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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD HOSPITAL DE GINECO OBSTETRICIA No. 4 “LUIS CASTELAZO AYALA” RECURRENCIA DE LA LESIÓN INTRAEPITELIAL ESCAMOSA DE ALTO GRADO EN PACIENTES CON FACTORES DE RIESGO SOMETIDAS A LEEP (LOOP ELECTROSURGICAL EXCISION PROCEDURE) EN EL HOSPITAL DE GINECO- OBSTETRICIA NO. 4 “LUIS CASTELAZO AYALA” DE ENERO DEL 2010 A DICIEMBRE DEL 2015 R-2016-3606-26 TESIS PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALIDAD EN: GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA PRESENTA Dra. Lizeth Fabiola Núñez Hernández TUTOR DE TESIS Dra. Janeth Márquez Acosta ASESOR METODOLÓGICO Dra. Inova Campos Galicia COLABORADOR Dr. Oscar Zamorate Covarrubias Ciudad de México, Agosto 2016. UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 CARTA DE ACEPTACION DEL TRABAJO DE TESIS Por medio de la presente informo que la Dra. Lizeth Fabiola Núñez Hernández, residente de la especialidad en Ginecología y Obstetricia ha concluido la escritura de su tesis y otorgo la autorización para su presentación y defensa de la misma. _______________________________________________ DR. OSCAR MORENO ALVAREZ Director General UMAE No. 4 Hospital de Ginecología y Obstetricia “Luis Castelazo Ayala”, IMSS ______________________________________________ DR. JUAN CARLOS MARTINEZ CHEQUER Director de Enseñanza e Investigación UMAE No 4 Hospital de Ginecología y Obstetricia “Luis Castelazo Ayala”, IMSS _____________________________________________ DRA. JANETH MARQUEZ ACOSTA Tutor de tesis ______________________________________________ DR OSCAR ZAMORATE COVARRUBIAS Colaborador de tesis 3 AGRADECIMIENTOS A Dios por hacer realidad este momento tan importante de mi formación profesional. A mi madre, Lulú Hernández porque gracias a tu ejemplo y apoyo incondicional me he convertido en lo que ahora soy, gracias por enseñarme a luchar por mis sueños, por tener siempre la fortaleza de salir adelante sin importar los obstáculos, por haberme formado como una mujer de bien, y por ser la mujer que me dio la vida y me enseñó a vivirla, te amo. A mis hermanas Itzel y Sharon, mujeres exitosas con grandes valores de quienes me siento profundamente orgullosa, son las mejores amigas y compañeras de vida, las adoro. A mis abuelitas Juanita y Cande (donde quiera que estés) quienes representan el mejor ejemplo de bondad, honestidad y humanismo. A ti mi gran amor Julian, por tu apoyo y comprensión, por luchar a mi lado y apoyarme en todas mis locuras, no pude tener mejor cómplice en esta vida. A todos mis amigos y compañeros, en especial a Claudia quien al verme por primera vez en el HGZ 2A “Troncoso” pensó nunca forjaríamos lazos de amistad tan grandes, ahora sé, que al igual que yo me consideras una hermana más, gracias por compartir desvelos, triunfos, fracasos, días buenos y malos desde el comienzo de este camino. A todos los médicos adscritos de esta institución, que contribuyeron a mi formación como especialista. A mi asesor de tesis la Dra. Janeth Márquez Acosta por creer en mí y en este proyecto. A la Dra. Inova por su tiempo, conocimientos, paciencia y motivación, mil gracias, por abrirme una visión más clara del mundo de la estadística. Al Dr. Oscar Zamorate por su colaboración para la elaboración de esta tesis. A la Dirección de Educación e Investigación en Salud, especial mención al Dr Martínez Chequer por su apoyo durante estos años de residencia y al Dr. Sebastián Carranza Lira, quien con sus amplios conocimientos en investigación fue un guía para la realización de este proyecto. 4 ÍNDICE GENERAL Resumen ........................................................................................................... 8 Summary ........................................................................................................... 9 Marco Teórico ................................................................................................. 10 Planteamiento del problema .......................................................................... 19 Pregunta de Investigación ....................................................................... 19 Justificación ................................................................................................... 20 Objetivos ......................................................................................................... 21 Objetivo General ...................................................................................... 21 Objetivos Específicos ............................................................................... 21 Métodos........................................................................................................... 22 Diseño del Estudio ................................................................................... 22 Lugar o sitio de Estudio ........................................................................... 22 Población de Estudio ............................................................................... 22 Tamaño de la Muestra ............................................................................. 22 Muestreo .................................................................................................. 22 Criterios de Selección .............................................................................. 22 Criterios de Inclusión ............................................................................. 22 Criterios de Exclusión ............................................................................ 23 Criterios de Eliminación ......................................................................... 23 Definición Conceptual y Operacional de Variables .................................. 23 Edad ...................................................................................................... 23 Lesión Intraepitelial de Alto Grado ........................................................ 23 Recurrencia ........................................................................................... 23 Factor de riesgo .................................................................................... 23 Tiempo de recurrencia .......................................................................... 23 Cono LEEP ............................................................................................ 24 Tabaquismo ........................................................................................... 24 Anticonceptivos hormonales orales ....................................................... 24 Inmunosupresión ................................................................................... 24 Infección por VPH ................................................................................. 24 Margen del cono .................................................................................... 24 5 Legrado Endocervical ............................................................................ 25 Enfermedad crónico-degenerativa ........................................................ 25 Infecciones cérvico vaginales ................................................................25 Operacionalización de Variables.............................................................. 25 Estrategia de Trabajo ............................................................................... 27 Análisis Estadístico .................................................................................. 27 Procesamiento de Datos .......................................................................... 27 Hoja de concentración de datos .............................................................. 27 Aspectos Éticos ............................................................................................. 28 Consentimiento Informado ....................................................................... 28 Recursos, Financiamiento y Factibilidad ..................................................... 29 Recursos Humanos ................................................................................. 29 Recursos materiales ................................................................................ 30 Financiamiento......................................................................................... 30 Factibilidad ............................................................................................... 30 Resultados ...................................................................................................... 31 Discusión ........................................................................................................ 41 Conclusión ...................................................................................................... 44 Referencias ..................................................................................................... 45 Anexos ............................................................................................................ 49 Hoja de concentración de datos .............................................................. 50 Dictamen de Autorizado ........................................................................... 51 6 ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Número de parejas sexuales ............................................................. 32 Figura 2. Número de gestas ............................................................................. 32 Figura 3. Número de paras .............................................................................. 33 Figura 4. Número de cesáreas ......................................................................... 33 Figura 5. Número de abortos............................................................................ 34 Figura 6. Número de pacientes con inmunosupresión ..................................... 35 Figura 7. Seguimiento de pacientes con recurrencia de LIEAG ....................... 40 ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Comparación de diferentes pruebas predictoras de Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado recurrente ................................................. 18 Tabla 2. Grado de escolaridad de la muestra .................................................. 31 Tabla 3. Antecedentes gineco-obstétricos ....................................................... 34 Tabla 4. Distribución de enfermedades crónico-degenerativas ........................ 35 Tabla 5. Características de pacientes evaluables para recurrencia de LIEAG . 36 Tabla 6. Características de los casos con recurrencia de LIEAG ..................... 37 Tabla 7. Casos con recurrencia de LIEAG y VPH ............................................ 37 Tabla 8. Factores de riesgo para recurrencia de LIEAG .................................. 38 Tabla 9. Legrado endocervical quirúrgico y recurrencia ................................... 39 Tabla 10. Tiempo de recurrencia de LIEAG ..................................................... 39 7 ABREVIATURAS ACO Anticonceptivos hormonales ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists ACS American Cancer Society AGUS Atipias en células glandulares de significado incierto ASCCP American Society for Colposcopy and Cervical Pathology ASCP American Society for Clinical Pathology ASC-H Atipias en células escamosas que no permiten excluir una lesión de alto grado ASCUS Atipias en células escamosas de significado incierto CKC Cold Knife Cono (Conización con bisturí frío) DM2 Diabetes mellitus tipo 2 ECD Enfermedad(es) crónico-degenerativa(s) HAS Hipertensión arterial sistémica HC2 Captura de híbridos ensayo II HGO No. 4 Hospital de Gineco-Obstetricia No.4 HSIL High-Grade Squamous Intraepithelial IARC International Agency for Research on Cancer IMSS Instituto Mexicano del Seguro Social IVSA Inicio de la vida sexual activa LEC Legrado endocervical LECQX Legrado endocervical quirúrgico LEEP Loop Electrosurgical Excision Procedure (Escisión electroquirúrgica con asa) LIEAG Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado LIEBG Lesión Intraepitelial Escamosa de Bajo Grado NHSCSP National Health Service Cervical Screening Programme NIC Neoplasia Intraepitelial Cervical Op Operacional OR Odds Ratio. Razón de momios PCR Reacción en cadena de Polimerasa pRb Proteína del retinoblastoma RHP Reporte histopatológico RLU Unidad relativa de luz UMAE Unidad Médica de Alta Especialidad VIH Virus de inmunodeficiencia humana VPH- AR Virus del papiloma humano de alto riesgo 8 RECURRENCIA DE LA LESIÓN INTRAEPITELIAL ESCAMOSA DE ALTO GRADO EN PACIENTES CON FACTORES DE RIESGO SOMETIDAS A LEEP (LOOP ELECTROSURGICAL EXCISION PROCEDURE) EN EL HOSPITAL DE GINECO- OBSTETRICIA NO. 4 “LUIS CASTELAZO AYALA” DE ENERO DEL 2010 A DICIEMBRE DEL 2015 Núñez Hernández Lizeth Fabiola1, Márquez Acosta Janeth2, Campos Galicia Inova3, Zamorate Covarrubias Oscar4 1Residente de Cuarto Año Ginecología y Obstetricia, 2Servicio de Colposcopía, 3Unidad de Investigación Médica en Medicina Reproductiva, 4Servicio de Colposcopía. UMAE Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala”, IMSS RESUMEN Antecedentes: El cáncer cervicouterino representa la segunda neoplasia maligna más común en la población femenina a nivel mundial y sigue ocupando el primer lugar como causa de mortalidad en los países en vías de desarrollo. Se estima que cada año aproximadamente 1% a 2% de las mujeres tienen Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado (LIEAG). Del 5% al 25% de las mujeres tratadas con escisión electroquirúrgica con asa (LEEP, siglas en inglés de loop electrosurgical excision procedure) por LIEAG presentan recurrencia, la cual es mayor después de un diagnóstico histopatológico inicial de NIC 3 (10%) que tras un diagnóstico de NIC 2 (5%), la mayoría dentro de los 2 años post-tratamiento. Objetivo: Determinar la frecuencia de la LIEAG recurrente en las pacientes que presentan factores de riesgo, sometidas a LEEP en un periodo 6 años. Métodos: Se realizó un estudio descriptivo, retrospectivo, transversal y observacional. La investigación se llevó a cabo en la Unidad Médica de Alta Especialidad Hospital de Gineco- Obstetricia No 4 “Luis Castelazo Ayala” del IMSS, con recolección de datos de enero del 2010 a diciembre del 2015. Se incluyeron a todas las pacientes valoradas en el servicio de colposcopía con diagnóstico histopatológico de LIEAG en cono LEEP y con factores de riesgo para recurrencia de la lesión. Se realizó estadística descriptiva con medidas de tendencia central y de dispersión de las variables cuantitativas; frecuencias absolutas y proporciones para las variables cualitativas, con análisis inferencial para determinar diferencias en la frecuencia de recurrencia por cada variable sociodemográfica y clínica mediante la prueba Ji cuadrada o prueba exacta de Fisher según fuera apropiado. Resultados: Se incluyeron 147 mujeres con edad de 40.71 ± 9.17 años. El seguimiento para determinar la recurrencia de LIEAG se realizó en 114 pacientes, de las cuales la recurrencia se confirmó en 10 casos (8.77%). Todos los casos con recurrenciafueron positivos a VPH con una asociación estadísticamente significativa con este factor que es ampliamente conocido por participar en la etiología de esta enfermedad (p = 0.0293). Los factores de riesgo encontrados con más frecuencia fueron las infecciones cérvico-vaginales (52.2%), seguidas del tabaquismo (45.6%) y márgenes de cono positivos (41.2%); el factor de riesgo más relevante asociado con la recurrencia de LIEAG fue el uso de anticonceptivos hormonales (p = 0.0020), presente en 7 de los 10 casos con recurrencia de la lesión intraepitelial. Conclusión: La tasa de recurrencia de LIEAG fue de 8.77% a 24 meses. El factor de riesgo encontrado con más frecuencia en las pacientes evaluables para recurrencia fue el de infecciones cérvico-vaginales; mientras el uso de anticonceptivos hormonales fue el factor asociado más relevante con la recurrencia de LIEAG después del tratamiento con cono LEEP. Palabras clave: LIEAG, LEEP, recurrencia. 9 RECURRENCE OF HIGH-GRADE SQUAMOUS INTRAEPITHELIAL LESION IN PATIENTS WITH RISK FACTORS UNDERGOING TO LEEP (LOOP ELECTROSURGICAL EXCISION PROCEDURE) IN THE GINECO-OBSTETRICS HOSPITAL NO. 4 “LUIS CASTELAZO AYALA” FROM JANUARY 2010 TO DECEMBER 2015 SUMMARY Background: Cervical cancer represents the second malignant neoplasia more common in women population worldwide, and is still the main cause of mortality in developing countries. It is estimated every year 1% to 2% of women has High-Grade Squamous Intraepithelial (HSIL). Among women treated with loop electrosurgical excision procedure (LEEP) due to HSIL the 5% to 25% present recurrence, which is greater after diagnosis by histopathology of CIN 3 (10%) than the diagnosis of CIN 2 (5%), the most of them within 2 years’ post-treatment. Objective: To determine the frequency of HSIL recurrent in patient with risk factors, undergoing LEEP into a 5 years’ period. Methods: A descriptive, retrospective, cross-sectional, observational study was conducted. The research was carried out in the High Specialty Medical Unit Gineco-Obstetrics Hospital No. 4 “Luis Castelazo Ayala” IMSS, with data collection from January 2010 to December 2015. Were included all patients evaluated in the colposcopy service, with histopathological diagnosis of HSIL LEEP cone and risk factors for recurrence of the injury. Descriptive statistics were performed with measures of central tendency and dispersion of quantitative variables; absolute frequencies and proportions for qualitative variables, inferential analysis to determine differences in the frequency of recurrence for each sociodemographic and clinical variable using chi-square test or Fisher's exact test as appropriate. Results: Were included 147 women aged 40.71 ± 9.17 years old. The follow-up to determine recurrence of HSIL was performed in 114 cases, confirming recurrence in 10 cases (8.77%). All recurrence cases were positive to VPH showing significant statistical association with this factor which is widely known by participate in the etiology of this disease (p = 0.0293). Risk factors showing higher frequency were cervical-vaginal infections (52.2%), followed by smoking (45.6%) and positive cone margins (41.2%); the most relevant risk factor associated with recurrence of HSIL was the use of hormonal contraceptives (p = 0.0020), present in 7 of 10 cases with recurrence of the intraepithelial lesion. Conclusion. The rate of recurrence of HSIL was 8.77% at 24 months. The risk factor found with higher frequency was cervical-vaginal infections; while hormonal contraceptives was the most relevant factor associated with recurrence of HSIL after treatment with LEEP cone. Keywords: HSIL, LEEP, recurrence. 10 MARCO TEÓRICO El cáncer cervicouterino representa la segunda neoplasia maligna más común en la población femenina a nivel mundial y sigue ocupando el primer lugar como causa de mortalidad en los países en vías de desarrollo.1,2 Es causado por la adquisición y la persistencia de los tipos de alto riesgo (oncogénicos) del virus del papiloma humano (VPH-AR) y la posterior transformación maligna de las células epiteliales del cuello uterino. Su prevalencia se ha reducido de manera significativa, debido a programas de tamizaje realizados en la mayoría de los países, sin embargo, sigue siendo un importante problema de salud pública.3 En 1967, Richart introdujo el término “Neoplasia Intraepitelial Cervical” (NIC), para referirse al espectro de epitelios escamosos anormales, que muestran alteración en la estructura y maduración, pero que están bien diferenciados o que, por el contrario, muestran ausencia total de diferenciación, situados en la superficie o rellenando glándulas, pero sin invasión, por lo que se considera una lesión premaligna. Las anomalías histológicas características de las NIC son: pérdida de la estratificación y de la polaridad celular, ausencia de diferenciación y de maduración, variabilidad en el tamaño y forma de las células escamosas, con aumento de la relación núcleo-citoplasma, alteraciones en el núcleo celular (hipercromatismo e irregularidad en la cromatina nuclear), aumento del número de mitosis con eventual presencia de mitosis anormales y alteraciones limitadas al epitelio de superficie, con posible extensión a las glándulas (relleno glandular).4,5 Según la intensidad de estas alteraciones, se distinguen tres grados:4,5 1. NIC, grado 1 (displasia leve). Las anormalidades afectan solo el tercio inferior del grosor del epitelio. 2. NIC, grado 2 (displasia moderada). Las anormalidades afectan entre un tercio y dos tercios del espesor del epitelio. 3. NIC, grado 3 (displasia grave y carcinoma in situ). Las alteraciones se extienden prácticamente a todo el espesor del epitelio. 11 En 1985, el Nacional Cancer Institute (EE.UU.) propuso una nueva clasificación citológica (Sistema Bethesda), que introdujo el concepto de Lesión Intraepitelial Escamosa, que subdividió en dos grados: Lesión Intraepitelial Escamosa de Bajo Grado (LIEBG), incluye a la NIC1, y Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado (LIEAG), incluye a la NIC2 y 3 (conjuntamente denominadas NIC2+); con mayor riesgo de transformación maligna.6-8 Se estima que cada año aproximadamente 1% a 2% de las mujeres tienen LIEAG y entre las mujeres seropositivas al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) la tasa notificada es mayor, llegando a un 10%.9-11 La clasificación de Bethesda también incluye tres categorías para describir alteraciones epiteliales atípicas que el patólogo no puede definir como normales ni como lesiones intraepiteliales: atipias en células escamosas de significado incierto (ASCUS), atipias en células escamosas que no permiten excluir una lesión de alto grado (ASC-H), y atipias en células glandulares de significado incierto (AGUS).4 Las pruebas de tamizaje incluyen la detección del virus del papiloma humano (VPH), la colposcopia y la citología (Prueba de Papanicolaou). Estas pruebas pueden ser utilizadas como prueba única o en secuencia. Cuando se utiliza una prueba única, un resultado positivo indica la necesidad de tratamiento. Al usar una secuencia de pruebas, las mujeres con resultados positivos en la primera reciben una segunda prueba, y sólo se tratan a las que tienen resultados positivos en ambas. A las mujeres con una primera prueba de detección positiva y una segunda prueba de detección negativa se les hace seguimiento.6 En Marzo del 2012, la American Cancer Society (ACS), la American Society for Clinical Pathology (ASCP) la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (ASCCP) y los Unitet States Preventive Services Task Force (USPSTF) publicaron nuevas directrices que recomiendan iniciar el tamizaje para cáncer cervical en mujeres con vida sexual activa a partir de los 21 años de edad, con realización de citología cada 3 años, así mismo sugieren usar la prueba de ADN del VPH adicional a la citología (co-testing) enmujeres entre 30 a 65 años de edad, indicando que toda mujer con resultados negativos en las dos pruebas, debe ser sometida a un nuevo control en 5 años, esta 12 recomendación incrementa la detección de lesiones premalignas y reduce la tasa de cáncer cervical invasivo comparado con el solo uso de la prueba de Papanicolaou.7,12 En la actualidad, las directrices de la ASCCP, el American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG), y la National Health Service Cervical Screening Programme (NHSCSP), recomiendan que todas las mujeres no embarazadas menores de 25 años con diagnóstico de NIC2 sean vigiladas cada 6 meses, con realización de colposcopía y citología a los 24 meses, ya que 40% a 74% de estas mujeres presentan una regresión de forma espontánea en este intervalo de tiempo, seguido de la escisión si la lesión se encontrase presente, esta conducta reduce del 55% al 18% el uso de procedimientos quirúrgicos para el tratamiento de mujeres que pertenecen a este grupo de edad.7,12,13 Si el resultado de la citología es positivo en pacientes mayores de 25 años, el diagnóstico de LIEAG se basa en una posterior colposcopia, biopsia de lesiones sospechosas, y tratamiento solo cuando se haya confirmado histológicamente la presencia de una LIEAG.6 La Organización Mundial de la Salud recomienda tres opciones de tratamiento para NIC disponibles en países de ingresos bajos y medios:6 1. Crioterapia 2. Escisión electroquirúrgica con asa (LEEP, siglas en inglés de loop electrosurgical excision procedure). 3. Conización con bisturí frío (CKC, siglas en inglés de cold knife cono). La conización por LEEP, es la técnica quirúrgica utilizada con mayor frecuencia para el tratamiento de LIEAG, ya que permite la confirmación histológica y la exclusión de la neoplasia invasiva, la evaluación de los márgenes de resección y la preservación de la fertilidad, aunque es una técnica segura, no se excluyen sus potenciales efectos adversos, que incluyen hemorragia, estenosis cervical, y la morbilidad relacionada con el embarazo. En consecuencia, la estricta selección de las pacientes se justifica para evitar procedimientos innecesarios.14,15 13 Se define como recurrencia a la lesión que se presenta a partir del primer año de seguimiento durante el cual tanto la citología como la colposcopía han sido negativas.16 Se han comparado los diferentes procedimientos terapéuticos para las LIEAG, evidenciando que la recurrencia se reduce probablemente con LEEP, aunque se han reportado menos tasas de complicaciones con crioterapia. En cambio, al hacer una comparación entre la CKC y LEEP la recurrencia se reduce con CKC, sin embargo, incrementa la predisposición a infecciones, daño a órgano vecino y parto pretérmino.17 El objetivo principal del seguimiento en las pacientes después de la realización de LEEP por LIEAG es la detección precoz de la enfermedad recurrente, debido al riesgo de progresión a carcinoma invasivo.18 El 15% (rango 5-25%) de las mujeres tratadas con LEEP por LIEAG presentan recurrencia, la cual es significativamente mayor después de un diagnóstico histopatológico inicial de NIC3 (10%) que tras un diagnóstico histopatológico de NIC2 (5%), la mayoría dentro de los 2 años post-tratamiento.8,18,19 Sin embargo, el riesgo de desarrollar recurrencia se ha incrementado de 10 a incluso 25 años, lo que requiere un seguimiento y un nuevo tratamiento una vez que las lesiones han sido identificadas.8,20 La NIC recurrente puede resultar del tratamiento inadecuado de las lesiones cervicales precancerosas o de su fracaso, re-infección con un tipo de VPH-AR, erradicación incompleta de las infecciones por VPH latentes o persistencia a largo plazo de las infecciones por VPH-AR no asociados con la lesión cervical tratada previamente.3,21 O.K. Vintermyr et al. reportaron persistencia de VPH-AR en 95.9% de las pacientes con recurrencia, de los cuales el 74.5% eran genotipos 16 y 18.22 La ASCCP recomienda repetir la prueba citológica a los 6, 12, y 24 meses después del tratamiento inicial por LIEAG y, si es necesario, después cada año hasta tres frotis normales consecutivos, posteriormente las mujeres vuelven a seguimiento citológico basado en la población de detección; sin embargo existen países donde el seguimiento se extiende antes de reconsiderar un retorno a la 14 revisión de rutina, tal es el caso de Reino Unido que otorga un seguimiento anual durante nueve años, y Estados Unidos que recomienda incluso la citología anual por lo menos 20 años.3,8,21 La vigilancia post-tratamiento combinando las pruebas de citología y la prueba del VPH-AR “co-test”, da como resultado un valor predictivo negativo de más del 99% para detectar a las mujeres en riesgo de desarrollar LIEAG post- tratamiento.21 Debido a la variación inter-observador como parte de la detección temprana del cáncer cervicouterino en el diagnóstico histopalógico de las lesiones cervicales intraepiteliales, se han propuesto varios biomarcadores de transformación asociados con el VPH, tales como la proteína de la cápside del VPH L1, p16 INK4a, Ki-67 y otros que tienen como propósito su uso en citología o en muestras histológicas, permitiendo identificar la existencia o ausencia de precursores de cáncer cervical.23,24 La proteína de la cápside L1 del VPH representa alrededor del 90% de la proteína total en la superficie del virus, evidente durante la fase reproductiva de la infección de todos los tipos de VPH. En el 2003, Melsheimer et al., demostraron que la mayor parte de los VPH asociados a LIEBG expresan proteína de la cápside L1 del VPH, pero en LIEAG esta proteína no se encuentra. Por lo que ha sido considerada un marcador para predecir el pronóstico de lesiones NIC.24 p16 es una proteína reguladora del ciclo celular que induce la detención del mismo en condiciones fisiológicas normales (es decir, proteína supresora de tumores), se expresa a un nivel muy bajo y es casi indetectable por inmunohistoquímica.23,25 Los genes del VPH implicados en la transformación neoplásica son E6 y E7. El oncogén E7 interactúa con la proteína del retinoblastoma (pRb), primer gen supresor de tumores, que impide que la célula entre en la fase S del ciclo celular. El oncogén E6 favorece la destrucción de la p53 (proteína supresora tumoral), la acción sinérgica de E7 (inhibiendo pRb) y E6 (degradando p53) produce la activación del ciclo celular, resultando en una potente combinación oncogénica.4 La sobreexpresión anormal de p16 se 15 produce como resultado de la inactivación funcional de la pRb por el oncogén E7 del VPH.25 Tsoumpou et al. observaron tinción difusa de p16 en muestras histológicas: 2% en las biopsias normales, 38% en los NIC1, 68% en los NIC2 y 82% en los NIC3.2 Ki-67 es un marcador de proliferación que se expresa en todas las fases del ciclo celular, excepto G0 (es decir, las células en reposo). Es una proteína nuclear necesaria para el ciclo de división celular. Como biomarcador, puede proporcionar un índice de la fracción de crecimiento de las células.25 La combinación inmunohistoquímica de L1 / p16 y p16 / Ki-67 en biopsias cervicales son útiles en el diagnóstico precoz y como marcadores pronóstico de las lesiones precancerosas.26 El reconocimiento de la fuerte relación causal entre la infección cervical persistente con el VPH-AR y la aparición de cáncer cervicouterino, ha desarrollado una serie de pruebas de ADN del VPH.27 La detección de VPH-AR, se considera útil en tres aplicaciones clínicas: 1) como prueba de la clasificación para seleccionar las mujeres, cuya citología es anormal, para el diagnóstico y tratamiento; 2) como una prueba de seguimiento para predecir curación o fracaso del tratamiento; y 3) como prueba de detección primaria, solos o en combinación con la citología cervical para detectar lesiones precancerosas del cuello uterino y para descartarlo en la población predominantemente saludable.28En el 2011, el NHSCSP anunció la introducción de la prueba de ADN del VPH a efectos de clasificación y prueba de curación, 6 meses después de que una mujer ha sido sometida a un tratamiento para NIC y de esta forma evaluar si requiere una evaluación adicional o si puede ser egresada continuando la detección cada 3 años. Se han utilizado sistemas basados en microarreglos de ADN, reacción en cadena de polimerasa (PCR), prueba de ADN para el VPH (HDC) y captura de híbridos 2 (HC2), como métodos de genotipificación del VPH, observándose un riesgo significativamente mayor de enfermedad recurrente después de la conización con LEEP en VPH-AR.18,21 16 Los genotipos de VPH más frecuentemente asociados en pacientes con LIEAG recurrente son: VPH-16 (54,1%), VPH-18 (16,2%), VPH-58 (8,1%), y VPH-31 (8,1%).1,18,29 Los estudios epidemiológicos han demostrado que existen otros cofactores de riesgo que interaccionan con el VPH para recurrencia posterior a la conización con LEEP: Inmunosupresión. Tanto las mujeres con infección por VIH, como con inmunosupresión farmacológica (p. ej., tratamiento inmunosupresor para evitar el rechazo en trasplantes o atenuar la respuesta inmunológica en enfermedades autoinmunes) presentan un riesgo significativamente mayor de desarrollar NIC, con un incremento en la extensión de las lesiones y complicación multicéntrica del tracto genital inferior, involucrando vulva y vagina. La prevalencia podría ser tan alta como 20% a 40% entre estas mujeres, que al incluir el hábito tabáquico poseen mayor susceptibilidad y persistencia a la infección adquirida. La tasa de recurrencia se eleva desde un 20% hasta un 75% en relación con el bajo nivel inmunológico, como el observado en pacientes infectadas por el VIH con un bajo recuento de linfocitos T (CD4). Las tasas de recurrencia en mujeres con inmunosupresión se han reportado independientemente del tipo de tratamiento recibido, incluso después de la histerectomía.8,9 Tabaco. El fumar podría resultar en una mayor susceptibilidad a la infección, mayor persistencia o recurrencia de la infección adquirida, e incluso se ha estudiado su acción como cofactor al promover el desarrollo de la infección por VPH en mujeres con LIEAG.13 El principal efecto consiste en la disminución de las células de Langerhans o presentadoras de antígenos, con la consiguiente interferencia en la respuesta inmunológica frente al VPH, favoreciendo la persistencia viral.4 Anticonceptivos hormonales orales (ACO). El trabajo realizado por la International Agency for Research on Cancer (IARC) en los últimos 15 años ha sugerido que las hormonas esteroideas presentes en los ACO pueden aumentar la actividad de transformación de oncogenes VPH, la promoción de la infección y la persistencia de la lesión. Fue recientemente demostrado que 17 las personas que usan métodos anticonceptivos en base a hormonas tenían menos probabilidades de curación en comparación con individuos que no usan anticonceptivos a base de hormonas, independientemente del comportamiento sexual y la colpocitología diagnóstica.8 Infecciones cervicales. Diversas cervicitis, especialmente las producidas por chlamydia trachomatis, gonococo, virus del herpes simple o trichomonas vaginalis, incrementan el riesgo para VPH y, probablemente el riesgo de neoplasia cervical.4 Multiparidad. La elevada paridad favorece el mantenimiento de la zona de transformación durante largo tiempo en el ectocérvix, lo que facilita la exposición al VPH. También se ha sugerido que determinados factores hormonales asociados a la gestación pueden incrementar la replicación del VPH. En mujeres VPH positivas con antecedente de cinco embarazos o más, el riesgo de presentar NIC3 o cáncer invasivo se multiplica por tres en relación con mujeres con menos de cinco embarazos.4 Margen del Cono. Livasy et al. reportaron una tasa de recurrencia del 39% en mujeres con márgenes positivos después de LEEP, comparada con el 15% en mujeres con márgenes negativos. Aunque la destrucción del tejido causada por LEEP puede alcanzar una profundidad en el epitelio de 4 mm, en ocasiones no es suficiente para eliminar todas las glándulas endocervicales afectadas por Lesiones de Alto Grado.18 Por lo que un margen libre no siempre indica una escisión completa debido a las posibilidades de lesiones multifocales o muestra de tejido inadecuada debido a la conización.18,21 Legrado Endocervical (LEC): Se ha concluido que un LEC positivo realizado inmediatamente posterior al cono en NIC con márgenes positivos predice la persistencia o la enfermedad residual de NIC2 o NIC3; y en mujeres mayores de 30 años predice una mayor frecuencia de cáncer cervicouterino, afirmando que se deben reportan los márgenes y realizar rutinariamente LEC durante el cono diagnóstico. 18,21 La Tabla 1 muestra la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo, obtenidos en el estudio realizado por Kang et al., para diferentes pruebas predictoras de LIEAG recurrente post LEEP.18 18 En definitiva, el genotipo del VPH-AR es un marcador pronóstico fiable de la recurrencia o de la curación después de la realización de un cono LEEP para CIN2/ CIN3 y es más precisa que la citología endocervical o el estado de los márgenes.18 Tabla 1. Comparación de diferentes pruebas predictoras de Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado recurrente Variable Sensibilidad Especificidad VPP VPN Citología endocervical 24.3 96.7 30.0 95.6 Margen del cono 51.4 85.5 17.1 96.8 Carga viral Pre-LEEP por captura de híbridos RLU≥1 RLU≥10 RLU≥100 RLU≥1000 97.3 78.4 54.3 13.5 3.0 19.2 51.3 88.2 5.5 5.4 5.8 6.3 95.0 93.8 95.3 94.6 Seguimiento citológico 70.3 90.7 30.6 94.6 Post-LEEP HC2 97.3 93.1 45.0 99.8 Post-LEEP HDC 100 92.6 44.6 100 Mismo genotipo VPH-AR por HDC 100 97 66.1 100 Se presentan porcentajes. HC2, Captura de híbridos ensayo II-; HDC, Prueba de ADN para el VPH; VPH, Virus del papiloma humano; AR Riesgo alto; LEEP, escisión electroquirúrgica con asa; VPP, valor predictivo positivo; VPN, valor predictivo negativo; RLU, unidad relativa de luz Kang WD, et al. Am J Obstet Gynecol 2010;203(1):72 e1-6.18 19 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA El cáncer cervicouterino, continúa siendo uno de los problemas más graves para la salud y vida de las mujeres, no obstante, es una entidad prevenible si se detecta precozmente y se atiende de manera eficaz, por lo que se han instaurado diversos programas y pruebas de tamizaje, tales como la colposcopia, el estudio citológico y la detección de VPH de alto riesgo. Una minoría de las infecciones por VPH persistente puede dar lugar a lesiones precancerosas, que si no se tratan evolucionan a cáncer en 10 a 20 años. Aunado a la infección por VPH, se han estudiado diversos factores de riesgo para la recurrencia de las lesiones premalignas, tales como el tabaquismo, el uso de anticoncepción hormonal, el estado inmunológico, y el estado de los márgenes post-conización, lo que ha permitido dar un seguimiento más intensivo a este tipo de pacientes después de recibir tratamiento para evitar la reaparición y progresión a cáncer, ya que esta enfermedad no se limita al estado físico de la persona, también la afecta en la esfera emocional; así mismo, el alto costo de su atención representa no solo una carga financiera para sus familias, incluso puede mermar la economía de los países, por lo cual la prevención, diagnóstico y atención oportuna son fundamentales para enfrentar este problema de salud. Pregunta de Investigación ¿Cuál es la frecuencia de la LIEAG recurrente en las pacientes que presentan factores de riesgo tratadas con LEEP en el servicio de colposcopia del Hospital de Gineco-Obstetricia No. 4? 20 JUSTIFICACIÓN Es importante identificar la frecuencia de presentación de los factores de riesgo que se han reportado en la literatura como predisponentespara recurrencia de LIEAG en mujeres que han sido tratadas con LEEP en el HGO No. 4 “Luis Castelazo Ayala”, IMSS, para identificar correctamente pacientes de alto riesgo, de acuerdo a la prevalencia de estos factores en mujeres con LIEAG, permitiendo la detección de manera oportuna y previniendo el cáncer cervicouterino en las pacientes de este hospital. 21 OBJETIVOS Objetivo General Determinar la frecuencia de la LIEAG recurrente en las pacientes tratadas con LEEP que presentan factores de riesgo en el Hospital de Gineco-Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala”, IMSS. Objetivos Específicos 1. Describir las características demográficas de las pacientes incluidas en el estudio. 2. Describir la frecuencia de enfermedades crónico-degenerativas en la población de estudio. 3. Describir las principales características clínicas y demográficas de las pacientes que presentan recurrencia de LIEAG post-tratamiento con LEEP. 4. Identificar el o los factores de riesgo asociados con mayor frecuencia a la recurrencia de LIEAG. 5. Conocer el tiempo de aparición de la LIEAG recurrente después de realizado el cono LEEP. 22 MÉTODOS Diseño del Estudio Observacional, descriptivo, retrospectivo, transversal. Lugar o sitio de Estudio El estudio se llevó a cabo en el servicio de Colposcopía de la UMAE Hospital de Gineco-Obstetricia No 4, “Luis Castelazo Ayala”, IMSS, Delegación Sur en la Ciudad de México. Población de Estudio Pacientes con reporte histopatológico de LIEAG en Cono LEEP con factores de riesgo, atendidas en el servicio de Colposcopía de la UMAE HGO 4 “Luis Castelazo Ayala”, IMSS. Tamaño de la Muestra Pacientes tratadas con Cono LEEP y diagnóstico histopatológico de LIEAG, atendidas en el servicio de Colposcopía de la UMAE Hospital de Gineco- Obstetricia No 4 “Luis Castelazo Ayala”, IMSS, en el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2010 y el 31 de diciembre de 2015. Muestreo Muestreo de casos consecutivos. Criterios de Selección Criterios de Inclusión 1. Pacientes con diagnóstico de LIEAG en el reporte histopatológico del cono LEEP. 2. Pacientes con factores de riesgo para recurrencia de LIEAG. 3. Derechohabientes del IMSS. 4. Pacientes atendidas en el servicio de colposcopía de la UMAE HGO No. 4 “Luis Castelazo Ayala” durante el periodo comprendido de enero de 2010 a diciembre de 2015. 23 Criterios de Exclusión 1. Pacientes sin expediente clínico. Criterios de Eliminación 1. Pacientes que no tengan completa la información en el expediente clínico. 2. Pacientes que abandonaron el seguimiento posterior a la realización de cono LEEP. Definición Conceptual y Operacional de Variables Edad Tiempo transcurrido desde el nacimiento hasta el momento actual. Op: Número de años cumplidos al momento de la medición Lesión Intraepitelial de Alto Grado Diagnóstico histopatológico determinado al encontrar anormalidades del epitelio que afectan entre uno y dos tercios del epitelio (NIC2), hasta todo el espesor (NIC3), con mayor riesgo de transformación maligna. Op: Entidad consignada en el expediente como NIC2 o NIC3. Recurrencia Reaparición de la enfermedad en un mismo paciente. Op: Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado que se presenta a partir del primer año de seguimiento, durante el cual tanto la citología como la colposcopía han sido negativas después del cono LEEP. Factor de riesgo Rasgo, característica o exposición de un individuo que aumente su probabilidad de sufrir la enfermedad o lesión. Op: Característica identificada o referida por la paciente que predispongan a la aparición de LIEAG. Tiempo de recurrencia Tiempo desde la desaparición clínica e histológica de la lesión hasta la reaparición de las características clínicas y citológicas de LIEAG. 24 Op: Tiempo desde la desaparición de la lesión demostrada por colposcopía y citología hasta la reaparición de la lesión. Cono LEEP Método diagnóstico y terapéutico, empleado en casos de LIEAG, que permite determinar la extensión de la enfermedad. Op: Método de tratamiento al que se sometieron a las pacientes con LIEAG. Tabaquismo Enfermedad adictiva crónica que evoluciona con recaídas. Op: Consumo de tabaco, referido por la paciente. Anticonceptivos hormonales orales Método seguro y efectivo para evitar temporalmente el embarazo, contienen pequeñas cantidades de hormonas femeninas parecidas a las que produce el organismo de la mujer. Op: Uso de hormonas como método de planificación familiar referido por la paciente y documentado en expediente clínico. Inmunosupresión Supresión o disminución de las reacciones inmunitarias. Puede ser debida a la administración deliberada de fármacos inmunosupresores, o secundaria a procesos patológicos como inmunodeficiencias, tumores o malnutrición. Op: Disminución o supresión de las reacciones inmunitarias de la paciente debida a fármacos o procesos patológicos. Infección por VPH Enfermedad de transmisión sexual causada por el VPH Op: Presencia o diagnóstico del VPH. Margen del cono Distancia de las células tumorales y los bordes de la pieza de conización. Op: Presencia o ausencia de células tumorales en los bordes quirúrgicos del cono. 25 Legrado Endocervical Procedimiento para la extracción de células del conducto endocervical para biopsia. Op: Procedimiento realizado para la evaluación de las células endocervicales, consignado en expediente clínico. Enfermedad crónico-degenerativa Enfermedades de larga duración y por lo general de progresión lenta que afectan un órgano o función. Op: Enfermedad referida por el paciente, consignada en el expediente. La variable tiene la cualidad multidimensional al considerarse presente si alguna de las siguientes variables individuales es positiva: Diabetes Mellitus 2 (DM2), Hipertensión Arterial Sistémica (HAS), y otras que cumplan con la definición. Infecciones cérvico-vaginales Alteraciones de la ecología microbiológica que habitualmente resultan en uno o más de los siguientes síntomas: leucorrea, mal olor, ardor, prurito y dolor. Op: Enfermedad consignada en el expediente clínico evaluadas mediante cultivos vaginales. Operacionalización de Variables Variable Definición Indicador Estadística Descriptiva Estadística Inferencial Edad Cuantitativa Numérica Continua Independiente Años Medida de tendencia central y dispersión t de Student para muestras independientes Lesión Intraepitelial de Alto Grado (LIEAG) Cualitativa Dicotómica Independiente Sí o No Frecuencias y proporciones Ji cuadrada Recurrencia Cualitativa Nominal Dicotómica Dependiente Sí o No Frecuencias y proporciones Ji cuadrada Factor de riesgo Cualitativa Nominal Dicotómica Independiente Sí o No Frecuencias y proporciones Ji cuadrada 26 Tiempo de recurrencia Cuantitativa Numérica Escala Dependiente Meses Medida de tendencia central y dispersión t de Student para muestras independientes Cono LEEP Cualitativa Nominal Dicotómica Independiente Sí o No Frecuencias y proporciones Ji cuadrada Tabaquismo Cualitativa Nominal Dicotómica Independiente Sí o No Frecuencias y proporciones Ji cuadrada Anticonceptivos hormonales orales Cualitativa Nominal Dicotómica Independiente Sí o No Frecuencias y proporciones Ji cuadrada Inmunosupresión Cualitativa Nominal Dicotómica Interviniente Sí o No Frecuencias y proporciones Ji cuadrada Infección por VPH Cualitativa Nominal Dicotómica Independiente Sí o No Frecuencias y proporciones Ji cuadrada Margen del cono Cualitativa Nominal Dicotómica Independiente Positivo o Negativo Frecuencias y proporciones Ji cuadrada Legrado Endocervical Cualitativa Nominal Independiente -Normal -LIEBG -LIEAG -No graduable -No concluyente -Insuficiente -No se realizó Frecuencias y proporciones Ji cuadrada Enfermedadcrónico-degenerativa * Multidimensional Cualitativa Dicotómica Independiente Presente o Ausente Frecuencias y proporciones Ji cuadrada Infección cérvico-vaginal Cualitativa Nominal Dicotómica Independiente Sí o No Frecuencias y proporciones Ji cuadrada * Enfermedad crónico-generativa: Diabetes mellitus tipo 2, Hipertensión arterial sistémica, otras. 27 Estrategia de Trabajo Se solicitó autorización en el servicio de patología para la revisión de los reportes histopatológicos de conos LEEP realizados en el servicio de Colposcopía de la UMAE HGO 4 “Luis Castelazo Ayala” en el periodo comprendido del 1 de enero del 2010 al 31 de diciembre del 2015. Se identificaron a todas las pacientes que cumplieron los criterios de selección. En hoja de recolección de datos diseñada para tal fin, se integró la información de cada paciente a partir del expediente clínico y electrónico, posteriormente se capturo toda la información en una base de Excel realizando una revisión inicial para evitar errores de captura, finalmente se ejecutó un análisis estadístico. Análisis Estadístico Se presenta la estadística descriptiva con medidas de tendencia central y de dispersión de las variables cuantitativas; se presentan frecuencias absolutas y proporciones de las variables categóricas, cuyo análisis inferencial se realizó mediante la prueba Ji cuadrada o prueba exacta de Fisher según fuera apropiado. Procesamiento de Datos Los datos obtenidos se capturaron en un equipo de cómputo; el procesamiento de la información se realizó con el programa Microsoft Excel MSO versión vigente 16.0.6965.2058 32-bit, posterior a ello se usó el programa EpiInfo ver. 7.1.5.2, EpiInfo ver. 3.03a, para representación de los resultados utilizando cuadros y figuras. Hoja de Concentración de Datos Ver anexo 1. 28 ASPECTOS ÉTICOS La presente investigación fue diseñada de acuerdo a las normas éticas consideradas en la declaración de Helsinki de 1975 enmendada en 1989, así como a los códigos y normas Internacionales vigentes de las buenas prácticas de investigación.30 Esta es una investigación con riesgo mínimo, catalogada de acuerdo al Artículo 17 del Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud, en su Título Segundo De los Aspectos Éticos de la Investigación en Seres Humanos, Capítulo I Disposiciones Comunes. La confidencialidad, anonimato y privacidad de los datos del paciente, se mantienen de acuerdo al Artículo 21, en el Título Segundo y Capítulo I.31 Se realizó una búsqueda minuciosa de la literatura científica sobre el tema a realizar. Este protocolo fue sometido a evaluación por el Comité Local de Investigación y Ética en Investigación en Salud 3606 del Instituto Mexicano del Seguro Social y autorizado con el número R-2016-3606-26 (Anexo 2). Este protocolo fue realizado por personas científicamente calificadas y bajo la supervisión de un equipo de médicos clínicamente competentes y certificados en su especialidad. Este protocolo guarda la confidencialidad de las personas. Todos los autores firmaron una carta de confidencialidad sobre el protocolo y sus resultados, de manera que garantice reducir al mínimo el impacto del estudio sobre su integridad física, mental y su personalidad. Consentimiento Informado Por el tipo de estudio, al ser descriptivo, retrospectivo, con revisión de expedientes clínicos, no requiere consentimiento informado. 29 RECURSOS, FINANCIAMIENTO Y FACTIBILIDAD Recursos Humanos Responsable técnico y tutor principal de la tesis Dra. Janeth Márquez Acosta Médico Especialista en Ginecología y Obstetricia Ginecólogo Médico Colegiado. Médico Colposcopista. Coordinadora del Servicio de Colposcopía de la UMAE HGO No. 4 “Luis Castelazo Ayala”, IMSS. Investigadores asociados adscritos al IMSS Dra. Inova Campos Galicia Médico Especialista en Cirugía General Investigadora asociada adscrita a la Unidad de Investigación Médica en Medicina Reproductiva de la UMAE HGO No. 4 “Luis Castelazo Ayala”, IMSS. Dr. Oscar Zamorate Covarrubias Médico Especialista en Ginecología y Obstetricia Subespecialista en Oncología Ginecológica y Patología Mamaria Adscrito al servicio de Colposcopía de la UMAE HGO No. 4 “Luis Castelazo Ayala”, IMSS. Médico Residente y Tesista Dra. Lizeth Fabiola Núñez Hernández Médico Residente de la Especialidad de Ginecología y Obstetricia de la UMAE, HGO No. 4 “Luis Castelazo Ayala” IMSS. 30 Recursos materiales Reportes histopatológicos de conos LEEP, proporcionados por el servicio de patología. Expediente clínico y electrónico de la población de estudio. Hojas de papel bond, tamaño carta, las cuales fueron proporcionadas por los participantes del estudio. Lápiz y pluma Equipo de cómputo de cada uno de los participantes. Software para procesamiento de texto, base de datos y análisis estadístico proporcionado por los participantes del estudio. Financiamiento Este proyecto fue financiado con los recursos personales de los participantes del estudio. Factibilidad Este estudio fue factible de realizarse, ya que el hospital contó con la cantidad necesaria de pacientes, así como con los registros histopatológicos de conos LEEP en el periodo de estudio, la información sobre los factores de riesgo, características demográficas, tratamiento y seguimiento de las pacientes valoradas por el servicio de colposcopía de la UMAE HGO No. 4. 31 RESULTADOS La muestra de 147 mujeres presentó una edad promedio de 40.71 ± 9.17 años, con una edad mínima de 21 años y una máxima de 67 años. El inicio de la vida sexual activa (IVSA) mostró una edad promedio de 17.84 ± 2.65 años, cuyo mínimo y máximo fueron de 13 a 30 años de edad. En la escolaridad de las pacientes destaca el grado de secundaria en 63 casos (42.86%), y el grado de primaria en 24 casos (16.33%), así como el grado de bachillerato-preparatoria en 24 casos (16.33%); la categoría de carrera incluye a la carrera técnica (n = 13) y a la carrera comercial (n = 1); cada grado de escolaridad corresponde al curso completo o incompleto del mismo (Tabla 2). Tabla 2. Grado de escolaridad de la muestra Escolaridad n (%) Analfabeta 7 (4.76) Primaria 24 (16.33) Secundaria 63 (42.86) Bachillerato/Preparatoria 24 (16.33) Carrera 14 (9.52) Licenciatura 15 (10.20) Total 147 (100) El número de parejas sexuales presentó una mediana de 2, la mayor frecuencia fue para 2 parejas sexuales (n = 52, 35%, Figura 1). En los antecedentes gineco-obstétricos, las 434 gestas en 139 pacientes tuvieron una mediana de 2 embarazos, con mayor frecuencia para 2 y 3 embarazos (n = 40, 29%, para ambos, Figura 2); las 310 paras en 116 pacientes tuvieron una mediana de 2 partos, con mayor frecuencia igualmente de 2 partos (n = 43, 37%, Figura 3); las 66 cesáreas en 43 pacientes mostraron la mayor frecuencia para una cirugía obstétrica (n = 23, 53%, Figura 4); los 59 abortos en 44 pacientes mostraron la mayor frecuencia para un aborto (n = 33, 75%, Figura 5). Las medidas de tendencia central y dispersión pueden verse en la Tabla 3. 32 Figura 1. Número de parejas sexuales Figura 2. Número de gestas 33 Figura 3. Número de paras Figura 4. Número de cesáreas 34 Figura 5. Número de abortos Tabla 3. Antecedentes gineco-obstétricos Antecedente n Promedio Parejas sexuales 147 3.13 ± 3.68 (1 - 30) Gestas 139 3.12 ± 1.55 (1 - 10) Paras 116 2.67 ± 1.44 (1 - 8) Cesáreas 43 1.53 ± 0.40 (1 - 3) Abortos 44 1.34 ± 0.68 (1 - 4) Se muestra media ± DE (min - max) Las enfermedades crónico-degenerativas principales consideradas en los antecedentes fueron DM2 e HAS; además se tomaron en cuenta otras patologías solas o comórbidas en este rubro, incluidas las siguientes: Obesidad, dislipidemia, hipercolesterolemia, arritmia cardiaca, hipoacusia bilateral, epilepsia,hipotiroidismo, insuficiencia venosa, trombofilia, y antecedente de trombosis venosa profunda o de evento vascular cerebral. Los casos con enfermedades crónicas fueron 43 (29.25%), de los cuales 10 pacientes presentaban solo DM2 (6.8%), 10 pacientes únicamente HAS (6.8%), otras enfermedades crónicas en 12 pacientes (8.17%) y 11 con más de una ECD (7.48%) (Tabla 4). 35 Tabla 4. Distribución de enfermedades crónico-degenerativas ECD n (%) DM2 10 (6.8) HAS 10 (6.8) Otras ECD 12 (8.17) DM2, HAS 6 (4.08) DM2, HAS, otras ECD 1 (0.68) DM2, otras ECD 3 (2.04) HAS, otras ECD 1 (0.68) Total 43 (29.25%) DM2: Diabetes Mellitus Tipo 2, HAS: Hipertensión Arterial Sistémica, ECD: Enfermedades crónico-degenerativas (todas). Se presenta frecuencia (porcentajes) De los 147 pacientes, la condición de inmunosupresión se presentó en 8 pacientes (5.44%), entre las condiciones asociadas, la más frecuente fue artritis reumatoide en tratamiento con metotrexate (n = 4), seguida de lupus eritematoso sistémico en manejo con prednisona (n = 2), destaca sólo un caso de VIH positivo y un caso en quimioterapia por disgerminoma (Figura 6). El consumo de anticonceptivos hormonales se encontró en 36 casos (24.49%). Figura 6. Número de pacientes con inmunosupresión n= 4 n= 2 n= 1 n= 1 Artritis Reumatoide - Metotrexate Lupus Eritematoso Sistemico - Prednisona Quimioterapia VIH 36 El factor etiológico principal del estudio, la infección por el VPH, se confirmó positivo en 111 pacientes (75.51%) de 147 casos en estudio. El seguimiento de pacientes para determinar la recurrencia de LIEAG se realizó en 114 casos, mientras 33 pacientes aún continúan en evaluación; las características demográficas del subgrupo evaluable para recurrencia se observan en la Tabla 5; la recurrencia se confirmó en 10 casos (8.77%) de las 114 pacientes evaluables para este parámetro (Tabla 6). Tabla 5. Características de pacientes evaluables para recurrencia de LIEAG Generales ± DE Edad 40.94 ± 9.08 IVSA 17.81 ± 2.63 Gineco-obstétricos n ± DE Parejas sexuales 114 3.16 ± 3.43 Gestas 106 3.18 ± 1.60 Paras 88 2.72 ± 1.52 Cesáreas 49 1.53 ± 0.67 Abortos 37 1.35 ± 0.68 Escolaridad n (%) Analfabeta 6 (5.26) Primaria 17 (14.91) Secundaria 47 (41.23) Bachillerato/Preparatoria 21 (18.42) Carrera 10 (8.77) Licenciatura 13 (11.41) Total 114 (100) Se presentan media ( ̅) ± DE; y se presenta frecuencia (porcentaje) 37 Tabla 6. Características de los casos con recurrencia de LIEAG Generales ± DE Edad 36.90 ±10.66 IVSA 17.70 ± 2.50 Gineco-obstétricos n ± DE Parejas sexuales 10 2.20 ± 0.78 Gestas 7 2.10 ± 1.79 Paras 6 1.60 ± 1.71 Cesáreas 1 0.20 ± 0.63 Abortos 3 0.30 ± 0.48 Escolaridad n (%) Primaria 1 (10) Secundaria 4 (40) Bachillerato/Preparatoria 4 (40) Licenciatura 1 (10) Total 10 (100) Se presentan media ( ̅) ± DE; y se presenta frecuencia (porcentaje) Todos los casos con recurrencia fueron positivos a VPH con una asociación estadísticamente significativa con el factor etiológico (p = 0.0293, Tabla 7). Tabla 7. Casos con recurrencia de LIEAG y VPH Recurrencia No recurrencia Total VPH positivo 10 (8.77)§ 68 (59.65)§ 78 (68.42)‡ VPH negativo 0 (0.00)§ 36 (31.58)§ 36 (31.58)‡ Total 10 (8.77)† 104 (91.23)† 114 (100) Se muestra frecuencia (porcentaje). § Porcentaje del total de casos evaluables para recurrencia. † Porcentaje de recurrencia, ‡ Porcentaje de VPH Prueba Exacta de Fisher, p = 0.0293 38 Los factores de riesgo para la aparición de recurrencia de LIEAG en las 114 pacientes, se muestran en la Tabla 8. Los factores de riesgo positivos con mayor frecuencia en total fueron liderados por las infecciones cérvico-vaginales (n = 59, 52.21%), dentro de las cuales el microorganismo reportado con mayor frecuencia en los cultivos fue Gardnerella vaginalis, el segundo factor de riesgo en orden de frecuencia fue el tabaquismo (n = 52, 45.61%), seguido de los márgenes de cono positivos (n = 47, 41.23%), sin embargo, ninguno de ellos mostró significancia estadística en su asociación con recurrencia (p = 0.4280, 0.2427, 0.3440, respectivamente). El factor inmunosupresión se encontró en 6 casos, de los cuales 2 pacientes presentaron recurrencia, equivalentes a la mitad de los casos sin recurrencia con este factor (n = 4), con asociación estadísticamente limítrofe (p = 0.0862). Ninguna de las enfermedades crónico-degenerativas solas o en conjunto tuvieron asociación con la recurrencia. Los anticonceptivos hormonales fueron encontrados como el factor de riesgo más relevante asociado con recurrencia de LIEAG (p = 0.0020), que representaron 7 casos (70%) de las 10 pacientes con recurrencia de la lesión. Tabla 8. Factores de riesgo para recurrencia de LIEAG Factor de riesgo Recurrencia † No recurrencia † Total ‡ p ^ Tabaquismo 3 (5.77) 49 (94.23) 52 (45.61) 0.2427 Inmunosupresión 2 (33.33) 4 (66.67) 6 (5.26) 0.0862 ACO 7 (25.00) 21 (75.58) 28 (24.56) 0.0020* ECD - DM2 1 (6.67) 14 (93.33) 15 (13.16) 0.6104 ECD - HAS 1 (6.67) 14 (93.33) 15 (13.16) 0.6104 ECD - Otras 1 (7.69) 12 (92.31) 13 (11.40) 0.6812 ECD Todas 3 (8.57) 32 (91.43) 35 (30.70) 0.6339 Infecciones CeVa 6 (10.17) 53 (89.13) 59 (52.21) 0.4288 Márgenes del cono 3 (8.77) 44 (91.23) 47 (41.23) 0.3440 Se muestra frecuencia (porcentaje) de los casos positivos al factor. ACO: Anticonceptivos orales, CeVa: Cérvico-vaginales, ECD: Enfermedades crónico-degenerativas (todas), † Porcentaje de casos positivos al factor de riego ‡ Porcentaje de los casos evaluables de recurrencia (n = 114) ^ Prueba Exacta de Fisher * p < 0.05 39 El legrado endocervical quirúrgico (LECQX) se realizó en 101 pacientes evaluables para recurrencia, el hallazgo de LIEAG por el legrado presentó recurrencia sólo en 1 caso, mientras que 7 legrados con el estatus de normal presentaron recurrencia, equivalentes al 6.14% de todos los legrados. El resultado general del LECQX no mostró asociación alguna con la recurrencia de LIEAG (p = 0.9948, Tabla 9). Tabla 9. Legrado endocervical quirúrgico y recurrencia Estatus Legrados † Recurrencia ‡ Normal 82 (71.93) 7 (6.14) LIEAG 8 (7.02) 1 (0.88) No graduable 1 (0.88) 0 (0.00) No concluyente 1 (0.88) 0 (0.00) Insuficiente 9 (7.89) 1 (0.88) No se realizó 13 (11.40) 1 (0.88) Total 114 (100) 10 (8.77) Se muestra frecuencia (porcentaje) † Porcentaje de legrados ‡ Porcentaje del estatus Prueba Ji Cuadrada p = 0.9948 El tiempo de recurrencia de LIEAG de los 10 casos fue de 17 meses en promedio, la mayor parte de las recurrencias se presentaron a los 18 meses de seguimiento (n = 6, 60%, Tabla 10) Tabla 10. Tiempo de recurrencia de LIEAG Tiempo de recurrencia n (%) 12 meses 3 (30) 18 meses 6 (60) 24 meses 1 (10) Total 10 (100) 40 Del grupo de pacientes con recurrencia a 40% se les realizó 2° cono LEEP y continúan en seguimiento, a 40% se les realizo Histerectomía Total Abdominal y 20% abandono el seguimiento posterior a la realización de 2º cono LEEP, Figura 7. Figura 7. Seguimiento de pacientes con recurrencia de LIEAG 40% 40% 20% En seguimiento HTA Sin seguimiento 41 DISCUSIÓN Este trabajo de investigación refleja la experiencia asistencial de un solo sitio en la Ciudad de México, cuyos datos son una parte importante de la panorámica epidemiológica de la región durante 6 años. La persistencia de infección por VPH de alto riesgo, es considerado como un factor estadísticamente significativo de persistencia y un marcador temprano de fallo terapéutico; se ha descrito una prevalencia del 52% en población caucásica,32 hasta el 91% en población hispana.16 La metodología de este trabajo no consideró la persistencia como parámetro de evaluación. Sabemosque para que las pacientes desarrollen Lesión Intraepitelial Cervical, el VPH es un factor etiológico ampliamente reconocido,6 y que aunque no se haya demostrado o reportado positividad del virus, aún queda un margen de error desde el 2.7% de la carga viral hasta el 75.7% de la citología endocervical (Tabla 1), dada la sensibilidad de las pruebas para descartar la infección.18 En nuestra muestra de pacientes, los 10 casos con recurrencia fueron positivos a VPH, y representan el 9.01% de los 111 casos VPH-positivo. Si consideramos a la recurrencia como falla terapéutica en el presente estudio, dicha situación se presentó en el 8.77% de 114 pacientes evaluables para este fin, y de forma recíproca la tasa de éxito equivale al 91.23%. Esto es semejante a la tasa de éxito del 95%, y la tasa de falla terapéutica del 5 al 17% reportadas en la literatura.16 En el tiempo de recurrencia a 24 meses de seguimiento tras una resección quirúrgica en pacientes con NIC2-3, se ha reportado una recurrencia desde 1.8 hasta el 30%.16 El tiempo de recurrencia en nuestra serie presentó mayor frecuencia a los 18 meses, para el 60% de los 10 casos con reaparición de LIEAG. La tasa de recurrencia a 24 meses de la muestra completa (n = 147) fue del 6.8%, la tasa en las pacientes evaluables en seguimiento (n = 114) fue del 8.8% de recurrencia a 24 meses. Esta tasa es semejante a otro estudio en mujeres caucásicas con una tasa de recurrencia del 8% (6 de 72 casos).32 En el plazo de 12 meses, los 3 casos con recurrencia en nuestra serie representan el 2.6%, que es menor al 5.3% de recurrencia en 12 meses post-LEEP observado 42 en un reciente meta-análisis.17 En otra serie de 282 pacientes italianas a 10 años de seguimiento, la tasa de recurrencia a 24 meses con diversos métodos quirúrgicos fue de 16.3% a 33.3% con márgenes de cono negativos y positivos, respectivamente,15 comparado con estas proporciones nuestra tasa del 8.8% fue menor. El factor de riesgo demográfico de ACO fue muy relevante en nuestra muestra de estudio, estuvo presente en 7 de los 10 casos con recurrencia de LIEAG (70%), con una asociación significativa (p = 0.0020) y con un cálculo exploratorio de OR = 9.2, IC 2.20 - 38.72. Sin embargo, este resultado no concuerda con otras poblaciones que mostraron ningún caso de recurrencia en pacientes con NIC1, NIC2 o NIC3 que tomaban ACO,16 ni asociación con LIEAG.32 La respuesta inmunológica deficiente ha sido descrita en población hispana, como uno de los factores de riesgo comunes relacionados con la falla terapéutica, directamente relacionado con la persistencia o recidiva de la neoplasia cervical intraepitelial.16 La recurrencia de LIEAG en nuestro estudio se encontró en 2 de 6 casos (33%) con el factor inmunosupresión presente, cuya asociación fue limítrofe desde el punto de vista estadístico (p = 0.0862). La positividad de los márgenes del cono ha demostrado ser un factor predictor de recurrencia, con una incidencia del 25 al 52% de los tratamientos quirúrgicos.16,33 La proporción internacional concuerda con nuestra muestra, los márgenes del cono con positividad se presentaron en 41.23%, pero resultó ser un factor no asociado con la recurrencia (p = 0.3440). Las enfermedades crónicas consideradas en nuestra serie de pacientes, no mostraron asociación alguna con la recurrencia de LIEAG. La prevalencia de enfermedades crónico-degenerativas fue de 29.25%, desglosada para de los DM2 6.8%, HAS en 6.8%, otras enfermedades crónicas 8.17% y más de una ECD 7.48%. No encontramos datos relevantes en la literatura que hablen de alguna asociación entre estos diagnósticos, fue de nuestro interés establecer estas prevalencias como parte de los datos epidemiológicos regionales. Los resultados en este estudio exponen una fortaleza de validación geográfica, para la determinación de factores de riesgo de recurrencia de LIEAG; 43 es evidente la limitante de validación externa de los factores de riesgo y la tasa de recurrencia que se muestran diferentes a las referencias internacionales. Confirmamos con los datos recabados que el factor etiológico de VPH se asocia significativamente con la recurrencia de LIEAG, que los anticonceptivos hormonales representaron un factor de riesgo significativo para la recurrencia de la lesión, y que la condición de inmunosupresión es un factor que debe ser considerado en la evaluación del riesgo de recurrencia de una lesión intraepitelial, en los primeros 2 años posteriores a la resección quirúrgica. 44 CONCLUSIÓN La tasa de recurrencia de la LIEAG en 114 pacientes sometidas a LEEP, fue de 8.77% a 24 meses en el HGO No. 4 “Luis Castelazo Ayala”. Los factores de riesgo encontrados con más frecuencia en las pacientes evaluables para recurrencia fueron las infecciones cérvico-vaginales, seguidas del tabaquismo y de los márgenes de cono positivos; mientras el factor de riesgo más relevante asociado con la recurrencia de LIEAG fue el uso de anticonceptivos hormonales, presente en 7 de los 10 casos con recurrencia de la lesión intraepitelial. 45 REFERENCIAS 1. Chiang YC, Cheng WF, Chen YL, Chang MC, Hsieh CY, Lin MC, et al. High- risk human papillomavirus, other than type 16/18, in predominantly older Taiwanese women with high-grade cervical preinvasive lesions. Taiwan J Obstet Gynecol 2013;52(2):222-6. 2. Izadi-Mood N, Sarmadi S, Eftekhar Z, Jahanteegh HA, Sanii S. Immunohistochemical expression of p16 and HPV L1 capsid proteins as predictive markers in cervical lesions. Arch Gynecol Obstet 2014;289(6):1287-92. 3. Rositch AF, Soeters HM, Offutt-Powell TN, Wheeler BS, Taylor SM, Smith JS. 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Ghaem-Maghami S, Sagi S, Majeed G, Soutter WP. Incomplete excision of cervical intraepithelial neoplasia and risk of treatment failure: a meta- analysis. Lancet Oncol 2007;8(11):985-93. 49 ANEXOS 50 ANEXO 1. HOJA DE CONCENTRACIÓN DE DATOS Nombre: _____________________ NSS: ______________________ No: ______ Edad: _______ Escolaridad: ___________________ Diagnostico: ___________________ Fecha de cono: ________________ Antecedentes Gineco Obstétricos IVSA: _______ NPS: _______ Gestas: _______ Partos: _______ Cesáreas: _____ Abortos: ______ Ectópicos: ____ Método de planificación: ________ Factores de riesgo Tabaquismo: Si No ACO Si No Inmunosupresión Si No Factor de inmunosupresión: ___________________ Crónico degenerativo Si No ¿Cuál?: ___________________ Infección cervicovaginal Si No Microorganismo aislado: _______________________ Resultados del cono Folio RHP: _________ RHP: _____________________________________________________________________ Márgenes del cono: Positivos Negativos Resultado de LEC: _____________________ Control 6 meses Control 12 meses Colposcopia __________________________ ________________________________ PAP __________________________ ________________________________ LEC __________________________ ________________________________ Biopsia __________________________ ________________________________ Control 18 meses Control 24 meses Colposcopia __________________________ ________________________________ PAP __________________________ ________________________________ LEC __________________________ ________________________________ Biopsia __________________________ ________________________________ Recurrencia Si No Tiempo de recurrencia: ___________________________ Seguimiento: ____________________________________________________________ Observaciones: __________________________________________________________ Dirección de Prestaciones Médicas iUntdad de Educación Invesiigaclon y Po I "ticas de Salud Coordi ación de Inve&tigaci6n en Salud Dictamen de Autorizado Comité Local de I nves tigación y É tic a en 1 nves tigación en Salud 3606 con número de reg is tro 13 CI 09 010 173 ante CO FEPRIS HOSPITAL DE GINECO OBSTETRICIA NUM . 4 LU IS CASTELAZO AYALA, D.F . SUR FECHA 27/06/20 16 DRA. lANETH MáRQUEZ ACOSTA PRESENTE Tengo el agrado de notificarle, que e l protoco lo de inve st igación con título: Recurrencia de la Lesión Intraepitelial Escamosa de Alto Grado en pacientes con factores de riesgo sometidas a LEEP (Loop Electrosurgical Excision Procedure) en el Hospital de Gineco- Obstetricia No. 4 "Luis Castelazo Ayala" de enero del 2010 a diciembre del 20 1 5 que sometió a consideración de este Comité Local de Investigación y Ética en Investigación en Salud, de acuerdo con las recomen daciones de sus integrantes y de los revisores, cumple con la calidad metodológica y los requerimientos de Ética y de investigación, por lo que el d icta men es A U T O R 1 Z A O O , con e l número de registro institucional: Núm. de Regist ro R- 2016- 3606- 26 ATENTAMENTE UG 1/1 t OR.(A). OSCAR MENO ALVAREZ Presidente del Comité Local de Investigación y Ética en Investigación en Salud No. 3606 IMSS Portada Índice General Resumen Marco Teórico Planteamiento del Problema Pregunta de Investigación Justificación Objetivos Métodos Resultados
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