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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO O.D. DR. EDUARDO LICEAGA Relación de la diferencia de la presión parcial de dióxido de carbono venoso central/arterial y mortalidad en pacientes con choque séptico. TESIS DE POSGRADO PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALIDAD EN MEDICINA INTERNA PRESENTA: DR. ETSEL PIÑA PEREZ TUTOR DE TESIS: Dr. José de Jesús Rivera Sánchez MÉXICO, D.F. 2015 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. SERVICIO MEDICINA INTERNA TESIS Titulo Relación de la diferencia de la presión parcial de dióxido de carbono venoso central /arterial y mortalidad en pacientes con choque séptico. Dr. Etsel Piña Pérez Residente Cuarto Año Medicina Interna Hospital General de México Dr. Antonio Cruz Estrada Jefe de Servicio de Medicina Interna Hospital General de México Jefe del curso de Posgrado Medicina Interna Hospital General de México Dr. José de Jesús Rivera Sánchez Tutor de Tesis Médico Adscrito al servicio de Geriatría Medicina Interna Hospital General de México Autorización de tesis. _________________________________________ Dr. Lino E. Cardiel Marmolejo Director de Educación y Capacitación en Salud Hospital General de México ________________________________________ Dr. Antonio Cruz Estrada Jefe de Servicio de Medicina Interna Hospital General de México Jefe del curso de Posgrado Medicina Interna Hospital General de México ________________________________________ Dr. José de Jesús Rivera Sánchez Tutor de Tesis Médico Adscrito al servicio de Geriatría Medicina Interna Hospital General de México AGRADECIMIENTOS - En deuda siempre con mi alma mater, la UNAM, a quien agradezco por ser mi segunda casa y la forjadora de una gran parte de mi ser. - A mis padres que me brindaron todo el apoyo por todos los medios para lograr mis metas, desde el nacimiento hasta este sueño, el de ser Médico Internista. - A mis hijas Clío y Minna, que en el trajín de las guardias y mi formación académica sacrificaron tiempo de convivencia, y a las que pido perdón por perderme varios de sus logros y momentos. - A Helena, mi compañera de vida, quien es mi todo, y entre ese todo fue el pilar que me sostuvo y la luz que me alentó. - Un agradecimiento en especial a las doctoras Anamaría y Alejandra, quienes me ayudaron incondicionalmente al realizar esta tesis, y quienes me brindaron su gran amistad durante la residencia. - Al Dr. José de Jesús “Chucho”, por guiarme y socorrerme en este proyecto y para quien las palabras de agradecimiento no alcanzaran en lo que resta de mi vida como Internista. - A mi amigo Yadir, quien en un “torito” al pasar visita en urgencias no solo enriqueció mis conocimientos al obligarme a estudiar este tema, sino que me dio la pauta para realizar esta tesis. INDICE Página Introducción………………………………………………………………………. 1 Antecedentes…………………………………………………………………….. 2 Pregunta de investigación…………………………………………………….. 4 Planteamiento del problema…………………………………………………... 4 Justificación……………………………………………………………………… 5 Hipótesis………………………………………………………………………….. 6 Objetivos………………………………………………………………………….. 6 Definición de variables…………………………………………………………. 7 Materiales y métodos.………………………………………………………….. 9 Reclutamiento y obtención de datos Sistematización de las variables Análisis estadístico Cronograma de actividades……………………………………………………. 11 Aspectos éticos y bioseguridad………………………………………………. 11 Relevancia y expectativas……………………………………………………… 12 Resultados………………………………………………………………………… 13 Discusión de resultados ………………… …………………………………….. 21 Conclusiones……………………………………………………………………… 24 Anexo ………………………………………………………………………………. 25 Glosario Referencias………………………………………………………………………… 27 INDICE DE TABLAS Y GRAFICOS Página Figura 1. Comparación en la incidencia de casos de sepsis por 100,000 habitantes en Estados Unidos...…………………………………………………………….. 1 Figura 2. Definición de las variables y forma de medirlas………………... ... 2 Figura 3. Esquema metodológico……………………………………………… 3 Figura 4. Focos infecciosos en los pacientes………………………………. … 7 Figura 5. Hombres y mujeres…………………………………………………... 8 Figura 6. Mortalidad a los 5 días…………………………….…………………. 14 Figura 7. Porcentaje de muertes por sexo……………………….………….. … 14 Figura 8. Grafica de distribución de la relación de ΔpCO2-T0 en relación a la mortalidad a 5 días………………………………………………………………. 15 Figura 9. Grafica de distribución de la relación de ΔpCO2-T6 en relación a la mortalidad a 5 días………………………………………………………………. 16 Figura 10. Grafica de distribución de la relación de Δ-Δ en relación a la mortalidad a 5 días……………………………………………………………………………. 16 Figura 11. Grafica de distribución de la relación de ΔpCO2-T0 en relación a la escala de SOFA a los 5 días en los supervivientes……………………….. … 17 Figura 12. Grafica de distribución de la relación de ΔpCO2-T6 en relación a la escala de SOFA a los 5 días en los supervivientes……………………….. … 17 Figura 13. Grafica de distribución de la relación de ΔpCO2-T6 en relación a la escala de SOFA con puntaje mayor a 5 a los 5 días………………………. … 17 Figura 14. Relación entre ΔpCO2 inicial y final, así como Δ-Δ y sus desenlaces……………………………………………………………………… … 18 Figura 15. Relación entre pacientes fallecidos y su ΔpCO2 al inicio y a las 6 horas………………………………………………………………………………. 19 Figura 16. Grafica de dispersión ΔpCO2 T6 – SatO2% vc…………………. 19 Figura 17. Comparación de los valores de ΔpCO2 T6 – SatO2% vc……… 20 Figura 18. Esquema de la relación entre la medición de pCO2 venosa y arterial para determinar nivel de hipoxia tisular……………………………………….. 2 1 Introducción A pesar de los grandes avances de la medicina moderna, la sepsis sigue siendo la causa primaria de mortalidad por infección y es una de las principales causas de mortalidad en el mundo. El porcentaje de pacientes con sepsis que mueren es del 33-50%. (1,2). En el mundo en vías de desarrollo, la sepsis es la causa del 60-80% de las muertes, y mata anualmente a más de 6 millones de neonatos y niños así como como la causa responsable de más de 100,000 casos de sepsis materna (3). Cada hora, alrededor de 50 personas mueren por sepsis. En Estados Unidos la sufren anualmente más de 1.16 millones de personas (4). La sepsis causa más muertes al año que el cáncer de próstata, el cáncer de mama y el VIH/SIDA juntos. Se estima que globalmente se producen 20-30 millones de casos de sepsis al año. Los expertos en este campo creen la sepsis es la causante de la mayoría de la mortalidad asociada con el VIH/SIDA, malaria, neumonía y otras infecciones contraídas en la comunidad y entornos sanitarios (5). El riesgo de mortalidad en pacientes que sobreviven a la sepsis, durante los cinco años siguientes, es el doble si se comparan con otros pacientes hospitalizados además de sufrir problemas físicos, cognitivos y afectivos (6). La incidencia de la sepsis está aumentando espectacularmente debido al aumentode pacientes de edad avanzada (1, 5). En Estados Unidos las hospitalizaciones por sepsis han aumentado más del doble en los últimos 10 años (5,8,9) y han superado a las provocadas por infarto de miocardio (4, 9) (fig.1). Figura 1. Comparación en la incidencia de casos de sepsis por 100,000 habitantes en Estados Unidos. (Tomado de world-sepsis-day.org)(1) CASOS POR EVC INFARTO AL MIOCARDIO 2 Estudios nacionales e internacionales demuestran que entre el 20-40% de pacientes con sepsis que requieren tratamiento en la unidad de cuidados intensivos desarrollan sepsis extrahospitalaria (10). La incidencia de la sepsis originada tras intervenciones quirúrgicas se triplicó de 1997 a 2006 (11). Antecedentes En México el Dr. Carrillo Esper realizó un estudio en 135 unidades de cuidados intensivos, en 24 estados de la República Mexicana, en donde de 40,957 internamientos anuales 27.3% de los ingresos fueron a causa de sepsis y de ellos presentándose mortalidad en 30.4%. (12) En el Hospital General de México acorde al boletín de mortalidad que abarca de 2006 a 2010, las muertes secundarias a un grupo heterogéneo de diagnósticos CIE-10 que incluyen: septicemia no especificada, otras septicemias especificadas y choque no especificado (en hombres y mujeres de 16 años y mayores) fue de 789 pacientes, de 16,890 defunciones en todo el rango de tiempo, lo que da por resultado 4.7% de mortalidad total en 4 años (13). El volumen de pacientes que el hospital atiende con sepsis y sus complicaciones nos obliga a detectar tempranamente estados sépticos y ofrecer tratamiento temprano y eficaz mediante las herramientas disponibles, para mejorar el pronóstico y disminuir la morbilidad y mortalidad secundaria a este padecimiento. Para ello se han diseñado las “metas de sepsis”; grupos de medidas basadas en la evidencia que, aplicadas de manera conjunta, pueden mejorar el pronóstico en mayor medida que si se aplican de manera individual. Su cumplimiento es susceptible de ser medido de manera precisa y su impacto resulta fácil de evaluar (14). Actualmente el tratamiento de la sepsis mediante una terapéutica guiada por metas ha aumentado la supervivencia de los pacientes que presentan choque séptico. La reanimación que está dirigida a los objetivos fisiológicos expresados las guías de la Campaña para Sobrevivir a la Sepsis para el período inicial de 6 horas estuvo asociada con una reducción absoluta de 15,9% en la tasa de mortalidad de 28 días. Una gran cantidad de otros estudios observacionales que utilizan formas similares de reanimación cuantitativa temprana en poblaciones de pacientes comparables han demostrado una reducción significativa en la mortalidad en comparación con los testigos históricos de las instituciones en donde fueron realizados (15). A pesar del contundente avance que supuso el tratamiento organizado y dirigido por metas no todos los pacientes en los cuales se alcanzan las metas sobreviven. Al respecto, diversos estudios 3 han sugerido que un incremento en la diferencia de dióxido de carbono venoso y arterial tiene una correlación con disminución del índice cardiaco y la insuficiencia circulatoria. En 1996 Cavaliere et al, encontraron que la diferencia de presión de CO2 de muestras sanguíneas venoso - arterial representa un útil parámetro para monitorizar perfusión tisular durante el periodo postquirúrgico temprano en pacientes postoperados de revascularización miocárdica (16). En 2010 Futier y colaboradores describen que una P (cv-a) CO2 <5mmHg puede servir como un objetivo complementario a la saturación de oxigeno venoso central (SatO2vc) durante la terapia dirigida por metas para identificar pacientes que a pesar de haber alcanzado una meta de SatO2vc optima persisten con una respuesta circulatoria inadecuada (17); y Silva et al, en 2011 describe que los valores de P (cv-a) CO2 >5mmHg predicen mal pronóstico en pacientes posoperados (18). En diciembre de 2008 Fabrice Vallée, et al, publican un trabajo con el objetivo de comprobar que la diferencia de presión de dióxido de carbono venoso central-arterial [P(vc - a)CO2 o ΔPCO2] puede ser usado como un índice global de perfusión tisular cuando se ha alcanzado la meta deseada de saturación de oxigeno venoso central [SO2vc%] en el tratamiento dirigido por metas del choque séptico, describiendo una correlación en la disminución de puntuación de índice de SOFA y mayor disminución de lactato sérico en pacientes quienes padecen de choque séptico (19). Dichas observaciones se correlacionan con las descritas por Van Beest, et al, con peor pronóstico asociado a un alto ΔpCO2 también en pacientes con choque séptico. Ambos estudios realizaban comparaciones con el índice cardiaco e índices pronósticos (como el SOFA) dividiendo la muestra en dos grupos basados en un ΔpCO2 con punto corte de 6mmHg (20). Así mismo Ospina Tascón, et al, realizan un estudio en donde describen que la persistencia de una diferencia elevada (más de 5mmHg) tras las primeras horas de reanimación en pacientes con choque séptico aumentaba la morbi-mortalidad a 28 días (21). Los estudios ya mencionados ofrecen datos importantes para hacer una suposición lógica: hay paciente, en quienes a pesar de haber alcanzado y/o mantenido las metas que indican las guías de la Campaña de Sobrevivencia a la Sepsis, tiene un mal pronóstico al persistir con una reanimación inadecuada no detectada por parámetros clásicos, y sugieren fuertemente que la determinación de la diferencia de presiones de CO2 de muestras tomadas a nivel de catéter venoso central y arterial brinda la posibilidad de detectar aquellos pacientes que se encuentran inadecuadamente reanimados y por ende, mejorar sus condiciones para brindarles la opción de un mejor pronóstico en un futuro. 4 PREGUNTA DE INVESTIGACION ¿Existe correlación entre la persistencia de la diferencia de presión de CO2 venosa central – arterial mayor a 6 mm Hg posterior a 6 hrs de reanimación, con el aumento de la mortalidad en pacientes choque séptico?. Planteamiento del Problema: La hipoxia tisular generalizada como resultado de una respuesta inflamatoria sistémica o falla circulatoria es un importante indicador de severidad la cual precede a la falla orgánica múltiple, así mismo una hipoxia tisular generalizada (disoxia) no detectada ni tratada aumenta la morbilidad y mortalidad de pacientes en estado séptico (22). Hoy en día existen diversos métodos de monitorización y metas definidas para el manejo de pacientes con sepsis/choque séptico, sin embargo, se ha propuesto que la diferencia de presión de dióxido de carbono venoso central-arterial igual o mayor a 6 mmHg después de un determinado lapso de tiempo puede ser un indicador pronóstico el cual puede ser usado como una herramienta importante en el tratamiento de pacientes con choque séptico, la cual es de bajo costo y de fácil acceso (dado que solo implica realizar gasometrías y contar con catéter venoso central [medidas habituales en el manejo de pacientes con choque séptico]). Sin embargo, aún no está bien definido el papel que juega la determinación de la diferencia de presión de CO2 venoso central - arterial de facto en el manejo de pacientes con sepsis y/o choque séptico, existiendo datos (acorde a la bibliografía existente) de que puede ser un marcador de la excesiva extracción de oxigeno tisular y por lo tanto indicarnos cuando un paciente está mal perfundido; por tal motivo se podría proponer, no solo como marcador pronóstico y de gravedad, sino como una nueva meta a lograr en el manejo del paciente con sepsis, y en un futuro realizar estudios pertinentes para determinar la correlación entre la disminución de la mortalidad (sí la hay) en pacientes en los que en teoría se les mejora su estado de perfusión tisular al mejorar la ΔpCO2. Este estudio propone lograr dilucidad datosque apoyen esta teoría y sean el precedente del uso de dicho parámetro en el mejoramiento de la atención al paciente con sepsis, así como en mejorar el pronóstico de vida. 5 Justificación El Hospital General de México es un hospital de tercer nivel y de referencia el cual desde la sala de urgencias, en los pabellones de Medicina Interna y en las Unidades de Cuidados Intensivos, ofrece y ha ofrecido atención a pacientes quienes ingresan con sepsis/choque séptico de diferente etiología. El volumen de pacientes que el hospital atiende con sepsis y sus complicaciones nos obliga a detectar tempranamente estados sépticos y ofrecer tratamiento temprano y eficaz mediante las herramientas disponibles, para mejorar el pronóstico y disminuir la morbilidad y mortalidad asociadas a este padecimiento, así como los costos asociados. La información que se encuentra disponible sugiere que un ΔpCO2 puede ser una herramienta para identificar a los pacientes sépticos quienes continúan inadecuadamente resucitados a pesar de haber alcanzado metas (acorde a la Surviving Sepsis Guide), reforzando la noción del ΔpCO2 como marcador de perfusión global debido a su capacidad de seguimiento de las alteraciones del flujo sanguíneo o bien de detectar generación de CO2 anaeróbica. La mayoría de los textos que abordan al paciente en choque séptico han demostrado que “parametros derivados de la oxigenación” como lo es la saturación venosa central de oxígeno (SatO2vc%) son alcanzados con éxito tras la admisión a una unidad de cuidados intensivos (ya que en sí, es una meta), y que maniobras como la intubación y aporte de oxígeno suplementario puede mejorar la SatO2vc% a pesar de alteraciones de perfusión regional o global (25). Dado que la hipoperfusión (y la disoxia que esta trae consigo) han sido implicadas en el desarrollo de falla orgánica múltiple (26), conocer de manera adecuada e independiente a los parámetros clásicos el verdadero estado de oxigenación y perfusión puede ser usado como marcador pronóstico, e inclusive como lo menciona Fabrice Vallée en su trabajo: una nueva meta en el manejo de un paciente séptico. Este estudio y su contexto teórico, así como muchos otros estudios en la literatura internacional nos sugieren que este parámetro es una herramienta, que sin aumentar costos en la atención de los pacientes críticos, permite la detección de pacientes insuficientemente reanimados y por lo tanto dichos pacientes al ser detectados tempranamente pueden ser susceptibles a ser sometidos a optimización del tratamiento de reanimación y reducir su mal pronóstico disminuyendo la diferencia de pCO2vc-a (ΔpCO2), así mismo se disminuirían los costos derivados de las complicaciones que los pacientes con falla multiorgánica presentan. 6 Hipótesis La persistencia o aumento de una diferencia de presión de CO2 venosa central-arterial (ΔpCO2) igual o mayor de 6mmHg tras 6 horas de reanimación dirijida por metas aumenta la mortalidad de pacientes con choque séptico a 5 días. Objetivos del estudio Objetivo primario: Determinar ΔpCO2 al inicio de la reanimación en pacientes con choque séptico y a las 6 horas posteriores, y determinar su relación con la mortalidad después de 5 días. 7 Definición de las variables y forma de medirlas VARIABLE DEFINICIÓN TIPO DE VARIABLE UNIDADES DE MEDICIÓN Edad Edad en años que el paciente tenía al memento del estudio. Discontinua Años Sexo Fenotipo asociado a caracteres sexuales primarios y secundarios Discontinua Masculino y femenino Gap PCO2 bajo. Diferencia entre la presión de CO2 a en una muestra de sangre venosa central y la presión de CO2 de una muestra de sangre arterial obtenidas por gasometría con un resultado menor de 6mmHg Continua Milímetros de Mercurio (ó unidades Torr) Gap PCO2 alto. Diferencia entre la presión de CO2 a en una muestra de sangre venosa central y la presión de CO2 de una muestra de sangre arterial obtenidas por gasometría con un resultado igual o mayor de 6mmHg Continua Milímetros de Mercurio (ó unidades Torr) Mortalidad Pacientes quienes fallecieron debido a choque séptico y sus complicaciones. Nominal Si/no Puntaje de escala SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) Puntuación de predicción de mortalidad que se basa en el grado de disfunción de 6 sistemas de órganos. En su estudio de validación la puntuación SOFA se encontró que tenía una buena correlación de disfunción orgánica en pacientes críticamente enfermos. Discontinua Puntuación SOFA SatO2 vc La saturación venosa central de oxigeno refleja el valor de O2 residual que llega al corazón luego de la extracción tisular; y su valor está determinado por el equilibrio entre el contenido arterial de O2 (CaO2) y el consumo de O2 tisular (VO2). Es un indicador indirecto del gasto cardíaco. Nominal Porcentaje de saturación de O2 en la hemoglobina. Lactato sérico Marcador que sirve para detectar condiciones de metabolismo anaerobio, ya que es producto final de la glucolisis anaerobia. Continua mmol/L Figura 2. 8 Figura 3. Esquema metodológico. Pacientes elegibles para el estudoo (n=3O) Pacoenle. elegible. par~ el e.ludlO (n =3{)) 9 Materiales y Métodos A. Reclutamiento y obtención de datos. Se reclutaron pacientes con choque séptico (Basado en las definiciones de la American College of Chest Physicians y de la Society of Critical Care Medicine Concensus Conference) mayores de 18 años y hasta 75 años de edad de Diciembre de 2014 – Marzo de 2015, quienes a su ingreso en urgencias se les colocó catéter venoso central para manejo de reanimación; excluyéndose del estudio pacientes quienes padecen de enfermedad pulmonar obstructiva crónica categoría 3-4, pacientes quienes padecen de insuficiencia hepática Child-Pugh-Turcot “C” (27), embarazadas o que presentaran o desarrollaran durante el estudio sindrome de Insuficiencia respiratoria del Adulto (SIRA) acorde a los criterios del consenso de Berlín (28). Pacientes quienes presentan información incompleta, o aquellos con un índice de Charlson modificado mayor a 7 se eliminaron del estudio (29, 30). B. Sistematizacion de las variables Se analizarán las características de los pacientes que sean candidatos, asegurándose que cuenten con los criterios de inclusión, iniciándose desde su ingreso la colocación de catéter venoso central en las 2-3 hrs. iniciales, tomando muestras simultaneas de gasometría arterial y venosa central (definiéndolo como tiempo 0 ó T0), se tomaran muestras de estudios necesarios para el tratamiento de la enfermedad principal y los necesarios para determinar escala SOFA y paralelamente iniciando acciones dirigidas a tratamiento de choque séptico por metas: obtener presiones arteriales medias iguales o mayores a 65 mmHg; gasto urinario igual o superior a 0.5 ml/Kg/hr; normalización de lactato sérico y obtención de saturación venosa central de oxigeno igual o mayor de 70%. Así mismo se usó a criterio de los médicos tratantes, el uso de norepinefrina y dopamina para mantener presiones arteriales medias (PAM) dentro de rangos deseados y de dobutamina en pacientes con saturación venosa central menor a las metas deseadas. En caso de SvcO2 igual o menor de 70% posterior a una adecuada resucitación hídrica y uso de aminas vasoactivas (así mismo en caso de comprobarse por calculo indirecto, la presencia de gasto cardiaco bajo) se implementó el uso de dobutamina. El uso de hidrocortisona está sujeto al criterio de los médicos tratantes. 10 En caso de requerir de asistencia mecánica ventilatoria esta se implementó con sedación acorde al criterio de los médicos tratantes, y se limitó el volumen tidal a 6-8 ml/Kg. En todos los pacientes se otorgará profilaxisde trombosis venosa y úlceras gástricas por estrés acorde a las recomendaciones internacionales (31). Posteriormente se tomarán muestras simultáneas de gasometría arterial y venosa central (definiéndolo como tiempo 6 ó T6), procediendo a realizar la sustracción acorde a la siguiente formula (32): ΔpCO2 = pCO2 vc – pCO2 a Definiendo en la muestra los pacientes quienes ΔpCO2 ≥ 6 mmHg y ΔpCO2 < 6mmHg en T0, y la disminución, aumento o continuidad de ΔpCO2 medido a las 6 hrs y su relación con la mortalidad mediante el modelo estadístico propuesto. C. Análisis estadístico Estudio transversal, prospectivo y observacional analítico. Se calculó el tamaño de la muestra con la siguiente formula: n= 34.9232874 Total de la muestra. N= 11000 Estimado de pacientes con choque séptico en unidades de cuidados intensivos en México sigma= 0.3 Porcentaje de pacientes de fallecieron. Z= 1.96 Estimado para valor de confianza de 95% e= 0.1 Limite aceptable de error de 10% Se realizarán análisis descriptivo de datos, así como prueba de chi cuadrada en el análisis de la relación de mortalidad. Se realizara correlación de Pearson para el análisis de la relación entre mortalidad con la persistencia de una diferencia de pCO2 igual o mayor a 6 mm Hg. Los datos serán procesados mediante uso de programas informáticos como Excel y SPSS 17. 11 Cronograma de actividades. ETAPA Octubre 2014 - noviembre 2014 Diciembre 2014- marzo 2015 Marzo - abril 2015. Mayo - junio 2015. Diseño del proyecto +++ Captura de información +++ Análisis +++ Redacción del texto +++ Aspectos éticos y de bioseguridad. De acuerdo a la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud en su título segundo De los aspectos éticos de la investigación en seres humanos, capítulo I, artículo 17, el estudio se engloba dentro de la categoría I Investigación sin riesgo para el sujeto de investigación. De acuerdo al artículo 23 de la misma Ley, dado que no existe riesgo alguno para el paciente, el estudio puede realizarse sin necesidad de consentimiento informado o, si acaso, consentimiento informado verbal. Recursos utilizados. - Recursos humanos. Cinco investigadores. - Recursos materiales. Formatos de captura de la información. Computadora personal. Programa Microsoft® Office Word 2007, Microsoft® Office Excel 2007. Programa de cómputo SPSS® v. 17 (). - Recursos económicos. Aportados por los investigadores. - Recursos a solicitar. Ninguno. 12 Relevancia y expectativas. Son escasos los estudios que han dado a conocer el papel que juega la diferencia de presión de dióxido de carbono en sangre venosa central – arterial, y hasta este momento el tratamiento de la sepsis se ha basado en metas estandarizadas (ya previamente descritas); sin embargo de demostrarse que a pesar de alcanzar las metas en el tratamiento de sepsis, hay ciertos pacientes que no se encuentran adecuadamente reanimados esto nos permitiría lo siguiente: Sepsis/Choque séptico Reanimación dirigida por metas. Si se logran las metas. No se logran las metas. ¿ΔpCO2 a las 6 hrs. de reanimación? Futuros trabajos podrían enfocarse a dilucidar si existe alguna correlación e incluso medidas terapéuticas y/o preventivas que permitan lograr tanto las metas establecidas de sepsis en conjunto con niveles óptimos de ΔpCO2. De ser aplicable disminuirá los costos asociados al tratamiento y cuidados que requieren pacientes con complicaciones secundarias (por ejemplo los altos gastos en la atención de calidad a un paciente con falla multiorgánica) y brindaría mejor pronóstico a los pacientes. Puede ser el preámbulo de estudios más profundos en donde se busquen medidas que disminuyan ΔpCO2 ≥ 6mmHg en caso de persistir y/o presentar elevación de dicho parámetro y estudiar su correlación con una teórica disminución de la morbi-mortalidad. Preceder futuros estudios en los cuales se busque determinar probables factores de riesgo para que un paciente persista o desarrolle ΔpCO2 ≥ 6mmHg, lo cual permitiría llevar a cabo medidas preventivas y disminución de la mortalidad. 13 RESULTADOS De diciembre de 2014 a febrero de 2015 se lograron reunir 30 pacientes (n=30), equivalente al 75% de la muestra, los cuales acudieron al servicio de urgencias cumpliendo todas las características citadas en los criterios de inclusión y ninguno presentó elementos pertenecientes a los criterios de eliminación. De la muestra obtenida 10% presentaban infecciones de foco intra- abdominal (no tomando en cuenta peritonitis asociada a catéter de diálisis o cualquier otro implemento intra-abdominal), 3.3% correspondieron a infección de tejidos blandos (no relacionado a pie diabético), 16.6% correspondiente a pie diabético, 13.3 respectivo a peritonitis asociada a catéter de diálisis peritoneal, 13.3% a sepsis secundaria a infecciones del tracto urinario y finalmente 43.3% correspondiente a neumonía (véase figura 4). Figura 4. Focos infeccioso en los pacientes De ellos 40% son hombres y 60% son mujeres (ver figura 5). Figura 5. Hombres y mujeres 0 2 4 6 8 10 12 14 In tr aa b d o m in al Te jid o s b la n d o s (n o as o ci ad a a p ac ie n te co n d ia b e te s) N eu m o n ia U ro se p si s P e ri to n it is ( as o ci ad a a ca te te r d e d ia lis is p er it o n e al ) N ec ro b io si s d ia b ét ic a 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% Hombres Mujeres 14 Los rangos de edad variaron de 19 a 74 años con una media de 53, así mismo presentaron índices de comorbilidad de Charlson Modificado de 0.4 a 5.5, con una media de 2.5. Los pacientes se presentaron con diversos estado hemodinámicos asociados a sepsis de diferentes focos, con pH arteriales iniciales (a su ingreso tras colocarles catéter venoso central) que iban en el rango de 6.87 a 7.45 con una media de 7.26, pCO2 arteriales en los rangos de 10.4 a 54.2 mmHg con una media de 24.46 mmHg y lactato sérico de 1.2 a 14 con una media de 4.77 mmol/L; a nivel venoso central PH iniciales en el rango de 6.87 a 7.44 con una media de 38.5 y pCO2 venoso central de 21.3 a 68.2 con una media de 38.5 mmHg. Posterior a 6 horas de reanimación los pacientes presentaron PH arteriales de 7.11 a 7.52 con media de 7.33, y pCO2 arteriales de 15.6 a 43.3 con una media de 26.5 mmHg, así como determinaciones de lactato arterial en rango de 0.8 a 7.1 con una media de 2.22 mmol/L; presentando a nivel venoso central PH en rango de 7.13 a 7.51 con media de 7.31 y pCO2 de 17.2 a 56.5 con media de 36.8 mmHg. Tras 5 días en que continuó el tratamiento y seguimiento de los pacientes se documentó el fallecimiento de 10 de los mismos, 6 de ellos del sexo femenino y 4 del sexo masculino (Figuras 5 y 6). 6 de los pacientes fallecidos presentaron neumonía. Fig. 6 (arriba) y 7 (abajo), donde se aprecia mortalidad de 33.3% a los 5 días y el porcentaje de muertes por sexo (hombres 40% y mujeres 60%). Así mismo 12 pacientes del total de la muestra requirieron de ventilación mecánica durante su seguimiento, 7 de ellos fallecieron. Del total de pacientes de la muestra a las 6 horas de seguimiento presentaron un índice de Kirby en rangos de 82.4 a 440 con una media de 242. El promedio del índice de Kirby en los pacientes que fallecieron fue de 171.8 y el de los 0 5 10 15 20 25 Sobreviven a 5 días Fallecen a 5 días 0% 20% 40% 60% 80% Hombres fallecidos Mujeres Fallecidos 15 sobrevivientes a 5 días fue de 277.2, sin embargo tras el análisis estadístico la relación de Pearson entre la mortalidad a 5 días y el índice de Kirby fue de r=0.483 con una significancia de p=0.007. Sin embargo la correlación entre ΔpCO2-T6 y el índice de Kirby fue de r=0.30con una p=0.033. Se documentó así mismo que la correlación de Pearson de ΔpCO2-T0 con las muertes de los pacientes era de 0.325 con una p= 0.08 (ver fig. 8), la correlación de ΔpCO2-T6 con las muertes fue de 0.672 con una p<0.005 (ver fig. 9) y la correlación de Δ-Δ con la mortalidad a 5 días tuvo una r= 0.206 con una p= 0.274 (ver fig. 10). Así mismo la correlación de ΔpCO2-T0 con la escala de SOFA a los 5 días fue de r=0.09 con p= 0.68 (ver fig. 11) y la correlación de ΔpCO2-T6 con escala de SOFA a los 5 días fue de r=0.33 con p= 0.15 (ver fig. 12) 0 2 4 6 8 10 12 0 10 20 30 40 50 60 Fa lle ci d o s ΔpCO2 T0 Figura 8. Grafica de distribución de la relación de ΔpCO2- T0 en relación a la mortalidad a 5 días. 16 0 2 4 6 8 10 12 0 5 10 15 20 25 30 35 Fa lle ci d o s ΔpCO2 T6 0 2 4 6 8 10 12 -30 -20 -10 0 10 20 30 Fa lle ci d o s Δ-Δ (T0 - T6) Figura 9. Grafica de distribución de la relación de ΔpCO2- T6 en relación a la mortalidad a 5 días. Figura 10. Grafica de distribución de la relación de Δ-Δ en relación a la mortalidad a 5 días. 17 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 5 10 15 20 Δ p C O 2 T 6 Escala de SOFA 0 5 10 15 20 25 0 5 10 15 20 Δ p C O 2 T 6 SOFA 0 2 4 6 8 10 12 14 0 5 10 15 20 25 SO FA m ay o r d e 5 p ts . ΔpCO2 T6 Figura 11. Grafica de distribución de la relación de ΔpCO2- T0 en relación a la escala de SOFA a los 5 días en los supervivientes. Figura 12. Grafica de distribución de la relación de ΔpCO2- T6 en relación a la escala de SOFA a los 5 días en los supervivientes. Figura 13. Grafica de distribución de la relación de ΔpCO2-T6 en relación a la escala de SOFA con puntaje mayor a 5 a los 5 días. 18 ΔpCO2 T0 ΔpCO2 T6 Δ-Δ SOFA Fi g u ra 1 4 . R el a ci ó n e n tr e Δ p C O 2 in ic ia l y f in a l, a sí c o m o Δ -Δ y s u s d es en la ce s) . 0.7 0.4 -0.3 12 1 0.4 -0.6 1 -0.1 0.8 0.9 2 4.6 1.1 -3.5 11 2.4 1.4 -1 6 5.6 4.2 -1.4 8 5.8 4.3 -1.5 Falleció 1.4 7.8 6.4 10 5.9 12.1 6.2 14 9.9 0 -9.9 11 7.1 1.9 -5.2 4 11.1 1.9 -9.2 5 9.9 2.4 -7.5 1 23.6 3.8 -19.8 9 19.9 5.2 -14.7 1 22.4 5.7 -16.7 6 21.1 5.9 -15.2 1 19.2 6.6 -12.6 Falleció 44.5 6.6 -37.9 13 9.3 8.6 -0.7 11 25 11.9 -13.1 Falleció 6.4 19.6 13.2 Falleció 8.7 19.6 10.9 2 12.4 19.9 7.5 Falleció 14.5 22 7.5 Falleció 11.4 22.9 11.5 17 11.4 22.9 11.5 Falleció 32.8 23.3 -9.5 Falleció 14 32.1 18.1 Falleció 55.1 33.3 -21.8 Falleció 19 0 2 4 6 8 10 Fallecen con ΔpCO2 t0 mayor a 6 mmHg Fallecen con ΔpCO2 t0 menor a 6 mmHg 0 2 4 6 8 10 Fallecen con ΔpCO2 t6 mayor a 6 mmHg Fallecen con ΔpCO2 t6 menor a 6 mmHg Figura 15. relación entre pacientes fallecidos y sus brechas de ΔpCO2 al inicio y a las 6 horas. 0 5 10 15 20 25 30 35 0 20 40 60 80 100 D e lt a p C O 2 a la s 6 h r. Saturación de oxigeno (%) venosa central Fig. 16 Grafica de dispersión ΔpCO2 T6 – SatO2% vc. 20 Se observó también que de 19 pacientes con saturación de oxigeno a nivel venoso central mayor de 75% 6 de ellos persistían con ΔpCO2 mayores a 6 mmHg (ver figura 16 y 17). Así mismo de los pacientes que sobrevivieron con ΔpCO2 mayores de 6 mmHg a los 5 días (6 pacientes) 5 de ellos aun continuaban con requerimiento de norepinefrina a los 5 días para mantener una presión arterial adecuada y 2 de ellos continuaban con creatinina mayor de 2 mg/dL. En los pacientes quienes sobrevivieron con ΔpCO2 menor a 6 mmHg a los cinco días (13 pacientes) se observó que solo 4 de ellos requirieron de uso de norepinefrina a los 5 días para mantener una presión arterial adecuada, solo dos de ellos presentaba creatinina mayor de 2mg/dL y 5 con más de 1 mg/dL. 21 DISCUSION Basados en el teórico de que aumenta la hipercapnia tisular de manera secundaria a hipoperfusión (en este caso por sepsis y/o hipovolemia y disfunción miocárdica asociadas a la misma) surge la importancia de la determinación de CO2 a nivel venoso centra y arterial (26); debido a que la brecha que se establece entre dichos valores es sugestivo del uso de oxigeno tisular. Figura 18. Esquema de la relación entre la medición de pCO2 venosa y arterial para determinar nivel de hipoxia tisular. En nuestro estudio se determinó que los pacientes que fallecieron 10% (1/10) inicialmente se había presentado con ΔpCO2 T0 menor a 6 mm Hg y 90% (9/10) con ΔpCO2 T0 mayor a 6 mmHg; así mismo 10% de los que fallecieron tenían un ΔpCO2 T6 menor a 6 mm Hg y 90% con ΔpCO2 T6 mayor a 6 mmHg. Del 100% de fallecidos 50% había mejorado disminuido su brecha (Δ-Δ) únicamente. Sin embargo en el análisis estadístico de correlación tiene un mejor perfil la relación ΔpCO2 mayor de 6 mmHg a las 6 hrs con la mortalidad (r 0.672, p <0.005), siendo las otras relaciones poco significativas, lo cual es bastante sugerente de que los pacientes quienes persisten con ΔpCO2 La muestra arterial determina la cantidad de oxigeno aportada al sistema. A nivel capilar se da el gasto de oxigeno por los tejidos y el aporte de CO2. En caso de hipoxemia, o bajo aporte de riego por hipovolemia aumenta el gasto de oxígeno y el aporte de CO2 aumenta La muestra venosa central determina la cantidad de CO2 presente y al aumentar amplia la brecha del pCO2 a-vc, sugiriendo un detrimento en el riego sanguíneo tisular. 22 mayor a 6mmHg (a pesar de que disminuya la brecha [Δ-Δ negativo]) presentan un aumento en la mortalidad. Dichas observaciones coinciden con lo mencionado por Hernandez-Luna, et al (23) en un estudio similar en una muestra de 46 pacientes en donde tras la reanimación y optimización de metas dividido en dos grupos (ΔpCO2 alto y bajo) determinan que los pacientes con ΔpCO2 alto presentaban mortalidad de 28% y en el ΔpCO2 bajo un 2.8%, concluyendo que en los pacientes con “ΔpCO2 alto que no mejora predice mal pronóstico en el paciente séptico”. De igual manera Ospina-Tascon et al (21) en su trabajo describen que el riesgo relativo para mortalidad a 28 días en pacientes con ΔpCO2 mayor de 6 mmHg a pesar de que estos alcancen Saturaciones venosas centrales de oxigeno mayores a 65% es de 2.23 a las 6 horas de reanimación con una p=0.01 y riesgo un relativo de 2.41 con p de 0.001 a las 12 horas de reanimación; concluyendo de igual manera que la persistencia de ΔpCO2 mayor a 6 mm de Hg durante la reanimación temprana en choque séptico está asociado a con peor pronóstico y mortalidad aumentada a 28 días. En los pacientes que presentaron ΔpCO2 a las 6 horas mayor a 6 mm Hg el promedio de saturación de oxígeno en sangre venosa central fue de 70% con una mínima de 54.30% y una máxima de 88.30%, sin embargo a pesar de ello 31% (6/19) de los pacientes con saturación venosa optima persistieron con ΔpCO2 mayor a 6 mm Hg, y de los pacientes que fallecieron con ΔpCO2 persistentemente alta 6 de ellos presentaban saturación de oxígeno a nivel venoso central a las 6 horas mayor o igual a 75%. Fabrice Vallé (19) en su estudio encontró en un grupo de 50 pacientes que una gran cantidad de ellos alcanzó saturaciones venosas centrales de oxigeno mayores de 70% pero a pesar de ello presentaban diferencias significantes de ΔpCO2 entre ellos (así como de índice cardiaco), persistiendo 48% de sus pacientes con ΔpCO2 elevado a pesar de alcanzar meta de SatO2vc% [encontró una correlación entre ΔpCO2 e índice cardiaco en T6 (r = 0.58, p < 0.0001), sin correlación entre índice cardiaco y SatO2vc (a T6 r=0.26, p=0.07), y lamentablemente no realizó análisis de correlación entre ΔpCO2 y SatO2vc], dichos datos nos sugieren que a pesar de alcanzar una “normalización”del índice DO2/VO2 si persisten con ΔpCO2 mayor de 6 mm Hg continúan presentando mal pronóstico. La misma observación se describió por Hernandez-Luna (23) en su muestra (n=35) en donde 11 pacientes a pesar de presentar SatO2vc mayores a 70% persistieron con ΔpCO2 mayor de 6 mm Hg. Sin embargo Jihad Mallat et al (24), en un estudio de 80 pacientes describe una correlación de ΔpCO2 con el índice cardiaco en T6 (r=0.54, p<0.0001) y a su vez del índice cardiaco con saturación 23 venosa central de oxigeno (r=0.59, p <0.0001), también sin realizar análisis de correlación ΔpCO2- SatO2vc. La correlación entre la mortalidad y el índice de Kirby [ya establecida de facto en otros estudios (33,34)] fue débil (r=0.48, p=0.007) sin embargo la relación de ΔpCO2-T0 y T6 con el índice de Kirby no fueron significativos (r=0.35, p=0.054 y r=0.30, p=0.033 respectivamente, sin embargo en el contexto de que 43% de las muertes se debieron a sepsis por neumonía (es de suponerse que se requieren realizar más estudios al respecto). Tomando en cuenta lo anterior y las discrepantes observaciones entre los trabajos de Fabrice Vallé y Jihad Mallat (op cit) creemos importante el realizar estudios posteriores en poblaciones más amplias para determinar la correlación y el comportamiento en pacientes quienes a pesar de alcanzar metas de sepsis (y en específico saturaciones de oxígeno a nivel venoso y venoso central) pero que continúan con delta elevada y el papel que juegan en ellos los niveles de oxígeno suplementario, el apoyo mecánico ventilatorio y/o la presencia de enfermedades pulmonares concomitantes. En nuestro estudio la relación de los deltas (T0 y T6) de pCO2 con escala de SOFA a los 5 días fue poco significativa. Jihad Mallat et al (24) tampoco encontró relación (p= 0.72), sin embargo Hernández-Luna refiere sofá de 13.4+2.9 (p=0.02) (23) en pacientes con ΔpCO2 alto y Fabrice Vallé describe que si hay una disminución significativa del SOFA a las 24 horas en pacientes con disminución de ΔpCO2 (p<0.01) (19), por lo que creemos que es necesario realizar más estudios en diferentes tiempos (5 días – 28 días), ya que hay discrepancias que deben ser revisadas más a fondo en muestras más amplias. 24 CONCLUSIONES La persistencia de ΔpCO2 mayor de 6mmHg independientemente de la disminución de la brecha de ΔpCO2 (Δ-Δ) y tras 6 horas de reanimación aumenta la mortalidad de los pacientes con sepsis. La persistencia de ΔpCO2 mayor de 6 mmHg no se correlacionó con escala de SOFA a los 5 días en nuestro estudio. La persistencia de ΔpCO2 mayor de 6 mmHg tiene características que lo pueden situar como un marcador de pronostico en la mortalidad de pacientes con choque séptico, así mismo es sugerente de ser una potencial herramienta para detectar pacientes que a pesar de lograr metas (en este caso saturación de oxígeno a nivel venoso central mayor de 75%) persisten con hipoperfusión tisular, lo cual aumenta el riesgo de disfunción orgánica y muerte. Es importante realizar más estudios que se enfoquen en la relación de ΔpCO2 en pacientes con neumonía y sin neumonía, así como en pacientes con elevado aporte de oxigeno suplementario, así mismo es importante extender en un futuro investigaciones de las eventos y factores de riesgo que potencialmente pueden mejorar/empeorar el ΔpCO2 lo cual llevaría a la determinación de acciones que disminuirían la mortalidad en pacientes con sepsis (teóricamente hablando). La determinación de dicho parámetro no aumenta los costos de atención y es accesible a diferencia de otros métodos de determinación de la microcirculación, como son la tonometría gástrica o la capnografía sublingual. De ser aplicable como método de detección de pacientes con reanimación deficiente podría disminuir los costos asociados al tratamiento y cuidados que requieren pacientes con complicaciones secundarias (por ejemplo los altos gastos en la atención de calidad a un paciente con falla multiorgánica) y brindaría mejor pronóstico a los pacientes. 25 Glosario Con el fin de que el texto sea completamente entendible presentamos algunas definiciones importantes: pCO2vc: Presion parcial de dióxido de carbono a nivel venoso central obtenido de muestra sanguínea mediante catéter de inserción venosa central (vc). pCO2a: Presión parcial de dióxido de carbono a nivel arterial obtenido de muestra sanguínea por punción arterial (a). ΔpCO2: Delta de presión de dióxido de carbono, (en otras fuentes también denominada gapPCO2) es la diferencia de la presión parcial de dióxido de carbono determinada de una muestra venosa centra menos la presión parcial de dióxido de carbono determinada en una muestra arterial simultánea. Expresada también como: pCO2(vc-a) P(vc - a)CO2 ΔpCO2 = pCO2vc – pCO2a ΔpCO2 T0: Diferencia de presión parcial de dióxido de carbono venoso central menos el arterial, determinados en el momento de la colocación de catéter venoso central al inicio de la atención del paciente (determinado como “tiempo cero” T0). ΔpCO2 T6: Diferencia de presión parcial de dióxido de carbono venoso central menos el arterial, determinados 6 horas posterior al inicio de la reanimación por metas (determinado como “tiempo seis” T6). Δ-Δ: Delta-delta, es la diferencia de ΔpCO2 equivalente a la reducción de brechas de presión parcial de dióxido de carbono en las 6 horas iniciales de tratamiento. Expresada como sigue: Δ-Δ = ΔpCO2T0 - ΔpCO2T6 26 REFERENCIAS 1. Angus DC, et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: analysis of incidence, outcome, and associated costs of care. Crit Care Med, 2001. 29(7): p. 1303-10. 2. Engel C, et al. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study. Intensive Care Med, 2007. 33(4): p. 606-18. 3. Kissoon N, et al. World Federation of Pediatric Intensive Care and Critical Care Societies: Global Sepsis Initiative. Pediatr Crit Care Med, 2011. 12(5): p. 494-503. 4. Hall MJ, et al. Inpatient care for septicemia or sepsis: A challenge for patients and hospitals. NCHS data brief. Hyattsville, MD: National Center for Health 5. International Organizations Declare Sepsis a Medical Emergency. Issued by an expert panel representing 20 adult and pediatric intensive care societies, October 4th 2010. 2010: Press release. 6. Angus DC. The lingering consequences of sepsis: a hidden public health disaster? 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