente se calcula la cantidad disuelta en 
miligramos. 
 
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Donde: 
Di: Miligramos disueltos al i-ésimo tiempo de muestreo 
Vi = Volumen del medio de disolución al i-ésimo tiempo de muestreo 
N = Número de extracciones al i-ésimo tiempo de muestreo 
Vo = Volumen inicial del medio de disolución 
V = Volumen de muestra tomada 
Obtenida la cantidad disuelta en miligramos se graficaron los datos contra el 
tiempo de los muestreos realizados para obtener la ecuación de la recta. De la 
ecuación se toma el valor de la pendiente y se divide entre el área superficial de la 
tableta, resultando la ecuación: 
 
𝐾𝑖𝑛𝑡 =  
𝑚
𝐴𝑠 
 
Kint = Constante de disolución intrínseca 
m = Pendiente de la ecuación de la recta 
AS = Área superficial de la tableta 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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5. RESULTADOS Y 
ANÁLISIS DE 
RESULTADOS 
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5.1 METODOLOGÍA PARA LA DETERMINACIÓN DE METFORMINA 
POR ESPECTOFOTOMETRÍA 
 
Se realizo un estudio piloto para poder establecer el intervalo de cuantificación de 
metformina, colocamos un comprimido de cada cocristal por vaso; glutarato, 
adipato, malonato y succinato, en la tabla 4 se muestran los resultados del perfil 
de disolución intrínseca 
 
Tabla 4 : Estudio piloto, perfil de disolución intrínseca 
Tiempo Metformina 
Glutarato 
Metformina 
Adipato 
Metformina 
Malonato 
Metformina 
Succinato 
10 1.036 0.831 0.848 0.658 
20 1.477 1.275 1.227 0.996 
30 1.879 1.686 1.739 1.327 
40 2.212 1.986 2.074 1.612 
50 2.499 2.243 2.374 2.371 
 
Con los resultados obtenidos, se propuso una curva patrón con las 
concentraciones 10, 25, 50, 80 y 100 µg/mL, los resultados se observan 
en la tabla 5. 
 
Tabla 5 : Curva patrón de metformina, para establecer el intervalo 
de cuantificación de metformina. 
Concentración µg/mL Abs 
10 0.415 
25 1.894 
50 3.708 
80 3.769 
100 3.774 
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Como las dos ultimas concentraciones propuestas no cumplieron con lo 
establecido por la ley de Lambert y Beer, cambiamos el intervalo de trabajo y 
propusimos las concentraciones 5, 10, 15, 25 y 50 µg/mL, los resultados se 
muestran en la tabla 6. 
 
Tabla 6 : Curva patrón, metformina, nuevo intervalo de concentraciones, se 
estableció para poder cuantificar a metformina 
 
Concentración µg/mL Absorbancia 
5 0.415 
10 0.846 
15 1.185 
25 1.892 
50 3.703 
 
Con los datos obtenidos de la tabla 6 se realizo una curva en Excel para 
determinar el coeficiente de correlación lineal que fue igual a r2 = 0.99962 y la 
ecuación de la recta fue y = 0.0724+0.0886, por lo tanto, este intervalo de 
concentraciones fue el que utilizamos para realizar la cuantificación de metformina 
en medio de buffer de fosfatos pH 6.8. 
 
5.2 VALIDACIÓN DEL SISTEMA 
 
5.2.1 Linealidad del sistema 
En la tabla 7 se presentan los datos obtenidos para linealidad del sistema y en la 
gráfica 1, se presenta la relación entre la absorbancia promedio (Abs) y la 
concentración nominal. 
 
 
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