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http://booksmedicos.org Actualizaciones en Endocrinología - 4 GLÁNDULAS SUPRERRENALES 2.ª edición GLÁNDULAS SUPRARRENALES, 2.ª EDICIÓN No está permitida la reproducción total o parcial de este libro, su tratamiento informático, la transmisión de ninguna otra forma o por cualquier medio, ya sea electrónico, mecánico, por fotocopia, por registro u otros métodos, sin el permiso previo y por escrito de los titulares del Copyright. Derechos reservados 2008 respecto de la segunda edición en español, por CARLOS DIÉGUEZ GONZÁLEZ, RAFAEL YTURRIAGA MATARRANZ Y MERCK - SERONO McGRAW-HILL - INTERAMERICANA DE ESPAÑA, S. A. U. Edificio Valrealty Basauri, 17, 1.a planta 28023 Aravaca (Madrid) ISBN: 978-84-481686-5-0 Depósito legal: M. Preimpresión: SAI, S.L. María Guerrero, 24. 28019 Madrid Impreso en IMPRESO EN ESPAÑA - PRINTED IN SPAIN COMITÉ EDITORIAL C. Diéguez González Unidad de Endocrinología Facultad de Medicina Universidad de Santiago de Compostela R. Yturriaga Matarranz Servicio de Pediatría Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid AUTORES J. M. Aparicio-Meix Servicio de Pediatría Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid J. Argente Oliver Departamento de Pediatría Universidad Autónoma de Madrid. Servicio de Pediatría y Endocrinología. Hospital Infantil Universitario Niño Jesús Madrid C. Aragón Servicio de Endocrinología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid L. Audi Parera Unidad de Investigación Endocrinología y Nutrición Pediátricas Hospital Maternoinfantil Valle de Hebrón Barcelona E. Boix Carreño Sección de Endocrinología y Nutrición. Hospital General Universitario de Alicante Alicante J. A. Costoya Departamento de Fisiología Facultad de Medicina Universidad de Santiago de Compostela A. Crespo Díez Servicio de Medicina Nuclear Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid R. Díaz Naderi Endocrinología Infantil. Hospital San Juan de Dios Barcelona J. J. Díez Servicio de Endocrinología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid L. Díez Jiménez Servicio de Medicina Nuclear Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid A. Fernández-Cruz Servicio de Medicina Interna Instituto Cardiovascular Hospital Clínico San Carlos Madrid O. González Albarrán Servicio de Endocrinología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid M.ª L. Granada Ybern Laboratorio Hormonal Hospital Universitario Germán Trias y Pujol Badalona L. Ibáñez Toda Servicio de Endocrinología Hospital San Juan de Dios Barcelona P. Iglesias Servicio de Endocrinología Hospital General Segovia A. Jaramillo Villegas Endocrinología Infantil. Hospital San Juan de Dios Barcelona A. Leal Cerro Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario Virgen del Rocío Sevilla A. León Justel Servicio de Bioquímica Clínica Hospital Universitario Virgen del Rocío Sevilla A. López-Calderón Depto de Fisiología Facultad de Medicina Universidad Complutense Madrid N. Martell Unidad de Hipertensión. Servicio de Medicina Interna Hospital Clínico San Carlos Madrid A. I. Martín Depto de Fisiología Facultad de Medicina Universidad Complutense Madrid F. J. Martínez Martín Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario de Gran Canaria. Las Palmas de Gran Canaria G. A. Martos-Moreno Hospital Infantil Universitario Niño Jesus CIBER Fisiopatología Obesidad y Nutrición Instituto de Salud Carlos III Madrid I. Martos Sánchez Cuidados Intensivos pediátricos Servicio de Pediatría. Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid J. M. Miralles García Servicio de Endocrinología y Nutrición Universidad de Salamanca Hospital Clínico Universitario de Salamanca Mª T. Mories Alvarez Area de Endocrinología y Nutrición. Universidad de Salamanca Hospital Clínico Universitario de Salamanca M. Muñoz Beltrán Área de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid P. de Pablos Velasco Departamento de Endocrinología Universidad de Las Palmas de Gran Canaria. Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario de Gran Canaria Las palmas de Gran Canaria A. Paniagua Servicio de Endocrinología Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid I. Pecharromán de las Heras Área de Radiodiagnóstico Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid A .Picó Alfonso Sección de Endocrinología y Nutrición Hospital General Universitario de Alicante Alicante N. Potau Vilalta Laboratorio Hormonal Hospital Maternoinfantil valle de Hebrón Barcelona A. Pumar López Unidad de Gestión Clínica de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario Virgen del Rocio Sevilla P. Ros Pérez Unidad de Endocrinología Pediátrica Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid I. Santos Gómez Servicio de Medicina Nuclear Hospital Universitario Ramón y Cajal Madrid G. Sebastiani Endocrinología Infantil. Hospital San Juan de Dios Barcelona P. Soriano Servicio de Endocrinología y Nutrición Hospital Universitario de Gran Canaria Las Palmas de Gran Canaria J. A. F. Tresguerres Depto de Fisiología Facultad de Medicina Universidad Complutense Madrid CONTENIDO Prefacio . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 1. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL, A. López-Calderón, A. I. Martín, J. A. F. Tresguerres . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 2. MECANISMO DE ACCIÓN CELULAR DE LOS GLUCOCORTICOIDES Y DE LOS MINERALOCORTICOIDES, J. A. Costoya . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 3. MÉTODOS DE EXPLORACIÓN DE LA FUNCIÓN SUPRARRENAL, L. Audi Parera, M.a L. Granada Ybern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 4. TÉCNICAS DE IMAGEN DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL: TC Y RH, M. Muñoz Beltrán, I. Pecharromán de las Heras . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 5. EXPLORACIÓN CON ISÓTOPOS DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES, L. Díez Jiménez, I. Santos Gómez, A. Crespo Díez . . . . . . . . . . . . Capítulo 6. ADRENARQUIA L. Ibánez Toda, N. Potau Vilalta . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 7. HIPOFUNCIÓN SUPRARRENAL CONGÉNITA: HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA, APLASIA- HIPOPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA Y DEFICIENCIA ADRENAL AUTOINMUNITARIA, R. Díaz Naderi, A. Jaramillo Villegas, G. Sebastiani . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 8. ALTERACIONES SECUNDARIAS DE LA FUNCIÓN SUPRARRENAL: NEUROLOGÍA, ADRENOLEUCODISTROFIA Y ADRENOMIELONEUROPATÍA, J. M. Aparicio-Meix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 9. HIPOFUNCIÓN SUPRARRENAL ADQUIRIDA: HIPOCORTISOLISMO, E. Boix Carreño, A. Picó Alfonso . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 10. HIPOFUNCIÓN SUPRARRENAL ADQUIRIDA: HIPOALDOSTERONISMO, O. González Albarrán, A. Paniagua, C. Aragón . . . . . Capítulo 11. HIPERFUNCIÓN SUPRARRENAL ADQUIRIDA: HIPERCORTISOLISMO, A. Leal Cerro, A. Pumar López, A. León Justel . . . . . . . IX 1 35 47 89 103 121 131 143 155 165 173 Capítulo 12. HIPERFUNCIÓN ADRENAL ADQUIRIDA: HIPERALDOSTERONISMO, N. Martell, A. Fernández-Cruz . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 13. PATOLOGÍA SUPRARRENAL SECUNDARIA A OTRAS ENFERMEDADES, J. M. Miralles García, M.ª T. Mories Álvarez . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 14. TUMORES VIRILIZANTES Y FEMINIZANTES DE LA CORTEZA SUPRARRENAL, G. A. Martos-Moreno, J. Argente Oliver . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 15. FEOCROMOCITOMA Y OTROS TUMORES DEL TEJIDO SIMPÁTICO, P. L. de Pablos, F. J. Martínez Martín, P. Soriano . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 16. PATOLOGÍA SUPRARRENAL EN SITUACIONES ESPECIALES: ACTITUD TERAPÉUTICA EN EDAD PEDIÁTRICA, P. Ros Perez, I. Martos Sánchez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Capítulo 17. PATOLOGÍA SUPRARRENAL EN SITUACIONES ESPECIALES: ACTITUD TERAPÉUTICA EN EDAD ADULTA, J. J. Díez, P. Iglesias . . . . . . . . . . . . Índice analítico . . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 191 211 229 245 265 283 303 VIII Contenido PREFACIO A los 8 años de la primera edición, presen- tamos la segunda de la monografía “Glán- dulas Suprarrenales”, incluida en la serie de “Actualizaciones en Endocrinología”. Aun conservando el contenido de la edición ante- rior, esta se ha visto ampliada en tres capítu- los, apreciándose de manera objetiva la real puesta al día de todos los temas, ya que en este tiempo, ha habido muchos cambios en lo concerniente a la glándula suprarrenal. En el primer capítulo, “Estructura y fun- ción de la corteza suprarrenal”, se expone la anatomía y embriología de esta zona, así como la esteroidogénesis, el transporte plas- mático y el metabolismo de estas hormonas. Con posterioridad se desarrollan aspectos concretos de los gluco, mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales. El siguiente capítulo, “Mecanismo de acción celular de los glucocorticoides y de los mine- ralocorticoides”, complementario al anterior, profundiza a nivel celular sobre los receptores de estas hormonas, las modifi caciones postra- duccionales de ellos así como su mecanismo de acción. Su extensión no es grande pero su con- densación hace necesaria una detallada lectura para su correcta comprensión. En los “Métodos de exploración de la fun- ción suprarrenal”, se detalla la exploración del eje Hipotálamo-Hipófi so-Suprarrenal basal y dinámicamente, tanto con pruebas de estímulo como de frenación en los distintos niveles de este eje y en sus diversas patologías. De ma- nera esquemática se muestran las diferentes técnicas de estas pruebas y los rangos de nor- malidad de ellas. Termina este capítulo con una exposición del estudio molecular de la función suprarrenal, técnica hoy en día indispensable en el diagnóstico de la clínica diaria. El capítulo de “Técnicas de imagen de la glándula suprarrenal” nos enseña la meto- dología diagnóstica para el estudio de estas glándulas, siendo la Tomografía Computari- zada (TC) la técnica inicial de elección y la Resonancia Magnética (RM) complementa- ria, que ayuda en muchos casos a caracteri- zar la lesión observada en TC. En la “Exploración con isótopos de las glándulas suprarrenales” segundo paso ha- bitual en el estudio de un paciente con una supuesta patología de estas glándulas, se detallan los distintos trazadores de la cor- teza y médula suprarrenal y la interpreta- ción de estas imágenes en la gammagrafía resultante. A continuación, se valora la im- portancia de la Tomografía por emisión de positrones (PET) como técnica de imagen funcional, con su especial repercusión en la oncología. Finaliza el capítulo tratando la terapia con radioisótopos. La “Adrenarquia” es una entidad exclusiva- mente de edad pediátrica, pero ya se conoce su repercusión pospuberal, pudiendo afectar a la función suprarrenal y ovárica así como su rela- ción con el hiperinsulinismo y con los pacientes Pequeños para Edad Gestacional (PEG). En el capítulo siguiente sobre “Hipofun- ción suprarrenal congénita: hiperplasia su- prarrenal congénita, aplasia-hipoplasia su- prarrenal congénita y defi ciencia suprarrenal autoinmunitaria” se exponen ampliamente estas tres entidades en sus aspectos clínicos, diagnósticos y terapéuticos, incluyendo el tratamiento prenatal cuando es necesario. X Prefacio En pocos tratados sobre las glándulas su- prarrenales se expone de manera tan completa y profunda las “Alteraciones secundarias de la función suprarrenal: neurología, adrenoleuco- distrofi a y adrenomieloneuropatía” como en este capítulo escrito por un excelente pediatra con especial dedicación a la neuropediatría. Seguidamente, disfrutamos con cuatro capí- tulos relacionados y homogeneizados: “Hipo- función suprarrenal adquirida: hipocortisolis- mo”, “Hipofunción suprarrenal adquirida: hi- poaldosteronismo”, “Hiperfunción suprarrenal adquirida: hipercortisolismo” e “Hiperfunción suprarrenal adquirida: hiperaldosteronismo”. En cada uno de ellos se desarrolla de manera clara y extensa la etiología, clínica, diagnóstico y trata- miento de todas estas entidades. El capítulo de “Patología suprarrenal secun- daria a otras enfermedades” detalla el Síndrome de Inmunodefi ciencia Adquirida (SIDA) y la función suprarrenal, la resistencia a los gluco- corticoides y defectos genéticos de los distintos receptores hormonales, la insufi ciencia suprarre- nal secundaria, la función suprarrenal y la obesi- dad, endemia en nuestra sociedad, así como en la malnutrición, anorexia nervosa e inanición, terminando con la alteración de la función su- prarrenal iatrogénica. Los dos capítulos siguientes tratan de procesos tumorales: “Tumores virilizantes y feminizantes de la corteza suprarrenal”, pa- tología muy infrecuente en la infancia por lo que es de extraordinaria importancia repor- tar los datos de estos pacientes al Registro Internacional de Tumores Adrenocorticales (IPACTR) e intercambiar conocimientos y opiniones en su página web: www.stjude.org/ international-outreach. El otro capítulo es el “Feocromocitoma y otros tumores del tejido simpático”, en donde igualmente se refi ere el desconocimiento de la incidencia de estas en- tidades en España. En este capítulo se expo- nen todos los aspectos del feocromocitoma, neuroblastoma, ganglioneuroblastomas y ganglioneuromas, quemodectomas, simpato- goniomas, feocromoblastomas, meduloblas- tomas, hiperplasia de la médula suprarrenal y el mielolipoma adrenomedular. Termina esta segunda edición de la mono- grafía sobre Glándulas Suprarrenales con dos capítulos igualmente hermanados y homoge- neizados: “Patología suprarrenal en situaciones especiales: actitud terapéutica en edad pediátri- ca” y “Patología suprarrenal en situaciones es- peciales: actitud terapéutica en edad adulta”. En ambos se expone la actitud terapéutica en situa- ciones de estrés crítico o ante hipofunción cró- nica, especialmente tras el tratamiento con cor- ticoides, evidentemente cambiante dependiendo de la edad del paciente. En el niño críticamente enfermo se resalta la función suprarrenal y su tratamiento en la UCI. Aquí termina mi prólogo “científi co” y “téc- nico” de esta monografía, pero quiero a conti- nuación exponer una serie de pensamientos y sentimientos tras catorce años de formar parte del Comité Editorial de esta Serie de “Actuali- zaciones en Endocrinología”: En primer lugar, mi orgullo al materializar un trabajo que no ha sido nunca fácil y que si ello ha sido posible fue por la inestimable colaboración de todos aquellos que durante este tiempo han trabajado en y para ello. En la vida de las personas y de las empresas, hay distintas etapas y es conveniente conocer en cual de ellas se encuentra uno, así como reconocer la caducidad de estas. Por ello, es importante y necesario saber dar paso a nue- vas generaciones que aportarán sangre fresca con nuevas ideas. Para esto, no es necesaria la ruptura de una larga relación muy positiva, llena de mutua fi delidad y de muy buenos mo- mentos. Simplemente, hay que saber retirarse a tiempo, sin acritud, aunque se intuya que los vínculos de amistad personal y el mutuo interés van disminuyendo: la vida misma. Añorar, en castellano, lengua ofi cial de esta Serie, es recordar con pena, y por el contrario mi recuerdo de todos los que han colaborado en esta OBRA, y de las gentes de Merck-Serono es y será maravillosamente positivo y alegre. Un abrazo a todos con mi cariño y consideración. Hasta siempre DR. RAFAEL YTURRIAGA www.stjude.org/ www.stjude.org/ 1Estructura y función de la corteza suprarrenal A. López-Calderón A. I. Martín J. A. F. Tresguerres INTRODUCCIÓN Las glándulas suprarrenales son dos es- tructuras piramidales localizadas encima del polo superior de ambos riñones. Miden aproximadamente 2.5 × 5 cm, con un espesor de 1 cm, y constan de dos tipos glandulares distintos, la corteza y la médula, envueltos por unacápsula común. La corteza se divide en tres zonas: la más externa, denominada glomerulosa, encargada fundamentalmente de la biosíntesis de mineralocorticoides; una zona intermedia, la fasciculada, que secreta glucocorticoides; y la zona más interna, de- nominada reticular, que sintetiza sobre todo andrógenos. En 1855 Addison describió la enfermedad que actualmente lleva su nombre, debida a la defi ciencia de las hormonas corticosupra- rrenales, caracterizada por «anemia, langui- dez y debilidad, una fl aqueza muy grande del corazón, irritabilidad gástrica y un color característico de la piel». Un año más tarde, Brown-Sequard indicó que la extirpación de las glándulas suprarrenales era incompatible con la vida. Entre 1927 y 1929, Banmann observó que los animales adrenalectomiza- dos podían sobrevivir si se les administraban sales de sodio o extractos de corteza supra- rrenal. No obstante, estos animales no podían superar situaciones como infecciones, ejerci- cio físico intenso u otras formas de estrés. En 1936, los grupos de Kendall y Reichstein consiguieron obtener extractos cristalinos de la corteza suprarrenal y demostraron que la cortisona, a la que denominaron compuesto E, era capaz de mejorar los síntomas causa- dos por la adrenalectomía. Selye, en 1946 creó los términos de glucocorticoide y mi- neralocorticoide para designar las dos fun- ciones suprarrenales necesarias para la vida. Fue 6 años después de su aislamiento, en 1951, cuando se llegó a la conclusión de que el cortisol era el principal esteroide secretado por la corteza suprarrenal. La gran innovación que supusieron los es- teroides comenzó en 1949, cuando Hench ad- ministró cortisona con fi nes terapéuticos a pa- cientes con artritis reumatoide. El impacto y la repercusión de este descubrimiento fueron tan grandes que Kendall, Hench y Reichstein recibieron por él el premio Nobel en 1950. ANATOMÍA Y EMBRIOLOGÍA Las glándulas suprarrenales están situadas en el polo superior de cada riñón, a ambos lados de la columna vertebral entre las vérte- bras D11 y L1, estando la derecha más alta y lateral que la izquierda (Fig. 1.1). En el hom- bre adulto, pesan aproximadamente 4 g, in- dependientemente del sexo y la estatura de la persona. El 85-90% de su masa total corres- 2 Actualizaciones en Endocrinología. Glándulas suprarrenales ponde a la capa externa o corteza, y el resto, a la médula. Toda la glándula está rodeada por una cápsula de tejido conectivo. La corteza suprarrenal deriva embrioló- gicamente del mesodermo, a partir del cual se generan las células que sintetizarán este- roides tanto gonadales como suprarrenales. Las glándulas suprarrenales aparecen entre la 4.a y la 6.a semanas de gestación. A partir de la 7.a semana, son invadidas por unas cé- lulas procedentes de la cresta neural y, por lo tanto, neuroectodérmicas, que darán lugar a la médula suprarrenal. La glándula fetal está compuesta por tres zonas: la subcapsular o defi nitiva, una zona de transición y otra zona, la más grande, que se denomina zona fetal o zona X. La zona fetal secreta principalmente andrógenos, que servirán como precursores para la biosíntesis de los estrógenos placen- tarios durante el embarazo. Las suprarrenales del feto y del recién na- cido son muy grandes, ya que pesan 8-9 g, el doble que en el adulto, y suponen el 0.5% del peso corporal (frente al 0.005% en el adul- to). Después del nacimiento, la corteza fetal comienza a involucionar, de modo que al año de vida no se detectan ya restos de ella. La zona glomerulosa no se desarrolla defi - nitivamente hasta los 3 años, y la reticular, hasta después de la adrenarquia, a los 8 años aproximadamente. La diferenciación de los tipos celulares que constituyen las distintas capas de la cor- teza es resultado de factores locales. Esto podría explicar la proliferación ocasional de restos ectópicos de células corticales tras una adrenalectomía total, o la existencia a veces de glándulas suprarrenales accesorias. La irrigación de las suprarrenales depende de varias arterias (Fig. 1.1) que, procedentes de la aorta, la frénica inferior y las renales, pe- netran en la parte externa de la corteza, desde donde la sangre fl uye hacia la médula, con un fl ujo de 0.5 mL/g/min. El drenaje de la sangre venosa se lleva a cabo por una única vena cen- tral que sale de la médula. La vena suprarrenal derecha desemboca en la vena cava y la iz- quierda, en la vena renal; por tanto, la sangre periférica que llega a la suprarrenal debe atra- vesar primero la corteza y lleva los produc- tos de su secreción a la médula. Teniendo en cuenta este fl ujo, los productos secretados en Vena suprarrenal izquierda Vena frénica inferior Arterias suprarrenales izquierdas Arterias suprarrenales derechas Vena suprarrenal derecha Vena renal Vena renal Vena cava inferior Aorta abdominal Arteria renal Arteria renal Suprarrenal derecha Arteria frénica Suprarrenal izquierda Figura 1.1. Estructura macroscópica de las glándulas suprarrenales. Estructura y función de la corteza suprarrenal 3 la corteza deben infl uir sobre la biosíntesis de catecolaminas de la médula. Existe, así, una unidad anatómica y funcional entre ambas estructuras, encaminada a proporcionar una respuesta funcional integrada. Microscópicamente, la corteza suprarrenal está formada por células epiteliales dispuestas en cordones separados por capilares. En ella podemos distinguir tres zonas desde un punto de vista anatómico y funcional (Fig. 1.2). La zona más externa o glomerulosa, situada in- mediatamente por debajo de la cápsula, tiene sus células distribuidas en masas irregulares, suele ocupar el 15% de la corteza y sintetiza aldosterona. La zona intermedia o fascicula- da posee unos cordones dispuestos en forma radial, sintetiza fundamentalmente cortisol y ocupa el 75% de la corteza. Por último, la zona más interna y próxima a la médula, la reticular, posee cordones celulares que for- man una red irregular, sintetiza andrógenos y también cortisol, aunque en mucha menor cantidad que la zona fasciculada. Las células de la corteza suprarrenal tie- nen abundantes mitocondrias, un retículo endoplásmico liso muy desarrollado y, al igual que todas las células que sintetizan esteroides, están repletas de gotas lipídicas que contienen colesterol, precursor de dichas hormonas. ESTEROIDES SUPRARRENALES Podemos clasifi car las principales hormonas secretadas por la corteza suprarrenal en tres grupos: mineralocorticoides, glucocorticoi- des y andrógenos. Los glucocorticoides y los mineralocorticoides tienen 21 átomos de car- bono y los andrógenos poseen 19 (Fig. 1.4). En el ser humano, el cortisol y la aldosterona son el principal glucocorticoide y mineralo- corticoide, respectivamente, secretados por la corteza suprarrenal, mientras que de los andrógenos el principal es la dehidroepian- drosterona (DHEA). Todos ellos derivan del colesterol, que tiene 27 átomos de carbono. Esteroidogénesis Las suprarrenales sintetizan colesterol a par- tir del acetil CoA, sin embargo, en condicio- nes normales, el 80% de aquél proviene de Hipotálamo Glándula suprarrenal Sistema renina- angiotensina Glándula suprarrenalZonaglomerulosaZonaglomerulosa Zona fasci- culada Zona reticular Andrógenos Cortisol Médula Aldosterona Riñón Hipófisis CRH ACTH Sistema renina- angiotensina Figura 1.2. Hormonas secretadas por la corteza suprarrenal y regulación de su secreción. 4 Actualizaciones en Endocrinología. Glándulas suprarrenales la dieta y llega a la suprarrenal unido a las lipoproteínas de baja densidad (LDL, del in- glés low density lipoproteins), mientras que el colesterol plasmático que circula unido a las lipoproteínas de alta densidad (HDL, del inglés high density lipoproteins) no puede ser captado por ella. La captación del colesterol plasmático unido a las LDL está directamente relaciona- da con la esteroidogénesis. Las células cor- ticoadrenalestienen en su membrana plas- mática receptores específi cos para las LDL. Los ésteres del colesterol forman un núcleo hidrófobo en las lipoproteínas, rodeado por una monocapa de fosfolípidos polares y pe- queñas cantidades de unas apoproteínas, que son las que se unen a los receptores de mem- brana de las LDL8. La unión de las LDL a sus receptores in- duce la entrada en la célula por endocitosis de las LDL y de los ésteres de colesterol unidos a ellas39. Una vez dentro, el receptor se separa de la LDL y retorna a la superfi cie celular. La vesícula que contiene la LDL y el colesterol se fusiona con los lisosomas, y los ésteres de colesterol se transforman en colesterol libre. El colesterol se esterifi ca de nuevo y se almacena en vacuolas lipídicas en el citoplasma, o queda disponible para la esteroidogénesis (Fig.1.3). La ACTH (del in- glés adrenocorticotropic hormone) aumenta la actividad colesterol esterasa e inhibe la esterifi cación del colesterol, lo que hace que aumente el colesterol libre disponible para la biosíntesis de hormonas (Fig. 1.5). También facilita la síntesis de colesterol de novo a par- tir de acetil CoA. En la síntesis de las diferentes hormonas a partir del colesterol intervienen seis enzimas, que se encuentran en las crestas mitocondria- les y en el retículo endoplásmico, que per- tenecen a la familia de enzimas oxidativas del citocromo P-450, actualmente denomi- nado CYP. Éste es un nombre genérico que comprende un gran número de enzimas que tienen un grupo hemo. La numeración 450 hace referencia a su máximo de absorbancia cuando se reducen con monóxido de carbo- no. Todas estas enzimas reducen el oxígeno atmosférico con electrones donados por el NADPH que, a su vez, los obtiene de una proteína de transporte. El colesterol libre es insoluble en el cito- sol, por lo que su transporte a la mitocondria se lleva a cabo por una proteína denominada StarD4. Posteriormente, el colesterol pasa desde la membrana mitocondrial externa a la interna atravesando el espacio acuoso Retí cul o end opla sm áti co Endosoma Colesterol libre Mitocondria Receptor LDL Vacuola lipídica HSL StAR P450scc StarD4 Sínte sis de n uevo Figura 1.3. Primeros pasos de la esteroidogénesis suprarrenal. Estructura y función de la corteza suprarrenal 5 Colesterol Pregnenolona 11-Desoxicorticosterona Progesterona Dehidroepiandrosterona (DHEA) CH3 C=O CH2OH C=O CH2OH OH C=O C=O CH3 OH OH O O CH2OH OH OH CH O C=O CH2OH C=O CH2OH C=O O O O O O O O HO CH3 C=O OH OH 17-OH-pregnenolona HO OH 5 6 3 4 6 4 Corticosterona CH3 C=O 6 6 O OH 2 OH OH Aldosterona 1 3 17 α OH-Progesterona 11-Dexosicortisol 2 Cortisol GLUCOCORTICOIDE ANDRÓGENO MINERALOCORTICOIDE 4 Androstendiona 1 2 3 4 5 6 CYP11B2 CYP11B1 CYP21A2 3βHSDII CYP11A1 CYP17 ENZIMAS Figura 1.4. Esteroidogénesis suprarrenal. 6 Actualizaciones en Endocrinología. Glándulas suprarrenales intermembrana, lo que constituye un factor limitante en el que interviene una proteína mitocondrial denominada StAR (del inglés steroidogenic acute regulatory protein). La StAR desempeña un papel importante en la regulación aguda de la síntesis y la secreción de esteroides55. Esta proteína crea un puen- te lipídico que permite que el colesterol sea transferido a la membrana mitocondrial in- terna (Fig. 1.3). El primer paso común en la síntesis de hormonas suprarrenales es la conversión del colesterol en pregnenolona, catalizado por la enzima mitocondrial P450ssc (Fig. 1.4), que se encuentra en la membrana interna de la mitocondria. La reacción se lleva a cabo me- diante dos hidroxilaciones en los carbonos 20 y 22, tras lo cual se produce la escisión de la molécula de colesterol entre ellos. Ésta es la reacción limitante de la esteroidogénesis, ya que la P450ssc es una de las enzimas más lentas de las conocidas. El factor que enlen- tece todo el proceso es la unión del colesterol al centro activo de la enzima. El gen que co- difi ca esta enzima, CYP11A1, se encuentra en el cromosoma 15 (q23-q24) humano y su expresión en las suprarrenales aumenta por estímulos como la ACTH o la angiotensina II en la zona glomerular34. En el retículo endoplásmico, la pregneno- lona puede sufrir dos cambios. El primero es su transformación en progesterona, proceso en el que interviene la enzima 3β-hidroxie- steroide deshidrogenasa B5-B4 isomerasa (3β-HSD), que cataliza dos reacciones: la deshidrogenación del grupo hidroxilo en po- sición 3 y la isomerización del doble enlace de posición 5-6 a posición 4-5. Esta enzima Colesterol esterasa inactiva ACTH ATP AMP-C Ésteres de colesterol Colesterol esterasa activa (Colesterol) Mitocondria Ch + CYP11A1 Ch CYP11A1 Cortisol Cortisol Gota lipídica LDL-Col StAR Ch Pregnenolona Pregnenolona 11-desoxicortisol 11-desoxicortisol Retículo endoplasmático liso Proteinquinasa inactiva Proteinquinasa activa ++ + + Figura 1.5. Mecanismo de acción de la ACTH en la esteroidogénesis suprarrenal. Estructura y función de la corteza suprarrenal 7 está en el retículo endoplásmico próximo a la mitocondria, de modo que facilita la con- versión de la pregnenolona recién formada. El gen que codifi ca esta enzima se encuentra en el cromosoma 1 humano (banda p13) y apenas se expresa en la suprarrenal fetal hu- mana, por lo que la biosíntesis fetal origina andrógenos principalmente. Tanto la pregnenolona como la progeste- rona pueden ser hidroxiladas en su carbono 17, formándose 17-OH-pregnenolona y 17- OH-progesterona, respectivamente. Si se escinde la molécula de estos últimos este- roides entre los carbonos 17 y 20, se forma- rán la dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstendiona, respectivamente (Fig.1.4). Estas dos reacciones están catalizadas por una única enzima, la CYP17, que se en- cuentra en el retículo endoplásmico liso1. El gen que codifi ca esta enzima está en el cromosoma 10, en la banda 24 (q24), y es muy parecido al gen de otra enzima esteroi- dogénica, la CYP21A2. Al poseer actividad 17- hidroxilasa y 17,20-liasa, es el punto clave donde la biosíntesis se puede dirigir desde la pregnenolona hacia mineralocor- ticoides (si no muestra la enzima ninguna actividad), hacia glucocorticoides si actúa como 17-hidroxilasa y hacia andrógenos si actúa en los dos sentidos (Fig.1.4). En el retículo endoplásmico, la proges- terona o la 17-OH-progesterona se pueden hidroxilar en el carbono 21, con lo que se genera la 11-desoxicorticosterona (DOC) y el 11-desoxicortisol, respectivamente. En el genoma humano existen dos genes que co- difi can la 21-hidroxilasa (CYP21A2) situa- dos en el cromosoma 6 (p21.3), en medio del locus del HLA7. La enzima 11β-hidroxi- lasa/18-hidroxilasa/18-oxidasa (CYP11B2), que se encuentra en la membrana interna de la mitocondria, cataliza el paso de 11-desoxi- cortisol a cortisol y el de DOC a aldosterona. El gen de la CYP11B1 se expresa en gran cantidad en las zonas fasciculada y reticular, y codifi ca una enzima que sólo tiene activi- dad 11-hidroxilasa36. El gen de la CYP11B2 se expresa únicamente en la glomerulosa y, en pequeñas cantidades, codifi ca la aldos- terona sintasa y posee las tres actividades: 11β-hidroxilasa, 18-hidroxilasa y 18-oxida- sa81. La expresión del gen de la CYP11B1 aumenta tras la administración de ACTH y disminuye tras la administración de dexa- metasona, mientras que la expresión del gen de la CYP11B2, necesario para la síntesis de aldosterona, se regula fundamentalmente por la angiotensina II y el potasio, entre otros factores50. Los esteroides sulfatados pueden sinte- tizarse directamente a partir del sulfato de colesterol o bien formarse por la acción de enzimas citosólicas. La DHEA se sulfata me- diante una sulfotransferasa existente única- mente en la zona reticular de las glándulas suprarrenales. La mayor parte de la DHEA sintetizada por estas glándulas está en for- ma sulfatada, aunque una pequeña parte delsulfato de DHEA plasmático procede de la acción de enzimas periféricas. Transporte plasmático Una vez sintetizadas, las distintas hormonas esteroideas no se almacenan en la corteza su- prarrenal, sino que abandonan las células y entran en el compartimiento vascular. La tasa de secreción diaria y la concentración plasmá- tica de los principales productos de secreción de la corteza aparecen en el Cuadro 1.1. En el plasma, entre el 90 y el 93% del cor- tisol circula unido a proteínas y el resto, en forma libre. Una pequeña cantidad de corti- sol se fi ja a la albúmina y a otras proteínas plasmáticas, pero la mayor parte circula uni- da a la transcortina o CBG (del inglés cor- tisol binding globulin). La transcortina es una glucoproteína con gran afi nidad por los corticosteroides con grupos cetónicos en po- sición 21 y 3 y con un doble enlace entre los carbonos 4 y 5. La aldosterona, en cambio, se une débilmente a las proteínas plasmáti- cas, de modo que el 40% de la aldosterona plasmática se encuentra en forma libre y, por ello, se degrada rápidamente. Esto explica 8 Actualizaciones en Endocrinología. Glándulas suprarrenales que la semivida del cortisol en sangre sea de aproximadamente 90 minutos, mientras que la de la aldosterona es de 15 minutos. El 20% de la aldosterona se une a la CBG y el 40%, a otras proteínas plasmáticas. La CBG tiene una semivida de 5 días y liga aproximadamente el 70% del cortisol plasmático. La CBG protege el cortisol de su degradación y aclaramiento renal y sirve además como reservorio para cuando dis- minuya la fracción libre. La concentración plasmática de transcortina es de 10–7 M, unas mil veces menor que la de albúmina. En condiciones normales, alrededor del 50% de los sitios de unión de la CBG está unido al cortisol; por ello, cuando la concentración de cortisol es muy alta (valores plasmáticos por encima de 28 μg/dL, cifras que pueden alcanzarse durante una situación estresante), su capacidad de transporte se satura, cosa que no ocurre con la albúmina. Además de en el hígado, esta proteína se sintetiza en otros te- jidos, sobre todo en la época fetal. Se piensa que la CBG extravascular podría regular la disponibilidad del cortisol, por ejemplo, en el pulmón, cuya maduración en el feto de- pende estrechamente de este último. La transcortina pertenece a la familia de los inhibidores de la serina-proteasa serpina, de estructura muy similar a la de la α1-an- titripsina; los genes de todas estas proteínas están en el cromosoma 14. La CBG, al igual que otros miembros de la familia de la serpi- na, cuando sufre la ruptura proteolítica entre la Val 344 y la Thr 345, cambia su estructura irreversiblemente y pierde la afi nidad por los esteroides. Esta ruptura ocurre, por ejemplo, por acción de la elastasa liberada por los neu- trófi los activados durante la infl amación, lo que permite que quede más cortisol libre dis- ponible en esa zona29. Los estrógenos aumentan la producción de transcortina, de modo que en el tercer tri- mestre del embarazo, la concentración plas- mática de la proteína aumenta al doble de sus valores normales. Por el contrario, ciertas enfermedades hepáticas, el hipotiroidismo y la nefrosis disminuyen sus niveles. En estos casos, el cortisol plasmático total disminuye, pero la cantidad de cortisol libre y la función suprarrenal se mantienen dentro de límites normales. Igualmente, en la sepsis o en las situaciones de estrés disminuye la concentra- ción plasmática de la CBG y de la albúmina, lo que aumenta el cortisol libre84. La DHEA y la androstendiona se unen a las proteínas plasmáticas, fundamentalmente a la albúmina, a diferencia de la testosterona y los estrógenos que se unen con gran afi ni- dad a una globulina específi ca que fi ja este- roides sexuales, la SHBG (del inglés sexual hormones binding globulin). Metabolismo El cortisol se transforma en cortisona, que no tiene actividad glucocorticoide, mediante Esteroide Tasa de secreción(mg/día) Concentración plasmática (ng/mL) Cortisol 8-25 50-200 DHAS 6-8 1100 Androstendiona 2 1,8 Corticosterona 1-4 3 Desoxicorticosterona 0.6 0.15 Desoxicortisol 0.4 1.5 Aldosterona 0.15 0.16 Cuadro 1.1. Tasa de secreción y niveles plasmáticos de los principales esteroides secretados por la corteza suprarrenal Estructura y función de la corteza suprarrenal 9 la acción de la enzima 11 β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD1), reacción que tiene lugar fundamentalmente en el riñón. Existen dos isoformas de esta enzima, la 1 y la 2, que están codifi cadas por genes distin- tos y que se expresan en distintos tejidos. La 11β-HSD1 (que convierte la cortisona inacti- va en cortisol) se expresa fundamentalmente en el hígado, tejido adiposo y sistema nervio- so, y la 11β-HSD2 (que transforma el cortisol en cortisona), en el riñón y las glándulas sali- vales. De este modo, la 11β-HSD1 aumenta la actividad glucocorticoide, mientras que la 11β-HSD2 tiene el efecto contrario Los mamíferos no pueden degradar el anillo esteroide, por lo que la inactivación de este tipo de hormonas se lleva a cabo a través de cambios metabólicos que las ha- cen irreconocibles para sus receptores y que, además, aumentan su solubilidad en agua, lo que facilita su excreción a través de la orina. El hígado es el sitio principal donde tienen lugar estas conversiones metabólicas de los esteroides. La mayoría de las modifi caciones consiste en el cambio de grupos cetónicos por hidroxilos, que poseen mayor polaridad y pueden conjugarse con grupos sulfatos o glucuronatos, los cuales, a su vez, aumentan más la solubilidad en agua. El 90% de los esteroides se elimina por la orina y el resto, por el tracto gastrointestinal. La aldosterona tiene, como ya se mencio- nó, una semivida corta (15 minutos) y se me- taboliza prácticamente toda a su paso por el hígado, de tal modo que este esteroide no se detecta en el plasma de las venas hepáticas, y en la orina se excreta menos de un 0.5% en forma libre. Un 35% de la aldosterona se transforma en el hígado en tetrahidroglucu- ronato de aldosterona para su posterior eli- minación. Un 5% de este mineralocorticoide es convertido en el hígado y en el riñón en un 18-glucurónido, y el resto se excreta en forma de diversos compuestos. Las modifi - caciones en el carbono 11 de la aldosterona son mucho menos frecuentes que las del cor- tisol, porque está protegido por la forma cí- clica del grupo 11,18-hemiacetal. La DHEA y la androstendiona pueden convertirse en los tejidos periféricos en su forma más activa, la testosterona. El 80% de la DHEA se metaboliza a su paso por el híga- do, mientras que en el caso de la testosterona sólo se metaboliza el 44% del esteroide que pasa por ese órgano. El sulfato de DHEA se excreta sin modifi caciones y puede, al igual que la DHEA hidroxilarse, en las posiciones 7 y 16. La mayor parte de estos esteroides se metaboliza por reducción del doble enlace entre los carbonos 4 y 5 y por hidroxilacio- nes en los carbonos 7 y 16. Inhibidores de la esteroidogénesis La biosíntesis de esteroides suprarrenales puede inhibirse por varios compuestos que actúan en distintos puntos de la ruta metabó- lica. Estos compuestos son de gran utilidad tanto en el campo de la investigación como en el del diagnóstico y el tratamiento de en- fermedades corticosuprarrenales. La metopirona inhibe la actividad 11-hi- droxilasa en todas las zonas de la corteza suprarrenal, por lo que induce un descenso de la aldosterona y el cortisol, con el con- siguiente aumento de la producción de re- nina y de ACTH. Se emplea en la práctica clínica para evaluar la reserva hipofi saria de ACTH. La anfenona y el mitotano (deriva- do del DDT) bloquean la síntesis de todos los esteroides. La aminoglutetimida inhibe la CYP11A1, por lo que bloquea la síntesis de todos los esteroides suprarrenales. La espi- ronolactona, además de su acción antagonis- ta de los receptores de mineralocorticoides,inhibe la actividad de la aldosterona sintasa CYP11B2; por ello, tras la terapia con espi- ronolactona se bloquea la respuesta de la al- dosterona a la renina. GLUCOCORTICOIDES Los glucocorticoides, sintetizados por la corteza suprarrenal, son esenciales para la 10 Actualizaciones en Endocrinología. Glándulas suprarrenales vida. Actúan sobre múltiples tejidos desen- cadenando una gran variedad de respuestas que desempeñan un papel muy importante en la adaptación del organismo a una situa- ción de estrés. Los glucocorticoides tienen importantes efectos antiinfl amatorios e in- munosupresores, efectos que en principio parecen contrarios a su misión de defender al organismo frente a una situación de alarma. Estas acciones sobre el sistema inmunitario están encaminadas a limitar la respuesta del organismo frente a una agresión, evitando los efectos perjudiciales de una respuesta in- munitaria excesiva. Los glucocorticoides por lo general no son los principales reguladores de una función, a excepción del control de su propia secreción. Por ejemplo, el cortisol re- gula la glucemia, pero su acción radica más en reforzar los efectos del glucagón y de las catecolaminas. La ACTH hipofi saria regula la secreción de glucocorticoides, y, su vez, de la ACTH, depende de la liberación hipotalámica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH, del inglés corticotropin releasing hormone). La CRH es la principal hormona mediante la cual el sistema nervioso controla la actividad del eje suprarrenal. En los últimos 30 años, desde su aislamiento, ha quedado claro que es un neuropéptido que integra respuestas no sólo endocrinas sino también de comporta- miento, del sistema nervioso autónomo y del sistema inmunitario. Mecanismo de acción de los glucocorticoides Las acciones de los glucocorticoides en las células se realizan a través de su unión a receptores intracelulares específi cos, de- nominados GR (del inglés glucocorticoid receptors). Estas proteínas pertenecen a la superfamilia de los receptores de las hor- monas esteroideas, tiroideas y la vitamina D, y modulan la expresión génica actuando como factores de trascripción. El gen para el receptor de los glucocorticoides está en el cromosoma 5 (q31-q32) y se expresa en la mayoría de las células del organismo, por lo cual prácticamente todos los tejidos se verán afectados por estas hormonas. Según sea la concentración plasmática de cortisol, variará el porcentaje de los receptores unidos a él, entre el 10 y el 70% en condiciones norma- les. La mayor o menor saturación de los re- ceptores se traducirá en una mayor o menor respuesta fi siológica. Cuando los GR no están unidos al corti- sol, forman complejos con las proteínas de choque térmico hsp90 (del inglés heat shock protein) y con las immunofi linas80, lo que hace que su afi nidad por el DNA sea muy baja. Estas proteínas se encuentran en el ci- tosol independientemente de la existencia de receptores GR, y se piensa que constituyen un sistema de transporte intracelular para diversas proteínas. El cortisol se une a su receptor en el mismo dominio en el que se unen las proteínas hsp90; por ello, la unión del cortisol al receptor provoca la disocia- ción del receptor de las proteínas hsp90 y su posterior translocación al núcleo31. Una vez en el núcleo, el complejo receptor-cortisol forma dímeros que se unen al DNA en zonas reguladoras o promotoras de genes, llamadas GRE (elementos que responden a los gluco- corticoides), o bien interactúan con otros fac- tores de trascripción unidos al DNA, como el AP-1 o el NFKB75. También existen GR en la membrana ce- lular, cuya activación da lugar a respuestas muy rápidas, por ejemplo, cambios en las pro- piedades electrofi siológicas de las neuronas, magnitud y frecuencia del potencial de ac- ción, actividad de los canales de calcio y libe- ración de hormonas o neurotransmisores16, 82, o algunas de las acciones inmunosupresoras en las células T47. En este caso, la unión al receptor de membrana da lugar a respuestas rápidas (entre milisegundos y minutos), mien- tras que las respuestas mediadas por cambios en la transcripción se manifi estan más lenta- mente (a partir de 15 minutos) y duran más tiempo. Uno de los mecanismos considerados más importantes, mediado por los receptores Estructura y función de la corteza suprarrenal 11 de membrana es la apertura del genoma para que pueda tener lugar la interacción con el complejo hormona-receptor intranuclear y sea posible la accion genómica. Los glucocorticoides, por lo tanto, pueden actuar en sus células diana de diversos modos: 1) induciendo la transcripción de un gen, como los de las enzimas hepáticas; 2) inhibiendo la transcripción de un gen, como el de la POMC en las células corticotropas; 3) modulando la acción de otros factores de transcripción como el NFKB, y por último, 4) actuando a través de receptores de membrana. El cortisol también se une a los receptores de los mineralocorticoides (MR, del inglés mineralocorticoid receptors (véase más ade- lante) y los activan. Estructuralmente, ambos tipos de receptores están bastante bien estu- diados19. Se trata de proteínas muy similares. Los dominios a los que se une la hormona son idénticos en un 57 %, mientras que el extremo N-terminal es bastante divergente. En las células diana de la aldosterona, como las del epitelio renal, el cortisol no activa el MR, ya que en estas células se sintetiza la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogena- sa que inactiva el cortisol y lo transforma en cortisona, por la que no tiene afi nidad el receptor56. En ciertos tejidos, como diversas áreas del sistema nervioso, el cortisol puede activar los MR, que son 10 veces más sensibles al cor- tisol que el propio GR38, por lo que pueden activarse cuando la concentración plasmáti- ca de cortisol es mínima (1-2 ng/dL), como ocurre al inicio de la noche. Cuando coexis- ten ambos tipos de receptores en una misma neurona, la célula puede responder al cortisol en un margen de concentraciones mucho más amplio que si sólo existiese un único tipo de receptor. La activación de ambos tipos de receptores tiene efectos similares sobre el control hipofi sario de la secreción de ACTH, u opuestos sobre la presión arterial, depen- diendo del sistema que se esté estudiando. Cuando los niveles de cortisol son bajos, la retroalimentación negativa sobre la hipófi sis corre a cargo de los MR, mientras que cuan- do aumenta la concentración plasmática de cortisol, el control lo llevan a cabo los GR. Para más detalles, véase el Capítulo 2. Acciones de los glucocorticoides Acciones sobre el metabolismo Los glucocorticoides actúan sobre el metabo- lismo de los hidratos de carbono a través de un efecto hiperglucemiante y diabetógeno. El cortisol aumenta la gluconeogénesis hepática, disminuye la entrada de glucosa en las célu- las periféricas y estimula la síntesis hepática de glucógeno, de modo que éste se almacena para ser liberado después por las hormonas glucogenolíticas, como son el glucagón y la adrenalina. La glucemia se mantiene en el or- ganismo gracias al equilibrio entre la insulina, por un lado, y las hormonas contrarregulado- ras, como el glucagón, la adrenalina, la GH y el cortisol, por otro. Los efectos del gluca- gón y la adrenalina son rápidos a través de la glucogenólisis, mientras que los del cortisol son más lentos, potenciando y prolongando durante varias horas, gracias a la neogluco- génesis, el aumento de la glucemia producido por el glucagón o la adrenalina. Además, el cortisol estimula directamente la liberación pancreática de glucagón. En el hígado, el cortisol tiene un efec- to anabólico, ya que activa la captación de aminoácidos y la síntesis proteica, lo que da lugar a un aumento de la síntesis de las enzi- mas que participan en la gluconeogénesis y la glucogenogénesis (Fig. 1.6). Aumenta la expresión del gen de la piruvato descarboxi- lasa, lo que hace posibleque el pirúvico que se forme no se destine a otra ruta que no sea la gluconeogénesis. Tanto el cortisol como la glucosa activan la formación de glucógeno, ya que promueven la síntesis de la glucóge- no sintetasa y la conversión de la glucógeno sintetasa b inactiva en activa, mediante una reacción que, además, inactiva la glucogenó- lisis. En este caso, el cortisol y la insulina tienen los mismos efectos sobre el glucóge- 12 Actualizaciones en Endocrinología. Glándulas suprarrenales no hepático. Sin embargo, en las situaciones de ayuno prolongado, los glucocorticoides actuarían como protectores contra la hipo- glucemia, y el papel de la insulina sería el contrario. El cortisol disminuye la entrada celular de glucosa en los tejidos periféricos, exceptuando el sistema nervioso y el miocar- dio. De este modo, tiende a aumentar la glu- cemia para que la glucosa pueda ser utilizada por dichos órganos prioritarios. Los glucocorticoides disminuyen la masa de músculo esquelético, aumentando la pro- teólisis a través de la activación del sistema ubiquitina-proteasoma, y disiminuyendo la síntesis proteica53. Por ello, aumentan los ami- noácidos libres en sangre, que se desaminarán en los tejidos periféricos formándose alanina, que será captada por el hígado para sintetizar glucosa. Se formará también glutamina, que servirá como sustrato para la gluconeogéne- sis renal. La alanina aumenta la producción hepática de glucosa, ya que este aminoácido estimula la gluconeogénesis al inhibir la pi- ruvato quinasa hepática. Estos efectos no se observan en el músculo cardíaco. En el hígado los glucocorticoides aumen- tan la síntesis de ácidos grasos y la secreción de lipoproteínas87, lo que causa acumulación de triglicéridos en el mismo18. En el tejido adiposo, el cortisol promueve la diferencia- ción de los preadipocitos en adipocitos, lo que podría dar lugar a un aumento de la masa de tejido adiposo. Sin embargo, el cortisol favorece la acción lipolítica de la adrenalina y la GH y, además, al impedir la entrada de glucosa en el adipocito, difi culta la síntesis de triglicéridos. Los sujetos que segregan cortisol en exceso, como en el síndrome de Cushing, tienen un aumento del depósito graso en ciertas zonas como la cara, el cuello y la nuca fundamentalmente. Esto puede de- berse, además de a lo mencionado anterior- mente, a que los glucocorticoides aumentan el apetito y la ingesta83, y a que la acción hiperglucemiante del cortisol se contrarresta por un aumento de la secreción de insulina que ejerce sus acciones anabólicas en cier- tos tejidos, como el adiposo, mientras que en otros, como el músculo esquelético, el corti- sol ejerce sobre todo una acción catabólica. Los glucocorticoides son esenciales para el mantenimiento de la glucemia en situacio- nes de emergencia como el estrés, el ayuno prolongado o la hipoglucemia insulínica. Sin ellos la movilización proteica es más difícil y, si las reservas de glucógeno están agota- das, puede sobrevenir la muerte por hipoglu- cemia. En estas condiciones, el aumento de la secreción de cortisol potencia y extiende la duración de la hiperglucemia producida por el glucagón, la adrenalina y la GH, al tiempo que acentúa la movilización proteica, evitando así la hipoglucemia y permitiendo el suministro de glucosa al sistema nervioso hasta que el organismo se adapte al ayuno crónico y utilice cuerpos cetónicos como fuente de energía. Sistema inmunitario Actualmente, los glucocorticoides sintéticos son uno de los fármacos más utilizados para suprimir la respuesta infl amatoria, el rechazo de trasplantes, así como para el tratamiento de gran número de enfermedades autoin- munitarias. En un principio, se pensó que las acciones de los glucocorticoides sobre el sistema inmunitario eran exclusivamente farmacológicas. Sin embargo, actualmente se sabe que en un individuo sano el corti- Glucógeno Gluconeogénesis MÚSCULO Proteólisis Síntesis proteicaGRASA Lipólisis Utilización de glucosa HÍGADO Glucosa AminoácidosÁcidos grasos Glicerol Figura 1.6. Acciones de los glucocorticoides. Estructura y función de la corteza suprarrenal 13 sol modula también fi siológicamente su ac- tividad. Por ejemplo, el bloqueo de los GR aumenta la respuesta infl amatoria40 y, por el contrario, durante una situación de estrés, los niveles plasmáticos de cortisol aumentan para atenuar ciertas respuestas del sistema inmunitario, de modo que éstas no sean ex- cesivas. La respuesta del sistema inmunitario ante una agresión pone en marcha una serie de funciones destinadas a eliminar al agre- sor pero al mismo tiempo también estimula la síntesis de cortisol, que a su vez regula la respuesta del sistema inmunitario. Todo ello indica que en condiciones fi siológicas exis- te una comunicación bidireccional entre los sistemas inmunitario y el eje hipotálamo-hi- pófi so-suprarrenal. Varias de las acciones antiinfl amatorias de los glucocorticoides se deben a su efecto in- hibidor sobre la síntesis de prostaglandinas, inhibiendo la producción de ácido araquidó- nico a partir de los fosfolípidos de membra- na a través de la inducción de la síntesis de una proteína llamada anexina 1 (ANXA1). La anexina 1 recibía antes diversos nombres: macrocortina, renocortina, lipomodulina y lipocortina. Las acciones antiinfl amatorias de esta proteína se deben a su efecto inhi- bidor sobre fosfolipasa A2 y la síntesis de eicosanoides35, 42. La administración de glucocorticoides evita la reacción infl amatoria que aparece en respuesta a sustancias extrañas o a lesiones tisulares, porque impide el aumento de la per- meabilidad vascular al inhibir la síntesis de prostaglandinas y leucotrienos. También redu- ce la liberación de histamina por los basófi los y las células cebadas y, por tanto, disminuye el edema y la infi ltración leucocitaria. Estas hormonas estabilizan las membranas de los lisosomas de los fagocitos, impidiendo que liberen sus enzimas y disminuyendo su acti- vidad citotóxica. En los fi broblastos, disminu- yen la formación de fi brina y colágeno, por lo que retrasan la cicatrización de las heridas y posibilitan la diseminación de la infección. El cortisol aumenta el número de neu- trófi los, mientras que disminuye el de lin- focitos, monocitos, eosinófi los y basófi los. El aumento de neutrófi los se debe a un mecanismo doble: aumenta su producción y liberación por la médula ósea y, en los vasos sanguíneos, disminuye el número de neutrófi los adheridos a la pared vascular. La eosinopenia se debe a una disminución de la liberación de eosinófi los a partir de la médula ósea, mientras que la monocito- penia es secundaria a una inhibición tanto de la producción como de la liberación de los monocitos de la médula ósea. La linfo- citopenia parece deberse fundamentalmente al secuestro de los linfocitos por el siste- ma mononuclear fagocítico, que los retira de la circulación sanguínea hacia los teji- dos linfoides o, incluso, a la propia médula ósea. Los glucocorticoides disminuyen la liberación de histamina por los basófi los. Su administración en dosis farmacológicas reduce el número de células cebadas en la mucosa respiratoria y en la piel. El cortisol inhibe el efecto proinfl amato- rio de los factores de transcripción como el AP-1 (del inglés activator protein 1) y el NF- KB, que activan la expresión de los genes de proteínas proinfl amatorias como las citoqui- nas, enzimas infl amatorias, moléculas de ad- hesión y receptores infl amatorios4, 12. En los macrófagos estos efectos se traducen en una disminución de su activación y fagocitosis, así como de la producción de factores proin- fl amatorios e interleuquinas como la IL-1, la IL-6 y el TNFα. El cortisol también altera la función linfocitaria y bloquea de forma enér- gica la transcripción de la IL-2, que es funda- mental para la expansión clonal de los linfo- citos. Esta disminución de la IL-2 da lugar a un descenso de la proliferaciónde los linfo- citos tanto in vitro como in vivo. Los efectos son más acusados en los linfocitos T que en los B, de modo que en los pacientes que reci- ben tratamiento con dosis farmacológicas de glucocorticoides no suele alterarse la capaci- dad para producir anticuerpos. Dentro de los linfocitos T, son más sensibles al cortisol los linfocitos CD4 o colaboradores que los linfo- citos CD8 o citotóxicos/supresores. 14 Actualizaciones en Endocrinología. Glándulas suprarrenales El tratamiento con glucocorticoides pro- duce modifi caciones en el metabolismo ce- lular de los timocitos y facilita su muerte por apoptosis. Estos efectos letales del cortisol no se restringen sólo a estas células T inma- duras, sino que también afectan a los linfoci- tos T maduros y a los B que están maduran- do33. Aunque los glucocorticoides actúan so- bre múltiples células, este efecto parece estar restringido a las células linfoides, donde pa- recen tener un papel fi siológico en el control de la generación del repertorio de células T 37. La secreción endógena de glucocorticoides aumenta tras la exposición a un antígeno, con lo que se frena la respuesta inmunitaria excesiva y se previene el posible desarrollo de enfermedades autoinmunitarias. Sistemas cardiovascular y renal El cortisol aumenta el efecto presor de las ca- tecolaminas mediante la inducción de sus re- ceptores en el músculo liso vascular, de modo que la carencia de cortisol suele producir hi- potensión por disminución del tono arteriolar y, viceversa, el exceso de glucocorticoides se asocia con hipertensión. El efecto del cortisol sobre el tono vascular depende de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas, fundamental- mente de la PGI3. Además, la activación de los GR disminuye la unión de la endotelina-1 y au- menta la de la angiotensina II a sus receptores del músculo liso vascular65. A pesar de su efecto sobre el catabolismo proteico, los glucocorticoides aumentan la síntesis de proteínas en el músculo cardíaco. Además, favorecen el acoplamiento entre los receptores β-adrenérgicos y la adenil ciclasa en el miocardio, y tienen un efecto inotrópico positivo. Estos efectos no parecen estar me- diados por los MR ya que en el miocardio hu- mano las células que expresan el gen de estos receptores expresan también el gen de la enzi- ma 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa45. El cortisol aumenta la fi ltración glomeru- lar y, en la nefrona distal, tiene una acción opuesta a la hormona antidiurética (ADH, del inglés antidiuretic hormone), porque aumenta la excreción de agua libre. Este efecto puede deberse simplemente a su inhibición de la secreción de ADH, o al aumento del péptido natriurético auricular (PNA). Por todo ello, pueden aumentar la natriuresis y la diuresis. Esqueleto La administración de glucocorticoides puede dar lugar a una disminución de la matriz or- gánica y desmineralización ósea u osteopo- rosis48. Por un lado, disminuyen el número y la función de los osteoblastos, y ello da lugar a una disminución de la síntesis de colágeno y de la osteocalcina, lo que se traduce en una menor formación de hueso nuevo. Por otro lado, los glucocorticoides aumentan la for- mación de los osteclastos y, por tanto, la re- sorción ósea. Además, disminuyen el número de osteocitos porque aumentan su apoptosis, por lo que difi cultan la reparación ósea52. El cortisol disminuye la absorción intesti- nal de calcio y favorece su excreción renal, acciones ambas opuestas a las de la vitamina D. Los glucocorticoides inhiben la produc- ción de factores de crecimiento esqueléticos, como el TFG-β y el IGF-I. El aumento de la secreción de parathormona (PTH) junto con los efectos directos de los glucocorticoides sobre el hueso dan lugar a un aumento de la resorción ósea y a una disminución de la for- mación del hueso (Fig. 1.7). Diferenciación y desarrollo Los glucocorticoides regulan el desarrollo embrionario de diversos órganos, así como la diferenciación celular. Las acciones de este tipo más conocidas son las que ejercen en el pulmón y en la glándula mamaria. Son los res- ponsables de la aparición del surfactante pul- monar así como de la maduración del pulmón, efecto que se produce solamente en la época fetal. Parece como si la sensibilidad a los glu- cocorticoides variara a lo largo de la vida, de modo que la expresión de algunos genes po- dría estar regulada por los glucocorticoides sólo en determinadas etapas de la vida. Estructura y función de la corteza suprarrenal 15 Junto con la prolactina y otras hormonas, los glucocorticoides son necesarios para el inicio de la lactación. La combinación de in- sulina, cortisol y prolactina estimula la síntesis de caseína e induce cambios histológicos en el epitelio alveolar de la glándula mamaria. Sistema nervioso central En el sistema nervioso, los glucocorticoides tienen acciones muy diversas. Reducen el edema cerebral por sus efectos sobre la per- meabilidad vascular, y tanto la carencia de glucocorticoides como su exceso producen cambios en el estado de ánimo. Al inicio del tratamiento con glucocorticoides, se observa euforia y sensación de bienestar; sin embar- go, es muy común que los pacientes con sín- drome de Cushing estén deprimidos, aunque también los pacientes con enfermedad de Addison tienden a ser depresivos y negati- vos. En las personas que padecen depresión se observa un aumento de la secreción de ACTH y cortisol, un aumento del cortisol li- bre en la orina y un aumento de los niveles de cortisol y CRH en el líquido cefalorraquí- deo, junto con una resistencia de la hipofi sis a la retroalimentación negativa de los gluco- corticoides sobre la secreción de ACTH. La depresión se asocia con una resistencia a la retroalimentación negativa de los glucocorti- coides, mientras que los fármacos utilizados como antidepresivos aumentan ambos tipos de receptores (MR y GR) en el hipocampo de los animales de experimentación y también la sensibilidad al efecto inhibidor del corti- sol sobre la secreción de ACTH32. Los nive- les muy altos de glucocorticoides atenúan la memoria hipocámpica en el ser humano60. Puesto que el volumen del hipocampo está relacionado directamente con la memoria e inversamente con los niveles de cortisol, pa- rece lógico que los pacientes con síndrome de Cushing padezcan alteraciones en las fun- ciones cognoscitivas77. Efectos sobre otras hormonas El cortisol estimula la actividad de las en- zimas que intervienen en la biosíntesis de adrenalina. Por ello, la médula suprarrenal, que es la parte del organismo que recibe la mayor concentración de cortisol por reci- bir la sangre venosa de la corteza, sintetiza fundamentalmente adrenalina, en lugar de noradrenalina como ocurre en las neuronas simpáticas. Los glucocorticoides modifi can también la secreción de otras hormonas, si bien la mayoría de las acciones se observan cuando sus niveles son muy altos o en situaciones de tratamientos prolongados con dosis farma- cológicas de glucocorticoides. El exceso de glucocorticoides inhibe la secreción de pro- lactina y la de GH, aunque a través de me- canismos de acción distintos. En la hipófi sis los glucocorticoides inhiben la expresión del gen de la prolactina y aumentan la del gen de la GH. Sin embargo, el tratamiento crónico con glucocorticoides disminuye la secreción de GH actuando sobre su control hipotalámi- co10, 43. En el hígado disminuyen la síntesis de IGF-I, pero aumentan la de su principal proteína plasmática, la IGFBP-364. Respecto a la función tiroidea, el exceso de glucocorti- coides disminuye los niveles plasmáticos de T4 y la respuesta de la TSH a la estimulación Glucocorticoides Paratiroides Sangre (Ca2+) Riñón Excreción(Ca+2) Tracto gastrointestinal Absorción Ca2+ Hueso Resorción ósea Osteogénesis PTH Osteoporosis + Figura 1. 7. Acciones de los glucocorticoides so- bre el hueso. 16 Actualizaciones en Endocrinología. Glándulas suprarrenales con TRH.En cuanto a las gónadas, los glu- cocorticoides en dosis farmacológicas inhi- ben la secreción de estrogénos y andrógenos por el ovario y el testículo, respectivamente, así como su respuesta a la estimulación con gonadotropinas46. Agonistas y antagonistas de los receptores de glucocorticoides Sus principales agonistas son el cortisol, la corticosterona, la aldosterona y los glucocor- ticoides sintéticos, como la dexametasona, la prednisolona y la triamcinolona. La actividad glucocorticoide de estos esteroides depende, por un lado, de su afi nidad por el receptor y, por otro, de sus concentraciones plasmáticas. En general, los antagonistas de los gluco- corticoides suelen tener sustituciones en el carbono 11, ya sea un grupo cetónico o un ion hidrógeno. Otras modifi caciones estruc- turales que provocan la pérdida de su activi- dad son la alteración o la deleción de la ca- dena lateral del carbono 17, sustituciones en el carbono 21 y reducciones del doble enlace entre los carbonos 4 y 5. Los antagonistas de los GR no son capaces de inducir el cambio de conformación del receptor necesario para que se produzca la respuesta. En unos casos, los antagonistas no llegan a unirse al núcleo; en otros casos, sí lo hacen. El principal antagonista de los GR es la me- fi prestona, más conocida como RU-486, que tiene alta afi nidad por los GR pero también por los receptores de progestágenos, y que carece de actividad agonista de los GR. También la 21 hidroxi 6,19 oxidoprogesterona, que sin em- bargo no tiene afi nidad por los receptores pro- gestagénicos y, por tanto, no es abortiva46. Resistencia a los glucocorticoides En el ser humano se han descrito alteraciones en el GR que hacen a los tejidos insensibles o «resistentes» a los glucocorticoides. Sin em- bargo, a diferencia de lo que ocurre con otras hormonas esteroideas, la insensibilidad a los glucocorticoides es parcial y no total, de lo que se deduce que la resistencia total a los glucocorticoides debe ser incompatible con la vida, como se ha constatado en animales de experimentación. La resistencia parcial a los glucocorticoi- des produce, en el ser humano, un aumento de los niveles plasmáticos de ACTH y de to- dos los esteroides secretados por las supra- rrenales. Así, el aumento de la secreción de aldosterona y de andrógenos suprarrenales produce hipertensión, hipopotasemia, pseu- dopubertad precoz y, en las mujeres, altera- ciones del ciclo menstrual e hirsutismo49. Regulación de la secreción de glucocorticoides La regulación del eje hipotálamo-hipófi so-su- prarrenal es una de las más complicadas del sistema endocrino. Esto se debe a que el cor- tisol tiene una gran infl uencia sobre el meta- bolismo de casi todos los tejidos. Además, los estímulos que regulan este eje son múltiples y de naturaleza muy distinta, y pueden afectar a los tres niveles de control, el hipotálamo, la hipófi sis y la corteza suprarrenal. En la Fig. 1.8 se puede observar dicha regu- lación en un esquema muy simplifi cado. Las neuronas del núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo liberan a la eminencia media (CRH), que estimula la síntesis y liberación hipofi saria de ACTH, la cual, a su vez, actúa sobre la zona fascicular de la corteza supra- rrenal aumentado la síntesis de cortisol. Éste, a su vez, cierra el circuito de retroalimenta- ción negativa actuando a nivel tanto hipofi sa- rio como hipotalámico. La secreción de todas estas hormonas no es constante a lo largo del día, sino que fl uctúa de forma circadiana, de- pendiendo de los períodos de sueño-vigilia. El estrés es un estímulo muy potente capaz de inducir la secreción de todas las hormonas del eje, independientemente de la concentración plasmática de cortisol y del momento del día en que se produzca. Estructura y función de la corteza suprarrenal 17 Hormona liberadora de corticotropina, CRH La CRH fue la primera de las hormonas hi- potalámicas de cuya existencia se tuvo cons- tancia, en el año 1955, pero no ha sido ais- lada hasta 1981. Este péptido hipotalámico estimula el eje hipotálamo-hipófi so-supra- rrenal, y participa tanto en la coordinación de la respuesta fi siológica al estrés como en la regulación de las respuestas infl amatoria e inmunitaria. El gen que codifi ca la CRH humana está en el brazo largo del cromoso- ma 8 (q13) y consta de dos exones separados por un intrón. Contiene varios sitios de unión para la AP-1, así como sitios de unión para el receptor de glucocorticoides (GR) y de estró- genos (ER). La CRH se sintetiza en forma de un pre- cursor la prepro-CRH de 192-196 amino ácidos, que da lugar al péptido activo de 41 aminoácidos. En el ser humano, existe una proteína de 38 kDa que liga CRH la CRH-BP (CRH-binding protein), y que se encuentra fundamentalmente en el plasma, el hígado, la placenta y el cerebro63. Su función es im- pedir que la CRH se una a su receptor y, por tanto, aumenta su aclaramiento metabólico. La concentración plasmática de CRH au- menta a lo largo del embarazo, alcanzando al fi nal del mismo unos valores similares a los encontrados en la sangre portal. No obstante, los niveles de ACTH en la sangre materna se mantienen dentro de la normalidad debido a la unión de la CRH a la CRH-BP, lo que im- pide que la estimulación hipófi so-suprarrenal sea excesiva. Sin embargo, en las últimas se- manas del embarazo se produce un descenso en los niveles plasmáticos de la CRH-BP44, lo que permite a la CRH placentaria desem- peñar un papel en el parto. Los cuerpos celulares y las fi bras que contienen CRH están distribuidos difusa- mente por el sistema nervioso, siendo las mejor estudiadas las células parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV). La mayoría de estas neuronas del NPV proyecta sus axones en la eminencia media, donde la CRH es liberada a la circu- lación portal y llega a las células corticotro- pas de la adenohipófi sis. Existen otros gru- pos de neuronas CRHérgicas cuyos axones se proyectan desde el núcleo paraventricular hasta la neurohipófi sis. También se ha loca- lizado CRH en otros núcleos hipotalámicos, como el supraóptico, el supraquiasmático, el preóptico, el periventricular, el arcuato y el premamilar. Existen varios subtipos de receptores para la CRH. El primer tipo, llamado CRH1, se ha aislado en diversas especies, incluida la humana. El gen que codifi ca este receptor en el hombre se encuentra en el cromosoma 17 (q12) y se expresa en la hipófi sis, el hipotá- lamo, la corteza cerebral, el sistema límbico, el cerebelo y la médula espinal. El receptor CRH1 se ha descrito además en el pulmón, el hígado, el tracto gastrointestinal, las células del sistema inmunitario, las gónadas y la pla- centa, lo que nos da una idea de lo amplios que pueden ser sus efectos. El segundo tipo de receptor, el CRH2, tiene una distribución y una farmacología distintas a las del primero. Ambos tipos de receptores están acoplados en la membrana celular con las proteínas G estimuladoras, que transducen su señal esti- mulando la adenilato ciclasa y la producción Hipotálamo HipofisisPOMC NPV Cortisol Efectos periféricos Suprarrenal CRH ACTH β-Endorfina + + − − Figura 1.8. Retroalimentaciones en el eje hipotá- lamo-hipófi so-suprarrenal. 18 Actualizaciones en Endocrinología. Glándulas suprarrenales de AMPc. En el mecanismo de transducción de la activación del receptor de la CRH está implicado también el fl ujo de calcio. La CRH actúa además como neurotrans- misor en diferentes áreas del sistema nervio- so central, siendo el principal coordinador de la respuesta de los sistemas nervioso au- tónomo y neuroendocrino, y de la respues- ta inmunitaria al estrés15. En el hipotálamo, la CRH estimula la liberación de somatos- tatina, mientras que inhibe la liberación de la hormona liberadora de gonadotropinas (LHRH)46. La mayor parte de sus efectos pe- riféricos no mediados por las hormonas del eje suprarrenal se deben a sus acciones sobreel tono simpático, al aumentar la liberación de adrenalina por la médula suprarrenal. Las acciones de la CRH sobre el compor- tamiento parecen depender de su actividad como neurotransmisor y no como hormona estimuladora de las células corticotropas. Au- menta la actividad locomotriz, disminuye el sueño y tiene una acción anorexígena. Gran parte de los pacientes con anorexia nerviosa padece hipercortisolismo, junto con una me- nor respuesta de la ACTH a la estimulación con CRH exógena, respuesta que se normali- za tras la recuperación del peso corporal. Regulación de la secreción hipotalámica de CRH. La regulación del eje hipotálamo-hipófi so- suprarrenal depende, por un lado, de nume- rosas aferencias que llegan al NPV del hipo- tálamo y a la eminencia media y, por otro, de la información periférica que llega por vía sanguínea en forma de glucocorticoides y de ciertas citoquinas. En el núcleo paraventricu- lar existen terminales axónicos catecolami- nérgicos procedentes de los grupos de neu- ronas C1 (del bulbo ventrolateral) y C2 (del complejo vagal dorsal), que hacen sinapsis con las neuronas secretoras de CRH. La acetilcolina y la serotonina estimulan la secreción de CRH, mientras que el GABA, el PNA, la morfi na y los opioides endógenos la inhiben. Diversas citoquinas, sobre todo la IL-1 y la IL-6, estimulan la secreción de CRH, siendo los más potentes de los estímu- los conocidos. Como, a su vez, los glucocor- ticoides inhiben la liberación de citoquinas, se cierra así el circuito de interrelación entre los mensajeros del sistema inmunitario y el eje hipotálamo-hipófi so-suprarrenal. Los glucocorticoides inhiben la síntesis y liberación hipotalámica de la CRH, así como la expresión del gen de los receptores de CRH en la hipófi sis. Sin embargo, son necesarios para evitar la desensibilización de las células corticotropas a la CRH; esto explicaría que en las situaciones de estrés crónico no haya desensibilización a la CRH exógena. ACTH La ACTH es un péptido de 39 aminoácidos sintetizado en las células corticotropas de la adenohipófi sis a partir de una molécula de mayor tamaño denominada proopiome- lanocortina (POMC). La POMC tiene 241 aminoácidos y debe su nombre a que es la precursora de ACTH, MSH (hormona esti- mulante de los melanocitos) y β-endorfi na. El gen de la POMC no se expresa exclusiva- mente en las células corticotropas, sino tam- bién en las células melanotropas del lóbulo intermedio de la hipófi sis, en diversas áreas del sistema nervioso (fundamentalmente en el núcleo arcuato del hipotálamo) y en varios tejidos como las gónadas, el bazo, el pán- creas, el tiroides y la mucosa gastrointesti- nal. En el ser humano la ACTH plasmática proviene casi exclusivamente de las células corticotropas, ya que el adulto carece de ló- bulo intermedio. El gen de la POMC en el ser humano está localizado en el cromosoma 2, consta de 3 exones separados por dos intrones relativa- mente largos y es similar a los genes de la proencefalina y de la prodinorfi na. El proce- samiento de la molécula de POMC es especí- fi co de cada tejido y depende de la existencia en él de las enzimas específi cas. La adenohi- pófi sis del ser humano contiene almacenados Estructura y función de la corteza suprarrenal 19 alrededor de 250 mg de ACTH, y en condi- ciones basales, secreta entre 25 y 50 mg de ACTH al día. La ACTH circula libre en el plasma y tiene una semivida de 10 minutos aproximadamente. Sus niveles plasmáticos fl uctúan entre menos de 10 y 80 pg/mL, va- lores que pueden aumentar hasta 10 veces en las situaciones de estrés. La capacidad de estimular la esteroidogé- nesis reside en la porción N terminal 1-24 de la molécula de ACTH, idéntica en todos los mamíferos. El resto de la molécula le con- fi ere estabilidad, ya que la semivida del pép tido 1-24 es mucho menor que la del péptido completo. La ACTH se une a receptores espe- cífi cos situados en la membrana de las células suprarrenales y estimula la adenilato ciclasa. Esto conlleva un aumento de los niveles de AMPc que, a su vez, estimulan una protein- quinasa A. La ACTH aumenta la hidrólisis de los ésteres de colesterol. A más largo plazo, la ACTH induce la síntesis de las enzimas que intervienen en la vía esteroidogénica; en con- creto, aumenta la expresión de los genes de la CYP11A1, CYP17, CYP21A2 y CYP11B1. Además, la ACTH estimula la síntesis de novo del colesterol a partir de acetil CoA y la capta- ción del colesterol plasmático al aumentar la síntesis de receptores de las LDL (Fig.1.5). La estimulación prolongada con ACTH aumen- ta la síntesis de ADN y el crecimiento de la glándula. Independientemente de su efecto sobre la corteza suprarrenal, la ACTH estimula la lipólisis y la captación de glucosa y amino ácidos por el músculo y aumenta la secreción de insulina y de GH. Para que estas acciones sean evidentes, la concentración de ACTH plasmática tiene que estar muy elevada, como ocurre en algunas situaciones patoló- gicas con hipersecreción de ACTH, como el síndrome de Nelson. La ACTH también interviene en la pigmentación, aunque con mucha menor actividad que la β o la α-MSH (100 y 50 veces menos, respectivamente). El hipotálamo controla la secreción de ACTH en las células corticotropas a través de la CRH y la ADH (Fig. 1.8). La CRH induce la síntesis y liberación de ACTH, b-endorfi - nas y otros péptidos derivados de la POMC en la hipófi sis, sin modifi car otras hormonas hipofi sarias. Aunque el tratamiento crónico con CRH produce una cierta desensibiliza- ción en las células corticotropas, la hipófi sis sigue respondiendo a esta hormona. El efecto estimulante de la CRH sobre la hipófi sis se potencia por diversos factores u hormonas hipotalámicas. Entre ellas, la más conocida es la ADH u hormona antidiurética. La ADH estimula débilmente la secreción de ACTH; pero, cuando se administra conjun- tamente con CRH, potencia enormemente el efecto de ésta. Aún no está muy claro el mecanismo de este efecto potenciador, para el que existen diversas hipótesis. Una expli- cación podría ser el hecho de que la ADH interactúa con un receptor V1, y en lugar de activar la adenil ciclasa como mediador, acti- va el metabolismo de los fosfoinositoles. De los factores hipotalámicos conocidos, el peptido natriurético auricular (PNA) y la somatostatina son los principales inhibido- res de la secreción de ACTH. El hipotála- mo libera dos formas moleculares de PNA más cortas que la sintetizada en el corazón, el PNA 4-28 y el 5-28 y las concentracio- nes en el plasma portal son mayores que las encontradas en la circulación sistémica. La somatostatina inhibe la secreción hipofi saria de ACTH, pero en circunstancias no fi sioló- gicas, como la de pacientes con ACTH muy elevada. El efecto inhibidor de los glucocorticoides en las células corticotropas se desarrolla en dos fases. En las primeras 3 horas, inhiben fundamentalmente la respuesta de ACTH a diversos estímulos más allá de la secreción basal. Esto quiere decir que la inhibición rápida debe producirse a nivel de la trans- ducción de los estímulos, y no a nivel de la transcripción y síntesis de la POMC. Esta in- hibición primera o rápida está mediada por los receptores de glucocorticoides (GR)74. La retroalimentación lenta tarda más de 6 horas en manifestarse y se debe a la inhibición de la síntesis de la POMC. 20 Actualizaciones en Endocrinología. Glándulas suprarrenales Ritmos de secreción El cortisol y la ACTH no se secretan de un modo continuo, sino episódico. Por tanto, su secreción es intermitente en períodos de ape- nas unos minutos. La separación entre estos pulsos de secreción puede ser de minutos o, incluso, de horas. El número y la duración de los picos secretores varían a lo largo del día, teniendo un máximo entre las 4-8 horas y un mínimo entre las 20-24 horas. Estos cambios en la frecuencia y amplitud de la secreción dan lugar al ritmo circadiano del cortisol
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