Endocrinología ginecológica- tomo I - Benito Juarez

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 SANTIAGO HUNG LLAMOS†
Doctor en Ciencias Médicas
Especialista de II Grado en Endocrinología
Profesor Titular de Endocrinología
en la Universidad de La Habana
La Habana, 2006
d
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Revisión técnica: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Rio y
 Dr. Neraldo Orlandi González
Edición: Dra. Ana Gertrudis Rosell del Río y Lic. Daisy Bello Álvarez
Diseño de cubierta: Luciano O. Sánchez Núñez
Diseño interior: Ana Gertrudis Rosell del Río
Ilustración interior: Santiago Hung Llamos
Ilustración de cubierta: Rafael Mateu Dorado
 Composición: Xiomara Segura Suárez
© Heredera de Santiago Hung Llamos†, 2006.
© Sobre la presente edición:
Editorial Ciencias Médicas, 2006.
Editorial Ciencias Médicas
Calle I No. 202 esquina a Línea, El Vedado
Ciudad de La Habana
10400, Cuba
Correo electrónico: ecimed@infomed.sld.cu
Teléfonos: 8 325338, 553375
Datos CIP- Editorial Ciencias Médicas
Hung Llamos Santiago
 Endocrinología en ginecología I.
 La Habana: Editorial Ciencias Médicas;
 2006.
 2t. XIV. 430p. Figs. Cuadros
Incluye un índice general de los dos tomos.
Incluye un índice general del tomo 1. Incluye 12 capítulos
con sus bibliografías al final de cada capítulo. Incluye un
índice de abreviaturas.
ISBN 959-212-181-8
ISBN 959-212-182-6
1.ENDOCRINOLOGIA 2.ENFERMEDADES
DE LOS GENITALES FEMENINOS 3.LIBROS
DE TEXTO
WP520
 5
A mis padres, esposa y hermanos:
Por su sereno cariño.
A mis hijos:
Por su inocente sostén.
6
“A mis amados dejo
mis obras pequeñas,
porque las grandes
son para todos”.
Tagore
 7
Prólogo
Nacido en la indómita región oriental, el Dr. Santiago Hung estudió medi-
cina, dedicándose posteriormente a la especialidad de endocrinología en
los albores del proceso revolucionario, al cual dedicó sus más caros esfuerzos.
Dentro de su pequeña estatura corporal se abrigaba una gran humani-
dad, una generosidad filial y una nobleza difíciles de ser superadas. Los
rasgos estoicos, aporte indiscutibles de sus ancestros asiáticos, su brillante
inteligencia y su incansable laboriosidad lo hicieron un científico conse-
cuente y un genuino revolucionario.
Otras tierras del mundo conocieron de su labor médica internacionalista,
y miles de enfermos en su tierra disfrutaron de su abnegada consagración
profesional.
Fue mi amigo y tuve el honor de formar parte del tribunal académico que
le confirió la categoría de Profesor Titular.
Este libro al cual dedicó con febril entusiasmo sus últimos esfuerzos reco-
gen el fruto de su tenacidad y su apasionada laboriosidad, únicamente su
modestia podría valorarse con méritos similares a su lealtad irrestricta a la
tierra que lo vio nacer.
Para complacer la petición de su viuda hago esfuerzos para escribir algu-
nas líneas, tal vez comparable al que tuve que hacer para pronunciar las
palabras con las que despedimos los restos de nuestro amigo Santiago.
Separado prematuramente de la vida cuando era más valioso el aporte de
su capacidad profesional y científica, el médico amistoso, el profesor des-
tacado y el hombre extraordinario nos abandonó dejando sembradas nu-
merosas semillas afectivas, que lo convirtieron en un ser inolvidable.
Estoy seguro que este libro será un valioso instrumento para nuestros cole-
gas y un monumento permanente para quien en su paso por el mundo se
ganó con creces la categoría donde se ubican los imprescindibles.
Dr. Miguel Valdés Mier
N. del E: El realizador de este prólogo quiso destacar el valor del autor y su obra en el
momento de su publicación.
8
 9
Prólogo
El Dr. Hung desde que inició su residencia en Endocrinología y su trabajo
en la consulta de Reproducción se percató de que muchas de las enfermas
acudían por trastornos en la esfera ginecológica, lo cual le obligó a profun-
dizar sobre esta materia. Graduado de especialista de Endocrinología, aun-
que atendía todo tipo de enfermo de su especialidad, fue dedicándose cada
vez más a la atención de la pareja infértil y a los pacientes con enfermeda-
des hipofisarias.
Con el transcurso de los años fue acumulando la suficiente experiencia
como para dejarla plasmada en más de 100 trabajos publicados en revistas
nacionales e internacionales. Ha participado en 4 libros publicados y más
de 100 investigaciones y trabajos de graduación de residentes. Una publi-
cación en la que participó como coautor fue incluida en el Year Book of
Endocrinology del año 1979.
Su interrelación con varios ginecólogos fue madurando su idea de tratar en
varios textos sucesivos los principales temas coincidentes en la Endocrino-
logía y la Ginecología. De ahí el título de Endocrinología en Ginecología I
de su primer libro sobre la materia. En la actualidad en el autor trabaja en
la preparación de su segundo libro que titulará Endocrinología en
Ginecología II.
Cada tomo tiene doce capítulos que tratan de aspectos importantes de los
principales temas de la endocrinología ginecológica. En el tomo I (Endocri-
nología en Ginecología I) la obra consta de 444 páginas, 139 cuadros y 90
figuras. El tomo II (Endocrinología en Ginecología II) consta de 464 páginas,
146 cuadros y 123 figuras. Las referencias están actualizadas, han sido
rigurosamente acotadas y tomadas de los principales textos y revistas sobre
la materia.
Con un lenguaje claro, sencillo y directo, el profesor Hung da forma cohe-
rente a su libro a lo largo de sus 24 capítulos.
Consideramos que este texto puede ocupar un espacio indistintamente en
la biblioteca de un endocrinólogo, un ginecólogo, un internista o un espe-
cialista de medicina general integral.
Profesor Juan Rodríguez-Loeches Fernández†
N. del E: Este prólogo fue realizado en el año 2003, fecha en la cual el autor terminó de escribir su obra.
10
 11
Endocrinología del cuerpo lúteo y de la implantación embrionaria
Endocrinología de la gestación
Silla turca vacía
Prolactina y reproducción
Amenorreas genéticas
Hipogonadismo femenino
Métodos de detección y predicción de la ovulación
Inductores de la ovulación
Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica
Síndrome de insulinorresistencia
Menopausia normal y precoz
Endometriosis
Índice general
Tumores hipotálamo-hipofisarios
Control endocrino, autocrino y paracrino de la espermatogénesis
Diferenciación sexual y pubertad en la mujer
TOMO I
Capítulo 1.
Capítulo 2.
Capítulo 3.
Capítulo 4.
Capítulo 5.
Capítulo 6.
Capítulo 7.
Capítulo 8.
Capítulo 9.
Capítulo 10.
Capítulo 11.
Capítulo 12.
TOMO II
Capítulo 13
Capítulo 14 Fisiología de la reproducción en la mujer
Capítulo 15
Capítulo 16
12
Capítulo 17 Evaluación de la pareja infértil
Capítulo 18 Bioética de la reproducción
Capítulo 19 Hiperandrogenismo
Capítulo 20 Síndrome de ovarios poliquísticos
Capítulo 21 Amenorrea y anovulación crónica
Capítulo 22 Trastornos de la diferenciación gonadal
Capítulo 23 Seudohermafroditismo femenino
Capítulo 24 Síndrome premenstrual
 13
TOMO I
Capítulo 1.
Capítulo 2.
Capítulo 3.
Capítulo 4.
Capítulo 5.
Capítulo 6.
Capítulo 7.
Capítulo 8.
Capítulo 9.
Capítulo 10.
Capítulo 11.
Índice
Endocrinología del cuerpo lúteo y de la implantación embrionaria/ 1
Endocrinología de la gestación/ 22
Silla turca vacía/ 92
Prolactina y reproducción/ 108
Amenorreas genéticas/ 165
Hipogonadismo femenino/ 204
Métodos de detección y predicción de la ovulación/ 218
Inductores de la ovulación/ 242
Insulinorresistencia, obesidad y función ovárica/ 279
Síndrome de insulinorresistencia/ 318
Menopausia normal y precoz/ 369
Endometriosis/ 407Capítulo 12.
14
Capítulo 1
ENDOCRINOLOGÍA DEL CUERPO LÚTEO
Y DE LA IMPLANTACIÓN EMBRIONARIA
Regulación hormonal de la implantación
ENDOCRINOLOGÍA DEL CUERPO LÚTEO
Regulación hormonal del cuerpo lúteo
Gonadotropina coriónica humana
Estrógenos
Progesterona
Prolactina
Oxitocina
Regulación autocrina/paracrina del cuerpo
lúteo
Macrófagos
Sistemarenina-angiotensina
Prostaglandinas
Factores de crecimiento y otras citocinas
Interferones
Radicales libres o especies reactivas de oxígeno
Metaloproteinasas
Lipoproteínas de baja densidad
El cuerpo lúteo se forma por una serie
de cambios morfológicos y bioquímicos que
sufren las células granulosas y tecales del
folículo colapsado, en respuesta al pico pre-
ovulatorio de la hormona luteinizante (LH)
que induce la ruptura folicular y la forma-
ción del cuerpo lúteo. Alcanza su madurez
unos 7 días después del pico de LH, momen-
to en que tiene un diámetro de 1,5 a 2,0 cm
y ha logrado la mayor producción de pro-
gesterona (P).
La P es la principal hormona secretada
por el cuerpo lúteo; pero este produce, ade-
más: andrógenos; estrógenos; prostaglandi-
nas (PGs), y hormonas peptídicas como la
relaxina, oxitocina y la inhibina. La vida y
función del cuerpo lúteo son reguladas por
la acción coordinada de hormonas hipofi-
sarias, ováricas y por varios factores con
acción local autocrina y paracrina.
La actividad del cuerpo lúteo es esencial
para la supervivencia del embrión recién im-
plantado. Por tanto, es indispensable cono-
cer cómo se mantiene la secreción de P en el
cuerpo lúteo al inicio del embarazo. El pro-
blema se complica por el hecho de que no
se ha demostrado una acción luteolítica del
útero de la mujer, análoga a la descrita en
la oveja y la cerda. En muchas especies de
mamíferos no primates, la luteólisis se pro-
duce por la liberación uterina pulsátil de
prostaglandina-F2α (PGF2α), y la remoción del
útero mantiene el cuerpo lúteo. Por el con-
trario, la remoción del útero no modifica la
regresión del cuerpo lúteo en primates.
El mecanismo de la luteólisis es comple-
jo y no se conoce con exactitud. Se ha pro-
puesto que al final de la fase lútea se pierde
la acción de la P sobre el hipotálamo y el
útero, por un proceso de reducción catalíti-
ca de sus propios receptores o down regu-
lation. Esto reinicia la acción de los estróge-
nos sobre sus receptores en el hipotálamo y
el útero. Los estrógenos afectan centralmen-
te al generador de pulsos de la secreción de
oxitocina (OT) y produce una serie de epi-
Macrófagos
Sistema renina-angiotensina
Prostaglandinas
Factores de crecimiento y otras citocinas
Factores de hemostasis
Ácido retinoico
BIBLIOGRAFÍA
Regulación autocrina/paracrina de la implan-
tación
Gonadotropina coriónica humana
Estrógenos y progesterona
Glucocorticoides
Prolactina
Relaxina
Activina
Calcitonina
ENDOCRINOLOGÍA DE LA IMPLANTACIÓN
ENDOCRINOLOGÍA DEL CUERPO LÚTEO
2
sodios intermitentes de secreción de OT. En
el útero, los estrógenos aumentan la expre-
sión endometrial de los receptores de la oxi-
tocina (OTr). Finalmente, la interacción de
la OT neurohipofisaria con sus receptores
endometriales, aumenta la frecuencia de
los pulsos de secreción de PGF2α uterina
que inducen la luteólisis. Por tanto, el úte-
ro puede considerarse un traductor que
convierte las señales neurales intermiten-
tes del hipotálamo, en forma de secreción
episódica de OT, en pulsos luteolíticos de
PGF2α uterina. Recientemente se ha seña-
lado que el endometrio y miometrio de la
yegua, rata y la cerda producen OT y, es
posible que actúen como una fuente suple-
mentaria de OT durante la luteólisis en es-
tas especies1 (Fig. 1.1).
Fig. 1.1. Hipótesis de los mecanismos de la luteólisis. Al final de la fase lútea la progesterona (P) disminu-
ye el número de sus propios receptores (Pr) en el hipotálamo, por acción catalítica de la propia hormona
(down regulation). Ésto aumenta la acción del estradiol (E2) sobre sus receptores (Er). La interacción del E2
con sus receptores aumenta la frecuencia de los pulsos de secreción de oxitocina (OT) en el hipotálamo y
la síntesis de los receptores de oxitocina (OTr) en el endometrio uterino. En no primates, la interacción de
la OT hipotalámica con sus receptores uterinos produce pulsos secretorios de PGF2α
 
uterina que inducen la
luteólisis en el ovario, por lo que la remoción del útero determina la permanencia del cuerpo lúteo. En
primates, se ha demostrado en el ovario la presencia de PGF2α, su receptor OT y el OTr. La fuente de PGF2α
tal vez sea el propio ovario, lo que explicaría la involución cíclica del cuerpo lúteo después de la histerectomía.
OTr. Es probable que señales de OT neura-
les o locales sean traducidas en pulsos de
PGF2α en el ovario, lo que explica la luteóli-
sis en ausencia de útero en estas especies.
Independientemente del mecanismo, la caí-
da de los niveles de P parece la consecuen-
cia y no la causa de la producción de las
PGs uterinas asociadas con la menstruación
y la luteólisis en primates. En contraste, la
luteólisis en no primates parece depender
de la producción endometrial de PGs. La
producción de PGs por el útero, hallada en
los primates, puede ser un mecanismo ves-
tigial conservado durante su desarrollo evo-
lutivo.1-3
Regulación hormonal del cuerpo lúteo
En el ovario y el cuerpo lúteo de prima-
tes se ha hallado PGF2α, su receptor, OT y el
El control hormonal del cuerpo lúteo es
complejo, no se conoce con exactitud y sólo
 3
fines pedagógicos permiten separarlo del
control autocrino/paracrino. En el cuadro
1.1 se resumen las acciones de las principa-
les hormonas que participan en la fisiolo-
gía del cuerpo lúteo durante el embarazo.
Cuadro 1.1. Regulación hormonal del cuerpo lúteo
COX-2: ciclooxigenasa-2. E2: estradiol. FSH: hormona foliculoestimulante. hCG: gonadotropina coriónica
humana. IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la insulina I. IL-8: interleucina-8. LH: hormona
luteinizante. P: progesterona. PAF: factor activador de las plaquetas. PGF2α: prostaglandina F2α. PRL: prolactina.
Gonadotropina coriónica humana (hCG)
Tiene acción luteotrópica
Aumenta la producción de P por el cuerpo lúteo
durante el embarazo
No suprime la expresión de sus propios recep-
tores durante el embarazo
Oxitocina (OT)
Además de la hipófisis, puede producirse en el
endometrio y miometrio de los no primates
y en el ovario de los primates
Tiene acción luteolítica importante a través de
la secreción de PGF2α en el útero de los no
primates y es posible que pueda inducirla en
el ovario de los primates
Progesterona (P)
Principal producto de secreción del cuerpo lúteo
Tienen acción estabilizadora del cuerpo lúteo.
Su deprivación aumenta la IL-8 y la COX-2,
que participan en la apoptosis luteal
Junto con la PRL tiene acción luteolítica, parti-
cipa en la apoptosis de las células lúteas y en
la acumulación de macrófagos
Estrógenos
El E2 intraluteal induce la luteólisis e intramus-
cular disminuye la síntesis de P
En la rata, el 2-hidroxiestradiol aumenta la sín-
tesis de P
Gonadotropina coriónica humana (hCG)
La regulación de la esteroidogénesis en
el cuerpo lúteo es diferente a la del folículo
preovulatorio. Así, la hormona foliculoesti-
mulante (FSH) no participa en la esteroido-
génesis, ni modifica la síntesis de estradiol
(E2) en los cultivos de células del cuerpo
lúteo humano. No obstante, son necesarias
cantidades adecuadas de FSH para que se
desarrolle normalmente el folículo y se for-
me un cuerpo lúteo normal. 4
La función luteotrópica de la hCG es un
principio fundamental de la endocrinología
de la gestación, pero es menos manifiesta la
importancia que tiene la hormona luteini-
zante (LH) para mantener el cuerpo lúteo
humano. En el hámster, existen receptores
para la LH, FSH y la PRL en las células lu-
teales, y la producción de P durante el
embarazo puede estimularse con estas hor-
monas.5 En humanos, la producción de P
durante la fase luteal depende de la LH hi-
pofisaria, pero el cuerpo lúteo involuciona
si no es rescatado por la hCG producida por
el blastocito implantado, a pesar de la secre-
ción continua de LH. La hCG y la LH ac-
túan a través del mismo receptor, cuya ex-
presión se mantiene durante toda la vida
funcional del cuerpo lúteo del embarazo,
sin que aparentemente se produzca el fe-
nómeno de down regulation, a pesar del
aumento exponencial de la hCG.6, 7
EstrógenosNo se ha podido caracterizar adecuada-
mente el efecto biológico del E2 sobre la fun-
ción del cuerpo lúteo humano. Los estró-
genos parecen participar en los mecanismos
Prolactina (PRL)
No se conoce con exactitud su acción en el cuer-
po lúteo humano
En ratas, aumenta la producción de IGF-I en el
cuerpo lúteo, lo que facilita su hipertrofia.
Tiene acción luteotrópica en acción sinérgica
con la FSH y la LH. Su exceso tiene efecto lu-
teolítico
En monos, aumenta la producción de PAF, que
estimula la liberación de PGF2α 
 
y tiene efec-
tos luteolíticos
En diversos animales, tiene acción luteotrópica
en sinergismo con la FSH y la LH, pero su
exceso tiene efecto luteolítico
4
reguladores locales de la vida del cuerpo
lúteo, pues la administración intraluteal de
E2 induce la luteólisis y por vía intramus-
cular disminuye la síntesis de P. 8
Se ha señalado que los catecolestrógenos
participan en la esteroidogénesis luteal. En
la rata, el 2-hidroxiestradiol (2-OHE2), de-
rivado catecolestrógeno del E2, tiene un efec-
to estimulador de la 20,22-desmolasa que
escinde la cadena lateral del colesterol
(P450scc o CYP11A1) y sobre la 3β-hidroxieste-
roide dehidrogenasa (3β-HSD), pero parece
inhibir la 20α-hidroxiesteroide dehidroge-
nasa (20α-HSD). El efecto resultante deter-
mina un aumento de la síntesis de P.7
Progesterona (P)
La P es el principal producto de la bio-
síntesis del cuerpo lúteo y su concentración
en la sangre es uno de los mejores indica-
dores de su función. La propia P puede te-
ner una acción autocrina favorecedora de
la función del cuerpo lúteo, pues el bloqueo
de su síntesis con trilostane, un inhibidor
específico de la 3β-HSD, disminuye sus ni-
veles y acorta la vida del cuerpo lúteo. 8-11
Por otra parte, la P participa en los meca-
nismos luteolíticos regulando la interleuci-
na 8 (IL-8), el péptido-1 quimiotáxico de los
monocitos (MCP-1), y la ciclooxigenasa-2
(COX-2). En humanos, 48 h después de la
deprivación de P se eleva significativamen-
te la IL-8 mediadora de la respuesta infla-
matoria y el ARNm de la COX-2, lo que su-
giere un efecto estabilizador de la P sobre el
cuerpo lúteo. 12
Junto con la prolactina (PRL), la P parti-
cipa en la acumulación de macrófagos en el
cuerpo lúteo en regresión y en la apoptosis
de las células luteales. Estudios realizados
en ratas demuestran que la P no tiene efec-
tos luteolíticos en ausencia de PRL y que son
necesarias ambas hormonas para inducir la
apoptosis del cuerpo lúteo. Por el contra-
rio, la acumulación de macrófagos quizás
sea un efecto dependiente exclusivamente
de la PRL.13, 14
Prolactina (PRL)
No se conoce con exactitud la acción de
la PRL en el cuerpo lúteo humano. La bro-
mocriptina no modifica la síntesis de P, ni
la duración de la fase lútea en mujeres nor-
males. Por otra parte, la infertilidad de la
mujer hiperprolactinémica parece depender
de los cambios en la pulsatilidad de la LH y
no de un efecto directo de la PRL sobre la
esteroidogénesis lútea.15
En el cuerpo lúteo de la rata, la PRL au-
menta la producción del factor de crecimien-
to similar a la insulina I (IGF-I), lo que in-
crementa la expresión de los receptores es-
trogénicos β en las células luteales, las hace
más sensible a los estrógenos y facilita su
hipertrofia. En el mono, la PRL aumenta la
producción del factor activador de las pla-
quetas (PAF) y tiene efecto luteolítico. En
diversas especies de animales, su exceso in-
duce la apoptosis de las células luteales y
tiene acción luteolítica, pero adicionada jun-
to con la LH y la FSH tiene acción luteotró-
pica y aumenta la producción de P en los
cultivos de células luteales.16-21 Un compo-
nente importante del efecto luteolítico de la
PRL es la expresión de MCP-1, además de
la invasión del cuerpo lúteo por monocitos
y por macrófagos.22
Oxitocina (OT)
La OT es una hormona esencial en la re-
gresión del cuerpo lúteo. Además de la hi-
pófisis, puede producirse en el endometrio
y el miometrio de los no primates, y en el
cuerpo lúteo y ovario de los primates. En
no primates, la OT se une a sus receptores
en el endometrio uterino y la liberación de
PGF2α que induce provoca la luteólisis en el
ovario. En primates, se ha hallado PGF2α y
su receptor, OT y el OTr, en el cuerpo lúteo
y en el ovario. Es posible que la luteólisis
sea mediada por la PGF2α originada en el
propio ovario por acción de la OT sistémica
y/o local.2 Ello explica la conservación del
cuerpo lúteo después de la histerectomía en
no primates y su involución en ausencia del
útero en primates.
A continuación se analizan los factores
locales que median y/o modulan la acción
Regulación autocrina/paracrina del cuerpo
lúteo
 5
de las hormonas más importantes sobre el
cuerpo lúteo (Fig. 1.2 y cuadro 1.2).
Fig. 1.2. Acción de las hormonas y factores
autocrinos/paracrinos sobre el cuerpo lúteo y la
producción de progesterona. E2: estradiol. EGF: fac-
tor de crecimiento epidérmico. ERO: especie reactiva
de oxígeno. ET-1: endotelina 1. FPV/VEGF: factor
de permeabilidad vascular/factor de crecimiento
del endotelio vascular. FSH: hormona foliculoes-
timulante. hCG: gonadotropina coriónica humana.
IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la
insulina I. IL-4: interleucina 4. IL-10: interleucina
10. IL-1β: interleucina 1β. IFN-tau: interferón-tau.
LDL: lipoproteína de baja densidad. LH: hormona
luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PAF:
factor activador de las plaquetas. PGE2: prosta-
glandina E2. PGF2α: prostaglandina F 2α . PRL:
prolactina. SRA: sistema renina-angiotensina. TNF-
α: factor de necrosis tumoral α. +: luteotrópica y/o
favorecedora de la síntesis de progesterona. –: lu-
teolítica y/o bloqueadora de la síntesis de
progesterona.
La proteína quimiotáxica de los mono-
citos quizá participe en la afluencia de
macrófagos dentro del cuerpo lúteo duran-
te la luteólisis. Su concentración en el cuer-
po lúteo aumenta en el momento de la lu-
teólisis y tiene una distribución similar a la
de los linfocitos T. Esta proteína puede ser
responsable de la acumulación de leucoci-
tos durante la luteólisis, como ha sido de-
mostrado en el bovino.23
Macrófagos
Todos los integrantes del sistema sisté-
mico de la renina renal están presentes en
el ovario. El principal producto secretorio
del SRA sistémico es la renina y el sistema
es regulado por la presión arterial, el siste-
ma simpático β-adrenérgico y el Na+. En con-
traste, el SRA del ovario parece regulado por
las gonadotropinas y su principal producto
secretorio es la prorrenina. No obstante, la
prorrenina tiene actividad similar a la reni-
na en los tejidos reproductivos y puede for-
mar angiotensina-I a partir del angiotensi-
nógeno, lo que constituye una diferencia no-
table con el SRA sistémico.24
La angiotensina-II liberada por el cuerpo
lúteo bovino, aisladamente o en combinación
con la PGF2α, disminuye la liberación de P
por las células luteales in vitro. La
angiotensina-II, junto con la PGF2α y la
endotelina-1 (ET-1), parecen influir en la cas-
cada de los eventos que inician la luteólisis
en bovinos.25
Prostaglandinas (PGs)
Las PGs son ácidos grasos cíclicos que
contienen 20 átomos de carbonos y un ani-
llo ciclopentano. Los carbonos se numeran
del 1 al 20, desde el grupo carboxilo inicial
al grupo metilo terminal. Estos derivados
del ácido prostanoico se diferencian por el
grado de saturación del anillo ciclopentano
y de la cadena lateral alifática. Así, las PGFs
tienen un grupo hidroxilo en posición 9,
mientras que las PGEs tienen un grupo ce-
tónico. Las designaciones numéricas indi-
can el número de dobles enlaces en las ca-
denas alifáticas (Fig. 1.3).
En general, las PGs se forman en todos
los tejidos corporales a partir de ácidos gra-
sos esenciales insaturados, particularmen-
te del ácido araquidónico, y estimulan la
producción de AMPc con lo cual activan o
inhiben la actividad celular según el tejido
Sistema renina-angiotensina (SRA)
HORMONAS
6
E2: estradiol. EGF: factor de crecimiento epidérmico. ET-1: endotelina-1. hCG: gonadotropinacoriónica
humana. IFN: interferón. IGF-I: factor de crecimiento con acción similar a la insulina-I. IL: interleucinas.
LDL: lipoproteína de baja densidad. LH: hormona luteinizante. OT: oxitocina. P: progesterona. PAF:
factor activador de las plaquetas. PGs: prostaglandinas. PGE2α: prostaglandina E2α. PGF2α: prostaglandina
F2α. PRL: prolactina. P450arom: citocromo P450 aromatasa o CYP19. StAR: proteína reguladora aguda de
la esteroidogénesis. TNF-α: factor de necrosis tumoral-α.
Sistema renina-angiotensina (SRA)
La angiotensina-II tiene una acción luteolítica
sinérgica con la PGF2α y la ET-1
Prostaglandinas (PGs)
La PGF2α tiene efecto luteolítico. En ovinos, au-
menta la concentración de OT en la vena del
ovario que tiene el cuerpo lúteo. La PGE2α tie-
ne una acción luteotrópica
Factor de crecimiento similar a la insulina-I
(IGF-I)
Estimula el crecimiento de las células lúteas, del
complejo P450arom o CYP19 y aumenta la pro-
ducción de E2 y P en el cuerpo lúteo, en acción
sinérgica con la LH
Factor de crecimiento epidérmico (EGF)
Participa en la esteroidogénesis del cuerpo lúteo
Factor activador de las plaquetas (PAF)
Tal vez sea el factor generador de pulsos de
PGF2α .Tiene acción sinérgica con la OT en la
liberación de PGF2α. La PRL aumenta su pro-
ducción y su acción es bloqueada por el IFN-
tau
Factor de necrosis tumoral-α α α α α (TNF-ααααα)
Acción luteolítica, posiblemente mediada inhi-
biendo la expresión de la proteína StAR o de
los receptores de la LH/hCG
Factor de permeabilidad vascular y de creci-
miento endotelial (FPV/VEGF)
Acción mitogénica sobre las células endotelia-
les, favorece la angiogénesis necesaria para la
formación del cuerpo lúteo y aumenta la per-
meabilidad capilar
Interleucinas (IL)
La IL-10 y la IL-4 aumentan la producción de P
en los cultivos de células lúteas, mientras que
la IL-1β la disminuye
Cuadro 1.2. Regulación autocrina/paracrina del cuerpo lúteo
diana. La ciclooxigenasa (COX), es una en-
zima limitante en la biosíntesis de las PGs.
La mayor expresión de COX-1 se localiza
en la superficie del epitelio glandular en-
dometrial de la fase luteal, pero disminuye
bruscamente con el embarazo. En contras-
te, la COX-2 desaparece en el epitelio, pero
aumenta en el estroma del sitio de implanta-
ción. Al parecer, la expresión de la COX-1
es regulada primariamente por la P, mien-
tras que la expresión de la COX-2 en el sitio
de implantación probablemente debe invo-
lucrar un mediador adicional de origen em-
brionario. 26
Las PGs desarrollan varias acciones so-
bre el sistema reproductivo de la mujer: es-
timulan la luteólisis y la contracción del
músculo uterino; actúan como mediadoras
de la liberación de LH inducida por la Gn-
RH, y, al parecer, interviene en la ovulación
Lipoproteínas de baja densidad (LDL)
Su disponibilidad limita la síntesis de P
Metaloproteinasas
Participan en la remodelación hística. El inhibi-
dor de la metaloproteinasa Ι se expresa en las
células granuloso-luteales, pero no se conoce
su función fisiológica
Radicales libres o especies reactivas de oxíge-
no
Tienen acción luteolítica. Inducen la pérdida de
los receptores de la LH/hCG en las células
lúteas, disminuyen la traducción de la señal
del receptor, interfieren la incorporación del
colesterol a las mitocondrias y disminuyen la
esteroidogé-nesis. El H2O2 en concentraciones
bajas estimula la síntesis de P
Interferón-γ (IFN-γ)
Estimula la síntesis de las PGs. Disminuye la
producción de E2 y también la de P inducida
por la hCG en las células granulosas luteinizadas
Interferón-tau (IFN-tau)
Es producido por el trofoectodermo de los ru-
miantes. Su acción antiluteolítica inhibe la se-
creción de PGF2α y la expresión de los recepto-
res estrógenos y de OT
Endotelina-1 (ET-1)
La ET-1 disminuye la producción de P por el
cuerpo lúteo
 7
inducida por la LH. En varias especies de
mamíferos no primates, la PGF2α tiene una
acción decisiva en el proceso de luteólisis,
mientras que la PGE2α tiene una acción lu-
teotrópica estimuladora de la síntesis de P.
El rescate del cuerpo lúteo durante el em-
barazo se produce en el momento de ma-
yor sensibilidad a la LH/hCG y su involu-
ción parece mediada por un aumento de la
sensibilidad a la PGF2α en el cuerpo lúteo
envejecido. 27, 28
Fig. 1.3. Estructura de las prostaglandinas. Las pros-
taglandinas son ácidos grasos cíclicos derivados del
ácido prostanoico, con 20 átomos de carbonos y un
anillo ciclopentano. Los carbonos se numeran del 1
al 20, desde el grupo carboxilo inicial al grupo me-
tilo terminal. Se diferencian por el grado de satura-
ción del anillo ciclopentano y de la cadena lateral
alifática. Las PGFs tienen un grupo hidroxilo en
posición 9, mientras que las PGEs tienen un grupo
cetónico. Las PGs 1 tienen un doble enlace en la
cadena alifática y las 2 tienen dos dobles enlaces.
Así, la denominación PGF2α indica que esta
prostaglandina tiene un grupo hidroxilo en el car-
bono 9 y dos dobles enlaces en la cadena alifática.
La PGF2α disminuye la producción ová-
rica de P en la oveja y puede provocar el
aborto al principio del embarazo en la mu-
jer, momento en que el cuerpo lúteo desem-
peña una función primordial. Sin embargo,
también desencadena contracciones del úte-
ro y, es probable, que esta sea la causa del
efecto abortivo en la mujer. 29
No se conoce con exactitud el mecanis-
mo de acción de la PGF2α en el cuerpo lúteo,
pero se ha señalado su efecto sobre el nú-
mero de receptores de la LH/hCG, el flujo
sanguíneo, un efecto citotóxico directo y en
el metabolismo de la P y la OT.30-33
En ovinos, la PGF2α aumenta la concen-
tración de OT en la vena del ovario que po-
see el cuerpo lúteo. Las células lúteas gran-
des tienen receptores de alta afinidad para
la PGF2α y quizás sean las células diana del
efecto luteolítico de esta PG. La acción de la
PGF2α parece estar mediado a través de la
producción de OT por las células lúteas gran-
des y esta hormona, por efecto paracrino, tal
vez disminuya la producción de P en las cé-
lulas lúteas pequeñas.33
Por el contrario, los sitios de unión para
la LH han sido detectados, fundamental-
mente, en las células lúteas pequeñas de di-
versas especies, incluyendo la humana. Es
probable que estas células medien el efecto
luteotrópico de la LH por un mecanismo
AMPc dependiente. 33
Factores de crecimiento y otras citocinas
Las células luteales humanas expresan
antígeno funcional leucocitario DR en su
superficie, lo que sugiere una interacción fi-
siológica de estas células con los linfocitos
T durante el ciclo menstrual y las etapas ini-
ciales del embarazo. Además, las células
mononucleares periféricas estimulan la pro-
ducción de P por las células luteales, lo que
indica su participación en la regulación de
la función del cuerpo lúteo.34, 35
Factor de crecimiento similar a la insulina I
(IGF-I). El IGF-I, o somatomedina C, que
está presente en la sangre es sintetizado
en el hígado por acción de la hormona de
crecimiento humana (hGH). Diversos ór-
ganos, entre ellos el útero y los ovarios,
8
expresan el ARNm de este factor. En el fo-
lículo, el IGF-I regula localmente la prolife-
ración y diferenciación de las células, el con-
trol de la esteroidogénesis y tiene un efecto
sinérgico con la LH en la producción de an-
drógenos por las células tecales.
pospone la acumulación de macrófagos en
el cuerpo lúteo y prolonga su función du-
rante la gestación.39
El TNF-α parece mediar su efecto luteo-
lítico por inhibición directa de la expresión
de la proteína reguladora aguda de la este-
roidogénesis (StAR), o indirectamente dis-
minuyendo la expresión del receptor de la
LH/hCG. Los niveles de ARNm de la pro-
teína StAR se correlacionan con el incremento
de la P en el suero y coinciden con la capaci-
dad de producción de P por el cuerpo lúteo,
de manera que es posible pueda usarse como
un marcador funcional del desarrollo del
cuerpo lúteo.40
Factor de permeabilidad vascular (FPV) y
factor de crecimiento del endotelio vascular
(VEGF). Las células endoteliales que
recubrenlos espacios vasculares aumentan
desde el inicio hasta la mitad de la fase lútea,
seguido de una disminución considerable de
estas células en la fase lútea tardía. 41
El FPV/VEGF se ha hallado en células
granulosas y tecales de las etapas finales del
desarrollo folicular y, después de la ovula-
ción, en las células granulosas luteinizadas
humanas y de varias especies animales. In-
duce la angiogénesis, tiene acción mitogéni-
ca sobre las células endoteliales y aumenta
la permeabilidad capilar. El FPV/ VEGF se
considera responsable del aumento de la
permeabilidad de los vasos tecales y de la
angiogénesis que ocurre después de la ovu-
lación. Participa también en la formación del
tejido conectivo del estroma durante la for-
mación del cuerpo albicans. 41
Factor de necrosis tumoral ααααα (TNF-ααααα). La
involución del cuerpo lúteo es promovida
por la interacción de células inflamatorias y
el TNF−α. Se han hallado linfocitos T clase 2
en el tejido luteal, pero a diferencia de los
macrófagos no aumentan en el momento
de la regresión del cuerpo lúteo. A través
de mecanismos no precisados, el embarazo
Interleucinas (IL). En cocultivos de células
luteales y de células mononucleares de la
sangre periférica, se halla un incremento de
la producción de IL-10 por las células lutea-
les de mujeres no embarazadas, y de IL-10 e
IL-4 por las células luteales obtenidas de
mujeres embarazadas. La IL-10 y la IL-4 au-
mentan la producción de P en los cultivos
de células luteales, especialmente de las ob-
tenidas del cuerpo lúteo de las etapas inicia-
les del embarazo. Estos datos indican que
los linfocitos periféricos participan en la fun-
ción y diferenciación del cuerpo lúteo, prin-
cipalmente los linfocitos T tipo 2 (Th2).34
Factor activador de las plaquetas (PAF). Se
ha sugerido que este factor es el generador
de los pulsos de secreción de la PGF2α uterina
en ovinos, pues es capaz de inducir pulsos
episódicos de PGF2α uterina y tiene acción
sinérgica con la OT en la liberación de PGF2α.
La producción de PAF es regulada por las
hormonas esteroideas y puede ser bloquea-
da por el IFN-tau, lo que sugiere su partici-
pación en la liberación de las PGs durante
la luteólisis.38 En primates, la PRL aumenta
la producción de PAF y su mayor produc-
ción en el cuerpo lúteo se produce el día 13
del ciclo, momento en que comienza la lu-
teólisis y declina la producción de P.16
Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Se
ha señalado que el EGF puede participar en
la esteroidogénesis del cuerpo lúteo, ya que
el cuerpo lúteo tiene receptores para el EGF
durante el ciclo menstrual y no se han podi-
do demostrar en el cuerpo lúteo atrésico, ni
en el estroma ovárico.37
En el cuerpo lúteo, el IGF-I estimula la
expresión del receptor estrogénico tipo β en
las células lúteas, lo que las hace más sensi-
bles a la acción del E2 y determina finalmen-
te la hipertrofia de estas células.22 Además,
estimula de forma significativa la produc-
ción basal de E2 y P, pero no de andróge-
nos, lo que sugiere que actúa sobre el com-
plejo P450arom. Todo parece indicar que la
producción de P y E2 por el cuerpo lúteo está
controlada por la acción sinérgica de la LH
y el IGF-I, mientras que la de los andrógenos
es controlada preferentemente por la LH.36
 9
Por el contrario, la IL-1β y el factor de
necrosis tumoral α (TNF-α), estimulan la
producción de PGs y disminuyen la produc-
ción de P por el cuerpo lúteo estimulado con
LH.42, 43 La IL-8 es una citocina que media la
respuesta inflamatoria del endometrio junto
con la proteína quimiotáxica 1 y la COX-2.
La concentración de IL-8 y de COX-2 aumen-
ta con la deprivación de P.12, 43
Endotelina 1 (ET-1). La ET-1 es un pode-
roso péptido vasoconstrictor y parece parti-
cipar en los mecanismos de la reproducción.
Esta citocina reduce la producción de P por
el cuerpo lúteo, tanto en condiciones basales
como después de la estimulación con hCG. 44, 45
La luteólisis está directamente relaciona-
da con un aumento de las ERO. Los radica-
les libres producen una peroxidación de los
lípidos de la membrana plasmática de las
células lúteas, con pérdida de los receptores
para las gonadotropinas, una disminución
de la traducción de la señal hacia el com-
partimiento intracelular y, por lo tanto, una
disminución de la síntesis de esteroides du-
rante la regresión lútea.
En ratas, durante la luteólisis, se produ-
cen cantidades de H2O2 capaces de modifi-
car las funciones celulares. El H2O2 puede
afectar la síntesis de esteroides en distintos
niveles: desacopla el receptor de la LH/hCG
de los otros componentes del sistema recep-
tor; bloquea la síntesis de P dependiente del
AMPc, y, además, interfiere el transporte
del colesterol hacia el interior de las mito-
condrias. Sin embargo, concentraciones ba-
jas de H2O2 estimulan significativamente la
síntesis de P, lo que sugiere una acción mo-
duladora del H2O2 sobre la esteroidogéne-
sis, especialmente en las células de la fase
lútea media.33, 50-53
Metaloproteinasas
El sistema de metaloproteinasas y su in-
hibidor hístico se han implicado en los pro-
cesos de la remodelación hística, incluidos
los cambios durante la luteólisis. El inhibi-
dor hístico de la metaloproteinasa-I es una
proteína que se expresa en las células granu-
loso-luteales, pero no sufre cambios duran-
te la fase luteal y es probable que tampoco
participe en la inhibición de la luteólisis du-
rante el embarazo. 54-56
Lipoproteínas de baja densidad (LDL)
sea un regulador importante de la esteroi-
dogénesis del cuerpo lúteo. Por otra parte,
el IFN-γ estimula la síntesis de PGs y su ac-
ción quizás sea mediada por intermedio de
estas sustancias.40, 43, 49
Radicales libres o especies reactivas
de oxígeno (ERO)
Interferones
Interferón-tau (IFN-tau). El IFN-tau es
una nueva clase de IFN tipo I que no es in-
ducida por virus, a diferencia de otros IFNs.
Se produce en el trofoectodermo de los ru-
miantes en las primeras etapas del embara-
zo durante un período relativamente corto
de tiempo y tiene una acción esencial en el
reconocimiento materno del embarazo en
estos animales. El IFN-tau es una señal del
embrión con actividad antiluteolítica, que
inhibe la secreción pulsátil de PGF2α y la sen-
sibilidad uterina a la OT durante el emba-
razo temprano. Se considera que suprime
la secreción de PGF2α y evita la expresión
de los receptores de la oxitocina y los estró-
genos en el útero. Además, regula el meta-
bolismo de las PGs y posiblemente también,
la relación PGE/PGF2α.46
Xiao y colaboradores, 47 señalaron que la
OT es responsable de la liberación episódi-
ca de PGF2α por el útero en los rumiantes y
que la atenuación de sus efectos por el IFN-
tau es esencial para prevenir la luteólisis del
embarazo en la vaca. Al parecer, ese
interferón inhibe la producción de las PGs
inducidas por la OT, al disminuir los OTr, la
COX-2 y la sintetasa de las PGs.48
Interferón γγγγγ (IFN-γγγγγ). Disminuye la pro-
ducción de estrona (E1), E2 y la de P induci-
da por la hCG en los cultivos de células
granulosas luteinizadas, sin afectar la via-
bilidad de estas células. Este efecto tal vez
La síntesis de P por el cuerpo lúteo de-
pende de la LDL, que aporta el colesterol
necesario para la esteroidogénesis. La dispo-
10
nibilidad de la LDL-colesterol en la granu-
losa avascular es un factor limitante de la
síntesis de P en el folículo preovulatorio.
Después de la ovulación, la neovasculari-
zación del cuerpo lúteo permite que la LDL-
colesterol llegue a la granulosa luteinizada
y pueda ser utilizado el colesterol en la sín-
tesis de la P.
mente se ha logrado la implantación en un
lugar tan insólito como lo es el testículo. 58
Se conocen mejor los mecanismos hor-
monales que actúan sobre el organismo de
la madre y permiten que ocurra la implan-
tación, que los que actúan sobre el blastocito
y lo preparan para su implantación. En los
últimos años se han desarrollado varios mo-
delos experimentales en animales para po-
der estudiar la receptividad endometrial, y
aspectos esenciales de la implantación,como: el momento apropiado de desarrollo
del endometrio para la implantación; la re-
modelación endometrial para la adhesión
del blastocito, y la invasión del trofoblasto.
Sin embargo, debido a las diferencias entre
las especies, no siempre se pueden extrapo-
lar los resultados al humano.
El desarrollo de la histeroscopia, la ul-
trasonografía y la resonancia magnética nu-
clear (RMN), ha permitido estudiar mejor
estos mecanismos en humanos. Estas téc-
nicas, unidas a modelos experimentales en
mamíferos y cultivos de tejidos de células
endometriales de diferentes fases del ciclo
ovárico, son muy utilizadas en la actuali-
dad para estudiar la función endometrial
y han permitido estudiar los mecanismos
celulares, bioquímicos y moleculares invo-
lucrados en la receptividad uterina y en la
implantación; como, la interacción celular
homotípica y heterotípica, la acción de hor-
monas esteroideas, citocinas, factores de
crecimiento, agentes inmunomoduladores y
la acción de varios agentes farmacológicos.57
La implantación se produce normalmen-
te en el endometrio, pero éste no admite al
embrión si no ha sido preparado convenien-
temente por la acción hormonal. Por otra
parte, puede haber implantación fuera del
útero humano, en sitios como el ovario o
en el mesenterio. En el ratón, experimental-
ENDOCRINOLOGÍA DE LA IMPLANTACIÓN
En el período embrionario preimplanta-
torio, la comunicación de la madre con el
embrión es mediada por el trofoectodermo.
Durante la fase luteal, se producen cambios
fisiológicos en el endometrio que permiten
la implantación del blastocito. En respuesta
a señales del embrión, se liberan proteínas
específicas del embarazo en la sangre mater-
na y se producen en el medio uterino una
serie de cambios morfológicos, bioquímicos
e inmunológicos. Estas modificaciones sis-
témicas y locales pueden considerarse como
las respuestas maternas para reconocer el
embarazo.60
La implantación del blastocito y el esta-
blecimiento del embarazo requiere una deli-
cada interacción entre el embrión y el medio
ambiente materno. Este complejo proceso se
controla en la interfase madre-embrión por
factores del endometrio decidualizado y del
propio trofoblasto. Se produce una reacción
inflamatoria local y una respuesta materna
inmune sistémica, decisivas para la super-
vivencia y desarrollo de la unidad fetopla-
centaria.60
El endometrio humano produce una se-
rie de péptidos que tienen acción biológica
en la implantación y en la placentación, pero
no ha sido posible precisar la función espe-
cífica de la mayoría de estas sustancias. El
epitelio glandular del endometrio produce
varias proteínas que parecen participar en
las primeras etapas del desarrollo embrio-
nario. Varias hormonas y proteínas trans-
portadoras son producidas por las células
estromales y probablemente influyen en el
metabolismo endometrial. Por otra parte, la
matriz proteica extracelular, producida por
las células estromales, es esencial para la es-
tructura e integridad funcional del endome-
trio y la adherencia del trofoblasto. Además,
las citocinas y factores de crecimiento tie-
nen una acción integradora en el crecimien-
to, diferenciación y en el metabolismo local
de los procesos fisiológicos del endometrio.
Finalmente, factores complementarios y
otros componentes secretorios participan en
el mantenimiento de la asepsia uterina.59
 11
El endometrio permite la implantación
dentro de un período de tiempo específico
o ventana de implantación, que es el período
de máxima receptividad uterina para la ani-
dación. Se piensa que este momento se ha-
lla entre los días 19-24 de la fase secretoria
del ciclo menstrual. Durante este período el
endometrio sufre importantes cambios es-
tructurales y funcionales inducidos por la
acción de los estrógenos y la P, que lo pre-
paran para ser receptivo a la implantación
del embrión. La búsqueda de marcadores
bioquímicos para identificar esta fase críti-
ca es uno de los mayores retos actuales en
el estudio de la reproducción y las técnicas
de reproducción asistida (RA). 61
El feto puede ser considerado un tras-
plante semialogénico en el organismo de la
madre, puesto que la mitad de su genoma
procede del padre. Sin embargo, la madre
no rechaza al embrión a pesar de conservar
su respuesta inmunológica y ser genética e
inmunológicamente diferente a este. Experi-
mentos en animales permiten suponer que
en la inmunotolerancia materna pueden
participar los factores siguientes: la posición
anatómica del feto; la falta de expresión de
las moléculas clase I y clase II del complejo
de histocompatibilidad mayor (HLA) en el
tejido trofoblástico; la actividad de anticuer-
pos bloqueadores; la modificación de la res-
puesta materna inmune, y finalmente, la sín-
tesis placentaria de hormonas y sustancias
inmunosupresoras.
Entre los cambios importantes de la res-
puesta inmune materna durante el embara-
zo, se hallan la reducción de la actividad de
las células asesinas y el aumento de la sín-
tesis de citocinas por los linfocitos T, que inhi-
ben la inmunidad mediada por células.
Es posible que la P tenga una influencia in-
munosupresora importante, mediada por
una proteína llamada factor bloqueador in-
ducido por la P o PIBF (PIBF = del inglés
progesterone induced blocking factor). No obs-
tante, la importancia de cada uno de estos
factores no se conoce con exactitud. 62
En la tolerancia al feto intervienen com-
plejos mecanismos del trofoblasto que evi-
tan la vigilancia inmunológica materna,
como son: 1. La ausencia de antígenos de
trasplantes clásicos, y 2. La presencia de un
mismo receptor para ligandos producidos
por el endometrio materno y el trofoblasto
embrionario.
Los antígenos del sistema HLA están
presentes en todas las células y de ellos de-
pende su identidad inmunológica. Estos an-
tígenos son responsables de la activación de
los linfocitos T, F y de la cascada inmunoló-
gica contra antígenos extraños. Habitual-
mente, el organismo necesita de 12 a 14 días
para rechazar un tejido con diferente HLA-I
y 40 a 45 días cuando es diferente del
HLA-II. El trofoblasto que se encuentra en-
tre la madre y el embrión durante todo el em-
barazo carece de antígenos de trasplante y
sólo expresa un nuevo tipo de antígeno, lla-
mado HLA-G, que no produce rechazo in-
munológico. Por tanto, la madre no recono-
ce la presencia inmunológica del embrión y
por ello no lo ataca.63,64 El segundo mecanis-
mo es la presencia del mismo receptor, para
un mismo ligando de la decidua y el trofo-
blasto. Este es el caso del receptor de la IL-1
tipo I (IL-1r tI), que se localiza en el sincitio-
trofoblasto de la interfase maternofetal y que
su ligando, la IL-1β, es producido por el cito-
trofoblasto y por las células deciduales. De
esta forma, la misma proteína producida por
el embrión y el endometrio puede activar un
único receptor común, situado justo entre
ellos, lo que posibilita el intercambio de sus
efectos.65
La implantación consta esencialmente de
tres fases consecutivas llamadas aposición,
adhesión e invasión. En la aposición el
blastocito se sitúa de una forma especial y
en una zona determinada del útero. La ad-
hesión necesita el contacto directo entre el
epitelio luminal y el trofoectodermo del
blastocito. Por su parte, la invasión consiste
en la penetración del trofoblasto embriona-
rio en el endometrio materno (Fig. 1.4).
Hay dos formas de interrumpir un em-
barazo reciente por acción endocrina. En
primer lugar, pueden emplearse agentes
que inhiban la producción de las hormonas
indispensables para la anidación o para la
evolución normal del embarazo.64 En se-
Regulación hormonal de la implantación
12
gundo lugar, pueden utilizarse las propias
hormonas naturales para romper el equili-
brio endocrino necesario para el proceso de
implantación. Se ha demostrado que la ad-
ministración de altas dosis de estrógenos
después del coito impide el embarazo. Sin
embargo, no hay ninguna razón para supo-
ner que los estrógenos puedan provocar la
pérdida de un embrión ya implantado.
El blastocito no estáaislado desde el pun-
to de vista hormonal. Se comunica con el
cuerpo lúteo y estimula la producción de los
estrógenos y la P necesaria para mantener
la gestación, hasta que la placenta asuma
esta función. En el momento de la implanta-
ción, el estradiol (E2) y la P se hallan en muy
bajas concentraciones en los líquidos bioló-
gicos y es posible que las variaciones hor-
monales que determinan el proceso de im-
plantación sean demasiado pequeñas para
apreciarlas por los métodos conocidos.
La función de las hormonas y otros fac-
tores autocrinos/paracrinos que regulan la
implantación y el tránsito tubárico son, sin
duda alguna, problemas que merecen es-
Fig. 1.4. Etapas tempranas de la implantación
Embrionaria. Después de romper la zona pelúcida
el blastocito se orienta con la masa celular interna
hacia el endometrio. El posicionamiento y orienta-
ción garantizan que el trofoectodermo polar se
sitúe de frente al sitio de implantación en primates.
Después de adherido y fijado el blastocito, se pro-
duce la penetración e invasión del sincitiotrofoblas-
to hasta contactar con los vasos sanguíneos.
Reproducido de: Lopata A. Blastocyst Development
and Implantation. Course V Human Conception
From Oocyte to Blastocyst and Implantation.
Thirty-First Annual Postgraduate Program. San
Francisco, California 1998:101.
La hCG es el factor luteotrópico más im-
portante en la especie humana. Es una glu-
coproteína con una cadena α común con el
resto de las hormonas glucoproteicas y una
cadena β que le confiere su especificidad.
Es producida en el sincitiotrofoblasto, se de-
tecta en el plasma 8 a 10 días después del
pico de LH, alcanza su nivel máximo en la
décima semana de gestación y se reduce
con posterioridad. Se analiza junto con las
hormonas proteicas producidas por la
placenta.
La hCG tiene efectos fisiológicos sobre el
endometrio, blastocito y, además, modula el
medio ambiente uterino antes de la implan-
tación.52 Su efecto es indirecto, a través del
E2 y la P, pero puede tener una acción endo-
metrial directa, pues su aplicación local al-
tera los parámetros secretorios endometria-
les. La hCG inhibe significativamente los ni-
veles de PRL, proteína transportadora 1 de
IGF (IGF-BP1) y del factor estimulador de la
colonia de macrófagos (MCSF). Por su parte,
el VEGF tiene un aumento inicial que es se-
guido por una caída de sus niveles intraute-
rinos.53
Gonadotropina coriónica humana (hCG)
La acción de los estrógenos sobre el en-
dometrio preparado por la P parece ser
esencial para suprimir su resistencia a la
implantación. Experimentos en animales
indican que los estrógenos estimulan la pro-
ducción de enzimas endometriales que ac-
túan sobre el blastocito y provocan la lisis
de la zona pelúcida, lo que permite que el
huevo fecundado se adhiera a la mucosa ute-
rina. El aumento preovulatorio de P parece
necesario para la ovulación y la implanta-
ción del blastocito, pero la administración
de mifepristona puede inhibir o demorar
la ovulación sin afectar la receptividad del
endometrio.54
Estrógenos y progesterona
tudios detenidos.51, 65 A continuación anali-
zaremos la acción de las principales hormo-
nas que intervienen en la implantación (cua-
dro 1.3).
 13
Cs: cortisol. dPRP: proteína decidual relacionado con la PRL. E2: estradiol. EGF: factor de crecimiento epidér-
mico. hCG: gonadotropina coriónica humana. IGF-BP: proteína ligadora del factor de crecimiento con acción
insulínica. MCSF: factor estimulador de la colonia de macrófagos. P: progesterona. PRL: prolactina. PRLr:
receptor de la prolactina. VEGF: factor de crecimiento del endotelio vascular.
Cuadro 1.3. Regulación hormonal de la implantación
Gonadotropina coriónica humana (hCG)
Es producida por el sincitiotrofoblasto y esti-
mula la producción de esteroides placentarios
Parece tener una acción local directa sobre la
secreción endometrial pues inhibe los niveles
de PRL, IGF-BP, MCSF y de VEGF
Glucocorticoides
El exceso de Cs quizás afecte el desarrollo del
 embrión preimplantatorio
Prolactina
En ratas, en bajas concentraciones favorece el
crecimiento endometrial y, viceversa, en altas
concentraciones
Es posible que el dPRP regule el volumen y
los electrólitos del líquido amniótico y los
fluidos extracelulares fetales
Relaxina
La relaxina aumenta marcadamente la síntesis
proteica y la expresión de lamilina en las célu-
las del estroma endometrial de la rata
Tiene una acción sinérgica con las hormonas
esteroideas en el crecimiento de las células
del estroma endometrial
Activina
Parece participar en la implantación pues la
expresión de activina y de sus receptores va-
ría según el estadío embrionario
Calcitonina
Es probable que la calcitonina uterina regule la
diferenciación del blastocito por señales me-
diadas por el Ca2+ intracelular
Estrógenos y progesterona
El mecanismo por el cual los estrógenos
participan en la implantación es poco cono-
cido. En ratones, Paria y colaboradores,66
hallaron que el útero receptivo puede sin-
tetizar 4-hidroxiestradiol (4-OHE2), a partir
del E2, y que este metabolito catecolestró-
geno del E2 es capaz de activar al blastocito
para su implantación. Los autores conside-
ran que los estrógenos tienen un mecanismo
de acción doble en la implantación. El pri-
mero es debido a un mecanismo endocrino
mediado por el E2, por vía de sus receptores
nucleares, que prepara al útero y, el segun-
do, es mediado por un mecanismo paracri-
no donde participa el 4-OHE2 uterino, que
puede activar el blastocito.
Estrógenos + Progesterona
 La implantación ocurre sólo cuando el
estado de activación del blastocito coincide
con un estado receptivo del endometrio que
permita la anidación.
Para la supervivencia del blastocito es
esencial que la P produzca los cambios se-
cretorios y la decidualización del endome-
trio, previamente modificado por los estró-
genos. La P induce la expresión de varios
marcadores de la decidualización, pero esta
transformación es favorecida por una reduc-
ción de la actividad proteolítica durante la
decidualización endometrial. El E2 aumen-
ta esta respuesta pero es incapaz de produ-
cirla.67 Por otra parte, la P estimula la pro-
ducción de PRL y su receptor (PRLr), de
Estrógenos
Estimulan la producción de enzimas endome-
triales que participan en la lisis de la zona
pelúcida y facilitan la implantación del
blastocito
En ratones, el 4-hidroxiestradiol sintetizado en
el útero, a partir del E2, activa al blastocito
para su implantación
Progesterona (P)
La P induce cambios secretorios del endome-
trio previamente preparado por los estróge-
nos
Aumenta la expresión de PRL y del PRLr en el
endometrio luteal tardío y en la decidua
Aumenta la secreción de calcitonina en el útero
del ratón en el período preimplantatorio del
blastocito y la proteína transportadora de Ca2+
El E2 y la P regulan la secreción de la mucosa
tubárica y la velocidad del paso del embrión
por la trompa
14
calcitonina y de la proteína transportadora
de Ca2+ en el endometrio decidualizado, lo
que favorece la implantación. 68, 69
El acondicionamiento hormonal de la
mucosa tubárica también es indispensable
para la implantación. La implantación ocu-
rre en 8 a 10 días después de la ovulación en
la mayoría de los embarazos exitosos y el
riesgo de aborto temprano aumenta cuando
la implantación es tardía.70 La P y los estró-
genos regulan la secreción de la mucosa tu-
bárica y la velocidad del paso del huevo por
la trompa. Si el huevo fecundado recorre
con excesiva rapidez la trompa, llega al úte-
ro antes que se haya inhibido la resistencia
a la implantación. Por el contrario, si el paso
es excesivamente lento el huevo puede lle-
gar demasiado tarde para que pueda efec-
tuarse la implantación.
El exceso de corticosteroides puede al-
terar el patrón normal de crecimiento y di-
ferenciación del feto en primates. Este efec-
to es prevenido por la acción de la placenta,
que convierte el Cs en cortisona, de mane-
ra que poco o ningún Cs es transferido ha-
cia el feto. Se ha hallado relación entrela
decidualización, in vivo, y el aumento de la
capacidad de metabolizar los glucocorticoi-
des. La expresión de la 11β-hidroxiesteroide
dehidrogenasa (11β-HSD) en la decidua pue-
de ser esencial en la regulación de la exposi-
ción del embrión a los corticosteroides antes
de la implantación.71
La calcitonina activa la adenilciclasa y
eleva los niveles de Ca2+ en el citoplasma.
Esto ocurre durante la aceleración del desa-
rrollo del embrión preimplantatorio y sugie-
re que la calcitonina uterina puede regular
la diferenciación del blastocito por interme-
dio de señales mediadas por su receptor y el
Ca2+ intracelular.61,73
La proteína transportadora de Ca2+ se
considera un regulador de la concentración
del calcio intracitoplasmático y se expresa
en el epitelio endometrial durante el período
Calcitonina
Glucocorticoides
Prolactina (PRL)
El endometrio humano puede sintetizar
PRL o un péptido decidual relacionado con
la PRL (dPRP) durante la fase luteal tardía
y el embarazo. La función biológica de la
PRL y su receptor, en la implantación y
mantenimiento del embarazo, es sugerida
por la afectación de la fertilidad en ratones
con alteraciones en la PRL. Esta hormona
aumenta el crecimiento celular del endome-
trio en bajas concentraciones y lo inhibe
en concentraciones elevadas. Su efecto dual
sugiere que su acción es mediada por meca-
nismos autocrinos/paracrinos. Durante la
gestación, es posible que el dPRP regule el
Relaxina
volumen y los electrólitos del líquido am-
niótico y los fluidos extracelulares fetales.70
En las ratas, la relaxina aumenta la sín-
tesis proteica y la expresión de lamilina en
las células del estroma endometrial y, en ac-
ción sinérgica con las hormonas esteroideas,
promueve el crecimiento de las células del
estroma. La lamilina se considera un mar-
cador de la transformación decidual de las
células del estroma en ratones, y es necesa-
ria para la adhesión y penetración del tro-
foblasto en el estroma.72
La expresión de activina y sus recepto-
res depende del estadío embrionario. La
activina endometrial y sus receptores pare-
cen participar en la preparación del embrión
preimplantatorio y en la interacción endo-
metrio-embrión.
Activina
En el ratón, la P regula la secreción de
calcitonina en el útero gravídico y la admi-
nistración de mifepristona, un antiproges-
tágeno, disminuye drásticamente su expre-
sión en el endometrio y afecta severamente
la implantación de los embriones. La expre-
sión de calcitonina en el epitelio glandular
se limita al breve período que precede a la
implantación del blastocito y la expresión
del ARNm de su receptor se eleva en el em-
brión, entre el estadio de 1 a 8 células, lo que
sugiere que este péptido tiene una participa-
ción crítica en la preparación del blastocito
y la receptividad uterina.61,73
 15
Fig. 1.5. Posibles sitios de acción de las hormonas y
factores locales en la implantación. CSF-1: factor
estimulante de colonia tipo 1. E2: estradiol. EGF:
factor de crecimiento epidérmico. ET-1: endotelina-1.
hCG: gonadotropina coriónica humana. IL-1: inter-
leucina 1. LIF: factor inhibidor de la leucemia. P:
progesterona. PAI-1: inhibidor del activador del
plasminógeno tipo 1. PGs: prostaglandinas. PRL:
prolactina. SRA: sistema renina-angiotensina. TF:
factor tisular. TGF-β : factor de crecimiento
transformante β. VEGF: factor de crecimiento del
endotelio vascular.
go, su participación en la implantación es
menos conocida que su participación en la
luteólisis, el mantenimiento del embarazo
y en el parto. 78
Sistema renina-angiotensina (SRA)
Existen receptores de la angiotensina II
en la placenta y el útero, lo que sugiere una
acción autocrina/paracrina de esta hormo-
na. Es posible que el SRA uteroplacentario
participe en la implantación y la placenta-
ción, estimulando la decidualización y la
angiogénesis. Además, la angiotensina-II
puede regular la síntesis y la secreción de
otras hormonas formadas en la placenta.25
Prostaglandinas (PGs)
El endometrio produce PGF2α, alcanzan-
do sus mayores valores en la mitad de la
fase luteal y los mínimos durante la ovula-
ción. Las PGs quizás participen en la im-
plantación del blastocito, pues la mifepris-
tona, un antiprogestágeno que tiene efecto
antiimplantatorio, inhibe también la secre-
ción de PGs.65,79
Regulación autocrina/paracrina
de la implantación
La implantación depende de una interac-
ción y sincronización apropiada entre el
blastocito en desarrollo y las modificaciones
del endometrio, en respuesta a una serie de
señales producidas por el embrión preim-
plantatorio. Así, se producen cambios sisté-
micos y locales que establecen un breve pe-
ríodo de receptividad endometrial o ventana
de implantación. Estos procesos son media-
dos por las hormonas esteroideas ováricas y
una variedad de sustancias. Algunas de és-
tas influyen en el crecimiento y desarrollo
de la placenta, mientras que otras partici-
pan en la limitación de la invasión del trofo-
blasto. Un delicado equilibrio y una interac-
ción precisa entre varias hormonas y facto-
res autocrinos/paracrinos son críticos para
que se produzca y mantenga la gestación74-77
(Fig. 1.5).
Macrófagos
de implantación en presencia del embrión,
lo que indica su participación en la implan-
tación, por medio de la regulación local de
la concentración del Ca2+. La P aumenta la
expresión del ARNm de esta proteína en el
útero, pero no sucede así con los estrógenos.69
Los macrófagos y linfocitos producen ci-
tocinas y otras sustancias que participan en
los mecanismos del embarazo. Sin embar-
La regulación de la implantación huma-
na no se conoce con exactitud. Evidencias
obtenidas en ratas, sugieren una participa-
ción esencial de varios mediadores autocri-
nos/paracrinos, pero las diferencias entre
especies no permiten extrapolar los resul-
tados a la concepción humana. La creación
de los dispositivos de microdiálisis uterina
ha permitido reconocer varias citocinas en
el medio ambiente uterino durante la fase
folicular y luteal, en mujeres no embaraza-
das. Así, estas sustancias incluyen la IL-1α,
IL-1β, IL-6, el factor inhibidor de la leuce-
mia (LIF), MCSF, EGF, VEGF, la IGF-BP1 y
otras citocinas (cuadro 1.4).
16
Macrófagos
Producen citocinas que contribuyen al desa-
rrollo del embarazo
células epiteliales endometriales y facilita la
implantación
Endotelina-1 (ET-1). Interviene en la regulación
local del endometrio durante la implantación
y el embarazo temprano
Factor de crecimiento endotelial y vascular
(VEGF). Participa en la angiogénesis durante
la placentación, y la diferenciación celular del
trofoblasto y del endometrio. Influye sobre la
capacidad de transporte de la superficie lumi-
nal uterina
La interleucina 1 (IL-1). Es producida por el
blastocito, induce la formación de su propio
receptor en el estroma endometrial, se une al
blastocito y facilita la implantación
Ácido retinoico
Factores de hemostasis
El factor hístico (TF), es un iniciador primario
de la hemostasis por medio del factor de acti-
vación Xa
El inhibidor del activador del plasminógeno
tipo 1 (PAI-1), es un inhibidor rápido del acti-
vador de plasminógeno de tipo hístico
Es producido por los embriones de mamíferos y
es esencial para su desarrollo. Su déficit pro-
duce la muerte de los embriones
Factor estimulante de colonia tipo 1 (CSF-1). Su
síntesis es regulada por el E2 y la P. Actúa so-
bre el embrión y el endometrio. Promueve o
impide la fijación del blastocito, según las con-
diciones
Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Actúa so-
bre el endometrio, favorece su desarrollo y
posibilita la implantación del blastocito
Factores de crecimiento transformantes (TGF).
El TGF-α regula el crecimiento y diferencia-
ción de las células endometriales y participa
en la implantación. El TGF-β participa en la
transformación del citotrofoblasto en sincitio
y limita su invasión
Factor de crecimiento epidérmico (EGF). Parti-
cipa en el crecimiento y diferenciación de las
Citocinas y factores de crecimiento
Prostaglandinas
Sistema renina angiotensinaParticipa en la implantación y placentación. La
angiotensina-ΙΙ regula la síntesis de las hormo-
nas placentarias
Cuadro 1.4. Regulación autocrina/paracrina de la implantación
E2: estradiol. P: progesterona. PGF2α: prostaglandina-F2α.
.
Factor estimulante de colonias tipo 1
(CSF-1). El CSF-1 es una glucoproteína que
estimula la proliferación y diferenciación de
los fagocitos mononucleares. Es producido
por el epitelio uterino y su síntesis parece
estar regulada por la acción sinérgica del E2
y la P. Las células diana son el embrión y el
endometrio, donde se une a su receptor (CSF-1r),
presente en la decidua y el trofoblasto, y pro-
mueve la fijación del blastocito. Los ratones
osteopetróticos, con ausencia total de CSF-1
en el útero y la placenta, tienen un porcenta-
je más bajo de implantación y viabilidad fe-
tal. Esta situación puede revertirse con la
administración de CSF-1 exógeno.64
Por el contrario, otros autores han de-
mostrado que la administración de CSF-1 a
ratones normales, durante el período de
preimplantación, inhibe la implantación y
reduce la supervivencia del feto. Estas dis-
crepancias pueden estar relacionadas con el
momento de su administración y/o con di-
ferencias en su concentración.80
Factores de crecimiento y otras citocinas
Factor inhibidor de la leucemia (LIF). Es
un polipéptido que regula, in vitro, la proli-
feración y diferenciación de células de la lí-
nea hematopoyética, embrionaria, neuronal,
endotelial y osteoblástica. Se expresa en el
útero grávido y en el blastocisto durante el
período periimplantatorio. En humanos, se
ha localizado por técnicas inmunohisto-
químicas en el epitelio y estroma uterino.
La PGF2α quizás participen en la implantación
del blastocito
 17
Su concentración aumenta significativamen-
te en la mitad de la fase luteal y durante la
implantación, lo que sugiere su participa-
ción en este proceso pues no parece partici-
par en el desarrollo del blastocito. En rato-
nes transgénicos sin el gen del LIF, los
blastocitos no se implantan y no se desarro-
llan, efecto que puede ser revertido con la
administración de LIF exógeno.81-83
Factor de crecimiento transformante ααααα y
βββββ y factor de crecimiento epidérmico. El
TGF-α se ha hallado en las células epitelia-
les endometriales en la fase proliferativa. Su
concentración disminuye y alcanza su nadir
en la mitad de la fase secretoria, pero vuelve
a aumentar en la fase secretoria tardía, cuan-
do el embrión se halla en la cavidad uterina.
Estos hallazgos sugieren una posible parti-
cipación en la implantación del blastocito y
en la proliferación del trofoblasto. Su acción
es similar a la del EGF que, en sinergismo
con los estrógenos y la P, puede regular el
crecimiento y la diferenciación de las célu-
las epiteliales endometriales para facilitar la
implantación. El TGF-β es producido por las
células deciduales uterinas y se activa por
la plasmina generada por la acción de la
urocinasa trofoblástica activadora del
plasminógeno. Limita la acción de las pro-
teasas y es capaz de transformar el citotrofo-
blasto invasor en sincitiotrofoblasto no in-
vasor. De esta forma, el útero modula la ac-
ción invasiva del trofoblasto.84-86
durante la implantación embrionaria y el
VEGF tiene una participación fundamental
en este proceso. Al parecer, el blastocito se-
grega una sustancia que neutraliza antago-
nistas solubles del VEGF y sensibiliza el
endometrio a su acción. El VEGF participa
en la placentación y, además de su acción
angiogénica, parece influir la capacidad de
transporte de la superficie luminal uterina y
la diferenciación celular del epitelio glandu-
lar y del trofoblasto.88. 89
Factor de crecimiento endotelial y vascu-
lar (VEGF). La neoangiogénesis es crucial
Endotelina-1 (ET-1). La ET-1 se ha locali-
zado en la cavidad endometrial, donde au-
menta durante el período implantatorio, y
se ha señalado que puede participar en la
regulación paracrina del endometrio y del
embrión durante la implantación y el emba-
razo temprano. Se localiza principalmente
en el epitelio de la cavidad endometrial, glan-
dular, en los vasos capilares y en el miome-
trio. Es producida principalmente por las
células del epitelio endometrial y, en peque-
ñas cantidades, por las células del estroma
y del embrión. Se han detectado sitios recep-
tores para la endotelina en el miometrio y en
el endometrio. 87
La supervivencia del blastocito implan-
tado requiere que el trofoblasto acceda a la
circulación materna, lo que se alcanza cuan-
do el trofoblasto abre una brecha en los ca-
pilares y las vénulas endometriales. El cito-
trofoblasto extravelloso penetra las arterias
espirales e induce su transformación mor-
fológica en una rica red vascular con un flu-
jo elevado y poca resistencia. Este proceso
Factores de hemostasis
Sistema de la interleucina-1. La IL-1α y
la IL-1β se han detectado en los macrófagos
del endometrio, las células endoteliales, el
ovocito y en el embrión preimplantatorio. El
ARNm del receptor tipo I de la interleucina-1
(IL-1r tI) se expresa en las células epiteliales
del endometrio humano durante todo el ci-
clo menstrual y alcanza sus niveles máxi-
mos durante la fase lútea. El bloqueo del
IL-1r-tI con su antagonista (IL-1ra) impide
la implantación en el ratón y, al parecer, su
acción no es por efecto tóxico, pues no afecta
in vitro el desarrollo embrionario precoz o
tardío.65,90
Se ha propuesto que la unión de la IL-1
a su receptor es un paso necesario en la im-
plantación y que es necesaria la presencia
de abundante IL-1r-tI por todo el epitelio lu-
minal para que pueda iniciarse una interac-
ción apropiada donde quiera que el embrión
se fije. Una vez que el embrión se ha fijado,
su propia secreción de IL-1, induce la forma-
ción de IL-1r-tI en el estroma vecino y facilita
la implantación. La concentración de ARNm
de la IL-1β aumenta en el blastocito adheri-
do, lo que supone una participación impor-
tante de esta en la implantación.91-93
18
proporciona al embrión una fuente indispen-
sable de oxígeno y nutrientes, pero también
el riesgo de una hemorragia decidual que
puede provocar el aborto. La invasión
endovascular del trofoblasto ocurre dentro
de la matriz de las células estromales endo-
metriales decidualizadas, que están tempo-
ral y espacialmente situadas para crear un
medio local favorecedor de la hemostasia
que contrarresta la tendencia a la hemorra-
gia.
llo de los embriones de mamíferos. La de-
privación severa de vitamina A ocasiona
infertilidad en las ratas; y los embriones de
ratonas con afectación de los genes que ex-
presan el ácido retinoico, desarrollan mal-
formaciones fetales severas y mueren en la
mitad de la gestación. El ácido retinoico pro-
ducido por el embrión de mamífero implan-
tado parece esencial para su desarrollo y su
déficit produce la muerte del embrión en
etapas tempranas del embarazo.96, 97
El ácido retinoico es un derivado activo
de la vitamina A, importante para el desarro-
Ácido retinoico
Se ha demostrado que las células deci-
duales de la fase luteal y del endometrio del
embarazo expresan dos factores con efecto
modulador crucial en la hemostasis: 1. El
factor hístico (TF), que es un iniciador pri-
mario de la hemostasis por vía del factor de
activación Xa, y 2. El inhibidor del activador
del plasminógeno tipo 1 (PAI-1), que es un
inhibidor rápido del activador de plasminó-
geno de tipo hístico. El aumento coordinado
del TF y PAI-1 es un mecanismo por el cual
las células deciduales controlan la hemos-
tasis local durante la invasión endovascu-
lar del trofoblasto. Estudios en cultivos de
células estromales endometriales y decidua-
les, aisladas del endometrio del primer tri-
mestre, demuestran que los progestágenos
aumentan el TF y el PAI-1 por medio de fac-
tores autocrinos/paracrinos.94, 95
Los activadores del plasminógeno, jun-
to con las metaloproteínasas de matriz
(MMP), degradan la mayor parte de los
componentes de la matriz del estroma en-
dometrial que sufre un rápido recambio. Los
progestágenos inhiben la actividad catalíti-ca de la colagenasa intersticial, que es una
metaloproteinasa de matriz-1 (MMP-1), y de
la estromalisina, que es una MMP-3. La in-
hibición de las proteasas y metaloprotei-
nasas por los progestágenos modula la ad-
hesión, migración y diferenciación del tro-
foblasto. En contrario, la disminución de P
promueve la degradación del endometrio e
induce los cambios característicos del endo-
metrio premenstrual.67
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