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Actualizaciones en Endocrinología - 3 TIROIDES 2.a edición 00 Yturriaga (preliminares)i I00 Yturriaga (preliminares)i I 28/2/07 09:51:1228/2/07 09:51:12 00 Yturriaga (preliminares)i II00 Yturriaga (preliminares)i II 28/2/07 09:51:1328/2/07 09:51:13 TIROIDES, 2.a edición No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmisión de ninguna otra forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright. Derechos reservados © 2007 respecto de la segunda edición en español, por CARLOS DIÉGUEZ GONZÁLEZ, RAFAEL YTURRIAGA MATARRANZ Y SERONO McGRAW-HILL - INTERAMERICANA DE ESPAÑA, S. A. U. Edif cio Valrealty Basauri, 17, 1.a planta 28023 Aravaca (Madrid) ISBN: 978-84-481-5705-0 ISBN: 978-84-481-5706-7 (Ed. personalizada) Depósito legal: M. Preimpresión: MonoComp, S. A. Cartagena, 43. 28028 Madrid Impreso en IMPRESO EN ESPAÑA - PRINTED IN SPAIN 00 Yturriaga (preliminares)i IV00 Yturriaga (preliminares)i IV 28/2/07 09:51:1328/2/07 09:51:13 P. Álvarez Vázquez Sección de Endocrinología Complejo Hospitalario Cristal-Piñor Orense S. Ares Segura Servicio de Neonatología Hospital Materno Infantil La Paz Madrid J. Barreiro Conde Unidad de Endocrinología Pediátrica Crecimiento y Adolescencia Departamento de Pediatría Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela A. Benito Berlinches Servicio de Anatomía Patológica Hospital Ramón y Cajal Madrid P. Benito López Servicio de Endocrinología y Nutrición Departamento de Medicina Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba J. Bernal Carrasco Instituto de Investigaciones Biomédicas Consejo Superior de Investigaciones Científicas Universidad Autónoma Madrid C. Caballero Loscos Servicio de Medicina Nuclear Hospital Ramón y Cajal Madrid L. Castro-Feijóo Unidad de Endocrinología Pediátrica Crecimiento y Adolescencia Departamento de Pediatría Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela J. J. Corrales Hernández Sección de Endocrinología Departamento de Medicina Hospital Universitario de Salamanca A. Crespo Díez Servicio de Medicina Nuclear Hospital Ramón y Cajal Madrid E. Dulín Íñiguez Laboratorio de Cribado Neonatal de la Comunidad de Madrid Hospital Gregorio Marañón Madrid A. Ferrández Longás Unidad de Endocrinología Pediátrica Hospital Materno Infantil Miguel Servet Zaragoza COMITÉ EDITORIAL C. Diéguez González Unidad de Endocrinología Facultad de Medicina Universidad de Santiago de Compostela R. Yturriaga Matarranz Servicio de Pediatría Hospital Ramón y Cajal Madrid AUTORES 00 Yturriaga (preliminares)i V00 Yturriaga (preliminares)i V 28/2/07 09:51:1328/2/07 09:51:13 M.ª A. Gálvez Moreno Servicio de Endocrinología y Nutrición Departamento de Medicina Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba M. C. García García Departamento de Fisiología Facultad de Medicina Universidad de Santiago de Compostela R. García González Servicio de Anatomía Patológica Hospital Ramón y Cajal Madrid R. V. García-Mayor Servicio de Endocrinología, Diabetes, Nutrición y Metabolismo Complejo Hospitalario Universitario Vigo A. Gilsanz Peral Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario La Fe Valencia J. M. Gómez Sáez Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario de Bellvitge Barcelona J. I. Labarta Aizpún Unidad de Endocrinología Pediátrica Hospital Materno Infantil Miguel Servet Zaragoza J. Lado Abeal Unidad de Enfermedades Tiroideas y Metabólicas Departamento de Medicina Universidad de Santiago de Compostela L. Lima Rodríguez Departamento de Fisiología Facultad de Medicina Universidad de Santiago de Compostela J. P. López-Siguero Unidad de Endocrinología Pediátrica Hospital Materno Infantil Carlos Haya Málaga E. Mayayo Dehesa Unidad de Endocrinología Pediátrica Hospital Materno Infantil Miguel Servet Zaragoza M.ª J. Molina Puertas Servicio de Endocrinología y Nutrición Departamento de Medicina Hospital Universitario Reina Sofía Córdoba C. Monroy Morante Servicio de Cirugía general y digestivo Hospital Ramón y Cajal Madrid J. C. Moreno Navarro Consejo Superior de Investigaciones Científicas Instituto de Investigaciones Biomédicas Consejo Superior de Investigaciones Científicas y Universidad Autónoma Madrid J. A. Moreno Molina Unidad de Endocrinología Pediátrica Hospital Materno Infantil Carlos Haya Málaga G. Morreale de Castro Consejo Superior de Investigaciones Científicas Instituto de Investigaciones Biomédicas Consejo Superior de Investigaciones Científicas y Universidad Autónoma Madrid J. Ordás Santo-Tomás Servicio de Maternidad y Ginecología Hospital La Paz Madrid F. Palos Paz Unidade de Enfermedades Tiroideas y Metabólicas Departamento de Medicina Universidad de Santiago de Compostela L. F. Pérez Méndez Sección de Nutrición Complejo Hospitalario Universitario Vigo M. Pombo Arias Unidad de Endocrinología Pediátrica Crecimiento y Adolescencia Departamento de Pediatría Hospital Clínico Universitario Santiago de Compostela B. Puga González Psicóloga Centro de Crecimiento Andrea Prader Zaragoza VI Autores 00 Yturriaga (preliminares)i VI00 Yturriaga (preliminares)i VI 28/2/07 09:51:1328/2/07 09:51:13 J. Quero Jiménez Servicio de Neonatología Hospital Materno Infantil La Paz Madrid M. D. Rodríguez-Arnao Unidad de Endocrinología Pediátrica Hospital General Gregorio Marañón Madrid A. Rodríguez Sánchez Unidad de Endocrinología Pediátrica Hospital General Gregorio Marañón Madrid P. Ros Pérez Servicio de Pediatría Hospital Ramón y Cajal Madrid F. Salamé Gamarra Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Ramón y Cajal Madrid F. Salinas Legarreta Servicio de Radiodiagnóstico Hospital Ramón y Cajal Madrid P. Santisteban Sanz Instituto de Investigaciones Biomédicas Consejo Superior de Investigaciones Científicas Universidad Autónoma Madrid I. Sanz González de Suso Sección de Citología Servicio de Anatomía Patológica Hospital Ramón y Cajal Madrid S. Serrano Belmar Médico Radiólogo Clínica La Zarzuela Madrid A.Valle Traid Unidad de Endocrinología Pediátrica Hospital Materno Infantil Miguel Servet Zaragoza U. C. Vera Schmulling Servicio de Medicina Nuclear Hospital Ramón y Cajal Madrid Autores VII 00 Yturriaga (preliminares)i VII00 Yturriaga (preliminares)i VII 28/2/07 09:51:1328/2/07 09:51:13 00 Yturriaga (preliminares)i VIII00 Yturriaga (preliminares)i VIII 28/2/07 09:51:1328/2/07 09:51:13 CONTENIDO Prefacio.................................................................................................................... Capítulo 1. FISIOLOGÍA DEL TIROIDES, María del Carmen García, Luis Lima ............................................................................................................... 1 Capítulo 2. PROLIFERACIÓN Y DIFERENCIACIÓN TISULAR DEL TIROIDES, Pilar Santisteban ................................................................................................... 31 Capítulo 3. BASES GENÉTICAS DE ENFERMEDADES TIROIDEAS, Joaquín Lado, Fernando Palos ............................................................................. 47 Capítulo 4. TÉCNICAS DE IMAGEN EN LA PATOLOGÍA TIROIDEA, Fares Salamé, Sergio Serrano, Fernando Salinas ................................................ 61 Capítulo 5. MEDICINA NUCLEAR EN LA ENFERMEDAD TIROIDEA, Carmen Caballero, Ute Corina Vera, Ángel Crespo ............................................................ 71 Capítulo 6. FÁRMACOS Y FUNCIÓN TIROIDEA, Juan José Corrales ................. 81 Capítulo 7. ALTERACIONES TIROIDEAS EN EL RECIÉN NACIDO, Susana Ares, Gabriela Morreale, José Quero ..................................................................... 91 Capítulo 8. CRIBADO DEL HIPOTIROIDISMO NEONATAL, María Dolores Rodríguez-Arnao, Amparo Rodríguez, Elena Dulín ...............................................109 Capítulo 9. ANATOMÍA PATOLÓGICA: HISTOLOGÍA Y CITOLOGÍA DE LA PATOLOGÍA TIROIDEA, Ricardo García, Itzíar Sanz, Amparo Benito ..... 117 Capítulo 10. HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO, Juan Pedro López-Siguero, José Antonio Moreno ............................................................................................ 137 Capítulo 11. DESARROLLO PSICOMOTOR EN EL HIPOTIROIDISMO CONGÉNITO, Esteban Mayayo, Beatriz Puga, Antonio Valle, José Ignacio Labarta, Ángel Ferrández ...................................................................................... 151 Capítulo 12. BOCIO ENDÉMICO, Lidia Castro-Feijóo, Jesús Barreiro, Manuel Pombo ....................................................................................................... 173 00 Yturriaga (preliminares)i IX00 Yturriaga (preliminares)i IX 28/2/07 09:51:1328/2/07 09:51:13 XI X Contenido Capítulo 13. DISHORMONOGÉNESIS TIROIDEA, José Carlos Moreno .............. 189 Capítulo 14. FISIOPATOLOGÍA DE LOS TRANSPORTADORES DE HORMONAS TIROIDEAS Y SÍNDROME DE RESISTENCIA A LAS HORMONAS TIROIDEAS, Juan Bernal .................................................... 205 Capítulo 15. AUTOINMUNIDAD Y TIROIDES, Ricardo V. García, Paula Álvarez, Luisa F. Pérez ........................................................................................................ 219 Capítulo 16. HIPERTIROIDISMO, Alberto Gilsanz ................................................... 235 Capítulo 17. CÁNCER DE TIROIDES, José Manuel Gómez ................................... 253 Capítulo 18. CIRUGÍA DE TIROIDES, Carlos Monroy ............................................ 267 Capítulo 19. EL TIROIDES Y LAS ENFERMEDADES SISTÉMICAS, M.a Ángeles Gálvez, M.a José Molina, Pedro Benito ............................................ 285 Capítulo 20. EMBARAZO Y POSPARTO: TIROIDES, Juan Ordás ........................ 291 Capítulo 21. EL TIROIDES EN LA UCI, Purificación Ros ....................................... 301 Índice ........................................................................................................................ 315 00 Yturriaga (preliminares)i X00 Yturriaga (preliminares)i X 28/2/07 09:51:1428/2/07 09:51:14 En el año 1999, veía la luz la primera edición de la monografía Tiroides de esta serie de Actualiza- ciones en Endocrinología. Entonces, era el cuarto volumen, después de dos sobre Crecimiento y uno sobre Pubertad, si bien el primero editado por McGraw-Hill/Interamericana. Ocho años más tarde, acometemos el reto de mejorar el contras- tado éxito de la primera edición, con la ventaja de conservar intacto nuestro espíritu de trabajo y contar con unos f abulosos autores, elegidos con dificultad por la abundancia de colegas es- pañoles expertos en este tema. Los 19 capítulos de la edición de 1999 se han convertido en 21, con cambios sustanciales en muchos de ellos y, por supuesto, con ejem- plar actualidad en todos, tanto por el contenido como por las citas bibliográficas. Como siempre, tratamos de hermanar la edad pediátrica con la adulta, así como la actua- lización de los aspectos referidos a las ciencias básicas ligados con la vertiente clínico-práctica, objetivos principales de esta serie. Se inicia esta monograf ía con un muy am- plio capítulo sobre «Fisiología del tiroides», elemental para la comprensión de todos los siguientes. De manera clara y didáctica, e xpo- ne la estructura de las hormonas tiroideas, el metabolismo del yodo, la biosíntesis hormonal, su transporte, metabolismo y mecanismos de acción, así como las acciones biológicas de estas hormonas y la re gulación de la función tiroidea. El capítulo siguiente trata de «Prolifera- ción y diferenciación tisular del tiroides», re- sumiendo las bases moleculares y celulares de la proliferación, diferenciación y desarrollo de la glándula tiroidea, con información actual de los principales genes que diferencian la función tiroidea así como de los principales factores de transcripción tiroideos, responsables de la e x- presión génica y, por tanto, determinantes del fenotipo tiroideo. Hermanado con el capítulo anterior , el de «Bases genéticas de las enfermedades tiroideas» trata, en primer lug ar, del origen y la transmi- sión de las enfermedades genéticas para, luego, ceñirse a las bases genéticas del hipotiroidismo congénito no endémico, de los síndromes de re- sistencia a la acción de las hormonas tiroideas, de las enfermedades tiroideas autoinmunes y, por último, de la patología tumoral de la glándula. Es inevitable el solapamiento de algunos temas concretos en algunos capítulos, pero creemos que ello no sólo no es ne gativo, sino enriquecedor, por el distinto enfoque dado por los autores, lo que lleva a una mejor compren- sión y conocimiento. En esta ocasión, hemos di vidido la v alo- ración tiroidea por imagen en dos capítulos. «Técnicas de imagen en la patología tiroidea» trata de las aplicaciones de la ecograf ía, la to- mografía computarizada y la resonancia nuclear magnética en el estudio de la patología tiroidea, centrándose fundamentalmente en el papel de la técnica de ultrasonidos en la enfermedad no- dular tiroidea, problema diagnóstico más fre- cuente en la clínica diaria. La técnica ecográfica selecciona los nódulos candidatos a la punción aspirativa, PAAF, sirviendo igualmente como guía para ella, además de ser también clave para el estudio prequirúrgico y de se guimiento del cáncer tiroideo. Las otras dos técnicas contribu- yen al estudio de la extensión local y a distancia del cáncer de tiroides. «Medicina Nuclear en la enfermedad tiroidea» es un interesante capítulo en que se justif ica y explica el papel de estos servicios por la información que comportan de imágenes y pruebas funcionales, así como para PREFACIO 00 Yturriaga (preliminares)i XI00 Yturriaga (preliminares)i XI 28/2/07 09:51:1428/2/07 09:51:14 el tratamiento de las enfermedades tiroideas. Se expone con claridad la gammagrafía tiroidea en la hipofunción o hiperfunción glandular y en los nódulos tiroideos explorados con distintos traza- dores para, posteriormente, desarrollar el aspecto terapéutico de toda la patología de esta glándula: hipertiroidismo, bocios no quirúrgicos y cáncer diferenciado y medular del tiroides. Viene a continuación el capítulo de «Fárma- cos y función tiroidea», en donde se describen los fármacos que alteran, en sentido positivo o nega- tivo, la secreción de TSH, la síntesis o secreción de tiroxina y triyodotironina, el transporte de las hormonas tiroideas circulantes, el metabolismo de éstas y la absorción de tiroxina, f inalizando con una descripción sucinta de varias enfermeda- des y de su tratamiento específico, con la posible disfunción tiroidea secundaria. En el capítulo de «Alteraciones tiroideas en el recién nacido» se expone la maduración de la función tiroidea en el feto, la importante transferencia de las hormonas tiroideas mater - nas al feto, con su papel vital en el desarrollo del sistema nervioso central y la maduración de la función tiroidea en el niño pretérmino, finaliza con un práctico esquema del control clínico de la función tiroidea en estos niños inmaduros así como del efecto de algunos medicamentos so- bre la función tiroidea y las pruebas analíticas. Seguidamente, en el «Cribado del hipotiroi- dismo neonatal», se describe de manera bre ve y práctica la metodología para la obtención de muestras, el procedimiento analítico empleado, un algoritmo de detección del hipotiroidismo pri- mario en el recién nacido, la incidencia registrada con este procedimiento así como el futuro de este importante método diagnóstico. Posteriormente, la «Anatomía patológica: histología y citología de la patología tiroidea» desarrolla, primero, la patología tumoral y no tumoral del tiroides y a continuación la técnica de PAAF, con sus indicaciones, contraindica- ciones y posibles complicaciones,así como su rentabilidad y ef icacia en toda la patología tiroidea. Después, en el capítulo de «Hipotiroidismo congénito», se aglutinan y resumen de manera clara muchos aspectos comentados en capítulos anteriores, con una e xposición detallada de la dosis de levotiroxina adecuada según las edades de los pacientes. Prácticamente sin interrupción, nos encontramos con el «Desarrollo psicomotor en el hipotiroidismo congénito», con un exce- lente análisis del cociente de desarrollo/cociente intelectual en un grupo de pacientes con esta patología detectados por el cribado neonatal en Aragón y tratados precozmente, con seguimien- to posterior; los autores de este trabajo original plantean una serie de cuestiones, así como una amplia discusión del tema. El «Bocio endémico» es un capítulo clásico en cualquier tratado sobre el tiroides. Se descri- ben las «enfermedades por deficiencia de yodo» y el bocio endémico en sus aspectos etiológicos y clínicos, así como en el de su prevención con suplementos de yodo y algunos problemas en- contrados con esta profilaxis. En la «Dishormonogénesis tiroidea» se ex- plican los fundamentos bioquímicos y genéticos de la función tiroidea, y se presenta la clasif i- cación de sus trastornos, desde los defectos del transporte basal del yodo, la hiporrespuesta a la TSH, los defectos de organificación, o de la des- yodación de yodotirosinas y de la transcripción tiroidea, así como la posible relación entre la dishormonogénesis y los tumores tiroideos. En el capítulo de «Fisiopatología de los transportadores de hormonas tiroideas y sín- drome de resistencia a las hormonas tiroideas», tema nada fácil de comprender, se describen pri- mero las alteraciones de las hormonas tiroideas en mutaciones del MCT8 y, posteriormente, el propio síndrome de resistencia, con sus carac- terísticas clínicas, su genética, incidencia, trata- miento y, de una manera amplia, su patogenia, así como algunos modelos animales de resisten- cia y la descripción de algunos casos clínicos comunicados con distintos tipos de resistencia: hipofisaria, generalizada y por alteración de las proteínas transportadoras. En los dos siguientes capítulos, «Autoinmu- nidad y tiroides» e «Hipertiroidismo», existe un solapamiento intencionado. En el primero, se describen de manera amplia los aspectos au- XII Prefacio 00 Yturriaga (preliminares)i XII00 Yturriaga (preliminares)i XII 28/2/07 09:51:1428/2/07 09:51:14 toinmunitarios de la glándula tiroidea, descri- biendo en primer lugar la tiroiditis experimental autoinmunitaria y, posteriormente, la tiroiditis de Hashimoto en sus aspectos etiopatogénicos y genéticos, con los mecanismos que producen la lesión tisular en la tiroiditis humana y su e ven- tual tratamiento. Por último, trata la enfermedad de Graves fundamentalmente en sus aspectos de autoinmunidad organoespecífica, factores gené- ticos y no genéticos y, de manera muy breve, su epidemiología y tratamiento. En el se gundo, se aborda la Tirotoxicosis asociada o no a hiperti- roidismo, es decir la enfermedad de Graves-Ba- sedow, el bocio multinodular hiperfuncionante, el adenoma tóxico, la hipersecreción de TSH, los tumores trofoblásticos, el hipertiroidismo indu- cido por yodo y el tejido tiroideo ectópico en el primer caso, y las enfermedades inflamatorias tiroideas en el segundo caso. Posteriormente, se exponen las muy diversas manifestaciones clíni- cas de la tirotoxicosis, su diagnóstico, su dif ícil y controvertido tratamiento, que varía según la edad del paciente, y el manejo general de esta entidad en condiciones especiales. El capítulo de «Cáncer de tiroides» se inicia con un algoritmo de actitud frente al paciente portador de un nódulo tiroideo, para se guida- mente exponer la última clasif icación de las neoplasias tiroideas. Se describen de forma clara los aspectos etiológicos del cáncer de ti- roides con referencia a los síndromes genéti- cos, bases moleculares, radiaciones ionizantes y otros factores ambientales y a continuación, se describen el cáncer papilar y folicular , los factores pronósticos del cáncer diferenciado así como su tratamiento y seguimiento. Por último, trata del carcinoma medular y del anaplásico así como del futuro del tratamiento tiroideo a van- zado siguiendo un esquema didáctico. En la «Cirugía de tiroides» podemos delei- tarnos con un magnífico y ameno desarrollo his- tórico de la técnica quirúrgica de esta glándula, para después sentar las indicaciones y objetivos de la cirugía tiroidea, la preparación preopera- toria, la técnica en sí, sus complicaciones y el control postoperatorio. «El tiroides y las enfermedades sistémicas» se centran en la llamada enfermedad no tiroidea, la fisiopatología de este síndrome y su impor - tancia clínica en muchas circunstancias, como la cirugía, la infección, la patología cardiovas- cular, el trasplante y también en psiquiatría, así como la contro versia en cuanto a su posible tratamiento. En el capítulo de «Embarazo y posparto: ti- roides» se abordan la fisiología tiroidea durante la gestación, el déficit de yodo en la dieta de la embarazada, la valoración de la función tiroidea en el embarazo, la función tiroidea en el feto, el hipotiroidismo o hipertiroidismo en el embara- zo y la llamada tiroiditis silente o puerperal. Termina esta monografía con «El tiroides en la UCI», que recoge el síndrome del en- fermo eutiroideo en el paciente crítico y los niveles de las hormonas tiroideas y las implica- ciones pronósticas de las alteraciones tiroideas en dicho paciente. A continuación, se enumera la patología tiroidea que precisa ingreso en la UCI y las interacciones medicamentosas con la función tiroidea en el paciente críticamente enfermo. Vivimos una etapa convulsa en la industria farmacéutica, con continuas fusiones de las que resultan enormes compañías. Serono no ha sido una excepción y, desde enero de 2007 se llama Merck Serono, S. A., siendo la máxima responsable de la nueva organización en Espa- ña nuestra conocida amig a Laura González, a quien desde aquí felicitamos y animamos en esta nueva gran responsabilidad. Igualmente agradecemos a Rosario Femenía de McGraw-Hill/Interamericana su impagable trabajo sin el cual no hubiera sido editada nin- guna monografía. Su valía profesional sólo es superada por su simpatía. Como siempre, el Comité Editorial asume todos los inevitables fallos y pide disculpa por ellos. Muchas gracias y feliz y pro vechosa lec- tura. RAFAEL YTURRIAGA Prefacio XIII 00 Yturriaga (preliminares)i XIII00 Yturriaga (preliminares)i XIII 28/2/07 09:51:1428/2/07 09:51:14 00 Yturriaga (preliminares)i XIV00 Yturriaga (preliminares)i XIV 28/2/07 09:51:1428/2/07 09:51:14 INTRODUCCIÓN La glándula tiroides, mediante la secreción de las hor- monas tiroideas tiroxina o tetrayodotironina (T4) y tri- yodotironina (T3), regula la actividad metabólica de las células que forman parte de los diversos órganos y teji- dos para que éstos puedan llevar a cabo sus diferentes funciones con normalidad. A corto plazo, el tiroides no es esencial para la vida; sin embargo, dada la ubicuidad de las acciones de las hormonas tiroideas, es necesario un buen funcionamiento de esta glándula para que los procesos de crecimiento y maduración teng an lugar adecuadamente. Así, las hormonas tiroideas constitu- yen un elemento determinante para el desarrollo neural y somático de los niños y para la actividad metabólica de los adultos. Durante las primeras etapas de la vida, la deficiencia de hormonas tiroideas produce altera- ciones neurológicas irre versibles, retardo mental y enanismo, mientras que en la edad adulta el déf icit de estas hormonas se asocia, entre otras alteraciones, a intolerancia al frío, enlentecimiento físico y mental, y somnolencia. La regulación de la función tiroidea depende prin- cipalmente de la tirotropina, o TSH (thyroid stimula- ting hormone). La síntesisde TSH tiene lugar en las células tirotropas adenohipofisarias y es estimulada, al igual que su liberación, por la TRH (thyrotropin- releasing hormone) producida por neuronas mayori- tariamente localizadas en el núcleo para ventricular (NPV) hipotalámico. Las hormonas tiroideas esta- blecen un sistema de retroalimentación negativa por el cual el aumento de su concentración plasmática inhibe la síntesis y liberación de TSH, actuando tanto directamente a nivel de las hormonas tirotropas como indirectamente a través de la inhibición de la secre- ción y síntesis de TRH por las neuronas del NPV. Dada la importancia de las funciones que lle van a cabo las hormonas tiroideas, e xisten diversos meca- nismos que aseguran su constante disponibilidad para todas las células del organismo. El primero depende de la forma en que tiene lugar su síntesis en los folículos, donde se almacenan en grandes cantidades formando parte de las moléculas de tiroglobulina (Tg) del coloide. El segundo depende de que las hormonas tiroideas, una vez secretadas, sean transportadas en el plasma unidas a diversas proteínas, de tal forma que se amortiguan los cambios en la tasa de secreción hormonal. Finalmente, una vez que las hormonas tiroideas llegan a los tejidos, su disponibilidad intracelular depende de la velocidad con la que entran en las células y, en el caso de la T3, de su tasa de síntesis por desyodación de la T4. Todo este complejo sistema de regulación permite que el organismo se adapte a los cambios en su entor- no o en su medio interno, no solamente mediante la regulación de la tasa de síntesis y secreción de hormo- nas tiroideas, sino también ajustando la disponibili- dad de estas hormonas a las necesidades individuales de cada órgano o tejido. ANATOMÍA El tiroides recibe este nombre por su proximidad al cartílago tiroides de la laringe y por su forma de escudo (thyreos, escudo; eidos, forma). En los seres humanos es un órgano impar, localizado en una posi- ción media en la región anterior del cuello; consta de dos lóbulos laterales de tejido glandular muy vascula- Fisiología del tiroides 1 María del Carmen García Luis Lima 01 Yturriaga (cap. 01)i 101 Yturriaga (cap. 01)i 1 27/2/07 08:23:5427/2/07 08:23:54 rizado, unidos a través de la línea media por una estre- cha porción de tejido denominada istmo (Fig. 1.1), y tiene un peso aproximado de 20 a 25 g. Los lób ulos laterales tienen forma cónica, siendo su cara lateral convexa y de superficie lisa, y la medial, cónca va y con su superficie adaptada al contorno de las estruc- turas subyacentes. Cada lób ulo tiene una longitud aproximada de 5 cm, una anchura máxima de 3 cm y un espesor de 2 cm, situándose su base a la altura del quinto o sexto anillo traqueal, y su vértice en la unión del tercio inferior y medio del cartílago tiroides. Con relativa frecuencia se puede observar la presencia de un tercer lóbulo que se origina a partir del istmo o del tejido glandular adyacente de los lóbulos laterales, que se denomina lóbulo piramidal o medio1. disponen en plexos profundos que se sitúan alre- dedor de los folículos tiroideos, localización que favorece el paso de las hormonas tiroideas hacia la luz capilar 3. El drenaje v enoso del tiroides se organiza en ricos ple xos venosos presentes en las superficies lateral y medial de los lóbulos laterales, a partir de los cuales se originan las venas tiroideas superior, media e inferior , a las que, en ocasiones, se suma la vena tiroidea ima. En algunos individuos ambas venas tiroideas inferiores se unen, en el borde inferior del istmo, en un tronco común denominado vena tiroidea ima, que drena en el tronco v enoso braquiocefálico izquierdo2. El tiroides presenta una abundante red de capilares linf áticos que, al igual que los sanguíneos, están organizados en forma de extensos plexos situados alrededor de los folículos3. Esta especial disposición de los capilares linfáticos permite que exista una vía adicional para la salida de las hormonas tiroideas hacia la circulación general, a la v ez que e xplica la ele vada frecuencia de las metástasis intraglandulares. A partir de los capilares linfáticos se origina un complejo sistema de drenaje que se dirige hacia los nódulos prelaríngeo, pretra- queal, paratraqueal y mediastínico2. La inervación del tiroides depende fundamen- talmente del sistema nervioso autónomo (SN A), cuyas fibras aprovechan la trayectoria de los vasos sanguíneos para penetrar en la glándula. Los ter - minales posganglionares simpáticos se originan en los ganglios cervicales superior, medio e inferior , mientras que la inerv ación parasimpática depende de las fibras vagales. La existencia de terminaciones simpáticas en la proximidad de las láminas basales de los folículos pone de manifiesto la capacidad del sistema nervioso simpático (SNS) para re gular la función tiroidea a través de un mecanismo de control neural que actuaría en paralelo con el eje hipotála- mo-hipófiso-tiroideo4. HISTOLOGÍA El tiroides está rodeado de una gruesa cápsula de tejido conjuntivo que forma parte de la aponeuro- sis cervical profunda, por debajo de la cual se sitúa una delgada cápsula interna íntimamente adherida al tejido glandular. A partir de esta cápsula se originan pequeños tabiques de tejido conjunti vo que dividen la glándula en lobulillos incompletos3. La unidad estructural y funcional del tiroides es el folículo tiroideo, cuya estructura está constituida por una cavidad central, ocupada por un material viscos o 2 Actualizaciones en Endocrinología. Tiroides Figura 1.1. Representación de un tiroides humano normal y de sus relaciones anatómicas con la laringe, la tráquea y el paquete vascular del cuello. Los dos lóbulos laterales de tejido glandular muy vascularizado (derecho e izquierdo) están unidos entre sí a tra vés de una estrecha porción de tejido denominada istmo. La glándula tiroides es un ór gano muy vascu- larizado y su flujo sanguíneo es de los mayores del organismo. El aporte de sangre depende de las arterias tiroideas superiores e inferiores, que pre- sentan abundantes anastomosis colaterales, tanto ipsilaterales como contralaterales entre sí y, ocasio- nalmente, de la arteria tiroidea ima 2. Los capilares sanguíneos del tiroides son del tipo fenestrado y se Ligamento cricotiroideo Hueso hioides Cartílago cricoides Cartílago tiroides Lóbulo piramidal Lóbulos laterales Istmo tiroideo Tráquea 01 Yturriaga (cap. 01)i 201 Yturriaga (cap. 01)i 2 27/2/07 08:23:5527/2/07 08:23:55 compuesto mayoritariamente por Tg, denominado coloide, rodeada por una única capa de células folicula- res (Fig. 1.2). Las células foliculares se disponen de for- ma regular y su altura depende del estado funcional de la glándula; descansan sobre una delgada lámina basal, en cuya proximidad se localizan abundantes capilares sanguíneos y linfáticos (Fig. 1.3)3. El folículo tiroideo es una estructura única entre las glándulas endocrinas, ya que el coloide permite el almacenamiento de grandes cantidades de hormonas tiroideas inactivas en el com- partimiento extracelular, mientras que otras glándulas endocrinas sólo almacenan pequeñas cantidades de hormonas en el interior de las células. En el tiroides, además de las células foliculares, que aproximadamente representan el 98% del total, se encuentra un segundo tipo de células epiteliales, denominadas células parafoliculares o células C, que contienen calcitonina, una hormona peptídica que participa en la re gulación del balance de calcio y fósforo3. ESTRUCTURA DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas y sus metabolitos son deriva- dos yodados del aminoácido L-tirosina. Estas hormo- nas son moléculas de tironina que pueden incorporar hasta cuatro sustituciones de yodo, y que se originan por el acoplamiento de dos moléculas de tirosina que une, mediante un enlace éter, una de ellas con el gru- po fenilo procedentede la otra, de tal forma que la molécula resultante posee un anillo externo o fenílico y un anillo interno o tirosílico. Así, la T4 posee cuatro átomos de yodo en posición 3 y 5, dos en el anillo principal y otros dos en el secundario, de donde resul- ta, por tanto, la 3,5,3’,5’-tetrayodotironina (Fig. 1.4). A diferencia de la T4, la T3 carece de la sustitución de yodo en la posición 5 del anillo externo, por lo que se denomina 3,5,3’-triyodotironina; existe una segunda molécula de tironina con tres átomos de yodo, la rT3, o T3 inversa, que no posee el átomo de yodo de la posición 5 del anillo interno, resultando la 3,3’,5’- triyodotironina5. Como se mencionará al hablar de los mecanismos implicados en la síntesis de las hormonas tiroideas, la mayor parte de la síntesis de T3, y prácticamente toda la de rT3, tienen lugar mediante una reacción de desyodación de la T4 6. Las reacciones de desyodación las lle van a cabo un grupo de enzimas pertenecientes a una familia de selenoproteínas, denominadas selenodesyodasas o Fisiología del tiroides 3 Figura 1.2. Microfotografía de una preparación histológica de la glándula tiroides humana (H/E X480) que muestra los folículos tiroideos, unidad estructural y funcional del tiroides. Las células foliculares se disponen alrededor de un lumen central con material viscoso denominado coloide. Figura 1.3. Representación esquemática de folículos tiroi- deos pertenecientes a glándulas con diferentes grados de actividad. En las glándulas inactivas las células foliculares son planas, su cavidad folicular es grande y contienen una importante cantidad de coloide. En las glándulas acti vas las células foliculares son altas, el tamaño de la ca vidad folicular disminuye y se reduce la cantidad de coloide. 01 Yturriaga (cap. 01)i 301 Yturriaga (cap. 01)i 3 27/2/07 08:23:5627/2/07 08:23:56 yodotironina-desyodasas tipo 1, 2 y 3 (D1, D2 y D3), que tienen una expresión dependiente del tejido. Cada una de estas enzimas cataliza preferentemente un tipo de reacción de desyodación, aunque pueda hacerlo sobre diferentes sustratos 6. Es importante destacar que las desyodasas no sólo catalizan la desyodación de T4, sino también la de otros derivados menos yoda- dos, de tal forma que se inicia una serie de reacciones de desyodación en cascada que termina transforman- do la T4 en tironina (T0). Así pues, la desyodación de las triyodotironinas genera tres moléculas diferen- tes con dos sustituciones de yodo denominadas T2: la 3,5-diyodotironina (3,5-T2), la 3,3’-diyodotironina (3,3’-T2) y la 3,5’ diyodotironina (3,5’-T2). A su vez, las T2, al perder un átomo de yodo, generan dos mono- yodotironinas o T1: la 3-monoyodotironina (3-T1) y la 3’-monoyodotironina (3’-T1). En la última etapa, la des- yodación de las T1 da lugar a la molécula de T0 (Fig. 1.5)6. El proceso de desyodación de yodotironinas, así como los mecanismos que lo regulan, se trata detalla- damente en el apartado dedicado a la metabolización de las hormonas tiroideas. 4 Actualizaciones en Endocrinología. Tiroides Figura 1.4. Estructura química de las hormonas tiroideas y sus precursores. Las hormonas tiroideas y sus metabolitos son derivados yodados del aminoácido L-tironina. En el panel superior se muestra la reacción de formación de tiro- nina a partir del acoplamiento de dos moléculas de tirosina. A su vez, las triyodotironinas (rT 3 y T3) y la tetrayodoti- ronina (T4) resultan de reacciones de acoplamiento de sus precursores MIT y DIT. Figura 1.5. Cascada de desyodación de T4. METABOLISMO DEL YODO La adecuada disponibilidad de yodo constituye el principal factor limitante para que la síntesis de hormonas tiroideas tenga lugar con normalidad. El tiroides tiene la capacidad de concentrar yodo incor- porándolo a la molécula de Tg, lo que lo con vier- te en el principal ór gano de depósito de yodo del organismo, con unos 8 mg del mismo 5. Así, en los seres humanos, el 90% del yodo está contenido en el tiroides, en forma de yodo orgánico incorporado a los residuos tirosilo de la Tg yodada, mientras que el 10% restante, mayoritariamente en forma de yoduro, se distribuye por el resto del organismo7. La capacidad de concentración de yodo del tiroi- des, junto con la e xistencia de un ef icaz sistema de 01 Yturriaga (cap. 01)i 401 Yturriaga (cap. 01)i 4 27/2/07 08:23:5927/2/07 08:23:59 reciclado del yodo liberado durante el metabolismo de las hormonas tiroideas, proporciona una gran auto- nomía en la síntesis de las hormonas tiroideas frente a las fluctuaciones en la disponibilidad de este oligo- elemento. A pesar de ello, cuando una situación de aporte insuficiente de yodo se prolong a, se produce una progresiva reducción de su contenido tiroideo, que termina provocando una síntesis insuf iciente de hormonas tiroideas7. El yodo del or ganismo proviene exclusivamente del agua y de los alimentos ingeridos, siendo la leche y la carne los principales suministradores de este ele- mento. Sin embargo, en la actualidad el aporte de yodo en la población de los países desarrollados depende de otras fuentes cuantitativamente muy importantes, como la sal yodada, los aditivos con yodo que utiliza la industria alimentaria, los suplementos de vitaminas y minerales o los radiof ármacos, los antisépticos y los contrastes radiológicos yodados8. En los adultos la ingesta diaria de yodo varía desde los 10 µg/día de los habitantes de áreas de extrema deficiencia, a los 1 a 2 mg/día de la población japonesa, o a los varios cientos de miligramos de las personas tratadas con fármacos que contienen yodo 8. La cantidad mínima necesaria de yodo ha sido f ijada para los adultos en 150 µg/día, y para las mujeres durante los períodos de gestación y lactancia en 200-260 µg/día9. El yodo ingresa en el or ganismo tanto en forma de yodo libre o yodo inor gánico, como incorporado en las moléculas de diversos compuestos orgánicos, como los aminoácidos, entre ellos la T3 y la T4 o los péptidos. La absorción de yodo en el tubo digesti vo es rápida y muy ef iciente, por lo que la cantidad de yodo ingerido pero no absorbido que se e ncuentra en las heces es muy pequeña 5. Una vez absorbido, el yoduro se distribuye en un volumen de 25 L, ocupando fundamentalmente el compartimiento extracelular, con unas concentraciones plasmáticas que habitualmente se sitúan por debajo de los 10 µg/L10. Desde el plasma, el yoduro es incorporado al tiroi- des mediante un mecanismo de transporte activo11, con un aclaramiento de 10 a 25 mL/min 10. Una parte del yoduro captado por el tiroides retorna directamente al compartimiento extracelular debido a las pérdidas que tienen lugar en la propia glándula. Otra fracción lo hace tras ser liberado el yoduro de las moléculas de las hor- monas tiroideas durante las reacciones de desyodación que tienen lugar en los tejidos periféricos (Fig. 1.6)7. Fisiología del tiroides 5 Figura 1.6. Resumen de las vías normales en el metabolismo del yodo y del m ovimiento del yodo entre los diferentes compartimientos. El yodo ingerido es captado en el tiroides y s e incorpora a la tirosina para formar yodotirosinas en la tiroglobulina (Tg); el acoplamiento de los residuos yodotirosilo da lugar a T4 y T3. Las hormonas secretadas por la glándula son transportadas en el plasma acopladas a proteínas transportadoras (TBG, TBPA, albúmina). Parte de la T4 se transforma en T3 en los tejidos por acción de las desyodasas (D1, D2 o D3, según los tejidos). Las hormonas tiroideas ejercen sus efectos metabólicos en las células y, por último, son desyodadas; el yoduro resultante es reutilizado o bien eliminado por el riñón o, en el caso de las madres en período de lactancia, excretado en la leche materna. Un segundo ciclo tiene lugar en el interior de la glándula tiroidea; este ciclo incluye la desyodación de l as yodotirosinas y las yodotironinas para generar yoduro, la mayor parte del cual es reutilizadodentro del mismo tiroides. 01 Yturriaga (cap. 01)i 501 Yturriaga (cap. 01)i 5 27/2/07 08:24:0027/2/07 08:24:00 El riñón es, después del tiroides, el segundo órga- no más importante en la eliminación de yoduro del compartimiento extracelular, de tal forma que el acla- ramiento renal determina la disponibilidad de este elemento para el tiroides y , a su v ez, su captación por el tiroides determina el aclaramiento renal del yoduro. Así, cuando la ingesta de yodo no cubre las necesidades, aumenta la proporción de yoduro cap- tado por el tiroides frente al eliminado por la orina, mientras que cuando la ingesta sobrepasa los reque- rimientos, se incrementan las pérdidas urinarias de yodo12. En el glomérulo renal el yoduro plasmático se filtra libremente, aunque la mayor parte del mismo es reabsorbido después pasi vamente13; por ello, su aclaramiento renal, de unos 30-35 mL/minuto, se ve muy poco afectado por los cambios en su concentra- ción plasmática, la TSH u otros factores que actúan sobre el transporte tiroideo de yodo 10. Los riñones, por tanto, desempeñan un papel pasivo, aunque cuan- titativamente importante, en el metabolismo del yodo, sin participar activamente en los complejos mecanis- mos fisiológicos que se ponen en marcha para asegu- rar una función tiroidea adecuada en situaciones de aporte insuficiente de yodo. El tracto gastrointestinal es otra de las vías de eli- minación de yodo por el or ganismo. Las glándulas salivales y el estómago participan en el aclaramiento del yoduro plasmático, aunque de los aproximada- mente 12 µg de yodo que se pierden diariamente por las heces, la mayor parte se encuentra en forma orgá- nica, incorporado en moléculas de encuentra tiroideas o de sus metabolitos10. Durante la lactancia, la glándula mamaria con- tribuye de forma signif icativa al aclaramiento del yoduro plasmático, lo que justif ica que la ingesta mínima necesaria durante este período sea superior a la del adulto9. La leche materna contiene una elevada concentración de yoduro, proporcional a la ingesta de yodo, que satisf ace las necesidades de yodo del recién nacido14. Finalmente, también se eliminan pequeñas canti- dades de yoduro por el sudor y el aire espirado10. BIOSÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS La síntesis de hormonas tiroideas tiene lug ar casi exclusivamente en el tiroides, aunque pueden sinteti- zarse pequeñas cantidades de estas hormonas en otros tejidos15,16. La Tg es la principal yodoproteína de la glándula tiroidea y funciona como una matriz para la síntesis de hormonas tiroideas, y como un sistema de Captación de yoduro por los tirocitos La concentración de yoduro en el tejido tiroideo nor- mal es 20 a 50 v eces superior a su concentración plasmática, por ello, la entrada del yoduro en el tiro- cito a través de la membrana basolateral se tiene que realizar a través de un mecanismo de transporte acti- vo. Éste consiste en un cotransporte acoplado a Na+, aprovechándose la energía liberada por la entrada de almacenamiento extracelular de éstas en forma inacti- va. El yodo entra en las células foliculares tiroideas en forma de yoduro, que es transformado a través de una serie de procesos metabólicos e incorporado a la T3 y la T4, que posteriormente son secretadas 5. El proceso de síntesis hormonal tiene lugar en sie- te etapas sucesivas, que se describen a continuación junto con sus mecanismos de regulación (Fig. 1.7). 6 Actualizaciones en Endocrinología. Tiroides Figura 1.7. Esquema del proceso de síntesis de hormonas tiroideas en el folículo tiroideo. 01 Yturriaga (cap. 01)i 601 Yturriaga (cap. 01)i 6 27/2/07 08:24:0327/2/07 08:24:03 Na+ en la célula a favor del gradiente electroquímico para introducir el yoduro en contra del gradiente 5. El cotransportador, una glucoproteína de 87 kDa y 13 dominios transmembrana denominada NIS (Na+/ I- symporter), une el Na + en presencia de yoduro, formándose un complejo que transloca un yoduro y dos Na+ al interior de la célula. Otros aniones, como el perclorato, el pertecnato y el tiocianato, pueden inhibir competitivamente la captación de yodo pues, a pesar de tener menor af inidad por el NIS que el yoduro, pueden utilizar este transportador cuando su concentración plasmática es elevada17. Además de en el tiroides, el NIS se e xpresa en otros tejidos como las glándulas salivales, la mucosa gástrica, el riñón, la placenta y la glándula mamaria. La expresión de NIS en la glándula mamaria tiene especial relevancia fisiológica, puesto que media el paso del yoduro a la leche materna, que constituye la principal fuente de yoduro del recién nacido. A dife- rencia de lo que ocurre en el tiroides, la re gulación de la expresión de NIS en la mama no depende de la TSH, sino de la combinación de prolactina, oxitocina y β-estradiol18. La relevancia del papel del NIS en el proceso de captación de yoduro por parte de las células tiroi deas se pone de manifiesto tanto por el hecho de que diver- sas mutaciones del gen NIS se asocian a un defecto en la entrada de yoduro en el tirocito19, como porque el aumento de su expresión media la estimulación de este proceso inducida por la TSH20. La regulación positiva de NIS depende principal- mente de la TSH, que ejerce sus efectos a tra vés de mecanismos tanto transcripcionales como postrans- cripcionales18,19. A nivel transcripcional, la TSH no sólo estimula la expresión de NIS, sino que su presencia es necesaria para que ésta tenga lugar18. A este nivel, la TSH ejerce sus efectos reguladores incrementando la e xpresión del gen NIS a través de un mecanismo dependiente de cAMP y específico del tiroides. El elemento regu- lador responsable de este efecto de la TSH se localiza en posición 5’ y a 2800 pares de bases (pb) del punto de comienzo de la transcripción, que se denomina NUE (NIS upstream enhancer). El NUE contiene dos lugares de unión para los f actores de transcripción específicos del tiroides TITF-1 (thyroid transcrip- tion factor-1) y Pax-8, que flanquean un elemento CRE-like capaz de interaccionar con numerosos miembros de las f amilias de AP-1 (activating pro- tein-1) y CREB (Fig. 1.8)19. El NUE es esencial para la actividad transcripcional del NIS, siendo necesa- ria la interacción funcional entre Pax-8 y otro factor nuclear que se una a CREL para que se produzca la transcripción de NIS de forma dependiente de cAMP y específica del tiroides19,21. La expresión de NIS también puede ser regulada de forma negativa; así, la disminución de la captación y organificación de yoduro que se observa en presen- cia de concentraciones plasmáticas elevadas de este elemento (efecto Wolf-Chaikoff), va acompañada de una marcada reducción en los ni veles de expresión del transportador22. A nivel postranscripcional, la TSH regula la capta- ción de yoduro modulando la distrib ución subcelular de NIS, de modo que en ausencia de TSH las molécu- las activas de NIS se redistribuyen desde la membrana basolateral al compartimiento intracelular, reduciéndo- se la entrada de yoduro en la célula folicular23. Así pues, la TSH no sólo estimula la transcripción y la síntesis de NIS, sino que también es necesaria para su tráfico o permanencia en la membrana baso- lateral de la célula folicular18. Salida de yoduro hacia la cavidad folicular El transporte de yoduro en la membrana apical del tirocito ha sido atribuido a diversos transportadores; sin embargo, la pendrina es el único transportador conoci- do que permite explicar satisfactoriamente el paso del yoduro desde el tirocito a la cavidad folicular5. La pendrina es una proteína de 780 aminoácidos, 11 ó 12 regiones transmembrana y 110 kDa, que está presente, además de en el tiroides, en otros tejidos como el riñón y el oído interno, y que es codif icada por el gen PDS (Pendred syndrome gen)24. La relación entre el gen PDS y el transporte apical de yoduro se basó en que diversas mutaciones de este gen originan laaparición del síndrome de Pendred, que se carac- teriza por una pérdida importante de la audición, bocio y alteraciones en la or ganificación del yodo25. Aunque la pendrina muestra una gran homología con algunos transportadores de sulf ato, la utilización de diversos modelos de expresión ha logrado demostrar su participación en el transporte apical de Cl– y yoduro en modelos celulares bicompartimentales26. Por otro lado, las modificaciones de la molécula de pendrina, originadas por las mutaciones del gen PDS presentes en el síndrome de Pendred, conllevan la pérdida de su actividad transportadora27, lo que explicaría la presen- cia de bocio asociado a un defecto de organificación de yodo en los pacientes con síndrome de Pendred. Sin embargo, el hecho de que los ratones knock out para el PDS presenten una función tiroidea normal, Fisiología del tiroides 7 01 Yturriaga (cap. 01)i 701 Yturriaga (cap. 01)i 7 27/2/07 08:24:0427/2/07 08:24:04 unido a que habitualmente los pacientes con síndro- me de Pendred sólo presentan alteraciones moderadas del funcionalismo tiroideo28, sugiere la existencia de mecanismos alternativos a la pendrina en el transporte apical de yoduro en las células tiroideas. Otro de los transportadores propuestos es el AIT (apical iodide transporter). El AIT es una proteína de 610 aminoácidos, con una homología del 46% con el NIS y que posee la capacidad de transportar pasiva- mente yoduro. El hecho de que el AIT, al igual que la pendrina, se encontrase en la membrana apical de los tirocitos, y de que mediase la salida de yoduro en células cotransfectadas con NIS y AIT hizo pensar inicialmente que esta proteína podría ser el transpor- tador responsable de la salida de yoduro por la mem- brana apical29; sin embargo, el AIT fue descartado como transportador apical de yoduro al comprobarse que es un transportador acoplado al Na+ 19. Oxidación e incorporación del yoduro a la molécula de Tg En el lumen de la ca vidad folicular, el yoduro tiene que ser sometido a una reacción de oxidación antes de que pueda ser incorporado a la molécula de Tg. Esta reacción de oxidación es catalizada por la tiro- peroxidasa (TPO) que, como veremos, también par- ticipa en otras reacciones de oxidación que tienen lugar posteriormente, dentro del proceso de síntesis de las hormonas tiroideas. En todas estas reacciones, el factor limitante es el H 2O2, que es necesario para que la TPO pase del estado reducido al oxidado. Así, los individuos que presentan un sistema de genera- ción de H 2O2 deficiente son hipotiroideos y han de ser tratados con tiroxina, aunque teng an un aporte adecuado de yodo mediante la dieta y una síntesis normal de Tg19. El mecanismo de formación del H2O2 depende de un sistema enzimático perteneciente a la familia de las NADPH-oxidasas, que se localiza en la membrana apical de la célula folicular. Las enzimas principales del sistema, las tiroxidasas 1 y 2 (THOX1 y THOX2), son glucoproteínas de 1551 y 1548 aminoácidos, respectivamente, que adoptan una disposición trans- membrana y cuyas secuencias presentan entre sí una homología del 83% y del 43% con el e xtremo ami- noterminal de la TPO30. Tanto la THOX1 como la THOX2 presentan secuencias consenso para la unión de FAD, NADPH y Ca2+ que se localizan en la región intracelular de la molécula, y su actividad es depen- diente de N ADPH y Ca 2+ 31 . La TSH, a tra vés de Tiroglobulina La Tg es una glucoproteína específ ica del tiroides que es sintetizada en grandes cantidades por la célula folicular. Está compuesta por dos subunidades idén- ticas de 2748 aminoácidos, 12S y 330 kDa de peso molecular. La proteína madura es un homodímero de 19S formado por la unión no covalente de las dos subunidades 12S. Cada sub unidad es sintetizada en los polirribosomas del retículo endoplásmico rugoso, en cuyo lumen es objeto de una primera glucosila- ción; tras ella tiene lug ar la formación del dímero, que posteriormente es transferido a las cisternas del complejo de Golgi, donde es procesado, sufriendo una progresiva e importante glucosilación. Finalmente, la una vía dependiente de cAMP, estimula la actividad NADPH-oxidasa, la generación de H2O2 y la expre- sión tanto de THOX1 como de THOX230. La estructura del promotor proximal de TPO es muy similar a la de la Tg (Fig. 1.8). Contiene lugares de unión para los f actores de transcripción TITF-1, TITF-2 y PAX8, pero carece de elementos CRE 32, lo que motiva que el efecto regulador de la TSH sobre la expresión de la TPO tenga que ser ejercido indirecta- mente a través del control de la expresión de TITF-2 y PAX819. Además, se ha descrito la presencia de un ele- mento regulador en posición 5’ que, al igual que sucede en la Tg, contiene lugares de unión para TITF-1 y CREB, y un lug ar adicional de unión para P AX833. Se establece así un efecto sinér gico entre TITF-1 y PAX8, que se basa en la combinación de los sitios de unión que ambos factores de transcripción poseen en el promotor proximal y en el elemento regulador34. 8 Actualizaciones en Endocrinología. Tiroides Figura 1.8. Esquema de los promotores de los genes de Tg, TPO, NIS y TSH-R, y de los lug ares de unión de los factores de transcripción específ icos de tiroides (TITF-1, TITF-2, PAX8). 01 Yturriaga (cap. 01)i 801 Yturriaga (cap. 01)i 8 27/2/07 08:24:0427/2/07 08:24:04 Tg es empaquetada en v esículas de secreción que se fusionan con la membrana apical de la célula, liberan- do la proteína en el lumen folicular35. En los seres humanos, el gen de la Tg se localiza en el cromosoma 8, tiene un tamaño de más de 200 kpb y contiene un total de 48 exones que se transcri- be a un mRN A de 8448 bases, común para ambas subunidades. La secuencia aminoacídica de cada una de las subunidades que conforman la molécula de Tg humana contiene 67 residuos tirosilo de un total de 2748 aminoácidos, por lo que la proporción de estos residuos en la molécula de Tg es similar a la obser - vada en otras proteínas35. En condiciones normales de aporte de yodo, se yodan de 25 a 30 de los 134 residuos tirosilo que posee el homodímero de Tg, lo que supone menos de 30 átomos de yodo por molécula de Tg, con un con- tenido medio de este elemento de 0.5-1%36. En estas condiciones, cada molécula de Tg contiene una media de siete residuos de monoyodotirosina (MIT), cinco residuos de diyodotirosina (DIT), 2.28 moléculas de T4 y 0.29 moléculas de T3, aunque el contenido de hormonas tiroideas varía entre las diferentes molé- culas de Tg5. Los estudios de yodación de Tg in vitro han mos- trado los puntos de la molécula en los que preferente- mente tiene lugar la incorporación de yodo, y han per- mitido identificar la secuencia consenso que favorece la incorporación temprana de yodo: Glu-X-Tyr35. La estructura del promotor proximal de Tg es muy similar a la de la TPO, como ya se ha indicado, y con- tiene lugares de unión para TITF-1, TITF-2 y PAX8; además, al igual que sucede con el promotor de TPO, carece de lugares de unión para CREB. Por tanto, la regulación de la e xpresión de Tg por la TSH se ha de realizar indirectamente a tra vés del control de la expresión de TITF-2 y PAX8 (Fig. 1.8). El elemento regulador distal contiene, al igual que el de la TPO, lugares de unión para el TITF-1 y el CREB pero, a diferencia de éste, carece del sitio de unión para el PAX837. La regulación de la transcripción de Tg es ejercida fundamentalmente a través de la interacción directa de TITF-1 y PAX8, que actúan de forma sinér- gica y coordinada sobre el promotor proximal y el elemento regulador distal34. Existen numerosas patologías tiroideas que cur - san con hipotiroidismo, cuya causa está directamente relacionada con modificaciones estructurales de la molécula de Tg o de sus precursores. Estas alteracio- nes afectan tanto a la secuencia aminoacídica como al proceso de glucosilación, y pueden implicar la pérdida de la capacidadpara incorporar yodo a los residuos de tirosilo, un defecto en el mecanismo de acoplamiento de las yodotirosinas o un transporte anómalo de la molécula de Tg a través de la mem- brana apical del tirocito38. Acoplamiento El proceso de acoplamiento de las yototirosinas MIT y DIT para formar las yodotironinas T3 y T4 tiene lugar en el seno de la molécula de Tg. Dos DIT origi- nan una molécula de T4, mientras que una DIT y una MIT forman una molécula de T3. Como ya se ha indi- cado, la reacción de acoplamiento es catalizada por la TPO en presencia de H2O2 39. La distribución de las yodotironinas a lo largo de la molécula de Tg sigue un patrón estricto. Para la T4, los residuos 5 y 2554 son cuantitativamente los más importantes, localizándose en ellos el 40 y el 25%, respecti vamente, de toda la T4 incluida en la molécula de Tg. Otro punto en el que es muy frecuente la formación de T4 es el residuo 1291. La localización de T3 se hace preferentemen- te en el residuo que ocupa la posición 2747 40. Estas localizaciones se corresponden perfectamente con las observadas en los estudios de yodación de Tg in vitro, en los que la reacción de yodación de la Tg en presen- cia de moderadas concentraciones de yodo producía la síntesis de hormonas tiroideas en dichos puntos, lo que permitió identificar dos secuencias consenso para dicho proceso: Asp/Glu-Tyr y Ser/Thr-Tyr-Ser41. La proporción de yodotirosinas y yodotironinas en la molécula de Tg no es fija, sino que se modifica en función de diferentes f actores. Si la disponibili- dad de yodo disminuye, el porcentaje de yodación de la Tg también lo hace, de modo que aumenta el número de MIT y disminuye el de DIT, por lo que se forma más T3 y menos T4. Este fenómeno constituye un mecanismo de adaptación del tiroides, conocido como “síntesis preferencial de T3”, por el que en situaciones de ingesta insuf iciente de yodo se pro- duce una molécula biológicamente más acti va42. En la enfermedad de Graves, el número de residuos de T3 por cada molécula de Tg se duplica, pasando de 0.2 a 0.4/molécula de Tg. Este efecto, al contrario que en el caso anterior, está relacionado con la estimulación tiroidea y es independiente del aporte de yodo a la glándula5. Puesto que el proceso de acoplamiento de yodo- tirosinas en la Tg es una reacción de oxidación que está catalizada por la TPO, la TSH ejerce un control positivo sobre este proceso a v arios niveles. Por un lado, estimula la actividad NADPH-oxidasa, la gene- Fisiología del tiroides 9 01 Yturriaga (cap. 01)i 901 Yturriaga (cap. 01)i 9 27/2/07 08:24:0627/2/07 08:24:06 ración de H2O2 y la expresión tanto de THOX1 como de THOX230; y por otro, incrementa la expresión de TPO a través del control de la e xpresión de TITF-2 y PAX819. Almacenamiento de la Tg yodada La Tg yodada se almacena en el lumen de la cavidad folicular formando parte del coloide, del que es su componente mayoritario. La tasa de recambio hor - monal del coloide v aría con el grado de acti vidad de la glándula; en condiciones normales, cada día se renueva aproximadamente el 1%, pero a medida que el grado de estimulación del tiroides aumenta, la can- tidad de coloide se reduce y la tasa de renovación se incrementa, llegando incluso, en casos de hiperplasia grave, a no detectarse la presencia de coloide en el lumen folicular (véase la Fig. 1.3)10. La molécula de Tg no es homogénea, sino que en el coloide coexisten moléculas de Tg que presentan una deficiente glucosilación, que habitualmente no contienen hormonas tiroideas, con moléculas en las que se ha llevado a cabo el proceso de hormonogé- nesis con normalidad. Incluso dentro de estas últimas hay que diferenciar las recién incorporadas, con menor contenido en yodotironinas, de las moléculas más anti- guas, con un mayor contenido hormonal. Además, la heterogeneidad de la Tg en el coloide no se limita a variaciones en su contenido de hidratos de carbono o yodo, pues a pesar de que la forma predominante es un homodímero, también se pueden encontrar monó- meros y tetrámeros, así como di versos polipéptidos originados a partir de la molécula de Tg40. Durante el proceso de internalización de la Tg, la célula folicular selecciona las moléculas de Tg para que preferentemente aquellas que proporcionan un mayor rendimiento se incorporen al proceso de sínte- sis de hormonas tiroideas. Las moléculas de Tg recién secretadas son solubles y se sitúan próximas a la mem- brana apical de la célula folicular; por ello, son las que ofrecen una mayor disponibilidad en el momento de la endocitosis, de acuerdo con la hipótesis de Schnei- der43 (“last come first served”). Las moléculas recién secretadas que escapan a la endocitosis pasan a formar parte del coloide, donde sufren nuevas modificaciones dando lugar a formas multiméricas con una ele vada concentración de Tg, que están constituidas por la unión covalente de múltiples subunidades y adoptan una disposición central en el lumen folicular. Esta forma insoluble de Tg, que supone más del 30% de la Tg total del tiroides, origina gránulos de hasta 150 µm de diámetro en el seno del coloide y representa un mecanismo de almacenamiento de yodo y hormonas tiroideas. La estimulación del tiroides hace que la Tg almacenada en forma insoluble se transforme en su forma soluble para que pueda ser captada por las células foliculares35. Endocitosis del coloide y proteólisis de la Tg Normalmente, el procesamiento de la Tg comienza con su endocitosis por parte de las células foliculares tiroideas, aunque una reducida parte de la Tg coloi- dal puede sufrir proteólisis extracelular en el propio coloide, en la proximidad de la superf icie apical de la célula folicular, y liberar pequeñas cantidades de T4, aunque no de T3 44. Si la disponibilidad de yodo es el factor limitante durante el proceso de síntesis de hormonas tiroideas, la endocitosis de la Tg lo es durante el proceso de secreción de las mismas. Durante la endocitosis tiene lugar la selección de las moléculas de Tg de forma que, una vez que éstas se encuentran en el interior de la célula, siguen dife- rentes vías intracelulares en función de características tales como su grado de yodación y glucosilación o su integridad estructural, y otras. La mayor parte de la Tg es sometida a la acción proteolítica de las enzimas lisosómicas, mientras que una pequeña proporción, sobre todo la que presenta escaso contenido de hor - monas tiroideas, sufre transcitosis, de manera que es secretada por el tiroides sin ser procesada; ello explica la presencia de la Tg a nivel plasmático. La Tg plasmática es sometida a de gradación por parte de los macrófagos; no obstante, el rendimiento de esta vía de procesado de la Tg es escaso o nulo 44. Por último, aquellas moléculas de Tg que durante su síntesis sufrieron una glucosilación insuf iciente o inadecuada, pasan de nue vo por el complejo de Golgi. Este hecho permite completar la maduración de la Tg, que es secretada de nuevo hacia la cavidad folicular desde donde, tras los procesos de yodación y acoplamiento correspondientes, vuelv e a pasar al interior de la célula folicular45. En los roedores, la endocitosis de la Tg se lleva a cabo por macropinocitosis, mientras que en los seres humanos se produce predominantemente por micropinocitosis, si bien en situaciones de intensa estimulación glandular la Tg también puede ser cap- tada del coloide por macropinocitosis mediante la formación de pseudópodos en la membrana apical del tirocito45. 10 Actualizaciones en Endocrinología. Tiroides 01 Yturriaga (cap. 01)i 1001 Yturriaga (cap. 01)i 10 27/2/07 08:24:0627/2/07 08:24:06 La micropinocitosis comienza con la aparición de pequeñas depresiones en la membrana apical y con la formación de pequeñas vesículas que se invaginan para formar vesículas intracelulares recubiertas, en cuyo interior se encuentran las moléculas de Tg.Estas vesículas, tras perder su recubrimiento, liberan la Tg en los endosomas apicales tempranos, donde tiene lugar la selección de las moléculas de Tg según sus propiedades fisicoquímicas. Una vez seleccionadas, parte de las moléculas de Tg son conducidas hacia los endosomas tardíos o prelisosomas, siguiendo la ruta lisosómica, y son sometidas a la acción de las enzi- mas lisosómicas que liberarán las hormonas tiroideas. El resto de las moléculas de Tg son recicladas hacia el lumen folicular, bien directamente o bien tras pasar por el complejo de Golgi46. En condiciones fisiológicas, las elevadas concen- traciones de Tg en la ca vidad folicular hacen que sea muy improbable la internalización de la Tg por otro mecanismo que no sea la micropinocitosis en fase líquida. En estas condiciones, la necesidad de receptores para la endocitosis de Tg se explica por la necesidad de “marcar” los diferentes tipos de molé- culas de Tg para que puedan ser dirigidas hacia la ruta intracelular más apropiada de acuerdo con sus características fisicoquímicas. En este sentido, parece bastante improbable que las moléculas de Tg sigan una u otra ruta intracelular por azar. Entre las múlti- ples moléculas que se han propuesto como recepto- res de Tg destacan tres: el AGR (asialoglycoprotein receptor), el NAGR (N-acetylglucosamine receptor) y la megalina44. Proteólisis de la tiroglobulina Las moléculas de Tg que entran en la ruta lisosómica a partir de los endosomas apicales tempranos sufren una serie de reacciones de hidrólisis sucesivas por parte de las enzimas lisosómicas, cuyo resultado es la libera- ción de hormonas tiroideas de la molécula de Tg y la completa degradación de esta última. Estas reaccio- nes son catalizadas por múltiples enzimas hidrolíticas, entre las que se encuentran proteasas, glucohidrolasas, fosfatasas y sulfatasas que actúan sucesivamente en el procesamiento de la Tg, de tal forma que en primer lugar lo hacen las endopeptidasas y , a continuación, los productos generados son sometidos a la acción de las exopeptidasas35. El procesamiento lisosómico de la Tg tiene lugar en dos etapas sucesivas. En la primera etapa, o pro- cesamiento temprano, la Tg es sometida a un proceso específico de hidrólisis que provoca la liberación de las moléculas de hormonas tiroideas a partir de las regiones hormonogénicas. En la se gunda etapa, o procesamiento tardío de la Tg, los productos gene- rados durante la primera etapa son sometidos a una proteólisis completa35. Desyodación de T4 y de yodotirosinas, y secreción de las hormonas tiroideas En los seres humanos, el tiroides secreta T4 y T3 en una proporción de 11:1, mientras que la proporc ión de T4/T3 presente en la molécula de Tg es de 15:1, lo que demuestra la transformación en T3 de parte de la T4 presente en la molécula de Tg 6. Esta reacción de desyodación está catalizada por la D 1 y la D 2 de las células tiroideas, que son responsables de la trans- formación de aproximadamente un 10% de la T4 formada en la T3 35. Las yodotirosinas inactivas MIT y DIT, liberadas a partir de la molécula de Tg por la acción de las enzimas lisosómicas, son también sometidas a un proceso de desyodación, mediado por una yodotiro- sina desyodasa dependiente de NADPH, que permite el reciclado del 70% del contenido de yodo de las moléculas de Tg35. Finalmente, la T3 y la T4 han de ser secretadas a la circulación, en un proceso que implica atra vesar las membranas lisosómica y plasmática, y en el que probablemente esté implicado algún tipo de molécula transportadora47. TRANSPORTE DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Una vez secretadas, la mayor parte de las moléculas de hormonas tiroideas circulan a ni vel plasmático unidas a diversas proteínas transportadoras, mientras que sólo una muy pequeña proporción de ellas lo hace en forma libre. En los seres humanos, la fracción libre de T3 representa el 0.3% de la T3 plasmática total, mientras que la T4 libre tan sólo representa el 0.03% del total de la T4 plasmática 48. En las células diana, la concentración intracelu- lar de hormonas tiroideas ([hormonas tiroideas] Cel) es proporcional a la concentración plasmática de la fracción libre de dichas hormonas ([hormonas tiroi deasL]Plasma; por eso, los efectos biológicos de las hormonas tiroideas están en función de las [hormo- nas tiroideasL]Plasma, y no de su concentración total Fisiología del tiroides 11 01 Yturriaga (cap. 01)i 1101 Yturriaga (cap. 01)i 11 27/2/07 08:24:0627/2/07 08:24:06 ([hormonas tiroideasTot]Plasma). De la misma forma, en los mecanismos de regulación por retroalimentación, la señal depende de las [hormonas tiroideas L]Plasma, siendo precisamente esta fracción la que será some- tida a los fenómenos de degradación. Por todos estos motivos, se considera que las hormonas tiroideasL son las hormonas verdaderamente activas, mientras que la fracción ligada a las proteínas de transporte (hor - monas tiroideas⋅Trans) representa exclusivamente un depósito circulante de las mismas5. Entre la fracción libre de la hormona y la lig ada a proteínas se establece un equilibrio que sigue la ley de acción de masas, de modo que cuanto mayor es la afini- dad de las hormonas tiroideas por la proteína transporta- dora, las [hormonas tiroideasL]Plasma disminuyen, mien- tras que, cuando la af inidad es menor, las [hormonas tiroideasL]Plasma aumentan. En otras palabras, las [hormo- nas tiroideasL]Plasma son inversamente proporcionales al número de sitios de unión libres en el transportador. Esto es importante, pues si no se producen cam- bios en la concentración plasmática del transportador ([Trans]Plasma), ni en la afinidad de la unión entre l as hormonas tiroideas y su transportador, el cociente [hor- monas tiroideasL]Plasma/[hormonas tiroideas⋅Trans]Plasma no se modifica; por tanto, si se produce una desvia- ción de las [hormonas tiroideasL]Plasma en un sentido, dicha desviación es contrarrestada por una desviación de las [hormonas tiroideas ⋅Trans]Plasma en el sentido contrario. Así, las proteínas de transporte de las hor- monas tiroideas protegen al organismo de cambios bruscos en la tasa de secreción hormonal del tiroides. Inversamente, las [hormonas tiroideasL]Plasma y las [hor- monas tiroideasTot]Plasma pueden sufrir cambios debido a variaciones en la concentración o la af inidad del transportador, no dependientes de modificaciones de su tasa de secreción y/o metabolización. De esta for- ma, si la [Trans]Plasma o su afinidad por las hormonas tiroideas disminuyen, las [hormonas tiroideas L]Plasma aumentan, y viceversa5. Las proteínas de transporte de hormonas tiroideas cumplen una segunda función limitando a la frac- ción libre de estas hormonas los procesos de meta- bolización y eliminación urinaria, por consiguiente, las variaciones en la concentración o afinidad de las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas se traducen en cambios en la tasa de metabolización y eliminación urinaria5 de éstas. Entre las proteínas transportadoras de hormonas tiroideas figuran la TBG (thyroxine-binding globulin), la TTR (transthyretin), también denominada TBPA (thyroxine-binding prealbumin), y la HSA (human serum albumin). TBG La TBG es la principal proteína transportadora de T3 y T4. Es una glucoproteína acídica de origen hepático, altamente glucosilada y rica en ácido siálico. Tiene un peso molecular de 54-63 kDa, y su estructura consta de una cadena de 395 aminoácidos de longitud, que con- tiene de un 15 a un 20% de hidratos de carbono or ga- nizados en cuatro cadenas laterales con hasta 10 restos de ácido siálico. En el hombre, el gen que la codifica se localiza en el brazo largo del cromosoma X48. La TBG se encuentra en el plasma en una con- centración de 10 a 20 mg/L, y cada una de sus moléculas posee únicamente un lugar de unión para las hormonas tiroideas, con una af inidad para la T4 ligeramente superior que para la T3. Su afinidadpara la rT3 es aproximadamente un 40% superior a la de la T4. Su capacidad de transporte de la T4 es de 210 µg/L; en condiciones normales, aproximadamente un 31% de las moléculas de TBG tiene una molécula de T4 o T3 unida a ellas 48. Diversos fármacos, como la fenitoína, los salicilatos, la furosemida, el fenclofe- nato, el salsalato y el mitotano, inhiben la unión de T4 a la TBG. Dado que la TBG es responsable del transporte del 75% de la T3 y la T4, tanto los cambios cuantitativos como cualitativos de este transportador repercuten considerablemente en los niveles plasmá- ticos de las hormonas tiroideas48. TTR o TBPA La TTR es la proteína más importante para el trans- porte de T4 en el líquido cef alorraquídeo. Se expresa en los plexos coroideos y une el 80% de la T4 presente en esta localización49. Tiene un peso molecular de 54 kDa y es un homotetrámero, cuyas subunidades están constituidas por cadenas polipeptídicas de 127 ami- noácidos de longitud, que se disponen formando una estructura simétrica que contiene un canal central en el que se localiza el sitio de unión para la T4 48. Su concentración plasmática es de 250 mg/L, con una tasa de recambio del 59%/día5. La TTR une casi exclusivamente T4, pues su afi- nidad por la T3 y la rT3 es mucho menor; su capaci- dad de transporte de T4 es unas 15 veces superior a la de TBG5. Cada homotetrámero de TTR dispone de dos sitios de unión para la tiroxina; uno de ellos presenta una afinidad muy elevada, mientras que el otro es de baja af inidad. Sólo entre el 0.5 y el 1% de las moléculas de TTR tiene una molécula de T4 unida a ellas5. 12 Actualizaciones en Endocrinología. Tiroides 01 Yturriaga (cap. 01)i 1201 Yturriaga (cap. 01)i 12 27/2/07 08:24:0727/2/07 08:24:07 A pesar de que la concentración plasmática de TTRA es unas 20 v eces superior a la de TBG, su papel en el transporte de hormonas tiroideas es mucho menos relevante que el de la TBG, de forma que en presencia de concentraciones normales de esta última, la disminución de los niveles plasmáticos de TTR sólo provoca ligeros cambios en las concentra- ciones plasmáticas de hormonas tiroideas. Albúmina La seroalbúmina humana es una proteína monoméri- ca de origen hepático y de vida media larga que tiene un peso molecular de 66 kDa. Su molécula contiene 585 aminoácidos, con una ele vada proporción de cisteínas y aminoácidos cargados, que, al igual que la de la TTR, carece de restos glucí dicos5. De los múltiples lugares de unión para las hormo- nas tiroideas que tiene cada molécula de albúmina, sólo uno de ellos posee una af inidad relativamente alta para ambas hormonas tiroideas. La capacidad de la albúmina para el transporte de T4 es muy alta, de hasta 0.5 g/L.; en cambio, su porcentaje de ocu- pación es muy reducido, pues tiene ocupados menos del 0.1% de los lug ares de unión a las hormonas tiroideas. De todas formas, y a pesar de que la af i- nidad de la alb úmina por la T3 y la T4 es mucho menor que la de la TBG o la TTR, al ser mucho mayor su concentración en el plasma, es responsa- ble del transporte de hasta un 10% de las hormonas tiroideas5. La albúmina transporta, además de hormonas tiroideas, otras hormonas y diversos fármacos, espe- cialmente aquellos compuestos cuya molécula posea una región hidrofóbica, algunos de los cuales provo- can una reducción importante de su unión con las hormonas tiroideas50. A pesar de la gran capacidad de la albúmina para transportar hormonas tiroideas, la baja af inidad de su unión hace que la v ariación en su concentración plasmática, o incluso la analbuminemia, tenga reper- cusiones mínimas sobre el transporte de las hormonas tiroideas50. Otros transportadores Además de la TBG, la TTR y la alb úmina, en el transporte de hormonas tiroideas también participan otros componentes del plasma, como las lipoproteí- nas, aunque su contribución desde el punto de vista cuantitativo es mucho menor. Las lipoproteínas tienen una afinidad de unión para las hormonas tiroideas similar a la de la TTR, y su papel fisiológico podría estar relacionado con la liberación específica de hor- monas tiroideas en determinadas localizaciones, dado que el lug ar de unión de las hormonas tiroideas a las lipoproteínas se encuentra en una re gión de la molécula diferente de la que se une a los receptores celulares para las lipoproteínas50. METABOLISMO DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas pueden ser metabolizadas en los tejidos a tra vés de diferentes vías, como la des- yodación, la sulfatación, la conjugación con ácido glucurónico, la desaminación o la decarboxilación oxidativa. Metabolismo por desyodación Tradicionalmente se consideraba que la T3 era la única hormona tiroidea acti va cuya síntesis depen- día de la acti vación de una prohormona, la T4, por un mecanismo de desyodación, y que sus efectos bio- lógicos eran ejercidos e xclusivamente mediante su unión específica a un receptor nuclear o TR (thyroid hormone receptor)5. La importancia atrib uida a los procesos de desyodación de las hormonas tiroideas se basaba en el hecho de que hasta un 80% de la T4 circulante era transformada por desyodación en T3 en los tejidos periféricos 51. Así pues, la ruta de la desyodación parecía desempeñar un papel relevante en el metabolismo de las hormonas tiroideas, puesto que no sólo era responsable de la activación hormo- nal, sino que también constituía la ruta principal de inactivación de las hormonas tiroideas. Sin embargo, esta hipótesis ha sido re visada a raíz del descubri- miento de las acciones no nucleares de las hormonas tiroideas, mediadas por receptores de membrana a los que se unen otras yodotironinas generadas por desyodación de la T4, que hasta entonces se creía que carecían de actividad biológica52,53. En la actualidad, algunos autores consideran que las hormonas tiroi- deas activas son, al menos, cuatro: T4, T3, rT3 y T2, y que sus efectos biológicos, los mecanismos que las median y las células y tejidos donde los ejercen son diferentes para cada una de ellas54. Dado que la T3, la rT3 y la T2 se generan a partir de T4 por una o varias reacciones de desyodación, la ruta de la desyodación Fisiología del tiroides 13 01 Yturriaga (cap. 01)i 1301 Yturriaga (cap. 01)i 13 27/2/07 08:24:0727/2/07 08:24:07 adquiere una gran importancia, pues dependiendo del tipo de reacción que se lle ve a cabo, se producirán unos efectos biológicos u otros en función de la hor- mona generada. Además, debido a que las reacciones de desyodación son catalizadas por tres enzimas, cuya expresión, así como los mecanismos que las regulan, varían no ya de un tejido a otro, sino incluso de un tipo celular a otro, dentro del mismo tejido; los meca- nismos de desyodación permiten individualizar, para cada tipo celular, el efecto ejercido por las hormonas tiroideas, sin necesidad de modificar la tasa de secre- ción hormonal de la glándula tiroides. Como ya mencionamos, el sistema responsable de la desyodación de las hormonas tiroideas depen- de de tres yodotironin desyodasas, D1, D2 y D3, que pertenecen a la familia de las selenoproteínas. Las selenoproteinas forman un grupo de al menos 30 proteínas que catalizan de forma muy eficiente dife- rentes reacciones de tipo redox, gracias a la incorpo- ración de un átomo de selenio en forma de residuo de selenocisteína. Las tres yodotironin desyodasas son proteínas integrales de membrana con una lon- gitud media de 270 aminoácidos, que muestran una homología en su secuencia del 50%55. La importancia cuantitativa de las reacciones de desyodación de las yodotironinas en el ser humano se pone claramente de manifiesto si tenemos en cuenta que aproximadamente el 30% de la T4 secretada por el tiroides es transformada en T3 por la desyodación del anillo externo, (ORD outer ring deiodination) en posición 5, lo que supone el 80% de la producción de T3. Otro 40% de la T4 es transformado
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