Estudio-de-liberacion-transdermica-de-clorhidrato-de-paroxetina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MEXICO 
 
 
 
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS QUÍMICAS 
 
 
 
 
 
 
ESTUDIO DE LA LIBERACIÓN TRANSDÉRMICA DE 
CLORHIDRATO DE PAROXETINA 
 
 
 
 
 
 
TESIS 
 
PARA OPTAR POR EL GRADO DE 
 
 
MAESTRO EN CIENCIAS 
 
 
 
 
 
PRESENTA 
 
QFB. Laura Gisela González Iglesias 
 
 
 
 
 
Dra. Adriana Ganem Rondero 
Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán 
 
 
 
 
México, Cd. Mx. Octubre 2016
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS OFICIALES 
 
 
 
A la Universidad Nacional Autónoma de México, que a lo largo de mi vida ha sido un segundo hogar, por 
acogerme en sus aulas y brindarme la mejor educación. 
 
 
Al CONACYT por la beca 335993 otorgada para realizar mis estudios de maestría y por el apoyo de beca 
mixta 291062 para realizar mi estancia de investigación. 
 
 
Al proyecto PAPIIT/UNAM IN216016 y PIAPI 1641 por los recursos otorgados para la realización de este 
proyecto. 
 
 
Al Consejo Mexiquense de Ciencia y Tecnología, por el apoyo económico brindado a través de su 
Programa de Becas-Tesis. 
 
 
A mi tutora, la Dra. Adriana Ganem por su apoyo incondicional, guía y consejo en la realización de esta 
tesis y en mi formación profesional. 
 
 
Al Dr. Yogeshvar Kalia de la Universidad de Ginebra por darme la oportunidad de ser parte de su grupo y 
acogerme con calidez. Por su apoyo y consejo en la realización de esta tesis. 
 
 
A la Dra. María Guadalupe Nava por su consejo y guía en la realización de este trabajo. 
 
 
Al Dr. Cesar Serna por su guía, apoyo y amistad durante la estancia realizada. 
 
 
A los miembros del jurado por sus observaciones y consejos que enriquecieron esta tesis. 
 
 
 
 
 
 
 
 
DEDICATORIAS 
 
 
 
“Por los momentos difíciles, por los buenos momentos, por los amigos, 
por mi familia, por los errores cometidos, por lo que de ti eh aprendido, 
por todo lo que me has dado, por lo que está por venir y por estar siempre 
a mi lado. Gracias Dios Mío”. 
 
 
 
A mis padres Carlos y Gina, porque soy muy afortunada por tenerlos guiando mi camino. Por siempre 
apoyarme en cada proyecto que emprendo, por su incondicional consejo y amor. 
 
 
A mi mejor amiga Marlen, porque crecer contigo fue lo más maravilloso que me pudo haber pasado, 
porque eres parte de mi vida y de la persona que soy. Gracias por ser mi hermanita. 
 
 
A mis queridos hermanitos Carlos y Alan, por compartir conmigo bromas, secretos y pensamientos. Por 
siempre creer en mí y apoyarme. 
 
 
A mi latoso compañero de juegos: Mi sobrino Carlitos, porque me alegras con tu risa y tus abrazos. 
 
 
A la doctora Adriana Ganem por su calidez humana y amistad. 
 
 
A mí querido amigo Eduardo Serrano por su cariño y amistad, por tu constante ánimo y apoyo. Por hacer 
de la maestría una aventura divertida e inolvidable. 
 
 
A mis compañeros y amigos del laboratorio L-322: Guadalupe Nava, Rosario López, Adriana Pérez, Fabiola 
Reyes, Angélica Villanueva, Teresa Pineda, Irene Martínez, Sergio Bernal y Marcela Vargas, por sus 
consejos y apoyo. Por las risas y buenos momentos compartidos que convirtieron mis estudios en una de 
las experiencias más gratas. 
 
 
A mis compañeros y amigos de la Universidad de Ginebra: Cesar Serna, Sergio del Rio, Si Gou, Vasundhra 
Tyagi, Verena Santer, María Lapteva, Ivonne Arnold, Naowal Dahmana, Mayank Singhal y Somath 
Kandekar, por su amistad, hospitalidad, enseñanzas y apoyo en mi estancia. 
 
 
 
 
 
 
 
JURADO ASIGNADO 
 
 
 
 
 
Presidente 
 
Dra. Helgi Helen Francisca Jung Cook 
 
Primer vocal 
 
Dr. Francisco Hernández Luis 
 
Segundo vocal 
 
Dra. María Josefa Bernad Bernad 
 
Tercer vocal 
 
Dr. Carlos Tomás Quirino Barreda 
 
Secretario 
 
Dra. Elizabeth Piñón Segundo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El presente trabajo de investigación se realizó en el laboratorio 
de Investigación y Posgrado en Tecnología Farmacéutica, 
Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, UNAM. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Presentaciones en congresos: 
 
 
15º Congreso Internacional “Perspectives in percutaneous Penetration” 
La Grande Motte, Francia, marzo 2016 
Cartel “Study of transdermal permeation of paroxetine hydrochloride” 
 
 
Segundo Congreso de Ciencia, Educación y Tecnología. 
Facultad de estudios superiores Cuautitlán, Edo. De México, México, Junio 2016 
Cartel “Estudio de liberación transdérmica de clorhidrato de paroxetina” 
 
 
XLIX Congreso Nacional y VII Internacional de Ciencias Farmacéuticas 
Huatulco, México, Septiembre 2016 
Cartel “Estudio de liberación transdérmica de clorhidrato de paroxetina” 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONTENIDO 
 
RESUMEN .................................................................................................................................................. 1 
1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................. 2 
2. MARCO TEÓRICO............................................................................................................................... 4 
2.1 Clorhidrato de paroxetina (PAX)........................................................................................................... 4 
2.1.1 Farmacocinética de PAX............................................................................................................ 5 
2.1.2 Mecanismo de acción de PAX .................................................................................................... 6 
2.1.3 Efectos adversos de PAX .......................................................................................................... 8 
2.2 Administración transdérmica de fármacos............................................................................................. 9 
2.3 Estructura y función de la piel .............................................................................................................11 
2.3.1 Epidermis ................................................................................................................................12 
2.3.2 Dermis ....................................................................................................................................13 
2.3.3 Hipodermis ..............................................................................................................................14 
2.3.4 Anexos cutáneos .....................................................................................................................14 
2.3.5 Funciones de la piel .................................................................................................................16 
2.3.6 Vías de penetración cutánea .....................................................................................................17 
2.4 Estrategias para incrementar la absorción transdérmica de fármacos.....................................................19 
2.4.1 Promotores químicos de la absorción ........................................................................................20 
2.4.2 Promotores físicos de la absorción ............................................................................................23 
2.5 Microemulsiones................................................................................................................................302.5.1 Aplicaciones ............................................................................................................................32 
2.5.2 Métodos de preparación de microemulsiones .............................................................................33 
2.5.3 Caracterización de microemulsiones..........................................................................................34 
3. JUSTIFICACIÓN .................................................................................................................................35 
4. HIPÓTESIS ........................................................................................................................................35 
5. OBJETIVOS .......................................................................................................................................36 
5.1 Objetivo general ................................................................................................................................36 
5.2 Objetivos particulares.........................................................................................................................36 
6. METODOLOGÍA .................................................................................................................................37 
6.1 Reactivos..........................................................................................................................................37 
6.2 Material ............................................................................................................................................38 
6.3 Equipos e Instrumentos......................................................................................................................38 
 
 
6.4 Cuantificación de PAX mediante espectrofotometría UV .......................................................................39 
6.5 Cuantificación de PAX mediante HPTLC (Cromatografía en capa fina de alta resolución) ........................39 
6.6 Cuantificación de PAX mediante HPLC (Cromatografía liquida de alta resolución) ..................................39 
6.7 Cuantificación de PAX mediante UPLC MS/MS (cromatografía de líquidos de ultra-alta resolución acoplada 
a un detector de masas) ..............................................................................................................................40 
6.8 Determinación de la solubilidad de PAX en excipientes.........................................................................40 
6.9 Determinación del medio receptor .......................................................................................................41 
6.10 Formulación de microemulsiones ........................................................................................................41 
6.11 Evaluación de la solubilidad de PAX en la microemulsión seleccionada .................................................42 
6.12 Preparación de microemulsiones cargadas con PAX ............................................................................43 
6.13 Caracterización de microemulsiones ...................................................................................................43 
6.14 Determinación del medio de extracción de PAX a partir de piel..............................................................43 
6.15 Estudio de estabilidad de PAX en la solución receptora y en contacto con piel........................................44 
6.16 Estudio de permeación pasiva ............................................................................................................44 
6.16.1 Preparación de la piel ...............................................................................................................44 
6.16.2 Experimentos de difusión pasiva ...............................................................................................45 
6.16.3 Extracción de PAX a partir de la piel ..........................................................................................46 
6.16.4 Análisis de los datos de permeación de las microemulsiones preparadas .....................................47 
6.17 Estudio de biodistribución de PAX en las capas de la piel .....................................................................47 
6.18 Evaluación del efecto de la microporación láser en la permeación de PAX a partir de una microemulsión .48 
6.19 Evaluación del efecto de la iontoforesis en la permeación de PAX a partir de una microemulsión .............49 
6.19.1 Determinación de la contribución de los mecanismos de electroósmosis y electromigración ...........50 
6.20 Análisis estadístico de los resultados ..................................................................................................51 
7. RESULTADOS Y DISCUSIÓN .............................................................................................................52 
7.1 Validación de métodos analíticos ........................................................................................................52 
7.1.1 Resultados de cuantificación de PAX mediante HPTLC (anexo 1)...................................................52 
7.1.2 Resultados de cuantificación de PAX mediante HPLC (anexo 2).....................................................52 
7.1.3 Resultados de cuantificación de PAX mediante UPLC/MS-MS (anexo 3) .........................................52 
7.1.4 Resultados de cuantificación de ACM mediante HPLC (anexo 4) ....................................................53 
7.2 Resultados de extracción y estabilidad de las muestras ........................................................................53 
7.3 Pruebas de solubilidad y formulación de las microemulsiones. ..............................................................56 
7.4 Resultados de las pruebas de permeación pasiva y deposición de PAX en la piel ...................................62 
7.4.1 Efecto del componente oleoso ..................................................................................................67 
7.4.2 Efecto del co-tensoactivo ..........................................................................................................69 
7.4.3 Efecto de la proporción tensoactivo/co-tensoactivo .....................................................................70 
 
 
7.4.4 Efecto del tipo de microemulsión ...............................................................................................72 
7.5 Efecto de la microporación láser en la permeación de PAX a partir de una microemulsión. ......................74 
7.6 Efecto de la iontoforesis en la permeación de PAX a partir de una microemulsión ...................................77 
7.7 Comparación del uso de técnicas físicas .............................................................................................81 
8. CONCLUSIONES ...............................................................................................................................82 
9. PERSPECTIVAS ................................................................................................................................83 
10. BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................................................84 
11. ANEXOS ............................................................................................................................................89 
Anexo 1......................................................................................................................................................89 
Anexo 2......................................................................................................................................................95 
Anexo 3.................................................................................................................................................... 100 
Anexo 4....................................................................................................................................................104 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 1 
 
RESUMEN 
 
 
El clorhidrato de paroxetina es el más potente inhibidor de la recaptura de serotonina (ISRS) clínicamente disponible, 
está aprobado para el tratamiento de la depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo 
compulsivo, trastorno de pánico, fobia social y trastorno de estrés post-traumático. La administración transdérmica 
de este fármaco se propuso con el objetivo de reducir los efectos adversos relacionados a la administración oral, las 
fluctuaciones de los niveles plasmáticos y también para evitar el amplio metabolismo de primer paso del fármaco y 
mejorar su biodisponibilidad. La optimización de la formulación y su combinación con métodos físicos como la 
iontoforesis y la microporación, para modificar la piel, son métodos a los que se recurrió en este trabajo para superar 
esta barrera y suministrar eficientemente el clorhidrato de paroxetina a través de la piel. 
 
Se construyeron diagramas pseudoternarios utilizando mezclas compuestas por distintas proporciones de 
tensoactivo(s) (Tween® 80, Kolliphor® EL) y co-tensoactivo (Transcutol® P, etanol), componentes oleosos (miristato 
de isopropilo, ácido oleico, LabrafacTM lipophile WL, NovolTM, CapryolTM 90, MaisineTM 35-1) y agua, excipientes que 
tienen propiedades promotoras sobre la permeación de principios activos. La mayor área de predominio de la 
microemulsión se obtuvo al utilizar Kolliphor ® EL/ Transcutol ® P (proporción 1:1, 1:2), CapryolTM 90 y agua. En 
base a dichos diagramas se prepararon y caracterizaron microemulsiones w/o (agua en aceite) y o/w (aceite en 
agua), las cuales permitieron solubilizar hasta 96 mg de PAX/mL. El efecto de las microemulsiones preparadas se 
evaluó mediante estudios de permeación in vitro utilizando piel de oreja de cerdo montada en celdas de Franz, en 
donde se cuantificó la cantidad de PAX permeada a diferentes intervalos de tiempo durante 24 h y la cantidad 
depositada en la piel al término del estudio, mediante HPTLC, HPLC o UPLC. El ajuste de los datos experimentales 
a la ecuación de Scheuplein permitió determinar que el uso de NovolTM, CapryolTM 90 y Kolliphor® EL/Transcutol® 
P (proporción 1:2,1:1), conducen a la administración de una mayor cantidad de PAX en la piel, ya que producen un 
aumento en el flujo (Jss), coeficiente de permeación (Kp), coeficiente de reparto (KH), así como difusión (D/H2). El 
tipo de microemulsión afectó la permeación de PAX, siendo las de tipo o/w con las que se obtuvo una mayor 
permeación, ya que el flujo (Jss), Kp y KH obtenidos son mayores en comparación con las microemulsiones w/o. 
 
Se evaluó el uso conjunto de la microemulsión optimizada con técnicas fís icas. La creación de microporos de 200 
µm de profundidad se realizó con el sistema P.L.E.A.S.E (fluencia de 88.9 J/cm 2), los cuales se caracterizaron 
mediante microscopía y tomografía de coherencia óptica. Mientras que para evaluar el uso de iontoforesis se utilizó 
una corriente de 0.5 mA/cm2 durante 24 h, caracterizando el mecanismo de transporte mediante co -iontoforesis con 
acetaminofén. La combinación de estas técnicas con la microemulsión formulada aumentó la cantidad total de PAX 
administrada 13 y 15 veces, respectivamente, y modificó el perfil de distribución de PAX en las distintas capas de la 
piel. 
 
 
 
 
 2 
1. INTRODUCCIÓN 
 
La depresión (trastorno depresivo mayor o depresión clínica) es un trastorno del estado de ánimo común pero 
grave, el cual representa un importante problema de salud pública. Se caracteriza por tristeza, a veces irritabilidad 
(especialmente en niños), pérdida de interés o placer, sentimientos de culpa o baja autoestima, alteraciones del 
sueño o el apetito, sensación de cansancio y falta de concentración (World Health Organization 2016, National 
Institute of Mental Health 2016). Esta enfermedad puede ser de larga duración o recurrente, perjudicando de forma 
sustancial la capacidad de un individuo para desempeñarse en el trabajo o escuela o hacer frente a la vida diaria. 
En su forma más grave, la depresión puede llevar al suicidio (World Health Organization 2016, Center for Disease 
Control and Prevention 2016). La carga económica de la depresión, incluyendo los costos laborales, costos directos 
y los costos relacionados con el suicidio, se estimó en 210.5 billones en 2010 (Center for Disease Control and 
Prevention 2016). No existe una causa única conocida para este padecimiento. Más bien, ésta parece ser el 
resultado de una combinación de factores genéticos, bioquímicos, y psicológicos (Instituto Nacional de Salud 
Mental 2009). 
 
La depresión coexiste en un alto grado con otras condiciones médicas como enfermedad cardiaca, enfermedades 
autoinmunes, derrame cerebral, cáncer, VIH/SIDA, diabetes, y la enfermedad de Parkinson, así como en 
poblaciones especiales como personas mayores de 65 años de edad (15 %) (Katon y Ciechanowsky 2002) y 
mujeres embarazadas (antes y durante el embarazo-8.7 y 6.9% y después del parto-10.4 %) (Chávez-Leon, 
Ontiveros-Uribe y Serrano-Gómez 2008). Estudios han demostrado que las personas que padecen depresión 
además de otras enfermedades, tienden a presentar síntomas más graves de ambas, a adaptarse con mayor 
dificultad a su condición médica, y a tener que afrontar costos médicos más altos que aquellas que no tienen 
depresión coexistente (Katon y Ciechanowsky 2002). 
 
Desde finales de los años setenta, los programas de investigación han tratado de mejorar los tratamientos para la 
depresión y otros padecimientos como el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno de pánico y fobia social, 
los cuales muestran una cierta respuesta a los fármacos antidepresivos. La paroxetina es un potente y selectivo 
inhibidor de la recaptura de serotonina (ISRS), que está aprobado para el tratamiento de la depresión a nivel 
mundial (Bourin, Chue y Guillon 2001). Se asocia con un perfil de efectos secundarios favorables, baja toxicidad 
en sobredosis y es bien tolerado en poblaciones especiales, incluyendo los ancianos (Bourin, Chue y Guillon 2001). 
 
 
 3 
La administración transdérmica de fármacos presenta múltiples ventajas sobre las rutas tradicionales. Sin embargo, 
la composición y estructura del estrato córneo limitan el número de moléculas que pueden ser administrad as a través 
de la piel a tasas terapéuticamente relevantes por difusión pasiva simple , a unos pocos elegidos que poseen las 
propiedades fisicoquímicas requeridas y propiedades farmacológicas. Por ello, ha habido un considerable énfasis en 
tecnologías que permitan comprometer esta capa más externa de la epidermis mediante procesos y mecanismos 
activos. Esto ha dado como resultado el desarrollo de métodos tanto químicos como físicos, con el fin de aumentar 
las tasas de permeación transdérmica. Este tipo de técnicas implican la aplicación de energía, ya sea para irrumpir 
la función de barrera del estrato córneo o mediante el transporte activo de las moléculas de fármaco (por ejemplo, 
iontoforesis) (Kalia, y otros 2004). Dentro de estas técnicas también se encuentra la creación de microporos ya sea 
por fuerza mecánica (microagujas), energía térmica, o mediante el uso de un láser (Dubey 2012). El desafío clave 
de cada una de estas tecnologías es deteriorar la función de barrera de manera reversible de modo que la tasa de 
transporte molecular sea suficiente para permitir la administración terapéutica causando el mínimo dolor e irritación 
(Yogeshwar, Heinrich y Yogeshvar 2011). La optimización de la formulación y su combinación con métodos físicos 
como la iontoforesis y la creación de poros para modificar la piel, son métodos a los que se recurrió en este trabajo 
para superar esta barrera y suministrar eficientemente fármacos a través de la pie l. 
 
Debido a que la depresión se presenta en distintas etapas de la vida y puede incluso encontrarse en combinación 
con otras afecciones,es frecuente la prescripción de fármacos antidepresivos en menores dosis para minimizar los 
riesgos de efectos secundarios e interacciones medicamentosas (Olgiati, Bajo y Serretti 2014). Sin embargo, esto 
muchas veces conduce a la falta de respuesta terapéutica, por lo que es necesario el uso de otras vías de 
administración. Se han reportado estudios en los que se administra paroxetina por vía transdérmica utilizando 
liposomas (El-Nabarawi, y otros 2013), una matriz polimérica (Patel, Patel y Patel 2013) o etosomas (Pathan, y 
otros 2016). En este trabajo se propone la administración transdérmica de paroxetina, por lo que se estudió y 
comparó el transporte a través de piel in vitro de paroxetina formulada en microemulsiones, empleando dos 
promotores de tipo físico: Energía eléctrica (iontoforesis) y radiación láser. 
 
4 
 
2. MARCO TEÓRICO 
 
 
2.1 Clorhidrato de paroxetina (PAX) 
 
La depresión es frecuentemente subdiagnosticada y no tratada. Incluso con tratamiento, sólo el 70% de los pacientes 
demuestra una respuesta adecuada a la terapia con fármacos antidepresivos. Sin embargo, un número significativo 
de pacientes logran remisión parcial con recaídas a largo plazo. Los costos individuales y sociales de la depresión 
no tratada son sustanciales (Bourin, Chue y Guillon 2001). Un factor clave en el éxito del tratamiento es el 
cumplimiento, sin embargo la presencia de efectos secundarios está asociada al abando no del tratamiento (F. Walker 
2013). 
 
El clorhidrato de paroxetina (PAX, figura 1), (3S-trans)-3-[(1,3-benzodioxol-5-yloxy) metil]-4-(4-fluorofenil)-piperidina 
clorhidrato/ (-)-(3S, 4R)-(4-(p-fluorofenil)-3-[[3,4- (metilendioxi) fenoxi] metil] piperidina clorhidrato (Germann, y otros 
2013), es un inhibidor altamente potente y selectivo de la recaptura de serotonina (ISRS), perteneciendo así a una 
clase de fármacos no relacionados estructuralmente, como son la fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, citalopram y 
escitalopram, los cuales constituyen el tratamiento farmacológico de primera elección en el tratamiento de la 
depresión mayor y distimia (Chávez-Leon, Ontiveros-Uribe y Serrano-Gómez 2008). Se produce como sal de 
clorhidrato para aumentar su solubilidad (Germann, y otros 2013). 
 
Aunque su mecanismo de acción es esencialmente el mismo, cada uno de los ISRS tienen un perfil ligeramente 
diferente con actividad clínica y efectos secundarios distintos e interacciones farmacológicas particulares. La 
paroxetina ha probado ser efectiva también en el tratamiento de trastorno de ansiedad generalizada, trastorno 
obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, fobia social, trastorno de estrés post-traumático, trastorno disfórico 
premenstrual, las manifestaciones vasomotoras de la menopausia, eyaculación precoz e incluso en el manejo del 
trastorno límite de personalidad (Lydiard y Bobes 2000, Bourin, Chue y Guillon 2001, Chávez-Leon, Ontiveros-Uribe 
y Serrano-Gómez 2008). También se ha estudiado en el tratamiento de la neuropatía diabética, síncope vasovagal 
y dolor crónico (Verdu, y otros 2008). El PAX ha demostrado ser más potente in vitro que la fluoxetina, fluvoxamina 
y sertralina (Tulloch y Johnson 1992, Germann, y otros 2013). En México PAX está disponible para su administración 
por vía oral, en tabletas convencionales (10, 15, 20, 30 y 40 mg) o tabletas de liberación prolongada (12.5 y 25 mg) 
(Thomson-PLM 2016). 
 
 
 
 5 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Estructura química (Germann, y otros 2013) y propiedades fisicoquímicas del clorhidrato de paroxetina (Watts 2011, USP 2008, 
Germann, y otros 2013). 
 
2.1.1 Farmacocinética de PAX 
 
La dosis diaria inicial de PAX es de 20 mg y la dosis máxima es de 60 mg/día por vía oral (O´Donnell y Shelton 
2012), tras su administración, se observa la máxima concentración plasmática en un tiempo promedio (tmáx) de 5 
horas (0.5 a 11 h) (Bourin, Chue y Guillon 2001), sin modificaciones debidas a la dieta. La absorción de PAX en el 
tracto gastrointestinal es elevada; no obstante, la biodisponibilidad oral de PAX es de aproximadamente 50 % con la 
dosis inicial y de 64 % con dosis múltiples debido al extenso efecto de primer paso que experimenta (Bourin, Chue 
y Guillon 2001, Otero, y otros 1996). Después de administración continua exhibe saturación metabólica parcial 
conduciendo a una mayor biodisponibilidad, esta última con una amplia variabilidad inter-individual (Otero, y otros 
1996). En la mayoría de los pacientes el tratamiento con dosis de 20 a 50 mg/día presenta una cinética lineal. A 
mayores dosis se observa un incremento no lineal de las concentraciones plasmáticas, debido a la saturación de la 
enzima CYP2D6, la cual además, presenta polimorfismo genético por lo que hay grandes posibilidades de 
interacciones farmacocinéticas con otros fármacos que sean metabolizados por ella o con inductores enzimáticos 
(Bourin, Chue y Guillon 2001, Otero, y otros 1996). 
 
Debido a su liposolubilidad, PAX se distribuye rápidamente en el organismo difundiendo a través de la barrera 
hematoencefálica (Otero, y otros 1996). El volumen de distribución de PAX muestra una alta variación inter-individual 
con valores que van de 3.1 a 28 L/kg (Bourin, Chue y Guillon 2001), Solo una pequeña fracción del total del fármaco 
permanece en la circulación sistémica después de una administración intravenosa (Otero, y otros 1996). A 
concentraciones terapéuticas PAX presenta un 95% de unión a proteínas (Bourin, Chue y Guillon 2001). 
 
PAX es extensamente metabolizada por oxidación hepática, formando metabolitos inactivos (Otero, y otros 1996), 
solo <5% del fármaco se elimina sin metabolizar. Los metabolitos se excretan en orina (65%) y heces (25%) (Bourin, 
Chue y Guillon 2001) (Otero, y otros 1996). La vida media de eliminación promedio es de 18-21 horas, alcanzando 
Propiedades fisicoquímicas 
Peso molecular 365.83 mg/mol 
pKa (base) 9.9 
Solubilidad en agua 5.4 mg/mL 
Log P 3.95 
Punto de fusión 129-131 °C 
 
 6 
el estado estacionario tras la administración de PAX por 7-14 días, sin reportes de acumulación de fármaco (Bourin, 
Chue y Guillon 2001). 
 
En pacientes de mayor edad (<65 años), las concentraciones plasmáticas de PAX en el estado estacionario y el t1/2 
son mayores a las reportadas en pacientes jóvenes. El PAX se excreta en leche materna y atraviesa la placenta, 
por lo que durante el embarazo y lactancia debe evaluarse el empleo de este, en base a un análisis riesgo -beneficio 
(Bourin, Chue y Guillon 2001). 
 
2.1.2 Mecanismo de acción de PAX 
 
La hipótesis serotoninérgica de la depresión propone que en este padecimiento , la actividad de la serotonina es 
menor a la normal (Chávez-Leon, Ontiveros-Uribe y Serrano-Gómez 2008). Los ISRS son reconocidos por alterar la 
señalización monoaminérgica bloqueando la recaptura de 5-HT (Serotonina). Este tipo de fármacos exhiben una 
extremadamente alta afinidad por los transportadores 5-HTT, por lo que la unión de estos fármacos al transportador 
inhibe efectivamente la capacidad de las proteínas transportadoras para eliminar la 5-HT liberada en la hendidura 
sináptica. Mientras que comúnmente se supone que el bloqueo de 5-HTT aumenta los niveles sinápticos de 5-HT, 
el aumento extracelular real es bastante modesto (F. Walker 2013). De hecho, el bloqueo a corto plazo de la 
recaptura de 5-HT resulta en la inhibición de la descarga neuronal de 5-HT, disminución de la síntesis de 5-HT y 
disminución de la liberación de 5-HT. Estos efectos inhibidores son impulsados principalmente por el hecho de que 
el aumento de los niveles extracelulares de 5-HT induce un mecanismo de retroalimentación negativa que involucra 
a los autorreceptores 5-HT1A, localizados en sitios somatodendríticos (figura 2a) (Chávez-Leon, Ontiveros-Uribe y 
Serrano-Gómez 2008, F. Walker 2013). 
 
En contraste con estos efectos agudos, la administración persistente de los ISRS regula ala baja por lo que al 
trascurrir algunas semanas, ocurre la desensibilización de los receptores 5-HT1A, disminuyendo eficazmente el nivel 
de retroalimentación negativa sobre la liberación de 5-HT. Esta situación provoca una reanudación progresiva de la 
descarga neuronal, y a su vez un aumento en la liberación de 5-HT lo cual aumenta los niveles sinápticos (figura 
2b), en última instancia, se induce la desensibilización de los receptores 5-HT postsinápticos (F. Walker 2013, 
O´Donnell y Shelton 2012, Chávez-Leon, Ontiveros-Uribe y Serrano-Gómez 2008). La mayor disponibilidad de 5-HT 
reduce el grado de retroalimentación negativa ejercida sobre los potenciales de liberación, lo que aumenta la 
probabilidad de una mayor liberación de 5-HT (F. Walker 2013). 
 
 7 
La teoría anterior es la más conocida y aceptada, sin embargo, debido a que no se ha encontrado un claro déficit de 
neurotransmisores monoaminérgicos en todos los pacientes con depresión, se continúa con la búsqueda de una 
explicación neurobiológica alternativa para este padecimiento. La literatura emergente a este respecto, ha 
demostrado que los ISRS presentan una significativa actividad antiinflamatoria en el cerebro, la cual se reportó por 
primera vez en 1993 (Martensson y Nassberger 1993); la amortiguación de la señalización inflamatoria puede 
promover la neurogénesis y la liberación de neurotrofina, reduciendo la generación del ácido quinolínico (agonista 
NMDA) y, finalmente, los ISRS reducen las perturbaciones de citocinas proinflamatorias en la depresión. Sin 
embargo el mecanismo molecular específico a través del cual se logran estos efectos aún no se ha descrito a fondo. 
La asociación entre depresión e inflamación plantea una línea de teorías y opciones terapéuticas a futuro (F. Walker 
2013). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2. a) Factores presinápticos y postsinápticos que regulan la eficacia de la neurotransmisión de 5-HT (Modificada de Mansari et al. 
2006), b) Diagramas de las neuronas serotoninérgicas que representa su función alterada durante la administración aguda y de largo plazo 
de un ISRS (Modificada de Blier et al. 1998). 
 
 
 
 
 
a b 
 
 8 
2.1.3 Efectos adversos de PAX 
 
La razón más citada para preferir clínicamente el uso de los ISRS es su seguridad y tolerancia. Poseen un perfil 
distinto de efectos adversos, con menores niveles de actividad anticolinérgica. Por ello se reporta con menor 
frecuencia estreñimiento, retención urinaria y visión borrosa. También es reconocido que son menos perjudiciales 
que los antidepresivos tricíclicos en términos de sus efectos cardiovasculares, y en pocas ocasiones resultan fatales 
debido a sobredosis (F. Walker 2013, Blier y Montigny 1998). 
Por otra parte, los ISRS son conocidos por inducir náuseas, dolor de cabeza, sequedad de boca, insomnio, agitación, 
sudoración, mareos, temblores y disfunción sexual, todos estos pueden contribuir a la falta de cumplimiento por parte 
del paciente. 
El exceso de serotonina puede resultar en el potencialmente mortal “síndrome serotoninérgico”, un conjunto de 
síntomas que afectan a individuos que consumen antidepresivos. Se caracteriza por alteraciones del comportamiento 
cognitivo, inestabilidad autonómica y alteración neuromuscular, como son: desorientación, confusión, agitación, 
inquietud, fiebre, escalofríos, sudoración, diarrea, así como la ataxia, hiperreflexia, convulsiones y actividad 
mioclónica (F. Walker 2013, Chávez-Leon, Ontiveros-Uribe y Serrano-Gómez 2008). Su causa más habitual es la 
sobredosis o la interacción entre medicamentos que tienen la capacidad de aumentar la liberación de serotonina. 
Este síndrome clínico sobreviene por ejemplo cuando al administrar un ISRS aumenta la cantidad de serotonina 
mientras que el uso de un segundo fármaco, como por ejemplo inhibidores de la monoamino oxidasa, antidepresivos 
tricíclicos, antiparkinsonianos (e.g. Levodopa, amantadina), antimigrañosos (e.g. sumatriptán, zolmitriptán), drogas 
ilegales (cocaína, anfetaminas, LSD) u otros fármacos (e.g. litio, morfina, carbamazepina), modifican la liberación, 
metabolismo o recaptura de serotonina o estimulan receptores postsináptico produciendo una actividad 
serotoninérgica excesiva del sistema nervioso central y periférico (Hernández , Pla y Villanueva 1995, García del 
Busto 2004). 
Los ISRS pueden ocasionar hemorragias en la piel (equimosis) o en el tubo digestivo debido a que la liberación de 
serotonina por las plaquetas desempeña un papel importante en la regulación de la respuesta homeostática a las 
lesiones vasculares, por lo que debe evaluarse el uso concomitante con antiinflamatorios no esteroideos (AINES) 
(Chávez-Leon, Ontiveros-Uribe y Serrano-Gómez 2008). La supresión brusca de un tratamiento de cuando menos 
6 semanas con PAX da lugar al síndrome de descontinuación en un 50 a 66% de los pacientes (Chávez-Leon, 
Ontiveros-Uribe y Serrano-Gómez 2008). 
 
 
 9 
2.2 Administración transdérmica de fármacos 
 
La vía transdérmica presenta un significativo potencial para la administración no invasiva de agentes terapéuticos 
(Kalia, y otros 2004), incluso en los registros médicos más antiguos se relata la aplicación de preparaciones en la 
piel para tratar trastornos superficiales, sistémicos y como cosméticos (Hadgraft y Lane 2005), como por ejemplo se 
describe en las tablillas de arcilla sumerias, hace aproximadamente 100 000 años, el uso de preparados para 
decoración y protección de la piel, mientras que en Egipto y babilonia se utilizaban pomadas, ungüentos, pociones 
e incluso parches (alrededor de 3000 aC). En el papiro de Ebers (1550 aC), se describe lo que puede ser la primera 
administración transdérmica; mediante aplicación tópica de incienso para “expulsar el dolor en la cabeza” y un 
producto aplicado en el vientre para “expulsar los dolores causado por Taenia”. El concepto del paso de ciertas 
sustancias a través de la piel parece haber sido aplicado por Avicena quien utilizaba emplastos de azufre y alquitrán 
(tratamiento de la ciática) y describió que al aplicarlos en la piel, la parte blanda penetra mientras que la parte dura 
no lo hace, por lo que el efecto no es solo local, sino que afecta también a los tejidos inmediatamente debajo y zonas 
remotas (efectos sistémicos) (Pastore, y otros 2015). 
 
Otros precursores de los medicamentos transdérmicos modernos incluyen ungüentos mercuriales (tratamiento de la 
sífilis), emplastos de belladona (utilizado como analgésico local) y mostaza (como un irritante local efectivo) (Paudel, 
y otros 2010). 
 
Hasta 1877 se seguía sugiriendo que la piel intacta era completamente impermeable a todas las sustancias, a pesar 
de que se reportaban casos de envenenamiento sistémico por aplicación tópica de belladona (Pastore, y otros 2015), 
pero durante 1900 se reportaron varios casos de envenenamiento debido a residuos de nitrobenceno y anilina 
depositados en ropa y zapatos después de ser teñidos, así como por exposición tópica accidental de otras 
sustancias, con lo que se enfatizó la potencial absorción sistémica de los compuestos aplicados tópicamente y dio 
origen a la investigación de la piel como una vía de administración de medicamentos destinados a ejercer un efecto 
sistémico. A principios del siglo XX los estudios in vivo demostraron la absorción después de la administración tópica, 
mediante la cuantificación de niveles de fármaco en sangre, orina y heces. Sin embargo, el uso rutinario de los 
sistemas de administración transdérmica sólo se convirtió en una práctica común en el último te rcio de ese siglo, 
cuando se desarrolló la tecnología para permitir la administración precisa y reproducible de fármacos a través de la 
piel para obtener efectos sistémicos (Pastore, y otros 2015). 
 
 
 
 
 10 
Tabla 1. Beneficios y limitaciones asociados a la vía transdérmica (Brown, y otros 2006, Paudel, y otros 2010,Ganem-Rondero 2011). 
VENTAJAS LIMITACIONES 
 Es de fácil acceso y gran área superficial. 
 Útil cuando se tiene absorción gastrointestinal 
errática o incompleta (e.g. pacientes pediátricos, 
geriátricos o comatosos) o cuando la 
administración oral es complicada a causa de 
náuseas, vomito o mala deglución. 
 No invasiva o mínimamente invasiva (e.g., 
microporación, etc.). 
 Posibilidad tanto de acción local, como de 
liberación sistémica. 
 Posibilidad de lograr una liberación sostenida y/o 
controlada por un periodo prolongado. 
 Evita degradación en tracto gastrointestinal por 
acción química o enzimática, el efecto de primer 
paso hepático y la variabilidad debida al 
vaciamiento gástrico. 
 Permite la obtención de niveles terapéuticos 
constantes de fármaco en sangre, eliminando las 
fluctuaciones en la concentración plasmática y con 
ello los efectos adversos asociados a las mismas. 
 Eliminación de restricciones dietarías asociadas a 
la vía oral. 
 Evita la irritación local del tubo digestivo. 
 Permite reducir la frecuencia de administración y 
las dosis de principio activo 
 Útil para fármacos con tiempos de vida media 
corta. 
 Buena aceptación y posibilidad de 
autoadministración. 
 Facilidad de interrupción de la dosis en caso de 
cualquier reacción adversa. 
 Reducción de la variabilidad inter e intra individual. 
 La principal limitante es la función de barrera de 
la piel, la cual protege de la penetración de 
agentes externos, limitando el número de activos 
capaces de ser administrados por esta vía. 
 
 La absorción transdérmica es relativamente 
lenta por lo que no se puede producir un efecto 
inmediato. 
 
 La variabilidad intra e inter-individual en la 
permeación asociada a variables como: raza, 
sitio, edad, estado, hidratación y temperatura de 
la piel. 
 
 Para que un fármaco pueda tener un efecto 
sistémico, se requiere tenga un log P entre 1-3, 
lo cual permite que pueda atravesar con éxito el 
SC y las capas acuosas subyacentes. 
 
 Un peso molecular <500 Da es esencial para 
asegurar la facilidad de difusión a través del SC. 
 
 Metabolismo pre-sistémico: la presencia de 
enzimas (e.g. peptidasas y esterasas) pueden 
metabolizar el fármaco a una forma 
terapéuticamente inactiva. 
 
 Esta ruta sólo es aplicable para medicamentos 
muy potentes que requieren sólo pequeñas 
concentraciones en la sangre para generar un 
efecto terapéutico. 
 
 
 11 
Hoy en día se estima que el mercado de productos transdérmicos es de aproximadamente 10 % ($ 2 mil millones de 
dólares) del mercado total de fármacos, que es de 28 billones en EE.UU. (Alexander, y otros 2012). Sin embargo, 
sólo unos cuantos productos han podido ser comercializados debido a las limitaciones para la administración en la 
piel (tabla 1). No obstante, la administración transdérmica de fármacos ha experimentado una tasa de crecimiento 
anual del 25%, que supera a la administración oral (2%) (Alexander, y otros 2012). Esta vía de administración cuenta 
con múltiples ventajas sobre las vías oral y parenteral, las cuales se enlistan en la tabla 1. 
 
Si bien los datos anteriores son alentadores, sigue existiendo una necesidad evidente de desarrollar mejores y más 
eficientes productos farmacéuticos para el tratamiento de enfermedades dermatológicas y para la administración 
transdérmica de fármacos destinados al tratamiento de inflamación local, subcutánea y diversas afecciones 
sistémicas (p. ej. analgesia, terapia de reemplazo hormonal, etc.) (Garvie-Cook 2016). 
 
2.3 Estructura y función de la piel 
 
La piel es la barrera protectora del organismo contra toda una batería de agresores ambientales tanto de origen 
natural o antropogénico. Protege principalmente contra la desecación, y por lo tanto hace posible la vida terrestre 
(Menon 2015). Es el órgano más grande y pesado del cuerpo humano, representa un 10-16% de la masa corporal 
promedio y tiene un área superficial de aproximadamente 2 m2 (Roussel, y otros 2015, H. A. Benson 2012). El pH 
de la superficie se ha reportado en el intervalo de 5.4 a 5.9, el cual es importante en el mantenimiento de la función 
de barrera de la piel y la defensa contra infecciones y enfermedades. La piel también tiene una excelente capacidad 
de amortiguación frente a grandes cambios en el pH (Paudel, y otros 2010). Es una barrera resistente y elástica que 
cubre el cuerpo protegiendo el compartimento muscular y estructuras internas. 
 
La estructura de la piel varía considerablemente entre las distintas áreas del cuerpo, incluyendo cambios en el 
espesor de sus componentes y en sus estructuras especializadas de origen epitelial (por ejemplo, cabello, uñas, 
glándulas sudoríparas y las glándulas sebáceas) (Norris 2012). Se compone de 3 capas básicas; epidermis, dermis 
e hipodermis (figura 3), en donde cada capa de tejido consiste de diferentes tipos de células que desempeñan 
distintas funciones (Roussel, y otros 2015). 
 
 12 
Figura 3. Estructura de la piel (Marieb 2008, Eucerin 2016). 
 
2.3.1 Epidermis 
 
La epidermis tiene un grosor de 60–800 µm (Garvie-Cook 2016) y está compuesta de epitelio escamoso 
poliestratificado que es capaz de queratinizarse y volverse más resistente. La epidermis es avascular, es decir, 
carece de suministro sanguíneo propio (Marieb 2008). Se compone predominantemente de queratinocitos, pero 
también contiene melanocitos, células de Merkel y células fagocíticas de Langerhans. Los queratinocitos producen 
proteínas estructurales tales como la queratina y los factores naturales de hidratación (NMF) (Menon 2015). Consta 
de hasta cinco capas o estratos, que de adentro hacia afuera son: estrato basal, espinoso, granuloso, lúcido y córneo 
(figura 3) (Marieb 2008). 
 
El estrato basal o germinativo, se constituye por una sola capa de células epidérmicas que se encuentran conectadas 
a la dermis mediante la lámina basal. Esta capa recibe nutrientes mediante la difusión de estos desde la dermis. 
Estas células están dividiéndose constantemente y cada día se producen millones de células nuevas. Las células 
hijas migran hacia arriba, lejos de la fuente de nutrición, para pasar a formar parte de las capas epidérmicas más 
cercanas a la superficie de la piel. A medida que se alejan de la dermis y pasan a formar parte de las capas más 
superficiales, el estrato espinoso y después el estrato granuloso, se vuelven más finas y se llenan cada vez más de 
 
 13 
queratina. Finalmente mueren, de modo que forman el terso estrato lúcido. Esta última capa epidérmica no se 
encuentra en todas las zonas cutáneas; sólo se produce donde la piel carece de vello y es más gruesa, es decir, en 
las palmas de las manos y las plantas de los pies (Marieb 2008). 
 
La capa más externa, el estrato corneo (SC), tiene un grosor de entre 20 y 30 capas celulares (10-20 µm) (Schaefer, 
Redelmeier y Lademann 2011). Los remanentes celulares muertos a modo de placa, completamente llenos de 
queratina, se denominan cornificados. La queratina es una proteína excepcionalmente resistente. Su abundancia en 
el estrato córneo permite que la capa proporcione un “abrigo” duradero para el cuerpo, que protege las células más 
profundas del entorno externo hostil (aire) y de las pérdidas de agua, y ayuda al cuerpo a resistir las agresiones 
biológicas, químicas y físicas. El estrato córneo se frota y se descama lenta y continuamente. El contenido de agua 
del estrato córneo humano es típicamente alrededor de 15 a 20% del peso seco del tejido, aunque varía dependiendo 
de la humedad del ambiente y el estado de hidratación del individuo. Esta capa se sustituye por células producidas 
por la división de las células más profundas del estrato basal. Disponemos de una epidermis totalmente nueva cada 
25 a 45 días (Marieb 2008). 
 
La melanina, un pigmento que varía entre los colores amarillo, marrón y negro, se producemediante células 
especiales con forma de araña denominadas melanocitos, que se encuentran principalmente en el estrato basal. 
Cuando la piel se expone a la luz solar, que estimula la producción del pigmento melanina por parte de los 
melanocitos, se produce el bronceado. A medida que los melanocitos producen melanina, ésta se acumula en ellos 
en los gránulos fijados a la membrana denominados melanosomas. A continuación, estos gránulos se desplazan 
hasta los extremos de los finos brazos de los melanocitos, donde son absorbidos por los queratinocitos más 
cercanos. Dentro de los queratinocitos, la melanina forma un pigmento de revestimiento en la parte superficial de 
sus núcleos para proteger su material genético de los efectos dañinos de la radiación ultravioleta de la luz solar 
(Marieb 2008). 
 
2.3.2 Dermis 
 
La dermis es la capa subyacente a la epidermis y tiene un grosor de 0.3–3 mm, se conforma de tejido conectivo 
denso en su mayor parte. La epidermis y la dermis están firmemente conectadas. No obstante, la aplicación de calor 
o fricción puede hacer que se separen (Marieb 2008). El tejido conectivo denso (fibroso) que forma la dermis consta 
de dos zonas principales: la papilar y la reticular. Al igual que la epidermis, la dermis varía en grosor. Por ejemplo 
es especialmente gruesa en las palmas de las manos y en las plantas de los pies, pero es bastante fina en los 
 
 14 
párpados (Marieb 2008). La capa papilar es la zona dérmica superior; es irregular y cuenta con proyecciones de 
fijación desde la superficie superior, denominadas papilas dérmicas. Muchas de las papilas dérmicas contienen 
bucles capilares, que aportan nutrientes a la epidermis. Otras alojan receptores del dolor (terminaciones nerviosas 
libres) y entran en contacto con los receptores denominados corpúsculos de Meissne r (Marieb 2008). 
La capa reticular es la capa cutánea más profunda. Contiene vasos sanguíneos, glándulas sudoríparas y sebáceas 
y profundos receptores de presión denominados corpúsculos de pacini. Los fagocitos de esta zona (en realidad, de 
toda la dermis) actúan para evitar que las bacterias que hayan entrado a través de la epidermis penetren más en el 
organismo (Marieb 2008). 
 
Tanto el colágeno como las fibras elásticas que se encuentran en toda la dermis, son responsables de la resistencia 
de la dermis; también atraen y fijan el agua y, así, ayudan a mantener la piel hidratada. Las fibras elásticas 
proporcionan a la piel su elasticidad (Marieb 2008). 
 
La dermis recibe un abundante suministro de los vasos sanguíneos, que desempeñan una importante función en el 
mantenimiento de la temperatura corporal (homeostasis) (Marieb 2008). 
 
2.3.3 Hipodermis 
 
Por debajo de la dermis se encuentra el tejido subcutáneo o hipodermis, que es tejido adiposo principalmente, el 
cual fija la piel a los órganos subyacentes. El tejido subcutáneo actúa como un amortiguador de golpes y aísla los 
tejidos más profundos de los cambios de temperatura extremos que se producen fuera del organismo (Marieb 2008). 
 
2.3.4 Anexos cutáneos 
 
Los anexos cutáneos incluyen glándulas cutáneas, pelo y folículos capilares y uñas. Cada uno de estos apéndices 
surge de la epidermis y desempeña una función única en el mantenimiento de la homeostasis corporal (Marieb 2008). 
 
2.3.4.1 Glándulas cutáneas 
 
Las glándulas cutáneas son todas las glándulas exócrinas que liberan sus secreciones a la superficie cutánea 
mediante conductos. Se dividen en dos grupos: Glándulas sebáceas y glándulas sudoríparas. A medida que las 
células del estrato basal forman estas glándulas, éstas se introducen en las zonas más profundas de la piel y 
finalmente residen casi por completo en la dermis (Marieb 2008). 
 
 15 
 
Las glándulas sebáceas o glándulas oleosas, se encuentran por toda la piel, excepto en las palmas de las manos y 
en las plantas de los pies. El producto de las glándulas sebáceas, el sebo, es una mezcla de sustancias aceitosas y 
células fragmentadas. El sebo es un lubricante que mantiene la piel suave y tersa y evita que el pelo se quiebre. El 
sebo también contiene sustancias químicas que evitan que las bacterias presentes en la superficie cutánea invadan 
las zonas más profundas de la piel (Marieb 2008). 
 
Las glándulas sudoríparas están muy repartidas por la piel. Aunque su número varía, se estima que hay más de 2.5 
millones por persona. Hay dos tipos de glándulas sudoríparas, ecrinas y apocrinas. Las glándulas ecrinas son mucho 
más numerosas y se encuentran por todo el cuerpo. Estas glándulas producen sudor, una secreción transparente 
formada principalmente por agua y algunas sales, vitamina C, restos de desperdicios metabólicos (amoniaco, urea, 
ácido úrico), y ácido láctico. El sudor posee un carácter ácido (pH de 4 a 6), una característica que inhibe el 
crecimiento de las bacterias. Estas glándulas sudoríparas son una parte importante y muy eficaz del sistema de 
regulación del calor corporal (Marieb 2008). 
 
Las glándulas apocrinas están confinadas en gran medida a la zona de las axilas y a la zona genital del cuerpo. Su 
secreción contiene ácidos grasos y proteínas, así como todas las sustancias presentes en la secreción ecrina, por 
tanto puede tener un color lechoso o amarillento. Las glándulas apocrinas empiezan a funcionar durante la pubertad 
bajo la influencia de los andrógenos. También desempeñan una función ínfima en la regulación térmica (Marieb 
2008). 
 
2.3.4.2 Pelo y folículos capilares 
 
El pelo es producido por un folículo capilar, una estructura epitelial flexible. La parte contenida en el folículo se 
denomina raíz, la parte que se proyecta desde la superficie del cuero cabelludo o de la piel se denomina eje. El pelo 
está formado por la división de las células epiteliales del estrato basal bien alimentado en la matriz (zona de 
crecimiento) del bulbo capilar del extremo inferior del folículo. A medida que las células hijas son expulsadas de la 
zona de crecimiento, se queratinizan y mueren. Así, la mayor parte del eje capilar es materia muerta y casi todo 
proteínas (Marieb 2008). Cada pelo consta de un núcleo central denominado médula, rodeado por una capa de 
corteza abultada. Por su parte, la corteza está encerrada por una cutícula más externa formada por una sola capa 
de células que se superponen entre sí como las tejas de un tejado. La cutícula es la zona más queratinizada, 
proporciona fortaleza y ayuda a mantener las capas capilares internas muy compactadas. Puesto que es más 
propensa a sufrir abrasiones, la cutícula tiende a desgastarse por la punta del eje, lo que hace que las fibrillas de 
 
 16 
queratina de las zonas capilares internas se ricen, un fenómeno denominado “puntas abiertas”. El pigmento capilar 
lo componen los melanocitos del bulbo capilar, y se combinan cantidades variables de distintos tipos de melanina 
(amarilla, rojiza, marrón y negra) para producir todas las variedades de color capilar, desde el rubio claro hasta el 
negro (Marieb 2008). 
 
2.3.5 Funciones de la piel 
 
La piel y sus derivados desempeñan funciones críticas muy diversas, la mayoría de las cuales consisten en funciones 
de protección. (Norris 2012, Marieb 2008) 
 Protección: Aísla y amortigua los órganos corporales más profundos y protege todo el organismo frente a 
daños mecánicos (golpes y cortes), daños químicos (como los de los ácidos y bases), daños térmicos (frio 
y calor), radiación ultravioleta (de la luz solar) y bacterias (Marieb 2008). 
 
 Termorregulación: La sofisticada red capilar de la piel y las glándulas sudoríparas (ambas controladas por 
el sistema nervioso) desempeñan una importante función en la regulación de la pérdida de calor de la 
superficie corporal (Marieb 2008). La evaporación desde las glándulas ecrinas sudoríparas es crítica para la 
termorregulación. La dilatación y constricción vascular ayuda a regular el intercambio de caloren la piel para 
preservar el calor en climas fríos y eliminar el calor después del ejercicio (Norris 2012). 
 
 Respuesta inmunológica: La piel es el arma más externa de la respuesta inmune y está diseñada para 
defender contra infecciones, células transformadas y tox inas por medio de la respuesta innata altamente 
desarrollada y la respuesta inmune adquirida local (Norris 2012). La piel también fabrica varias proteínas 
importantes para la inmunidad y sintetiza vitamina D (mediante la luz solar) (Marieb 2008). 
 
 Barrera a la pérdida de agua: El estrato córneo es el componente crítico en la piel normal, el cual previene 
la pérdida de agua transepidermal (Norris 2012). Esta capa contiene grandes cantidades de queratina y está 
cornificada, o endurecida, para ayudar a evitar las pérdidas de agua de la superficie corporal (Marieb 2008). 
 
 Secreción de desechos: Las glándulas sudoríparas ecrinas y apocrinas transportan desechos y también 
proporciona la excreción de sustancias odoríferas (Norris 2012). La piel actúa como un mini sistema 
excretor; la urea, las sales y el agua se pierden con el sudor (Marieb 2008). 
 
 
 17 
 Sensación: La piel es el mayor órgano sensorial. La piel y membranas mucosas son los principales sitios 
de sensación placentera y también de sensaciones desagradables (Norris 2012). Los receptores sensoriales 
cutáneos, que en realidad forman parte del sistema nervioso, se encuentran en la piel. Estos diminutos 
sensores, entre los que se incluyen los receptores del tacto, presión, temperatura y dolor, proporcionan una 
gran cantidad de información sobre nuestro entorno externo. Nos alertan sobre golpes y la presencia de 
factores que dañan los tejidos al igual que nos hacen sentir el viento en el pelo y las caricias (Marieb 2008). 
 
2.3.6 Vías de penetración cutánea 
 
La absorción percutánea generalmente se refiere a la penetración de entidades extrañas en diferentes capas de la 
piel y, posteriormente, la permeación a través de la piel hasta alcanzar la circulación sistémica. La absorción 
percutánea depende de varios eventos; cuando un fármaco se aplica en la piel, éste difunde de forma pasiva desde 
la formulación y se particiona en el SC. El gradiente de concentración es el principal promotor para la administración 
transdérmica (Shahzad, y otros 2015). 
Una vez que el fármaco se encuentra en el SC, hay tres vías principales por las que puede penetrar el SC: a través 
de los apéndices (transapendicular), a través de los dominios intercelulares (intercelular) y a través de las células 
(transcelular) (figura 4) (Alexander, y otros 2012, Schaefer, Redelmeier y Lademann 2011). 
 
 
 
Figura 4. Diagrama representativo de las vías de penetración de fármacos. Modificada de Schaefer y col. 2011 (Schaefer, Redelmeier y 
Lademann 2011). 
 
 
 
 18 
Estas vías no son mutuamente excluyentes, la mayoría de compuestos posiblemente entra o llega a circulación 
sistémica mediante una combinación de vías y la contribución relativa de cada una dependerá de las propiedades 
físico-químicas del fármaco (Hadgraft y Lane 2005, H. A. Benson 2012) y la densidad de apéndices en el sitio de 
aplicación (Garvie-Cook 2016, Alexander, y otros 2012). 
 
La ruta transcelular requiere la penetración repetida del compuesto en y fuera de los corneocitos y los lípidos 
intercelulares. En esta ruta de permeación, por lo tanto, el compuesto debe difundirse a través de ambas regiones 
lipofílicas (lípidos) e hidrófilas (queratina hidratada dentro de corneocitos) del SC (Shahzad, y otros 2015, H. A. 
Benson 2012). La principal vía para la permeación de las moléculas pequeñas sin carga (<500 g/mol), es la 
intercelular. Los lípidos intercelulares, proporcionan la única fase continua dentro del SC, formando estructuras 
laminares entre corneocitos. La permeación de compuestos a través de esta ruta se cree que ocurre por difusión a 
lo largo de y/ o a través de las laminillas de lípidos que proporcionan el paso limitante (Schaefer, Redelmeier y 
Lademann 2011). 
 
Los apéndices penetran en el SC y la epidermis, proporcionando una ruta para la penetración, que "no pasa por" la 
barrera. La densidad de apéndices varía, dependiendo de la localización anatómica, pero es consistentemente baja. 
Esta ruta que presenta una resistencia relativamente baja al transporte juega un papel importante en la iontoforesis 
y se piensa que es muy importante para los compuestos de baja difusividad en el EC, tales como compuestos 
hidrofílicos y de alto peso molecular (Schaefer, Redelmeier y Lademann 2011). 
 
El transporte de fármacos a través del EC se produce por difusión pasiva (Alexander, y otros 2012). La permeación 
de una dosis infinita de una molécula aplicada a la superficie de la piel en un experimento in vitro se puede medir 
con el tiempo y se representa como la cantidad acumulada que penetra (Q) frente al tiempo. El flujo (J) de fármaco 
a través del EC en el estado estacionario, se puede ver de manera simple en base a la ley de difusión de Fick 
(ecuación 1) (Schaefer, Redelmeier y Lademann 2011, H. A. Benson 2012, Williams y Barry 2012): 
 
𝐽 =
𝑑𝑄
𝑑𝑡
=
𝐷𝑃𝐶
ℎ
 ……………………………………………Ecuación 1 
 
Donde Q es la cantidad que penetra por unidad de área, D es el coeficiente de difusión del fármaco en la piel, P es 
el coeficiente de reparto en la membrana, C es la concentración de fármaco, y h es el espesor de la membrana (H. 
A. Benson 2012). Debido a que el EC es la principal barrera para la mayoría de los fármacos, el coeficiente de 
difusión y la longitud del camino de la ruta intercelular a través del estrato córneo so n más relevantes (H. A. Benson 
2012). 
 
 19 
2.4 Estrategias para incrementar la absorción transdérmica de fármacos 
 
Debido a que el estrato corneo representa una excelente barrera, limita el número de moléculas que pueden ser 
administradas a través de la piel a tasas terapéuticamente relevantes por difusión pasiva, a unos pocos compuestos 
que poseen las propiedades fisicoquímicas y farmacológicas requeridas. Por ello, se ha realizado un extenso estudio 
para desarrollar estrategias para quebrantar, de una manera controlada y reversible, esta barrera (Alexander, y otros 
2012). 
 
Hoy en día se cuenta con métodos como los esquematizados en la figura 5, que permiten mejorar y controlar el 
transporte a través de la piel, y ampliar la cantidad de fármacos administrados por esta vía (fármacos hidrofóbicos, 
hidrofílicos y macromoléculas) (Paudel, y otros 2010). Estos métodos se dividen en químicos y físicos (Alexander, y 
otros 2012, Roussel, y otros 2015), y difieren respectivamente, en las estrategias utilizadas: 1) aumento de la 
permeabilidad mediante el uso de promotores de la permeación o de vehículos, matrices o estructuras que 
constituyen así mismo un promotor de la permeabilidad por difusión pasiva y/o 2) la generación de una fuerza motriz 
que actúa sobre el fármaco, las estructuras y apéndices de la piel. Así dentro de estas ingeniosas tecnologías 
desarrolladas podemos destacar en resumen desde potenciadores químicos hasta medios físicos como la 
iontoforesis, microporación y las ondas de presión generadas por los efectos de ultrasonido o la combinación 
sinérgica de técnicas (Alexander, y otros 2012). En cualquier caso es indispensable que la permeabilidad de la 
barrera se vea comprometida de manera reversible, recuperando su función una vez concluido el tratamiento 
(Ganem-Rondero 2011). 
 
Además, han sido probadas varias combinaciones de métodos promotores y algunas de estas han dado lugar a un 
aumento en la penetración de fármacos en la piel. Muchas de estas combinaciones implican dos o tres métodos 
físicos, tales como la iontoforesis y la electroporación, electroporación y tratamiento con láser. Otros métodos 
comprenden combinaciones de un método eléctrico con potenciadores químicos. También se ha reportado el uso 
de métodos eléctricoscon formulaciones a base del diseño de sistemas estructurados, tales como aquellas basadas 
en liposomas. En este contexto, sin embargo, existen sólo unos pocos estudios sobre la combinación de un método 
eléctrico con fármacos formulados en microemulsiones (Sintov y Brandys-Sitton 2006). 
 
 20 
 
Figura 5. Algunas técnicas promotoras de la permeación (Brown, y otros 2006). 
 
2.4.1 Promotores químicos de la absorción 
 
Los promotores químicos o potenciadores químicos de la penetración, son compuestos farmacológicamente 
inactivos que interactúan con los componentes del SC, aumentando la permeabilidad de la piel de una manera 
temporal (H. A. Benson 2012, Alexander, y otros 2012). Estos compuestos se incorporan en una formulación para 
mejorar la difusividad y solubilidad de fármacos a través de la piel, lo cual reduce de forma reversible la resistencia 
de barrera de la piel, permitiendo que el fármaco penetre en los tejidos viables y llegue a la circulación sistémica 
(Alexander, y otros 2012, Williams y Barry 2012). Eludir esta barrera es un requisito previo para una eficaz 
administración dérmica/transdérmica de los fármacos (Dragicevic , Atkinson y Maibach 2015). 
 
Las ventajas de los potenciadores químicos sobre los físicos (tales como iontoforesis, sonoforesis, electroporación, 
etc.), son: flexibilidad de diseño, facilidad de aplicación, posibilidad de autoadministración, administración de fármaco 
a través de sistemas de liberación prolongada, cumplimiento por parte del paciente y su incorporación en 
formulaciones simples y de bajo costo. Sin embargo, dentro de las desventajas de estos compuestos tenemos la 
TÉCNICAS 
PROMOTORAS
QUÍMICAS
Pomotores 
quimicos 
Alcoholes
Ácido grasos
Tensoactivos 
Amidas
Aminas
Sistemas 
supersaturados
Profarmacos 
Sistemas 
dispersos 
Microemulsion
Liposomas 
Nanopartículas 
FÍSICAS 
Métodos 
electricos
Iontoforesis
Electroporación
Métodos 
mecanicos
Microagujas
Abrasión
Succión
inyección sin aguja
Estiramiento
Otros
Sonoforesis y 
fonoforesis 
Magnetoforesis 
Radio frecuencia
Láser y ondas 
fotomecánicas 
Termoforesis
 
 21 
posibilidad de causar irritación en la piel; algunos tienen baja eficacia en los niveles terapéuticos utilizados, y no 
mejoran la administración de macromoléculas (Dragicevic , Atkinson y Maibach 2015). Algunas de las propiedades 
más deseables para los potenciadores de la penetración han sido reportadas como (Dragicevic , Atkinson y Maibach 
2015, H. A. Benson 2012, Williams y Barry 2012): 
 
 No debe irritar la piel y no debe ser tóxico ni alergénico. 
 Debe tener un efecto rápido, reproducible y predecible, pero sin presentar actividad 
farmacológica. 
 Debe trabajar unidireccionalmente, es decir, mejorar la penetración del fármaco en la piel, 
mientras que evita la salida de material endógeno del cuerpo. 
 Tras la eliminación del potenciador, se espera una recuperación rápida y completa de las 
propiedades de la piel. 
 Debe ser compatible con los fármacos y excipientes en la formulación. 
 Debe ser cosméticamente aceptable cuando se aplica a la piel. 
 
A pesar de mostrar algunas limitaciones, un grupo consistente de compuestos químicos se ha utilizado durante años 
con seguridad y eficacia en los sistemas dérmicos y transdérmicos (Dragicevic , Atkinson y Maibach 2015). El efecto 
de estos promotores puede explicarse en parte por la teoría propuesta por Barry conocida como “Partición lípido -
proteína” la cual propone que estas sustancias pueden incrementar la administración transdérmica de fármacos 
mediante mecanismos como (Williams y Barry 2012): 
 
a) Interrupción de la bicapa lipídica intercelular (modificación de lípidos-figura 6) 
b) Interacción con las proteínas intracelulares de l SC (modificación de proteínas) 
c) El aumento de la partición de un fármaco, co-promotor o co-disolvente en el SC (promoción 
de partición) 
Sin embargo también pueden modificar la actividad termodinámica del fármaco en la formulación transdérmica (H. 
A. Benson 2012), pudiendo ser clasificados en base a la relación estructural que presentan (tabla 2) y a menudo 
funcionan bien cuando se usan juntos, es decir, que muestran efectos sinérgicos en la mejora de la penetración del 
fármaco en y a través de la piel (Williams y Barry 2012). 
 
 
 
 22 
 
Figura 6. Posibles efectos de los potenciadores químicos de la penetración en la estructura de la bicapa lipídica (Roussel, y otros 2015). 
 
 
 
Tabla 2. Clasificación de algunos promotores químicos, ejemplos y mecanismos de acción. 
Promotor Ejemplos Mecanismo REF. 
Alcoholes 
Etanol 
NovolTM (Alcohol 
oleico) 
 Extracción y fluidización de lípidos 
 Extracción de proteínas 
 Hinchamiento de la capa córnea 
 Aumento de la partición del fármaco, solubilidad del 
fármaco y el cambio de la actividad termodinámica del 
fármaco 
 
(Karande y Mitragotri 2009, 
Roussel, y otros 2015, 
Dragicev ic , Atkinson y 
Maibach 2015) 
Amidas 
Azone® 
Cicloamidas 
 Fluidificación de los lípidos estructurales del EC o el 
cambio de la fuerza impulsora termodinámica través de la 
piel 
(Dragicev ic , Atkinson y 
Maibach 2015, H. A. Benson 
2012, Chen, y otros 2014) 
Ácidos grasos Ácido oleico 
 Perturbación de la bicapa lipídica 
 Fluidificación de los lípidos estructurales del EC 
(Walker y Smith 1996, H. A. 
Benson 2012) 
Esteres 
Miristato de 
isopropilo, Palmitato 
de isopropilo 
 Aumento de la fluidez de la bicapa lipídica 
 Incremento de la solubilidad del fármaco en el EC 
(H. A. Benson 2012, Walker y 
Smith 1996) 
Alcoholes de 
éter 
Transcutol®  Incremento de la solubilidad del fármaco en el EC 
(Dragicev ic , Atkinson y 
Maibach 2015, H. A. Benson 
2012, Williams y Barry 2012) 
 
 23 
Tensoactivos 
Tensoactivos no 
iónicos 
Polisorbatos 
(Tween® 20, 
Tween® 80, Brij®, 
Kolliphor® EL, etc.) 
 Aumento de la fluidez de la bicapa lipídica, solubilización y 
extracción de los lípidos 
 Interacciones con los filamentos de queratina en los 
corneocitos 
 Cambio de la actividad termodinámica del fármaco, lo que 
permite la penetración más eficaz en la piel 
(Dragicev ic , Atkinson y 
Maibach 2015, Karande y 
Mitragotri 2009, Williams y 
Barry 2012) 
Sulfóxidos y 
análogos 
Dimetilsulfoxido 
(DMSO) 
 Extracción de lípidos de la piel e interacción con las 
cadenas alquilo 
 Interacciones con la queratina, cambio de la conformación 
helicoidal α a β 
 Desplazamiento de las moléculas de agua presentes en 
las proteínas y de los grupos polares de los lípidos 
(Walker y Smith 1996, H. 
Benson 2005, Williams y 
Barry 2012) 
Terpenos y 
sus derivados 
D-limoneno 
L-mentol 
 Disrupción del dominio lipídico intercelular (Fármacos 
hidrofílicos) 
 Aumento de la partición de fármaco en el EC (Fármacos 
lipofílicos) 
 Incremento en la conductividad eléctrica del EC dando 
lugar a vías de entrada para compuestos polares 
(Walker y Smith 1996, 
Dragicev ic , Atkinson y 
Maibach 2015, Williams y 
Barry 2012) 
Fosfolípidos Fosfatidilcolina 
 Las estructuras de auto ensamble mejoran la partición del 
fármaco encapsulado y perturban la bicapa lipídica 
(Karande y Mitragotri 2009, 
Dragicev ic , Atkinson y 
Maibach 2015) 
Agua 
 Perturbación de la bicapa lipídica 
 Hidratación del EC 
(Roussel, y otros 2015, 
Dragicev ic , Atkinson y 
Maibach 2015, H. 
Benson 2005) 
 
2.4.2 Promotores físicos de la absorción 
 
La posibilidad de aumentar el número de fármacos administrados en la piel o aumentar la permeación de aquellas 
moléculas que presentan baja permeabilidad no puede llevarse a cabo eficazmente en todos los casos mediante el 
uso de promotores químicos. El uso de técnicas físicas proporciona un método alternativo eficaz para la mejora de 
la permeación en tales casos (Walker y Smith 1996). La forma física más antigua y por mucho la más popular para 
superar la barrera de la piel es el uso deagujas hipodérmicas. En muchos casos es el único método viable para 
administrar compuestos poco permeables y altamente inestables (Paudel, y otros 2010). Sin embargo, este método 
causa dolor y trauma. 
 
Para hacer frente a estos inconvenientes, se han investigado varios métodos para mejorar la administración a través 
de la piel, tales como métodos mecánicos: Inyección directa (por ejemplo, microagujas o inyecciones a presión), la 
cual permite irrumpir el SC para administrar una sustancia activa a una profundidad predeterminada, tratamiento con 
cintas adhesivas, microdermoabrasión o abrasión térmica, las cuales mejoran la penetración (en parte) mediante la 
reducción del espesor del estrato corneo, mientras que la flexión o el estiramiento puede causar un debilitamiento 
general de la barrera. El masaje también puede promover la ruta de entrega folicular, que se muestra e n particular 
para micropartículas, que pueden ser cargadas con un fármaco para crear un reservorio. Por otra parte, el uso de 
 
 24 
láseres o tecnologías cavitacionales eliminan la barrera del SC en sitios discretos, formando microporos o 
microcanales a través de los cuales puede ocurrir la difusión. Por último, existen tecnologías como la sonoforesis, 
magnetoforesis e iontoforesis, las cuales se basan en la aplicación de corrientes y/o campos eléctricos o magnéticos, 
diseñados para mejorar la penetración mediante el aumento de la fuerza de accionamiento de un penetrante (H. A. 
Benson 2012). 
 
Estos métodos permiten desarrollar sistemas de fácil uso y proporcionar esquemas de administración flexibles, 
siendo capaces de producir perfiles de administración tipo bolo, así como liberación sostenida de fármacos (Paudel, 
y otros 2010). Básicamente, estas técnicas se aplican con el objetivo de : (a) promover la penetración de fármacos 
que normalmente no atraviesan la barrera cutánea (fármacos de alto peso molecular como pueden ser hormonas), 
(b) aumentar la penetración de aquellos fármacos que penetran en concentraciones subterapéuticas y (c) reducir los 
períodos de latencia de aquellos productos aplicados tópicamente (H. A. Benson 2012). 
 
2.4.2.1 Iontoforesis 
 
La iontoforesis provee una alternativa no invasiva para la administración de fármacos (Kalia, y otros 2004). Permite 
una administración controlada mediante la aplicación de una corriente constante de bajo voltaje (Kalia, y otros 2004, 
Ganem-Rondero 2011) la cual implica la aplicación de un pequeño potencial eléctrico para mantener dicha corriente 
constante, lo cual permite el transporte de moléculas polares y cargadas a través de la piel (Kalia, y otros 2004). La 
velocidad de liberación se modula variando la densidad de corriente (Ganem-Rondero 2011), ya que la cantidad de 
fármaco administrado es directamente proporcional a la cantidad de carga que pasa; por lo tanto, ambos factores, 
cantidad de dosis y velocidad de liberación y absorción dependen de la corriente aplicada, la duración de dicha 
corriente y el área superficial de la piel en contacto con el compartimento del electrodo (Kalia, y otros 2004). 
 
Otras ventajas incluyen un rápido inicio del efecto farmacológico y la posibilidad de detener el transporte una vez 
que la corriente se interrumpe, además de que ha permitido aumentar el número de fármacos que pueden ser 
administrados mediante esta ruta, el perfil se puede personalizar para lograr la cinética de administración de fármaco 
deseada dependiendo de si se requiere un suministro continuo o pulsátil, reduce la variabilidad intra e inter individual 
(Kalia, y otros 2004) y proporciona un suministro más eficiente por unidad de área correspondiente a una reducción 
sustancial en el área superficial (por ejemplo, pueden usarse parches de menor tamaño) (Kalaria, y otros 2012). Hay, 
sin embargo, sólo unos pocos estudios sobre la combinación de un método eléctrico con fármacos formulados en 
microemulsiones (Sintov y Brandys-Sitton 2006). 
 
 25 
2.4.2.1.1 Electroquímica de la Iontoforesis 
 
Un dispositivo iontoforético comprende una fuente de alimentación y dos comp artimientos de electrodos (figura 7). 
La formulación del fármaco que contiene la molécula ionizada (D+) se coloca en el compartimiento del electrodo que 
tiene la misma carga. El electrodo con carga opuesta se coloca en un sitio distal en la pie l. Aunque hay muchos 
tipos de electrodos, el más adecuado para la iontoforesis es el par Ag/AgCl, ya que evita los descensos bruscos de 
pH que se ven con otros electrodos (por ejemplo electrodos Pt-metálicos). Los electrodos de Ag/AgCl tienen la 
ventaja de que su electroquímica se produce a voltajes más bajos que los necesarios para la electrólisis del agua, 
la cual es indeseable por dos razones: primero, los protones generados en el ánodo compiten por la carga y debido 
a su pequeño tamaño y la alta movilidad, pueden reducir significativamente la eficiencia de suministro de fármaco ; y 
segundo, el pH bajo producido en el compartimento anódico puede conducir a quemaduras en la piel debidas al 
ácido y puede tener un efecto adverso sobre la estabilidad del fármaco. Una vez que se aplica la corriente, el campo 
eléctrico impone una direccionalidad del movimiento de los iones presente s: movimiento del compartimiento anódico 
hacia el catódico en el caso de las cargas positivas, mientras que los aniones se mueven en la dirección opuesta 
(Kalia, y otros 2004). 
 
La electroquímica que ocurre en el ánodo Ag requiere la presencia de iones Cl- en el compartimiento anódico: este 
requisito por lo general conduce a una disminución en la eficiencia de administración de fármacos , ya que el NaCl 
comúnmente utilizado para proporcionar Cl- también introduce concentraciones significativas de iones Na+ de gran 
movilidad que compiten de manera muy eficaz con el fármaco para transportar corriente. A medida que los iones Cl - 
llegan a la interfaz electrodo-solución, reaccionan con la plata metálica para formar cloruro de plata, q ue a causa de 
su bajo producto de solubilidad, se deposita en la superficie del electrodo, liberando al mismo tiempo un electrón. A 
fin de mantener la electroneutralidad en el compartimiento anódico, un catión debe moverse fuera del compartimiento 
e ir hacia la piel o un anión debe dejar la piel y pasar a la cámara anódica. En el compartimiento catódico, el AgCl 
se reduce por la llegada de los electrones de la fuente de alimentación y produce plata metálica junto con un ion 
Cl-, que pasa a la solución. De nuevo, para mantener la electroneutralidad, esto debe ser compensado por la llegada 
al cátodo de un catión proveniente de la piel o por la pérdida de un anión. Dado que el circuito eléctrico se completa 
con los iones inorgánicos endógenos que están presentes en la piel, principalmente Na+ y Cl-, estas últimas especies 
pueden tener un impacto sobre la eficiencia de transporte de fármacos (Kalia, y otros 2004). 
 
 El uso de puentes salinos permite reducir la cantidad de cationes en competencia en el compartimiento donador, ya 
que el puente salino contiene suficientes iones Cl -, añadidos como NaCl, para mantener la electroquímica anódica, 
 
 26 
lo cual permite controlar los efectos de los iones inorgánicos en la eficiencia de transporte del fármaco (Ackaert, y 
otros 2010). 
 
 
Figura 7. Esquema de un sistema iontoforético. 
 
 
2.4.2.1.2 Mecanismos de transporte iontoforético 
 
Ha habido una serie de análisis detallados de los mecanismos de la iontoforesis y fenó menos iontoforéticos. La 
iontoforesis mejora la administración de fármacos a través de la piel mediante tres mecanismos, los cuales están 
implicados en el transporte de fármacos: (1) permeación pasiva a través de la piel, (2) electrorepulsión o 
electromigración, en el que el ion es repelido desde un electrodo de la misma carga, y (3) la electroósmosis, que es 
el movimiento de convección de un disolvente a través de un "poro" cargado