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INSTITUTO NACIONAL DE PSIQUIATRIA “RAMON DE LA FUENTE MUÑIZ” CAMBIOS COGNITIVOS Y EN LA DISCAPACIDAD EN PACIENTES CON TRASTORNO LIMITE DE LA PERSONALIDAD, ASOCIADOS AL TRATAMIENTO CON ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL REPETITIVA APLICADA EN LA CORTEZA PREFRONTAL DORSOLATERAL IZQUIERDA. Tesis para obtener la especialidad en psiquiatría Alumna: Dra. Karen Adriana Cerrillo Avila Tutor Metodológico Dr. Jorge Julio González Olvera Tutor Teórico Dr. Ivan Arango de Montis Ciudad de México Julio 2016 Javier Texto escrito a máquina UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO Javier Texto escrito a máquina Javier Texto escrito a máquina FACULTAD DE MEDICINA Javier Texto escrito a máquina Javier Texto escrito a máquina DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN Javier Texto escrito a máquina Javier Texto escrito a máquina UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 INSTITUTO NACIONAL DE PSIQUIATRIA “RAMON DE LA FUENTE MUÑIZ” CAMBIOS COGNITIVOS Y EN LA DISCAPACIDAD EN PACIENTES CON TRASTORNO LIMITE DE LA PERSONALIDAD, ASOCIADOS AL TRATAMIENTO CON ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL REPETITIVA APLICADA EN LA CORTEZA PREFRONTAL DORSOLATERAL IZQUIERDA. Tesis para obtener la especialidad en psiquiatría Alumna: Dra. Karen Adriana Cerrillo Avila Tutor Metodológico: Dr. Jorge Julio González Olvera ______________________ (Firma) Tutor Teórico: Dr. Ivan Arango de Montis ______________________ (Firma) México, D.F. Julio 2016 A Jorge Cárdenas Belaunzarán, por ser mi compañero de vida, 3 mi luz, mi inspiración, mi fuerza, “the apple of my eye”… mi todo… A mis padres 4 A mis padres A mi hermano Dr. Jorge Cárdenas Belaunzarán Dr. Julián Valeriano Reyes López Dr. Jorge Julio González Olvera Dr. Ivan Arango de Montis Psic. Erick Morelos Psic. Ernesto Reyes Al grupo de Estimulación Magnética Transcraneal repetitiva Psic. Edgar Miranda Psic. Jose Barrera Dr. Luis Alberto Salinas Torres Dr. Ricardo Velez Garcia Dra. Miriam Serment Azuara Dr. Alan Davalos Guzman Dr. Eduardo Zambrano Chong Dr. Jose Manuel Perez Buenabad Dra. Lorena Rodríguez Carrillo Dr. Julvio de Jesús Hernández Chavarria Dr. Johnatan Solis Adame Dra. Nancy Garcia Javier Texto escrito a máquina Agradecimientos 5 Índice: 1. Marco teórico y antecedentes ----------------------------------------------------------------------------- 8 a. Trastorno limite de personalidad --------------------------------------------------------------- 8 b. Epidemiología del trastorno limite de la personalidad ------------------------------------ 9 c. Costos sociales y económicos del trastorno limite de la personalidad --------------- 9 d. Trastorno limite de la personalidad, su relación con la calidad de vida y nivel del funcionamiento social ---------------------------------------------------------------------------- 10 e. Trastorno limite de la personalidad y comorbilidades ----------------------------------- 10 f. Trastorno limite de la personalidad y dominios neuropsicológicos ------------------ 11 g. Estimulación magnética transcraneal repetitiva y Trastorno limite de la personalidad -------------------------------------------------------------------------------- 13 2. Planteamiento del problema ------------------------------------------------------------------------------ 14 3. Justificación --------------------------------------------------------------------------------------------------- 15 4. Preguntas de investigación ------------------------------------------------------------------------------- 16 5. Hipótesis ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 16 a. Hipótesis clínicas --------------------------------------------------------------------------------- 16 b. Hipótesis conductuales -------------------------------------------------------------------------- 16 6. Objetivos generales y particulares ----------------------------------------------------------------------- 16 7. Material y método --------------------------------------------------------------------------------------------- 18 a. Tipo y diseño de estudio ------------------------------------------------------------------------- 18 b. Tamaño de la muestra y población a estudiar ---------------------------------------------- 18 c. Criterios de inclusión ------------------------------------------------------------------------------- 18 d. Criterios de exclusión ------------------------------------------------------------------------------ 19 e. Criterios de eliminación ---------------------------------------------------------------------------- 19 6 f. Variables ----------------------------------------------------------------------------------------------- 20 g. Metodología ------------------------------------------------------------------------------------------- 21 h. Evaluaciones clinimétricas ------------------------------------------------------------------------ 23 i. Protocolo general ------------------------------------------------------------------------------------ 31 j. Protocolo estimulación magnética transcraneal repetitiva -------------------------------- 31 k. Flujograma -------------------------------------------------------------------------------------------- 32 l. Análisis estadístico --------------------------------------------------------------------------------- 34 m. Infraestructura --------------------------------------------------------------------------------------- 34 n. Consideraciones éticas ---------------------------------------------------------------------------- 35 8. Resultados ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 36 9. Discusión de resultados -------------------------------------------------------------------------------------- 59 10. Conclusiones ---------------------------------------------------------------------------------------------------- 64 11. Cronograma de desarrollo de las fases ------------------------------------------------------------------ 65 12. Bibliografía ------------------------------------------------------------------------------------------------------- 66 13. Anexos ------------------------------------------------------------------------------------------------------------ 71 7 Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz” Cambios Cognitivos en la Discapacidad en pacientes con trastorno limite dela personalidad, asociados al tratamiento con estimulación magnética transcraneal repetitiva aplicada en la corteza prefrontal dorsolateral izquierda. Dra. Karen Adriana Cerrillo Avila, Dr. Jorge Julio González Olvera, Dr. Ivan Arango de Montis Julio 2016 Introducción: El trastorno limite de personalidad (TLP) es un trastorno mental con altas tasas de suicidio, grave deterioro funcional, altas tasas de trastornos mentales comórbidos, uso de tratamiento intensivo y altos costos para la sociedad. Se definecomo un patrón general de inestabilidad en las relaciones interpersonales, la autoimagen y la afectividad, así como una notable impulsividad, que comienza al principio de la edad adulta y se presenta en diversos contextos. Estudios epidemiológicos indican que la presencia de TLP puede estar asociada con una significativa discapacidad física y mental, las cuales se ven reflejadas en fallas en paradigmas neuropsicológicos como la flexibilidad mental, el control inhibitorio y la cognición social. Las funciones ejecutivas se han considerado un importante determinante para la autoregulación, por lo que un déficit importante en estas funciones se han considerado la base de las características fenotípicas del TLP, como son el aumento en la impulsividad y las conductas suicida y auto lesivas. Tomando en cuenta los déficits neuropsicológicos y la disfunción existente en diversas áreas, el TLP ha sido considerado un problema de Salud Pública, además, la presencia de comportamientos impulsivos están fuertemente asociados al TLP, lo cual sugiere compromiso en la integridad del sistema neural que se encuentra involucrado en el control de los impulsos, la regulación del afecto y la cognición social, lo cual subyacería en la disfunción de estructuras corticales como la CPFdl, la CPFo y estructuras temporolimbicas. Actualmente son pocos los estudios que hayan abordado el fenómeno del TLP mediante la EMTr. La literatura científica menciona el reporte de un caso, realizado por Arbabi y su equipo; donde se reportan cambios tanto clínicos (mejoría de síntomas afectivos, síntomas de ansiedad e impulsividad) como neuro funcionales (reducción de actividad en regiones frontales, temporales e hipocampo) posterior a 10 sesiones de alta frecuencia de EMTr, por otra parte, mediante el uso de EMTr, se demostraron fallas en la inhibición cortical en los pacientes con TLP. Un estudio aleatorizado y controlado se llevó a cabo para evaluar el efecto de una serie de 10 sesiones de EMTr de alta frecuencia para el córtex prefrontal dorsolateral derecha en 10 pacientes con trastorno límite de la personalidad. Los pacientes en el grupo EMTr mostraron mejoras en la ira, la inestabilidad afectiva y la planeación cognitiva. Objetivo: Determinar los cambios cognitivos y la discapacidad en las pacientes con TLP (comparando puntajes de forma previa y posterior a recibir tratamiento con EMTr), con la finalidad de contribuir al conocimiento sobre el tratamiento del TLP, así como sobre sus bases neurobiológicas y aspectos cognitivos sociales. Metodología. Este estudio se formó mediante 20 sujetos con diagnóstico de TLP, de los cuales 10 recibieron EMTr y los otros 10 sujetos, posterior a realización de electroencefalograma y descarte de contraindicaciones, sería citado en una fecha para realización de clinimetrias, pruebas neuropsicológicas, y entrevista inicial, para posterior a tres semanas, iniciar sesiones de estimulación magnética transcraneal. Se emitió llamada telefónica donde se otorgaba cita para realización de evaluaciones clinimétricas (WHODAS 2.0, BEST, RFQ); así como la prueba de cognición social (RMET) y pruebas neuropsicológicas “Stop Signal”, “Torre de Londres”, y Tarea de cartas de Wisconsin; ademas en dicha cita, se realizaba entrevista y valoración de intensidad de sintomatología respectiva al Trastorno Limite de la Personalidad (ICG-TLP). El protocolo de EMTr, consistió en sesiones de lunes a viernes, durante tres semanas. Se aplicó la estimulación de acuerdo con los siguientes parámetros: intensidad 100% del umbral motor; localización en corteza prefrontal dorsolateral izquierda. Se aplicaron 30 trenes de 10 segundos de duración cada uno, con intervalos intertrenes de 10 segundos. Conclusiones: La EMTr en frecuencia de 5 Hz resulta una adecuada herramienta terapéutica para las pacientes con TLP, pues mediante 15 sesiones las pacientes identificaron cambios en la discapacidad que habitualmente perciben, así como que se encontró una disminución en la severidad de los dominios psicopatológicos relevantes del TLP. Además esta herramienta demostró cambios positivos en la flexibilidad cognitiva. 8 CAMBIOS COGNITIVOS Y EN LA DISCAPACIDAD EN PACIENTES CON TRASTORNO LIMITE DE LA PERSONALIDAD, ASOCIADOS AL TRATAMIENTO CON ESTIMULACIÓN MAGNÉTICA TRANSCRANEAL REPETITIVA APLICADA EN LA CORTEZA PREFRONTAL DORSOLATERAL IZQUIERDA. 1 Marco teórico y antecedentes. 1.1 Trastorno límite de personalidad. El trastorno limite de personalidad (TLP) es un trastorno mental común asociado con altas tasas de suicidio, grave deterioro funcional, altas tasas de trastornos mentales comórbidos, uso de tratamiento intensivo y altos costos para la sociedad (1). En el Manual del DSM-5, la Asociación Psiquiátrica Americana define a el trastorno límite de personalidad como un patrón general de inestabilidad en las relaciones interpersonales, la autoimagen y la afectividad, así como una notable impulsividad, que comienza al principio de la edad adulta y se presenta en diversos contextos. (2) El nombre del trastorno se basó originalmente en un concepto en el cual este síndrome constituye el límite o frontera entre la neurosis y la psicosis(3). Al final de la década de 1930 y durante la década de 1940, los clínicos comenzaron a describir algunos pacientes que no estaban lo suficientemente enfermos como para ser denominados como esquizofrénicos, pero estaban muy perturbados para realizar tratamiento psicoanalítico clásico (4). Clínicos como Hoch y Polarin, Robert Knight, Grinker, Otto Kenberg, Schmideberg y Gunderson contribuyeron al amplio conocimiento de las diversas características del trastorno limite de personalidad (5). En los últimos años, ha habido una creciente cantidad de investigación sobre los sustratos neurales que subyacen al trastorno límite de la personalidad. Los hallazgos encontrados incluyen: anomalías neuroquímicas que implican los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico; cambios morfométricos en la región medial de la corteza temporal asociados con trauma temprano; alteraciones en las 9 respuestas neuronales serotoninérgicas dentro de la corteza prefrontal y actividad neuronal alterada dentro del complejo amigdalino posterior a la presentación de estímulos emocionales (6). 1.2 Epidemiologia del trastorno límite de personalidad. La prevalencia en la población mediana de trastorno límite de la personalidad (TLP) se estima en 1,6%, pero puede ser tan alta como 5,9%. La prevalencia del trastorno límite de la personalidad es de aproximadamente 6% en los centros de atención primaria,10% entre los individuos valorados como pacientes ambulatorios en clínicas de salud mental, y alrededor del 20% entre los pacientes psiquiátricos hospitalizados. La prevalencia del TLP puede disminuir en grupos de mayor edad (1). La relación de mujeres a hombres con el trastorno es mayor en poblaciones clínicas que en la población general. La proporción es de 3:1 en entornos clínicos. Sin embargo, varios estudios epidemiológicos de la población general de Estados Unidos han encontrado la prevalencia de vida del TLP no difiere significativamente entre hombres y mujeres (7) (8). Esta discrepancia sugiere que las mujeres con TLP son más propensos a buscar tratamiento que los hombres. La relación entre el TLP y el origen étnico es diferente entre los estudios clínicos y epidemiológicos. Un estudio de los pacientes que acuden a los centros clínicos encontró tasas significativamente más altas de BPD en los hispanos en comparación con los caucásicos y los afroamericanos (64 frente a 39 versus 40 por ciento) (9). En contraste, un estudio epidemiológico de Estados Unidos encontró que la prevalencia del TLP no fue significativamente relacionados con la raza y el origen étnico (8). 1.3 Costos sociales y económicos del trastorno limite de personalidad. Los pacientescon TLP tienen tasas de suicidio 50 veces mayor que la de la población general y utilizan más recursos de salud mental que las personas con otros trastornos psiquiátricos (10). En un estudio de 2008 sobre la carga económica total de los trastornos de personalidad, examinó los costos directos de la atención médica y los costos indirectos de la pérdida de productividad debido al absentismo y la reducción de la eficiencia en el trabajo, encontrando que los pacientes con TLP incurren significativamente en más costos totales por año en comparación con los pacientes sin un 10 trastorno de la personalidad (aproximadamente 3.500 euros o 4.655 dólares).Además, los costos directos y los costos indirectos por año eran significativamente más para el TLP, en comparación con casi todos los demás trastornos de la personalidad (11). 1.4 Trastorno límite de personalidad, su relación con la calidad de vida y nivel de funcionamiento social Los pacientes con trastorno límite de la personalidad tienen mayor deterioro funcional y mayor uso de tratamiento que los pacientes con trastorno depresivo mayor (12). Sin embargo, algunos pacientes con trastorno límite de la personalidad tienen un buen funcionamiento psicosocial (25.9%), pero la mayoría de ellos (80%) pierden este nivel de funcionamiento en el tiempo y no lo recuperan (13). Los trastornos de personalidad tienen un efecto negativo en los resultados del tratamiento de diversos trastornos del Eje I (14). Por otra parte, estudios epidemiológicos indican que la presencia de TLP puede estar asociada con una significativa discapacidad física y mental (15) (16); las cuales se ven reflejadas en fallas en paradigmas neuropsicológicos como la flexibilidad mental, el control inhibitorio y la cognición social (17) (18). Ruocco y su equipo de investigación, mostraron en una muestra de pacientes con TLP, la relación existente entre déficits neuropsicológicos específicos y disfunción en áreas como la participación social, el auto cuidado, la comprensión y la comunicación (15), lo cual llevo a cabo mediante elcuestionario para la evaluación de discapacidadde la OMS (19). 1.5 Trastorno límite de personalidad y comorbilidades. El TLP es regularmente asociado con trastornos comórbidos en eje I y eje II (21-23). El 84.5% de los pacientes con trastorno limite de la personalidad cumplieron criterios para tener uno o más trastornos en eje I durante 12 meses, y el 73.9% cumplieron criterios para otro trastorno en eje II durante el transcurso de su vida (21) (22).El trastorno límite de la personalidad se asocia más frecuentemente con los trastornos del estado de ánimo, trastornos de ansiedad, y trastornos asociados con el abuso de sustancias (21-23). Desafortunadamente, los pacientes con TLP suelen 11 tener peor evolución en sus trastornos psiquiátricos comórbidos (24). Además, el TLP también puede ser un factor de riesgo para la depresión mayor persistente (25). Como es el caso de los trastornos del estado de ánimo y de ansiedad, el TLP se asocia con aumento de la morbilidad y la mortalidad de los trastornos médicos, como la enfermedad cardiovascular y la diabetes (26). Esto podría explicarse en parte por los efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos prescritos en esta población, lo cual es agravado por el pobre auto-cuidado y las conductas no saludables que mantienen. 1.6 Trastorno límite de personalidad y dominios neuropsicológicos En la mayoria de los estudios que han valorado funciones ejecutivas (FE) en pacientes con TLP, se ha encontrado, que este grupo de pacientes presentan déficit en las mismas (27). Su déficit más significativo puede ser en la planificación cognitiva, lo cual fue establecido en un metanálisis realizado por Ruocco en el año 2005 (17). Las funciones ejecutivas se han considerado un importante determinante para la autoregulación (28), por lo que un déficit importante en estas funciones se han considerado la base de las características fenotípicas del TLP, como son el aumento en la impulsividad, y las conductas suicida y auto lesivas (29) (30). Evidencias obtenidas mediante estudios de Neuro Imagen, sugieren que la Corteza Prefrontal Dorsolateral (CPFdl), la corteza cingulada anterior (CCA), la corteza orbito frontal (CPFo) y la corteza prefrontal ventro medial (CPFvm) son los dominios funcionales de la corteza prefrontal (CPF) que regulan las funciones ejecutivas, inhibitorias, la memoria de trabajo, el control de interferencia y los procesos relacionados con la toma de decisiones (27), siendo así, considerada como el sustrato anatómico y funcional de las FE. La atención y los procesos inhibitorios como suprimir estímulos irrelevantes o comportamientos impulsivos, son componentes importantes de las FE (31) (32) (33), las cuales son importantes para un procesamiento de pensamiento normal y esencial para una adecuada calidad de vida. La adquisición de funciones ejecutivas se encuentra asociada en el desarrollo de la personalidad y de las emociones; por su parte las funciones inhibitorias se encuentran involucradas 12 en la regulación afectiva, las habilidades para resolución de problemas y la adquisición de conductas pro sociales (34). Tomando en cuenta los déficits neuropsicológicos y la disfunción existente en diversas areas, el TLP ha sido considerado un problema de Salud Pública (20), además, la presencia de comportamientos impulsivos están fuertemente asociados al TLP, lo cual sugiere compromiso en la integridad del sistema neural que se encuentra involucrado en el control de los impulsos, la regulación del afecto y la cognición social, lo cual subyacería en la disfunción de estructuras corticales como la CPFdl(37), la CPFo (35) (36) y estructuras temporolimbicas (38).Con respecto a la flexibilidad cognitiva (FC), la cual es definida como la capacidad de los individuos para modificar estrategias de conducta en función de los cambios ambientales (39), permitiendo generar nuevas ideas que subyacen a la innovación (40), la cual se puede hacer manifiesta en diferentes formas incluyendo la resolución de problemas presentes en la vida diaria. El déficit en la FC está relacionada con rigidez cognitiva, la cual se asocia tanto a afecciones frontales (40), asi como con el mantenimiento de síntomas en diversas patologías psiquiátricas como son el trastorno por déficit de atención (41), esquizofrenia (42), anorexia nervosa (43) y trastorno depresivo mayor (44). En lo que concierne a los sujetos con TLP, existe una amplia bibliografía que señalan alteraciones en la FC en este determinado grupo de pacientes, en los cuales existe incremento de conductas perseverantes y dificultad para modificar estrategias de resolución de problemas (45). 1.7 Estimulación magnética transcraneal repetitiva 1.7.1 Estimulación magnética transcraneal repetitiva y TLP. La Estimulación Magnética Transcraneal repetitiva (EMTr) es una técnica que permite la inducción de corriente eléctrica en el cerebro (46) utilizando un campo magnético que pasa a través del cráneo de manera segura e indolora (47). Su uso como herramienta de evaluación y tratamiento ha sido explorada en diversas condiciones psiquiátricas como son trastorno depresivo mayor(48), esquizofrenia y síntomas psicóticos asociados(49), fibromialgia(50), trastorno bipolar(51) y abuso de 13 sustancias(59). También su uso se está explorando en poblaciones infantiles(52) y geriátricas(53). Actualmente son pocos los estudios que hayan abordado el fenómeno del TLP mediante la EMTr. La literatura científica menciona el reporte de un caso, realizado por Arbabi y su equipo; donde se reportan cambios tanto clínicos (mejoría de síntomas afectivos, síntomas de ansiedad e impulsividad) como neuro funcionales(reducción de actividad en regiones frontales, temporales e hipocampo) posterior a 10 sesiones de alta frecuencia de EMTr (54), por otra parte, mediante el uso de EMTr, se demostraron fallas en la inhibición cortical en los pacientes con TLP(58). Un estudio aleatorizado y controlado se llevó a cabo para evaluar el efecto de una serie de 10 sesiones de EMTr de alta frecuencia para el córtex prefrontal dorsolateral derecha en 10 pacientes con trastorno límite de la personalidad. Los pacientes en el grupo EMTr mostraron mejoras en la ira, la inestabilidad afectiva y la planeación cognitiva (55); mientras que el National Institute of Health (NIH), tiene registrado dos ensayos clínicos realizándose en Francia (56) y Tehran(57), donde están explorando el potencial terapéutico de la EMTr en pacientes con TLP. 14 2 Planteamiento del problema. El trastorno límite de la personalidad es un trastorno mental con alta prevalencia, altas tasas de suicidio, deterioro funcional grave, altas tasas de trastornos mentales comórbidos, uso intensivo de tratamiento, y con un alto impacto en los costos para la sociedad. Tomando en cuenta estos datos, es importante ampliar nuestro conocimiento tanto de las bases neurobiológicas que subyacen a este trastorno, así como el nivel de discapacidad que este grupo de pacientes pueden presentar. Aunado a la adquisición de esta información, proponer herramientas terapéuticas eficaces y con un mayor margen de seguridad para el tratamiento, con la finalidad de otorgar un adecuado tratamiento, control y seguimiento de este grupo de pacientes. 15 3 Justificación. En la bibliografía actual, existe un estudio publicado por Ruocco, el cual describe una correlación entre dominios neuropsicológicos y el nivel de discapacidad percibido por este grupo de pacientes, sin embargo, actualmente no se cuenta con información concerniente en población mexicana. Además, actualmente son escasos los estudios realizados sobre EMTr como herramienta terapéutica para pacientes con trastorno limite de la personalidad, sin embargo, los resultados que se han reportado, han sido favorables para este grupo de pacientes. Tomando en cuenta los resultados que se han obtenido, aun no se ha explorado el potencial efecto de la EMTr aplicada a 5Hz sobre estructuras frontales izquierdas considerando el nivel de discapacidad percibido por este grupo de pacientes. 16 4 Preguntas de investigación. 1. Las pacientes con TLP que reciban estimulación magnética transcraneal, ¿presentarán mejoría en funciones cognitivas, específicamente memoria de trabajo, planeación, capacidad de inhibición y flexibilidad cognitiva? 2. Las pacientes con TLP que reciban estimulación magnética transcraneal, ¿modificaran el nivel de discapacidad reportado mediante el cuestionario para la evaluación de discapacidad 2.0 (WHODAS 2.0)? 5 Hipótesis. 5.1 Hipótesis clínicas. La estimulación magnética transcraneal repetitiva a 5 Hz, aplicada sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, tendrá efecto sobre la discapacidad en pacientes con trastorno límite de la personalidad, la cual será medida mediante WHODAS (evidenciando disminución del puntaje de dicha clinimetría, posterior a sesiones de EMTr), así como tendrá efecto sobre la manifestación de síntomas de TLP evaluado mediante CGI-TLP (evidenciando disminución del puntaje de dicha clinimetría, posterior a sesiones de EMTr). 5.2 Hipótesis conductuales. La estimulación magnética transcraneal repetitiva a 5 Hz, aplicada sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, mejorará el control inhibitorio evaluado por la tarea “stop signal”, la flexibilidad mental evaluada por la tarea de cartas de Wisconsin, la cognición social evaluada a través de la prueba para teoría de la mente “Reading the Mind in the Eyes, así como la planeación evaluada por medio de la prueba “Torre de Londres” en pacientes con trastorno límite de personalidad. 6 Objetivos generales y particulares 6.1 Objetivo general: Determinar los cambios cognitivos y la discapacidad en las pacientes con TLP (comparando puntajes de forma previa y posterior a recibir tratamiento con EMTr), con la finalidad de contribuir al conocimiento sobre el tratamiento del TLP, así como sobre sus bases neurobiológicas y aspectos cognitivos sociales. 17 6.2 Objetivos particulares: • Evaluar el efecto de la estimulación magnética transcraneal repetitiva a 5 Hz, aplicada sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, sobre el control inhibitorio, evaluado por la tarea “Stop Signal” en pacientes con TLP. • Evaluar el efecto de la estimulación magnética transcraneal repetitiva a 5 Hz, aplicada sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, sobre la flexibilidad mental, evaluada por la tarea de cartas de Wisconsin en pacientes con TLP • Evaluar el efecto de la estimulación magnética transcraneal repetitiva a 5 Hz, aplicada sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, sobre la cognición social, evaluada a través del “Test de Leer la Mente en los Ojos” en pacientes con TLP. • Evaluar el efecto de la estimulación magnética transcraneal repetitiva a 5 Hz, aplicada sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, sobre la planeación cognitiva, evaluada por la prueba “Torre de Londres” en pacientes con TLP • Determinar si la aplicación de pulsos de alta frecuencia de estimulación magnética transcraneal repetitiva sobre la corteza prefrontal dorsolateral izquierda, modificara el nivel de discapacidad reportado por pacientes con trastorno límite de personalidad. • Determinar el efecto de la estimulación magnética transcraneal repetitiva en el tratamiento para el TLP. 18 7 Material y método. 7.1 Tipo y diseño de estudio -‐ Ensayo clínico aleatorizado abierto. -‐ Estudio analítico, longitudinal, experimental, prospectivo y homodemico (con base a clasificación de Alvan Feinstein). 7.2 Tamaño de la muestra El tamaño de la muestra fue determinada por análisis de potencia usando el tamaño del efecto estimado previamente por Klein y col. (1999) y Pascual-Leone y cols. (1996) (de diferencias en respuesta entre grupos de EMTr, 90% de potencia, y una significancia de p<.05 a una sola cola), donde es necesario una n=10 sujetos por grupo (curso) de estimulación. 7.3 Universo de estudio En este proyecto se incluyeron 20 pacientes del servicio de consulta externa, de la clínica de trastorno límite de personalidad del Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente”. Este proyecto es una rama (proyecto hijo) de el proyecto original “Estimulación Magnética Transcraneal Repetitiva en trastorno límite de la personalidad: Efectos sobre las variables clínicas y los procesos de inhibición, flexibilidad cognitiva y cognición social” (Protocolo: SC-14-1006), el cual fue registrado el día 2 de Diciembre del año 2013. 7.4 Criterios de inclusión. -‐ Pacientes de ambos sexos. -‐ Edad de 18 a 45 años. -‐ Pacientes subsecuentes y con número de expediente en el Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente. -‐ Diagnóstico principal de TLP de acuerdo a los criterios del DSM IV TR y mediante los resultados de la entrevista clínica estructurada para trastornos de Eje II para el DSM IV (SCID II), así como la valoración de un clínico experto. 19 -‐ Con o sin comorbilidad con trastorno depresivo mayor leve-moderado de acuerdo a criterios del DSM IV TR; en tratamiento con inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina. -‐ Que acepten firmar carta de consentimiento informado. 7.5 Criterios de exclusión. -‐ Pacientes que tengan antecedentes de traumatismo craneoencefálico con pérdidade estado de conciencia. -‐ Pacientes que cuenten con objetos metálicos intracraneales o placas metálicas en cráneo. -‐ Pacientes que padezcan enfermedades medicas no controladas (hipertensión, diabetes, enfermedades reumáticas). -‐ Pacientes con síntomas psicóticos, trastornos afectivos bipolares y dependencia a sustancias. -‐ Pacientes en tratamiento con anticonvulsivos. -‐ En el caso de ser mujeres, que se encuentren embarazadas. 7.6 Criterios de eliminación. -‐ Pacientes que tras la realización de registro electroencefalográfico se identifique la presencia de actividad paroxística o alguna anormalidad electroencefalográfica. -‐ Pacientes que no completen el estudio por molestias relacionadas a la aplicación de pruebas clinimétricas o neuropsicológicas. -‐ Pacientes que deseen abandonar el estudio por voluntad propia. -‐ Pacientes con ideación suicida. -‐ En el caso de ser mujeres, que se embaracen durante el periodo de realización del estudio. 20 7.7 Variables. Variable Clasificación Medición SOCIO DEMOGRAFICAS Genero Categórica Femenino/Masculino Edad Cuantitativa Años Estado civil Categórica Soltero, casado, unión libre, viudo, separado, divorciado. Escolaridad Categórica Primaria, secundaria, preparatoria, licenciatura. CLINICAS TRASTORNOS Y RASGOS DE PERSONALIDAD Diagnóstico de Trastorno Límite de Personalidad. Categórica Puntaje obtenido mediante SCID II. CLINICAS GRAVEDAD DE MANIFESTACIONES SINTOMÁTICAS DEL TLP (ICG-TLP) Manifestación de síntomas de TLP Cuantitativa Puntaje total de la ICG-TLP CLINICAS EVALUACIÓN DE SEVERIDAD DE TLP DURANTE EL TIEMPO (BEST) Síntomas TLP Cuantitativa Puntaje total de BEST CLINICAS NIVEL DE DISCAPACIDAD Cognición. Cuantitativa Puntuación del área de cognición de la WHODAS 2.0 Movilidad. Cuantitativa Puntuación del área de Movilidad de la WHODAS 2.0 Auto cuidado Cuantitativa Puntuación del área Auto cuidado de la WHODAS 2.0 Interacción social Cuantitativa Puntuación del área de entorno de interacción social de la WHODAS 2.0 Actividades de la vida diaria. Cuantitativa Puntuación del área de actividades de la vida diaria de la WHODAS 2.0 Participación en sociedad. Cuantitativa Puntuación del área de participación en sociedad de la WHODAS 2.0 CONDUCTUALES NEUROPSICOLÓGICAS Capacidad de inhibición Cuantitativa Tiempo de reacción de la inhibición obtenido a través de la tarea “Stop- Signal”, mediante el tiempo reacción de respuesta a señal de parada (SSRT) y tardanza de señal de parada (SSD). Flexibilidad cognitiva Cuantitativa Porcentaje de respuestas correctas, porcentaje de respuestas correctas por perseverancia, porcentaje de errores totales y porcentaje de errores 21 cometidos por perseverancia en la tarea de cartas de Wisconsin. Evaluación de la cognición social a través de la mente. Cuantitativa Respuestas correctas y tiempo de reacción obtenidos en la tarea Reading the mind in the eyes. Planeación cognitiva. Cuantitativa Tiempo de ejecución del primer movimiento, tiempo de ejecución total y número de ejercicios correctos, mediante “Torre de Londres” 7.8 Metodología. Se reclutaron participantes por medio del servicio de consulta externa del Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz”, especificamente de la clinica de Trastorno Limite de la personalidad. Los participantes fueron invitados por el investigador principal, previo a identificar que el participante contaba con los criterios de inclusión previamente descritos. Se les explicó de forma detallada en qué consistía el proyecto de investigación, asi como se les explicó de manera minuciosa el proceso que se llevaría acabo en caso de aceptar participar en el mismo. Posterior a esto, les fue solicitado realizar lectura de carta de consentimiento informado, asi como se les mencionó que de no entender lo expuesto en el mismo, o contar con alguna duda, se les aclararía cualquier de ellas. Se hizo hincapié en la libertad de los pacientes y/o sujetos control, con respecto a la decisión de participar en el proyecto y/o suspender su participación en el momento en que dado el caso lo decidieran, además, les fue comentado que la población constaria de veinte sujetos, de los cuales se seleccionaría de forma aleatoria, diez sujetos que posterior a realización de electroencefalograma y descarte de contraindicaciones, iniciaría de forma inmediata sesiones de estimulación magnética (previo a realización de clinimetrias, pruebas neuropsicológicas y entrevista inicial); y diez sujetos que posterior a realización de electroencefalograma y descarte de contraindicaciones, sería citado en una fecha para realización de clinimetrias, pruebas neuropsicológicas, y entrevista inicial, para posterior a tres semanas, iniciar sesiones de estimulación magnética transcraneal, esto previo a realización de pruebas finales. Fueron aclaradas todas las dudas que cada sujeto participante presentó, y posterior a aceptar participar en el proyecto, le fue solicitado firmar la carta de consentimiento informado. Posteriormente se brindó evaluación de personalidad mediante la entrevista clínica estructurada para trastornos de Eje II para el DSM IV (SCID II), esto con la finalidad de establecer de forma certera el diagnóstico de Trastorno Limite de la Personalidad, además, se aplicó inventario de Beck para depresión, con la finalidad de determinar la intensidad del episodio depresivo presente. Mediante la aplicación de estos cuestionarios se 22 confirmó si el sujeto era candidato a continuar en el protocolo de investigación, y de contar con los criterios de inclusión se brindó al paciente una cita para realización de electroencefalograma, el cual se llevó a cabo para descartar actividad paroxistica o alguna alteraciones en electroencefalograma que pudiera contraindicar el tratamiento con EMTr; el trazo fue analizado por un experto, quien mediante las caracteristicas obtenidas determinaba si el sujeto podia continuar en el protocolo de investigación, y así, al no presentar contraindicaciones, se emitió llamada telefónica donde se otorgaba cita para realización de evaluaciones clinimétricas (WHODAS 2.0, BEST, RFQ); así como la prueba de cognición social (RMET) y pruebas neuropsicológicas “Stop Signal”, “Torre de Londres”, y Tarea de cartas de Wisconsin; ademas en dicha cita, se realizaba entrevista y valoración de intensidad de sintomatología respectiva al Trastorno Limite de la Personalidad (ICG-TLP). Ulterior a la aplicación de evaluaciones y entrevista, los pacientes eran informados si iniciarian sesiones de EMTr o si serían citados en tres semanas, esto tras visualizar lista aleatoizada para dos grupos. El protocolo de EMTr, consistió en sesiones de lunes a viernes, durante tres semanas. Se aplicó la estimulación de acuerdo con los siguientes parámetros: intensidad 100% del umbral motor; localización en corteza prefrontal dorsolateral izquierda, de acuerdo con el método de 5cm anterior a la región de máxima respuesta motora en el abductor breve del pulgar contralateral. Se aplicaron 30 trenes de 10 segundos de duración cada uno, con intervalos intertrenes de 10 segundos. En todo caso se siguieron los parámetros de seguridad recomendados en estudios previos, tanto para estimar la intensidad de estimulación como para evitar riesgos, ademas, de forma diaria se interrogaron efectos secundarios. Una vez finalizado el protocolo de EMTr, los pacientes (no controles) fueron nuevamente evaluados tanto con las pruebas clinimetricas, como con las pruebas neuropsicológicas (Stop signal, torre de Londres, Read the mind in the eyes, tarea de cartas de Wisconsin), asi como se les llevo acabo valoración de intensidad de sintomatología respectiva al Trastorno Limite de la Personalidad (ICG-TLP), en caso de ser población control, se otorgaba una cita 3 semanas posteriora fecha de primera evaluación y nuevamente se llevaban acabo pruebas clinimetricas, neuropsicológicas y valoración de intensidad de síntomas respectivos al TLP, para posteriormente brindar sesiones de EMTr. 23 7.9 Evaluaciones clinimétricas. 7.9.1 Evaluación de diagnóstico psiquiátrico de eje II y calidad de vida. a) Entrevista clínica estructurada para trastornos de Eje II para el DSM IV (SCID II). Es un instrumento diseñado por el Dr. Iorna Benjamin, después de la publicación del DSM IV, en 1994, tras realizar una revisión al SCID II para DSM IV, muchas de las preguntas del SCID II se reformularon para hacerlas más reflexivas a los sujetos. Esta última versión de SCID II para el DSM IV fue publicada por los sistemas de salud multi de Toronto, Canadá. La entrevista clínica estructurada para el DSM IV Eje II trastornos de la personalidad (SCID II) es una entrevista diagnóstica semiestructurada para evaluar los 10 DSM IV los trastornos de personalidad del eje II, así como el trastorno depresivo de la personalidad y trastorno de personalidad pasivo agresivo (incluido en el DSM apéndice IV B, criterios y ejes propuestos para estudios posteriores). SCID II puede utilizarse para realizar diagnósticos del Eje II, o bien categóricamente (presente o ausente) o dimensionalmente (señalando el número de criterios de trastorno de la personalidad para cada diagnóstico que se codifican). Es un cuestionario de personalidad auto-informe,que consta de 119 preguntas y que por lo general toma 20 minutos para resolver. El cuestionario de personalidad requiere un nivel de lectura de octavo grado o superior (según lo determinado por la fórmula de Flesch-Kincaid). b) Cuestionario para la evaluación de discapacidad 2.0 (WHODAS 2.0): Es un instrumento diseñado por la OMS que permite una evaluación general de la discapacidad y salud. Utiliza una escala tipo likert con puntuaciones de 1 a 5, que corresponden a las cinco opciones de respuesta (ninguna, leve, moderada, severa y extrema). Se puede utilizar en todas las condiciones patológicas incluyendo trastornos neurológicos, mentales y adictivos. Se aplica en un corto periodo de tiempo (5-20 minutos), se puede aplicar tanto a población general como poblaciones clínicas. Su interpretación genera niveles de discapacidad estandarizados, se puede aplicar en diferentes culturas y técnicamente en todas las poblaciones de adultos. Cubre seis domininios que son: a. Cognición que incluye la dimensión de comprensión y comunicación. b. Movilidad que incluye la capacidad de movimiento. c. Auto cuidado, que incluye higiene, vestimenta, alimentación y permanecer solo (sin cuidadores) d. Socialización (estar solo), que evalúa la capacidad de interaccionar con otras personas. 24 e. Actividades de la vida diaria, la cual evalúa la capacidad para realizar responsabilidades domesticas, del trabajo y la escuela. f. Participación, la cual evalúa la capacidad de participar en actividades de la comunidad. La WHODAS 2.0 fue desarrolladla a través de colaboración internacional, con la intención de desarrollar un instrumento único y genérico, para evaluar el estatus de salud y discapacidad a través de diferentes culturas y condiciones. Para ello se hizo una revisión crítica de la conceptualización y cuantificación del funcionamiento y discapacidad, así como una revisión de los instrumentos ya existentes. Se estudio su aplicación transcultural en 19 países. En cuanto a sus características psicométricas, el análisis factorial revelo una estructura factorial de dos niveles, el primero corresponde al factor de discapacidad general y el segundo nivel se refiere a la discapacidad en diferentes dominios de la vida. Cuenta con tres versiones que pueden ser hetero aplicadas o auto aplicadas. La versión de 36 ítems provee mayores detalles y permite computar las puntuaciones de los 6 dominios específicos, tiene un tiempo de aplicación aproximado de 20 minutos. Existe una versión de 12 ítems, la cual es útil para evaluaciones breves, permite computar el nivel de funcionamiento. Los 12 ítems que contiene explican el 81% de la varianza de la versión de 36 ítems, su tiempo de aplicación es de 5 minutos aproximadamente. También existe una versión de 12 + 24 ítems, en la cual los primeros 12 ítems permiten observar los dominios problemáticos de funcionamiento y función de ello, se le da al paciente 24 preguntas adicionales. La WHODAS puede ser administrada en persona o por teléfono o bien utilizando las versiones auto aplicables; la OMS recomienda que en ocasiones es útil obtener información de la red de apoyo (miembros de la familia, cuidadores u otros observadores) La evaluación del WHODAS 2.0 ofrece dos perfiles de datos, el primero o simple corresponde a la suma de cada uno de los ítems que componen el instrumento, y da una puntuación general, sin considerar cada uno de los 6 dominios, ofreciendo una descripción del grado de limitación funcional. El perfil complejo se obtiene al evaluar las puntuaciones de cada uno de los seis dominios de forma separada. Este perfil requiere de un algoritmo que determina el sumario de puntuaciones. 25 Existen normas poblacionales que permiten comparar los datos obtenidos contra normas poblaciones de discapacidad. c) Escala de Impresión Clínica Global para pacientes con trastorno límite de la personalidad (ICG-TLP): La ICG-TLP es una adaptación de la escala de Impresión Clínica Global (ICG) diseñada con el objetivo de evaluar tanto la severidad como el cambio post intervención en pacientes diagnosticados de trastorno límite de la personalidad (TLP). Está compuesta por 10 ítems que puntúan los nueve dominios psicopatológicos relevantes del TLP y una puntuación global adicional. La ICG-TLP consta de dos formatos, la ICGTLP- S para evaluar la severidad actual y la ICG-TLP-M para evaluar la mejoría. Para establecer las propiedades psicométricas de la ICG-TLP ésta fue administrada a 78 pacientes (11 hombres y 67 mujeres) en el marco de una intervención terapéutica de 4 meses de duración. La ICG-TLP muestra buenas características de validez, fiabilidad (alfa de 0,85 y 0,89; CCI: 0,86 y 0,78), una adecuada sensibilidad al cambio y una estructura factorial de dos factores que explican el 67,4% de la varianza total. La ICG-TLP es una escala simple y fácil de administrar que corrige la excesiva generalización característica de su versión original y permite evaluar la severidad y el cambio en pacientes TLP. d) La evaluación de severidad de Trastorno Limite durante el tiempo (BEST). Es una evaluación autoaplicable, que consta de 15 ítems y 3 subescalas. La evaluación es calificada mediante una escala de tipo Likert. Los primeros ocho ítems comprenden la subescala A (pensamientos y sentimientos), e implican la evaluación de la reactividad del estado de ánimo, alteración de la identidad, relaciones inestables, paranoia, sensación de vacío y pensamientos suicidas. Los siguientes cuatro ítems comprenden la subescala B (comportamientos negativos), la cual califica las acciones negativas, tales como las conductas autolesivas. Los ítems de estas dos subescalas se califican del 1 (Ninguno/Leve) a 5 (Extremo). Los últimos tres ítems comprenden la subescala C (Comportamientos positivos), la cual califica acciones como continuar los planes establecidos en terapia. Los ítems de esta subescala se califican del 5 (Casi siempre) a 1 (Casi nunca). Para obtener el puntaje total de esta prueba, se determina el total de cada subescala. Las puntuaciones de las subescalas A y B se suman y de dicho resultado se resta el puntaje total de la subescala C. Se suma un factor de corrección con valor de 15 para así obtener el resultado final, el cual puede oscilar entre 12 (el mejor) a 72 (el peor). La prueba BEST fue diseñada para 26 medir la gravedad en una población enferma y no está diseñadacomo un instrumento de diagnóstico. 7.10 Evaluación de funciones inhibitorias, flexibilidad cognitiva y cognición social. Funciones inhibitorias evaluadas a través de la Tarea de “Stop signal”: La tarea de “Stop Signal” es un paradigma que permite medir la impulsividad de una manera objetiva, bajo condiciones controladas en laboratorio; de igual forma permite cuantificar la latencia y la eficiencia de los procesos inhibitorios involucrados en la interrupción de una respuesta impulsiva e inapropiada. En la forma estándar del paradigma, el sujeto ejecuta una tarea de tiempo de reacción en base a una selección entre una señal de “sigue”, también referida como tarea primaria, como respuesta a un estímulo (por ejemplo, presionar la tecla izquierda ante un cuadrado y la tecla derecha ante un circulo). Ocasionalmente, el estímulo “sigue” es seguido de un segundo estimulo (visual o auditivo) el cual instruye al sujeto que detenga la acción previamente iniciada; este segundo estimulo se considera como una señal de alto. La señal de alto se presenta de forma aleatoria durante la ejecución de la tara de “stop signal” y está presente en un 20-30% de los ensayos durante la ejecución de la tarea. La tarea “Stop Signal” provee un método que permite cuantificar la eficacia de la inhibición, a través de la velocidad de respuesta de inhibición, denominada tiempo de reacción de la señal de alto (SSRT), esta se obtiene al estimar los tiempos relativos de finalización tanto de los procesos relacionados con la señal de sigue, como con el de la señal de alto. Como parte de este protocolo para la evaluación de la ejecución de la tarea señal de alto se utilizara el software STOP-IT (Windows executable software for the stop-signal paradigm), diseñado por Verbruggen y Logan. La tarea de señal de alto ejecutada por este software está diseñada de tal forma que la tarea primaria (instrucción de “sigue”), requiere que el sujeto discrimine entre un cuadrado (presionar tecla izquierda) y un circulo (presionar tecla derecha). En los ensayos de “sigue” (75% de los ensayos), se presenta únicamente el estímulo de la tarea primaria, y los sujetos son instruidos a responder tan rápido y acertado como les sea posible. En los ensayos de tara de alto (25% de los ensayos), la tarea primaria es seguida de un estímulo auditivo de señal de alto y los sujetos son instruidos de frenar o evitar sus respuestas. El estímulo de la tarea primaria es un cuadrado y un círculo. Se utiliza como signo de fijación una x y 27 posteriormente el estímulo de tarea primaria es presentado en el centro de la pantalla con un fondo blanco o negro. El tamaño del estímulo depende del tamaño de la pantalla y los parámetros de los gráficos se pueden modificar en el archivo de configuración. Ocasionalmente se presentara una señal de alto, la cual es una señal auditiva (750 Hz con 75 ms de duración), la cual es presentada poco después del estímulo de la tarea primaria. El volumen de la señal de alto depende del volumen general de la computadora y se puede modificar subiendo o bajando el volumen. El programa inicia cuando se agrega el código o número de sujeto. Posteriormente aparecen las instrucciones. El experimento consiste en dos fases, la primera es de práctica con un total de 32 ensayos. La segunda fase es la experimental y consiste de tres bloques de 64 ensayos cada uno. En ambas fases, cada ensayo inicia con la presentación de una “x” central, con una duración de 250 ms, posterior a la cual, se presenta el estímulo de la tarea primaria. Por default las teclas de respuesta son “Z” para los cuadrados y “M” para los círculos. El estímulo permanece en la pantalla hasta que el sujeto responda o durante un máximo de 1250 ms. El intervalo inter estimulo es de 2.000 ms. Durante los ensayos en los que aparece la señal de alto, el estímulo auditivo (señal de alto) es presentado en tiempos variables, inicialmente a los 250 ms y es ajustado continuamente en función de la ejecución de la prueba. Cuando la inhibición es exitosa el intervalo disminuye 50 ms; cuando la inhibición no es exitosa el intervalo aumenta 50 ms. El registro de respuestas es constante tanto en la tarea primaria (señal “sigue”) como durante la presentación de la señal de alto. Entre cada bloque el sujeto tiene 10 segundos de espera antes de iniciar el siguiente bloque. Durante los intervalos entre bloques, los sujetos reciben información de la ejecución de la tarea, tales como el número de respuestas incorrectas ante la señal de alto, numero de respuestas perdidas en la tarea primaria, el tiempo de reacción promedio en la tarea primaria y el porcentaje de ensayos correctamente suprimidos. El programa crea un archivo con las variables numéricas el cual puede ser posteriormente analizado en SPSS u otros programas como Excel. 28 Flexibilidad cognitiva evaluada a través del test de cartas de Wisconsin: La tarea consiste en ordenar una serie de tarjetas estímulo con una de cuatro tarjetas diana. Cada tarjeta contiene una de cuatro figuras geométricas (círculo, cruz, estrella o triángulos) repetida de una a cuatro veces y en uno de cuatro colores (azul, rojo, amarillo o verde) para un total de 64 tarjetas (4 x 4 x 4). Existen entonces tres criterios (o reglas) sobre las que se pueden acomodar las tarjetas estímulo: color, forma o número. Cada vez que el sujeto acomoda una tarjeta estímulo recibe retroalimentación respecto a si su elección fue o no correcta. Una vez que el sujeto alcanza un número predeterminado de aciertos (usualmente 10) la regla cambia. En la versión original de Berg, cada tarjeta estímulo esta presentada en ocasiones, para un total de 128 estímulos, y cada categoría era repetida en 3 ocasiones, para un total de 9 cambios de regla. Un sujeto puede completar totalmente unasecuencia bajo una regla, lo cual se define como cambio de regla completado. También puede iniciar bajo una nueva regla, sin que alcance el número de aciertos requeridos para cambiar la regla. A esta condición donde el sujeto inicia bajo una nueva regla, pero no termina se le conoce como cambio de regla experimentado. Para fines de este estudio, se evaluaran las variables del número de cambios de regla completados, cambios de regla experimentados porcentaje de respuestas correctas (RCporc), porcentaje de errores totales (Errporc), porcentaje de respuestas correctas debidas a perseverancia (RCxP), porcentaje de errores debidos a perseverancia (ErrxP), porcentaje de errores no relacionados a perseverancia (ErrnP). Cognición social evaluada a través de la tarea “Reading the mind in the eyes” (RMTE) modificada: Existen diversas pruebas para evaluar la “teoría de la mente”, sin embargo, uno de los que cuentan con mayor respaldo en la literatura es el “Test de Leer la Mente en los Ojos” (RMET por sus siglas en inglés: Reading the Mind in the Eyes Test). La tarea RMET difiere de otros paradigmas de reconocimiento facial de emociones en que RMET permite evaluar la capacidad e discriminar el estado mental de otros, utilizando como único estimulo la región ocular del rostro y seleccionando el estado mental más apropiado de un set de cuatro posibles opciones. La tarea RMET ha sido traducida a 17 idiomas y adaptada para 21 países. Existen al menos dos versiones en español, una realizada por investigadores de la Unidad de Daño Cerebral de la Clínica Ubarmin en Pamplona, España y otra por el Departamento de Neurología y Psiquiatría del Hospital Zubizarreta de Buenos Aires, Argentina. El RMET es un instrumento auto aplicable, simple y que a la 29 mayoría de los sujetos le toma entre 10 y 20 minutos responder. A pesar de que el RMET es considerado como una tarea avanzada de teoría de la mente, sin embargo se debe tener en cuenta que una limitante es que el sujeto sólo percibe y realiza inferencias respecto al estado mental del otro y no sobre el contenido de dichoestado mental. La eficiencia del RMET fue evaluada inicialmente en un grupo de adultos con autismo de alto funcionamiento quienes ejecutaron significativamente peor que los sujetos normales. Además, el puntaje total se relacionó negativa y significativamente con el coeficiente del espectro autista, presenta una buena confiabilidad test- retest. Una de las ventajas del RMET sobre otros instrumentos de teoría de la mente, es que existe ya un cuerpo de evidencia respecto a cómo ejecutan este instrumento pacientes psiquiátricos; por ejemplo, los sujetos con Trastorno Limítrofe de la Personalidad ejecutan mejor la tarea en comparación con controles sanos. Existen estudios que evalúan la ejecución de pacientes con Anorexia y bulimia Nervosa, esquizofrenia y trastorno por estrés postraumático. Procedimiento: La tarea original está formado por 36 estímulos cada uno constituido por una fotografía en blanco y negro de los ojos de un actor o actriz y que representan un y sólo un estado mental complejo. El sujeto debe identificar lo que la persona en la fotografía está sintiendo o pensando y reconocer el estado mental correcto entre otros tres estados mentales confusores. El test cuenta con un manual de definiciones en el que el sujeto puede consultar la definición y un ejemplo prototípico de cada descriptor en caso de no estar seguro a que se refiere la palabra. Para fines del proyecto, se realizara la versión en español y mediante el Software PEBL (Psychology Experiment Building Language) Versión 0.13, se hará una versión en computadora con las especificaciones propuestas por Frick91, las cuales permiten medir tanto los aciertos como el tiempo de respuesta. Estímulos: Corresponderán a las 36 imágenes que componen RMTE (12 estados mentales negativos, 8 positivos y 16 neutros), esto de acuerdo a protocolos previamente utilizados con éxito en estudios previos. Todas las imágenes se presentaran en las mismas dimensiones (22*8 cm). Todos los sujetos serán evaluados utilizando los estímulos en el mismo orden de acuerdo a las instrucciones de Baron-Cohen. 30 Planeación cognitiva evaluada a través de la prueba “Torre de Londres”: La torre de Londres (TL) es una prueba neuropsicológica desarrollada por Shallice para identificar el deterioro de los procesos de planificación asociados con disfunciones del lo ́bulo frontal. Esta prueba requiere una planificación en el sentido de hacer un ana ́lisis de medios y fines para resolver unos problemas cuya dificultad va aumentando. La TL es una adaptación y simplificación del tipo de problema que se presenta en la torre de Hanoi, y permite que la dificultad de los problemas sea gradual. La tarea consiste en que el sujeto debe mover las tres esferas en las clavijas (del tablero) para reproducir, en un número determinado de movimientos, las diferentes posiciones finales determinadas en un tablero muestra. Para cada ensayo, el participante deberá copiar en su estructura las diferentes configuraciones que el examinador le presente y resolverlo con el menor número de movimientos posibles, respetando dos reglas: Sólo debe mover una esfera a la vez y se prohíbie colocar más esferas de las que puede contener cada clavija. Durante la resolución de cada ensayo se toma el timepo inicial, de ejecución total (suma de estos dos), también se debe contalizar el número de movimientos que realiza el sujeto, así como el número de violaciones al tiempo y el total de reglas violadas. El tiempo de aplicación es de aproximadamente 5 minutos. 31 Protocolo general. Tanto los sujetos control como los pacientes fueron evaluados de forma basal, con los mismos instrumentos, con la finalidad de obtener la información necesaria y así determinar si tanto los pacientes como los sujetos control, eran candidatos a participar en el estudio (previa explicación del protocolo y firma de consentimiento informado). Una vez que se determinó que el paciente y/o sujeto control era candidato a participar en el estudio, se cito a la paciente para obtener registro de EEG (ver sección correspondiente) y posterior a interpretación de EEG, se cito a la paciente para aplicación de clinimetrias, pruebas neuropsicológicas y entrevista clínica. Esta cita tuvo una duración aproximada de dos horas. En caso de ser sujeto control, se citaba a la paciente en tres semanas para nuevamente aplicar clinimetrias, pruebas neuropsicológicas y entrevista clínica; en caso de ser sujeto que recibiría EMTr, posterior a aplicación de herramientas de evaluación, inició sesiones de estimulación magnética transcraneal. A las tres semanas ulteriores, posterior de aplicación de instrumentos de evaluación, los sujetos control finalizaban su participación en este proyecto, así como los sujetos que recibieron EMTr. De esta manera, el protocolo general quedó dividido en tres tiempos: Primer tiempo: Evaluaciones basales. Participaron: Sujetos control y sujetos EMTr. Segundo tiempo: Periodo de estimulación mediante EMTr a 5Hz. Participaron: Sujetos EMTr. Tercer tiempo: Evaluaciones finales. Participarán: Sujetos control y sujetos EMTr. Protocolo de Estimulación magnética transcraneal repetitiva. Cada sujeto recibió 15 sesiones de tratamiento; consistentes en 5 sesiones en 5 días consecutivos. Se llevó un registro diario de los parámetros de estimulación, así como fueron escritas molestias referidas por los sujetos, así como se reportaron observaciones generales. En cada sesión, se estableció el umbral motor de cada paciente, mediante el método visual, estimulando la región motora primaria izquierda (M1) con pulsos simples, observando el movimiento del abductor corto del pulgar contralateral a la región motora. La estimulación se otorgó a una frecuencia de 5 Hz al 100% del umbral motor de cada paciente y en cada sesión se aplicaron 30 trenes de 10 segundos de duración separados por pausas de 10 segundos entre cada tren. 32 Flujograma Primer tiempo: Evaluaciones basales Evaluaciones basales -‐ Controles -‐ Pacientes SCID II Inventario depresión de Beck No TLP Sí TLP Sin actividad paroxistica Con actividad paroxistica WHODAS 2.0, ICG-‐TLP, BEST Torre de Londres Stop signal Cartas de Winsconsin Prueba cognición social (RMTE) Sale del estudio Sale del estudio Pasa a segundo tiempo EEG Depresión moderada o leve Depresión grave 33 Segundo tiempo: Periodo de estimulación mediante EMTr a 5Hz pasan a posterior a sesiones de EMTr Tercer tiempo: Evaluaciones finales EMTr 15 sesiones a 5Hz (3 semanas) 10 pacientes (EMTr) 10 controles Pasan a tercer tiempo En espera (3 semanas) Evaluaciones finales -‐ Controles -‐ Pacientes (EMTr) WHODAS 2.0, BEST, ICG-‐TLP, Torre de Londres Stop signal Cartas de Winsconsin Prueba cognición social (RMTE) 10 controles Pasan a EMTr 34 7.11 Análisis estadístico. La descripción de las características demográficas y clínicas de la muestra se realizó con frecuencias y porcentajes para las variables categóricas y con medias y desviaciones estándar para las variables continuas. Se corrió la prueba de Shapiro Wilk con la finalidad de definir la distribución de las variables, paraasi comparar el efecto de la EMTr sobre la mejoría clínica y las variables obtenidas en las pruebas neuropsicológicas, fueron comparadas la puntuación basal y final entre ambos grupos mediante la prueba de la probabilidad exacta de Fisher para las variables categóricas y t de Student pareada o no pareada para las variables continuas; en caso de obtenerse una distribución no normal se llevaron a cabo análisis no paramétrico de comparaciones de medianas, a nivel intragrupal (Prueba de rangos con signo de Wilcoxon) e intergrupal (U de Mann-Whitney) con los puntajes totales y por subescalas de cada una de las escalas clínicas. La puntuación obtenida con las diferentes escalas clinimétricas se compararon entre grupos mediante U de Mann-Whitney. El nivel de significancia estadística se fijó en una p≤0.05 para todas las variables. El analisis estadistico se llevó a cabo mediante el programa Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versión 21.0. 7.12 Infraestructura con la que se cuenta para desarrollar el trabajo de investigación. Las pruebas neuropsicológicas se realizaron en el laboratorio de Psicofisiología del INPRF, utilizando versiones computalizadas de las mismas, mediante Software PEBL (Psychology Experiment Building Language) Versión 0.13, para la tarea RMET, Torre de Londres y tarea de cartas de Wisconsin. La prueba “Stop-Signal” se aplicara mediante el software STOP-IT. Para la estimulación magnetica transcraneal se utilizó un estimulador rápido Dantec Magpro, equipado con una bobina en forma de 8, de 50mm de diámetro interno, en instalaciones del INPRF. Se realizó en un área con el equipo y personal necesarios para atender cualquier evento convulsivo que se pudiera presentar. 35 8 Consideraciones éticas Este proyecto ofrece una forma de intervención terapéutica que corresponde a un nivel de riesgo mayor que el mínimo, debido a que se lleva a cabo una intervención de estimulación cerebral que, aunue se encuentra aprobada por las autoridades sanitarias en otros países (Food and Drug Administration en Estados Unidos Americanos), en nuestro medio debe realizarse bajo protocolo de investigación avalado por la institción y aprobado por un comité de ética institucional. Es importante señalar que los parámetros utilizados para la aplicación de EMTr en este protocolo siguen las pautas de seguridad establecidas internacionalmente. Se llevaron a cabo medidas de seguridad tales como descartar desde el inicio la presencia de antecedentes de riesgo convulsivo (riesgo posible en cualquier forma de estimulación eléctrica del sistema nervioso central), así como se descartaron anormalidades en la excitabilidad del sistema nervioso central (disrritmias, actividad paroxística, grafoelementos sugerentes de actividad epiléptica, etc.), asi como alteraciones funcionales del sistema nervioso central. A cada uno de los pacientes se le ofreció participar voluntariamente con una previa explicación verbal de los procedimientos, objetivos, duración y las posibles ventajas del estudio, para posteriormente brindar consentimiento informado escrito, en el cual se describió el estudio, asi como incluia información sobre la confidencialidad del mismo, la posibilidad de abandonar el estudio en cualquier momento y si asi lo deseaba el participante y el hecho de que la atención médica brindada en la institución no cambiaría de aceptar o no participar en la investigación. 36 9 Resultados 9.1 Flujo de pacientes Se evaluó un total de 32 sujetos, de los cuales 22 cumplieron con los criterios de inclusión para el estudio (8 pacientes presentaron alteraciones electroencefalográficas, 1 paciente presentaba un episodio depresivo mayor grave, 1 paciente se negó a iniciar sesiones de EMTr argumentando dificultades para asistir a las mismas debido a responsabilidades familiares). Los 22 sujetos fueron mujeres. Se obtuvo diagnóstico de eje I según DSM IV-TR de Historia Clínica realizada a cada paciente, encontrando que todas presentaban un episodio depresivo mayor moderado, y además se encontraban bajo tratamiento farmacológico con antidepresivo ISRS. En cuanto a comorbilidades consignadas en eje III de diagnóstico multiaxial, 2 sujetos contaban con hipotiroidismo, 1 sujeto contaba con HAS, prediabetes e hipertrigliceridemia, 1 sujeto contaba con enfermedad miomatosa uterina; cada uno de ellos se encontraba con tratamiento y adecuado control de comorbilidades no psiquiátricas respectivas. De los 22 sujetos, 2 fueron eliminados de la muestra debido a que presentaron ideación suicida identificada previo a brindar sesión de EMTr durante interrogatorio de sintomatología depresiva tras evidenciar situación aguda estresora. Ambas ameritaron atención en servicio de atención psiquiátrica continua (APC), asi como indicación de hospitalización. Debido a esto y considerando criterios de eliminación, 20 sujetos concluyeron tratamiento con EMTr, asi como las evaluaciones tanto clinimetricas como neuropsicológicas, lo que representa el 100% de la muestra total contemplada. El flujo de pacientes es resumido en la figura 1. 37 Figura 1. Flujo de pacientes. 32 sujetos evaluados para ingreso a protocolo 10 sujetos no cumplieron criterios de inclusión. -‐ 8 pacientes presentaron alteraciones electroencefalográficas -‐ 1 paciente presentó un episodio depresivo grave -‐ 1 paciente se negó a iniciar sesiones de EMTr 11 controles 11 pacientes (EMTr) Eliminados (por ideación suicida): 1 control 1 paciente (EMTr) 10 controles 10 pacientes (EMTr) 38 9.2 Caracteristicas sociodemograficas La muestra de pacientes fue reclutada de la consulta externa del Instituto Nacional de Psiquiatría “Ramón de la Fuente Muñiz” y cuentan con número de expediente. Del total de la muestra, el 100% (n=20) está representada por el género femenino. La edad promedio de la muestra fue de 30.35 años, con una desviación estándar de 8.05 y con un rango de edades entre 19 a 43 años. El grupo control presentó una edad promedio de 32.2 años, con una desviación estándar de 7.40, presentando como edad minima 22 años y edad máxima de 43 años. En el grupo que recibió EMTr, la edad promedio fue de 28.5 años, con una desviación estándar de 8.63, y presentó como edad minima 19 años y como edad máxima 42 años, siendo esta diferencia no significativa mediante la prueba U de Mann-Whitney (p= .315). Con respecto al estado civil del total de la muestra, el 60% eran solteras, el 20% divorciadas, el 10% casadas y 10% se encontraba en unión libre. En cuanto a la escolaridad del total de la muestra, el 30% contaba con secundaria completa, el 45% con preparatoria completa y el 25% contaba con licenciatura completa. Con respecto a la población control, 40% contaba con secundaria completa, 40% con preparatoria completa y el 20% con licenciatura completa. De la población que recibió EMTr, el 20% contaba con secundaria completa, el 50% contaba con preparatoria y el 30% contaba con licenciatura. No hubo diferencia estadística en las frecuencias de categorías según la escolaridad, ni según el estado civil entre ambos grupos. Las características sociodemográficas separadas por grupo, se resumen en la tabla 1. 39 Caracteristica TLP EMTr TLP controles Prueba estadística Significancia Genero (femenino), n(%) 10 (100%) 10 (100%) X2 p= 1 Edad promedio (años), media (DE) 28.50 (8.63) 32.20 (7.40) U de Mann Whitney p= .315 Escolaridad -‐ Secundaria -‐ Preparatoria -‐ Licenciatura 2 5 3 4 4 2 X2 (Prueba exacta de Fisher)p=.727 Estado civil -‐ Soltera -‐ Casada -‐ Divorciada -‐ Unión libre 6 1 2 1 6 1 2 1 X2 (Prueba exacta de Fisher) p= 1 Tabla 1. Caracteristicas socio demográficas de la muestra. 9.3 Diagnóstico categórico de trastorno de personalidad Se realizó SCID II al total de sujetos interesados en participar en el proyecto. Con base al total de la muestra que cumplió con lo criterios de inclusión, el 100% contó con el puntaje necesario para otorgar el diagnóstico de personalidad limite, sin embargo, se encontró una amplia presencia de trastornos de personalidad comórbidos. En el grupo control, el 100% presentó trastorno narcisista de personalidad de manera comórbida. En el grupo que recibió EMTr, 90% de las participantes presentaron características de personalidad depresiva. Los trastornos de personalidad que se presentaron de manera comórbida en mayor cantidad (o de forma reiterada), en el total de la muestra, fueron: trastorno evitativo, obsesivo compulsivo, pasivo- agresivo, depresivo, paranoide y narcisista de la personalidad. Por el contrario, el trastorno esquizotípico y antisocial fueron menos comórbidos en la población total. Los datos obtenidos son resumidos en la gráfica 1. 40 Gráfica 1. Podemos observar en la gráfica de barras de tipo agrupado la cantidad de pacientes que presentaron el puntaje necesario para el diagnóstico de alguno de los doce trastornos de personalidad especificados en la escala SCID II. Se obtuvo la media del puntaje obtenido para cada trastorno de personalidad de acuerdo a cada grupo, así como el análisis estadístico entre ambos grupos. La prueba no paramétrica U de Mann Whitney no mostró diferencias significativas. Los resultados se resumen en la tabla 2. 8 6 8 8 9 8 3 7 6 8 10 3 9 4 7 9 7 8 2 7 4 10 10 1 0 2 4 6 8 10 12 EMTr Control 41 Media de los puntos para cada trastorno de personalidad. Trastorno de personalidad Control n= 10 (DE) EMTr n= 10 (DE) U de Mann Whitney (p) Evitativo 5.70 (1.41) 4.80 (2.04) .315 Dependiente 4.50 (1.43) 4.50 (1.78) .971 Obsesivo Compulsivo 4.80 (1.81) 5.20 (2.09) .853 Pasivo Agresivo 6.10 (1.72) 4.90 (1.28) .052 Depresivo 5.90 (2.28) 6.00 (2.40) 1.0 Paranoide 6.30 (2.86) 5.90 (2.92) .739 Esquizotípico 3.00 (1.56) 3.60 (2.22) .739 Esquizoide 4.50 (1.65) 3.90 (1.52) .436 Histriónico 4.00 (1.41) 4.40 (2.27) .796 Narcisista 6.30 (1.88) 5.90 (2.96) 1.0 Limite 12.20 (2.25) 12.10 (2.13) .579 Antisocial 1.00 (1.33) 1.80 (1.75) .315 Tabla 2. La prueba no paramétrica U de Mann Whitney no mostró diferencias significativas para cada trastorno de personalidad de acuerdo a cada grupo. 9.4 Pruebas clinimétricas 9.4.1 ICG-‐TLP La ICG-TLP es una adaptación de la escala de Impresión Clínica Global (ICG) diseñada con el objetivo de evaluar tanto la severidad como el cambio post intervención en pacientes diagnosticados de trastorno límite de la personalidad (TLP). Está compuesta por 10 ítems que puntúan los nueve dominios psicopatológicos relevantes del TLP y una puntuación global adicional. Los dominios valorados en esta escala son: Abandono, relaciones inestables, identidad, impulsividad, suicidio, inestabilidad afectiva, sensación de vacío, ira e ideación paranoide. La ICG-TLP consta de dos formatos, la ICG-TLP-S para evaluar la 42 severidad actual y la ICG-TLP-M para evaluar la mejoría. La ICG-TLP es una escala tipo Likert, en la modalidad ICG-TLP-S se califica del 1 (Normal, no está enfermo) al 6 (Gravemente enfermo), y en la modalidad ICG-TLP-M se califica del 1 (Ha mejorado muchísimo) al 6 (Mucho peor). Se obtuvo el puntaje basal y final total del grupo control asi como del grupo que recibió EMTr. En el grupo control se obtuvo una media (DE) de 34.80 (5.57) como puntaje basal, y una media (DE) de 39.60 (6.34) como puntaje final. En el grupo que recibió EMTr se obtuvo una media (DE) de 36.10 (6.45) como puntaje basal, y una media (DE) de 26.90 (3.54) como puntaje final. Los resultados se resumen en la gráfica 2. Gráfica 2. Media del puntaje basal y final del grupo control y del grupo EMTr Se obtuvo el diferencial de la media del puntaje final y el puntaje basal entre cada grupo, y mediante la prueba de Wilcoxon, se encontró en el grupo control una significancia de .018 y en el grupo que recibió EMTr se encontró una significancia de .014. Los resultados se resumen en la tabla 3. 43 Grupo ICG_TLP_F - ICG_TLP_B (Wilcoxon signed ranks test) Control Z -2.374b Asymp. Sig. (2-tailed) .018 EMTr Z -2.453a Asymp. Sig. (2-tailed) .014 Tabla 3. Significancia del diferencial de la media del puntaje final y basal entre cada grupo. 9.4.2 BEST Es una evaluación que consta de 15 ítems y 3 subescalas. Los primeros ocho ítems comprenden la subescala A (pensamientos y sentimientos), e implican la evaluación de la reactividad del estado de ánimo, alteración de la identidad, relaciones inestables, paranoia, sensación de vacío y pensamientos suicidas. Los siguientes cuatro ítems comprenden la subescala B (comportamientos negativos), la cual califica las acciones negativas, tales como las conductas autolesivas. Es un escala tipo Likert, los ítems de estas dos subescalas se califican del 1 (Ninguno/Leve) a 5 (Extremo). Los últimos tres ítems comprenden la subescala C (Comportamientos positivos), la cual califica acciones como continuar los planes establecidos en terapia. Los ítems de esta subescala se califican del 5 (Casi siempre) a 1 (Casi nunca). Para obtener el puntaje total de esta prueba, se determina el total de cada subescala. Las puntuaciones de las subescalas A y B se suman y de dicho resultado se resta el puntaje total de la subescala C. Se suma un factor de corrección con valor de 15 para así obtener el resultado final. Se obtuvo el promedio del puntaje total obtenido en la evaluación basal y final, tanto del grupo control como del grupo EMTr. En el grupo control se encontró un promedio de 47.1 en evaluación basal y 42.6 en evaluación final. En el grupo EMTr se encontró un promedio de 48.8 en evaluación basal y 29.8 en evaluación final. Los datos se resumen en la gráfica 3. 44 Gráfica 3. Promedio del puntaje total de BEST, tanto del grupo control como del grupo EMTr, en sus respectivos tiempos de evaluación. Se realizó una U de Mann-Whitney la cual reportó una significancia de 1, para la evaluación basal y una significancia de .052 para la evaluación final. Con respecto a las diferencias entre las medianas del puntaje obtenido en la evaluación final y la evaluación basal, se realizó una prueba de Wilcoxon la cual reportó una significancia de .540 en el grupo control y una significancia de .005 en el grupo EMTr. 9.4.3 WHODAS Este instrumento permite una evaluación general de la discapacidad y salud. Consta de 36 items, y utiliza una escala tipo likert con puntuaciones de 1 a 5, que corresponden a las cinco opciones de respuesta (ninguna, leve, moderada, severa y extrema). Cubre seis dominios que son: cognición (comprensión y comunicación), movilidad, autocuidado (higiene, vestimenta, alimentación y permanecer solo sin cuidadores), socialización (evalúa la capacidad de interaccionar con otras personas), actividades de la vida diaria, y participación (evalúa la capacidad de participar en actividades de la comunidad). Se obtuvo el promedio del puntaje total obtenido en la evaluación basal y final, tanto del grupo control como del grupo EMTr. En el grupo control se encontró un promedio de 113.4 (DE 29.59) en evaluación basal y 116.2 (DE 32.84) en evaluación final. En el grupo EMTr se encontró un promedio de 105.1 (DE 21.95) en
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