Susceptibilidad in vitro de Enterobacterias MDR a Ceftolozano-Tazobactam en pacientes pediátricos

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 
TES I S 
"Susceptibilidad in vitro de Enterobacterias 
multidrogoresistentes a Ceftolozano-Tazobactam (C/T) en 
muestras clinicas de pacientes pediátricos" 
PARA OBTENER EL TíTULO DE ESPECIALISTA EN 
INFECTOLOGíA PEDIÁTRICA 
r 
P R E S E N TA: 
Dra. Karelyn Dávalos Rosas 
DIRECTORA DE TESIS: Dra. Martha J. Avilés 
Ciudad de México, Febrero 2020 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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HOJA DE FIRMAS 
DR SARBELlO MORENO ESPINOSA 
DIRECTOR DE ENSEÑANZA Y DESARROLLO ACADÉMICO 
DRA MARTHA AVILÉS ROBLES 
JEFE DE SERVICIO INFECTOLOGíA PEDIÁTRICA 
Página 2 
DEDICATORIA 
Esta tesis está dedicada en primer lugar a mis padres, mis maestros de vida, ejemplo a 
seguir y principales impulsores. Por su apoyo incondicional, por enseñarme que con 
esfuerzo y dedicación puedo lograr todo aquello que sueñe y principalmente por 
forjarme como persona. Sin ustedes yo no sería nadie. 
A mis hermanos, por su apoyo incondicional y siempre creer en mí. 
A mi futuro esposo Vladimir, por tu amor, apoyo incondicional y palabras de aliento para 
continuar haciendo lo que más amo a pesar de las dificultades. 
A mi directora de tesis, Dra. Martha Avilés, por ser un ejemplo como persona y 
profesional, por su enseñanza académica y de vida, un ejemplo a seguir. 
A las químicas Isabel y Carmen, por que sin sus enseñanzas y apoyo no habría logrado 
concluir este proyecto. 
Y por supuesto, a mi querida Maricarmen, mi madre adoptiva Infectológica, por 
brindarme tanto cariño y cuidarme en este camino. 
A todos ustedes, infinitas ¡GRACIAS! 
Página �3
INDICE 
RESUMEN …………………………………………………………………………………… 5 
INTRODUCCIÓN ……………………………………………………………………………. 7 
ANTECEDENTES …………………………………………………………………………… 8 
MARCO TEÓRICO ………………………………………………………………………….. 9 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA …………………………………………………….. 20 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ………………………………………………………… 20 
JUSTIFICACIÓN ……………………………………………………………………………. 21 
OBJETIVOS ………………………………………………………………………………….. 21 
MÉTODOS ……………………………………………………………………………………. 22 
DESCRIPCIÓN DE LAS VARIABLES …………………………………………………….. 23 
ANÁLISIS ESTADÍSTICO ………………………………………………………………….. 23 
RESULTADOS ……………………………………………………………………………….. 24 
DISCUSIÓN ………………………………………………………………………………….. 29 
CONCLUSIÓN ……………………………………………………………………………….. 30 
LIMITACIONES DEL ESTUDIO ……………………………………………………………. 31 
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ……………………………………………………… 31 
BIBLIOGRAFÍA …………………………………………………………………………….… 32 
. 
ANEXOS ……………………………………………………………………………………… 34 
Página �4
RESUMEN 
Introducción. 
La resistencia antimicrobiana es un problema de salud pública a nivel mundial, 
causando hasta 23,000 muertes al año. Su tratamiento se encuentra limitado por falta 
de desarrollo de nuevos antibióticos, especialmente en población pediátrica. 
Ceftolozano/tazobactam es un antibiótico novedoso, una cefalosporina de nueva 
generación asociado a un inhibidor de las !-lactamasas que ha sido aprobado en 
adultos para el tratamiento de infecciones de vías urinarias complicadas e infecciones 
intra-abdominales causadas por Enterobacterias multidrogoresistentes pero aún no 
existen estudios que prueben su eficacia y seguridad en pacientes pediátricos. 
Objetivos. 
1. Evaluar la susceptibilidad in vitro de E. coli y K. pneumoniae a Ceftolozano-
tazobactam, en muestras clínicas de sitios estériles de pacientes pediátricos. 
2. Reportar el perfil de susceptibilidad de las cepas de Enterobacterias MDR 
encontradas en el Hospital Infantil de México Federico Gómez. 
Metodología 
Es un estudio de ciencia básica, analítico y descriptivo, el cual se realizó en cepas de 
E. coli y K. pneumoniae que cumplieron la definición de MDR, aisladas de muestras 
clínicas de pacientes del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Las cepas 
seleccionadas fueron evaluadas por el método de Kirby Bauer para conocer su 
susceptibilidad a Ceftolozano/Tazobactam, midiendo el halo de inhibición formado y 
considerando como valores de referencia los establecidos por el Clinical Laboratory 
Standards Institute® (CLSI) 2018. 
Resultados 
Se analizaron 60 cepas de E. coli y K. pneumoniae obtenidas de hemocultivos 
periféricos y centrales, de los cuales un 83.33% fueron sensibles a Ceftolozano/
tazobactam (susceptibilidad del 90% para E. coli y 76.6% para K. pneumoniae). 
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El grupo de antibióticos con mayor porcentaje de cepas susceptibles fueron los 
carbapenémico, mientras que los grupos con mayor porcentaje de resistencia fueron 
las cefalosporinas de tercera generación, inhibidores de la vía de los folatos y 
penicilinas. 
De forma similar a la literatura, todos los aislamientos evaluados fueron cepas 
productoras de !-lactamasas de espectro extendido. En cuanto a la susceptibilidad a 
Ceftolozano/tazobactam, nuestros resultados difieren de lo reportado en la literatura 
mundial, ya que encontramos menor porcentaje de susceptibilidad para E. coli y K. 
pneumoniae. Sin embargo, el tamaño de la muestra que fue pequeño puede explicar la 
variación en resultados. 
Conclusión 
Con base en nuestros resultados, el uso de Ceftolozano/Tazobactam en el tratamiento 
de bacteriemias por E. coli y K. pneumoniae productoras de BLEE podría ser una 
opción terapéutica pero previamente se deben realizar ensayos clínicos 
correspondientes. 
Página �6
INTRODUCCIÓN 
 
 La presencia de !-lactamasas de espectro extendido (BLEE) por Enterobacterias 
les confiere resistencia a penicilinas y cefalosporinas y frecuentemente co-existe con 
mecanismos de resistencia a otros grupos de antibióticos. La resistencia 
antimicrobiana es un problema muy complejo a nivel mundial, con variación de la 
prevalencia de E. coli y K. pneumoniae productoras de BLEE. Su principal incidencia se 
reporta en Asia, especialmente para E. coli. Latinoamérica ha mostrado una creciente 
incidencia de las mismas con predominio de K. pneumoniae. 
 La Organización Mundial de la Salud (OMS) ha incluido a E. coli y K. 
pneumoniae en un grupo de siete microorganismos con especial relevancia 
epidemiológica ya que son responsables tanto de infecciones adquiridas en la 
comunidad como de infecciones asociadas a los cuidados de la salud. El tratamiento de 
pacientes infectados por estos microorganismos con dicha característica se ve limitado 
al existir pocas opciones terapéuticas con lo que se deteriora su pronóstico y resultado 
clínico, se eleva la mortalidad y se consume mayor cantidad de recursos en salud. 
 La población pediátrica se encuentra actualmente desprotegida contra esta 
amenaza mundial, ya que existe un número muy limitado de antibióticos aprobados 
para este grupo, entre ellos se encuentran los carbapenémico y polimixinas. Mismos 
que se utilizan como opciones terapéuticas finales en caso de falta de respuesta 
clínica, en especial el último, ya que su uso confiere alteraciones metabólicas 
inherentes a su mecanismo de acción que pueden deteriorar aun más el estado general 
de un paciente que ya se encuentra en estado de gravedad. 
 Ceftolozano/Tazobactames una cefalosporina nueva asociada a un inhibidor de 
las !-lactamasas, cuyo uso se ha enfocado en microorganismos con dicho mecanismo 
de resistencia. Sin embargo, se carecen de estudios sobre su efecto y seguridad en 
niños por lo que su uso no ha sido aprobado. 
Página �7
ANTECEDENTES 
 La resistencia a antibióticos es una de las amenazas en salud pública más 
importantes de nuestros tiempos. Cada año, se estima que más de dos millones de 
personas solo en los Estados Unidos adquieren infecciones que son resistentes a 
antibióticos, lo cual resulta en al menos 23,000 muertes al año.14 
 Con la finalidad de combatir esta amenaza, los Centros para el Control y 
Prevención de enfermedades (CDC) desarrollaron la Estrategia Nacional para Combatir 
las Bacterias Resistentes a Antibióticos (CARB).14 La estrategia se basa en cinco metas 
que se esperan cumplir en un periodo de 5 años, son las siguientes: 
1. Disminuir la emergencia de bacterias resistentes y prevenir su diseminación 
2. Reforzar la vigilancia epidemiológica nacional para combatir las resistencias 
3. Avanzar en el desarrollo y uso métodos de diagnóstico rápidos e innovadores para 
la identificación y caracterización de bacterias resistentes 
4. Acelerar la investigación básica y aplicada así como el desarrollo de nuevos 
antibióticos, estrategias terapéuticas y vacunas 
5. Mejorar la colaboración internacional y capacidades para la prevención de la 
resistencia a antibióticos, vigilancia, control e investigación y desarrollo de 
antibióticos 
 Desde el 2015, los CDC reconocen a las enterobacterias MDR con una 
amenaza urgente, es por ello que con la implementación de las estrategias antes 
mencionadas, esperan reducir en un 60%, las infecciones por Enterobacterias 
resistentes a carbapenémicos adquiridas en el ámbito hospitalario.14 
 Es importante resaltar que las bacterias inevitablemente desarrollaran formas de 
resistencia a antibióticos, es por ello que la vigilancia se complementa con esfuerzos 
para detener la diseminación de resistencias a través de medidas de control que 
prevengan en primer lugar el desarrollo de infecciones y al mejorar el uso de 
antibióticos para asegurar que permanezcan siendo efectivos. 
Página �8
MARCO TEÓRICO 
 El descubrimiento de las bacterias al final del siglo XIX estimuló la investigación 
de estrategias de prevención y terapéutica; sin embargo, el éxito del tratamiento llegó 
medio siglo después con la introducción de los antibióticos.7,8 
 
Los antibióticos han revolucionado la medicina en muchos aspectos y han salvado 
muchas vidas; su descubrimiento fue un punto de corte en la historia humana. 
Desafortunadamente, el uso de esos medicamentos se ha acompañado de la rápida 
aparición de cepas resistentes.7,8 
 
El termino antibiótico fue inicialmente propuesto por Selman Waksman, es una simple 
descripción de su uso, un efecto laboratorial o la actividad de un compuesto químico. 
Actualmente se denomina antibiótico a cualquier clase de molécula orgánica que inhibe 
o mata microbios por interacciones específicas con blancos bacterianos, sin considerar 
la fuente del compuesto o clase. Así, los compuestos completamente sintéticos, 
también son considerados antibióticos, ya que cumplen con las características 
anteriormente mencionadas.7,8 
 
 Las mejoras en la producción de antibióticos ha proporcionado compuestos 
considerablemente menos costosos que ha propiciado su uso genérico y sin 
prescripción. El costo actual de los antibióticos más antiguos y mas frecuentemente 
utilizados se debe muy probablemente a su manufactura. El planeta se encuentra 
saturado de estos agentes tóxico, lo cual por supuesto, ha contribuido 
significativamente a la selección de cepas resistentes.7,8 
 El desarrollo de resistencias bacterianas es el resultado de muchos años de 
presión antibiótica por uso inadecuado, abuso e subuso. Aun bajo el más estricto 
control, el desarrollo de resistencia bacteriana es un hecho inevitable, mismo que 
podemos confirmar históricamente con la descripción de la aparición de la primer 
penicilinasa incluso antes de la comercialización de la penicilina como agente 
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terapéutico. Muchos de los patógenos asociados a epidemias de enfermedades 
humanas han evolucionado a formas multidrogoresistentes, secundario al uso 
indiscriminado de antibióticos.7,8 
 El término superbacterias (inicialmente utilizado), se refiere a microorganismos 
que implican incremento de morbilidad y mortalidad, por mutaciones que los dotan con 
altos niveles de resistencia a antibióticos específicos para su tratamiento; por ende, las 
opciones terapéuticas se ven reducidas, se prolonga la estancia intrahospitalaria e 
incrementan costos.7,8 
 La epidemiología de las bacterias responsables de las infecciones en pacientes 
hospitalizados ha cambiado dramáticamente en las últimas décadas con el incremento 
de resistencia a antibióticos.7,8 
 La resistencia a múltiples antimicrobianos en bacterias patógenas se ha 
convertido en una amenaza de salud pública al haber cada vez menos opciones 
disponibles para el tratamiento de las infecciones por estas bacterias y, en ocasiones 
no lo hay.7,8 
BETALACTAMASAS 
 La hidrólisis de los !-lactámicos por !-lactamasas es el mecanismo mas común 
de resistencia a esta clase de antibióticos en bacterias Gram negativas de importancia 
clínica. La producción de !-lactamasas se sospecha en bacterias Gram negativas que 
muestran resistencia a los !-lactámicos.2,8 
 La clasificación de las !-lactamasas tradicionalmente se ha basado en las 
características funcionales de las enzimas o su estructura primaria. La clasificación 
más simple es por secuenciación de proteínas, donde las !-lactamasas se clasifican en 
Página �10
cuatro clases moleculares, A, B, C y D. Las clases A, C y D incluyen enzimas que 
hidrolizan los sustratos al formar una acil-enzima través del sitio activo de serina, 
mientras que las clase B son metaloenzimas que utilizan al menos un sitio activo con 
zinc para facilitar la hidrolisis de los !-lactámicos.2,8 
 La clasificación funcional provee la oportunidad de relacionar las variantes 
enzimáticas a su rol clínico.8 
Clasificación funcional: 
Grupo 1. Cefalosporinasas. 
 Pertenecen a la clase molecular C que se codifica en los cromosomas de 
muchas Enterobacteriaceae. Son mucho mas activas en las cefalosporinas y son 
resistentes a la inhibición por ácido clavulánico y activos sobre cefamicinas como la 
Cefoxitina. Tienen gran afinidad por el Astreonam. Algunos microorganismos como 
Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens y Pseudomonas 
aeruginosa, la expresión de AmpC es baja pero inducible por exposición a ciertos beta-
lactámicos como Amoxicilina, Ampicilina, Imipenem y Ácido Clavulánico. Cuando se 
producen en grandes cantidades, especialmente en hospederos con acumulo limitado a 
!-lactámicos, las enzimas del grupo 1 pueden proveer resistencia a carbapenémicos, 
especialmente Ertapenem.2 
 El nuevo subgrupo 1e es una variante del grupo 1 con mayor actividad contra 
Ceftazidima y otros oxyimino-!-lactámicos como resultado de sustituciones de 
aminoácidos, inserciones o deleciones. Se denominan AmpC de espectro extendido.2 
Grupo 2. Serin !-lactamasas. 
 Pertenecen al grupo funcional 2 e incluye las clases moleculares A y D, 
representan el grupo mas grande de las !-lactamasas debido a la creciente 
Página �11
identificación de !-lactamasas de espectro extendido en los últimos 20 años. El 
subgrupo 2a, las penicilinasas, representa un grupo pequeño de !-lactamasas con 
espectro reducido y principalmente contra cocos Gram positivos. Hidrolizan la 
bencilpenicilina y muchos de sus derivados con pobre hidrolisis sobre cefalosporinas, 
carbapenémicos y monobactámicos, con excepción de la fácil hidrólisis de nitrocefina. 
 Las !-lactamasas del subgrupo 2a son inhibidas por el ácido clavulánicoy 
tazobactam con una concentración mínima inhibitoria (CMI) del 50% de <1µM.2 
 El subgrupo 2b hidroliza bien las penicilinas y cefalosporinas de primera 
generación y se inhiben fuertemente por ácido clavulánico y tazobactam. Incluyen las 
enzimas TEM-a, TEM-2 y SHV-1 que representan las !-lactamasas más comunes 
mediadas por plásmidos e identificadas desde 1970 y 1980. El subgrupo 2be 
comprende las !-lactamasas de espectro extendido, son enzimas de amplio espectro 
con actividad contra penicilinas y cefalosporinas del subgrupo 2b que además, 
hidrolizan uno o más oxyimino-!-lactámicos, como cefotaxima, ceftazidima y astreonam 
en porcentaje >10% que las penicilinas. Característicamente, las !-lactamasas del 
subgrupo 2be continúan siendo sensibles a la inhibición por ácido clavulánico, una 
característica que ayuda a su diferenciación en laboratorio.2 
 Las !-lactamasas del subgrupo 2br tienen resistencia al ácido clavulánico (CMI50 
≥1µM) e inhibidores relacionados, mientras mantienen el espectro de actividad del 
subgrupo 2b.2 
 
 El subgrupo 2ber incluye enzimas TEM que combinan espectro extendido con 
resistencia relativa al ácido clavulánico. También se les llama !-lactamasas CMT 
(complejo mutante TEM).2 
Página �12
 Las penicilinas del subgrupo 2c se caracterizan funcionalmente por su habilidad 
para hidrolizar la carbenilcilina o ticarcilina al menos 60% tan rápido como la 
bencilpenicilina, con la oxacilina o cloxacilina el rango de hidrólisis es la mitad de aquel 
para la bencilpenicilina. Estas se inhiben fácilmente por el ácido clavulánico o 
tazobactam, frecuentemente con una CMI50 <1µM.2 
 El subgrupo 2d inlcuye betalactamasas caracterizadas por su habilidad para 
hidrolizar la cloxacilina u oxacilina en un rango >50% que aquel para la bencilpenicilina 
y por ende se conocen como enzimas OXA. Muchas !-lactamasas en este subgrupo 
son inhibidas por el cloruro de sodio. Actualmente las enzimas OXA son la segunda 
familia más grande de !-lactamasas.2 
 En el nuevo subgrupo 2de están las enzimas que hidrolizan la oxacilina o 
cloxacilina con un espectro extendido que incluye los oxiamino !-lactámicos pero no los 
carbapenémicos, estas se derivan de variaciones de las enzimas OXA. En este 
subgrupo, la resistencia a la ceftazidima es importante que la resistencia a cefotaxima o 
aztreonam. Aunque estas enzimas se definen funcionalmente de acuerdo a su 
habilidad para hidrolizar la cloxacilina u oxacilina, solo se han probado algunas con 
estos sustratos.2 
 Las OXA-carbapenemasas tienen actividad hidrolítica débil para los 
carbapenémicos. La característica del subgrupo 2e es su capacidad para hidrolizar 
cefalosporinas de espectro extendido y ser inhibidas por ácido clavulánico y 
tazobactam. 
 Las enzimas del subgrupo 2e pueden diferenciarse de las AmpC por su pobre 
afinidad por él aztreonam.2 Las serin carbapenemasas de la clase A predominan el 
subgrupo 2f. Los carbapenémicos son el principal sustrato de estas enzimas que 
pueden ser inhibidos mejor por el tazobactam que por el ácido clavulánico.2 El grupo 
más preocupante son las !-lactamasas del subgrupo 2f que son codificados por 
plásmidos, incluyendo las KPC y algunas GES. Las carbapenemasas tipo KPC 
Página �13
recientemente se han asociado con mayor cantidad de brotes de infecciones 
hospitalarias por bacterias Gram negativas multidrogoresistentes.2 
Grupo 3. Metalo-!-lactamasas. 
 Son un grupo único !-lactamasas tanto estructural como funcionalmente ya que 
se producen en conjunto con una segunda o tercera !-lactamasa. Este grupo necesita 
del ion Zinc en el sitio activo. Tienen poca afinidad o capacidad hidrolítica por los 
monobactams y no se inhiben por el ácido clavulánico o el tazobactam, pero se inhiben 
por quelantes de iones como el EDTA, ácido dipicolínico o 1,10-o-phenantroline.2 
 Estas metaloenzimas se han subdividido de acuerdo a su estructura (subclases 
B1, B2 y B3) o su función (3a, 3b y 3c). Originalmente fueron identificadas como 
enzimas cromosómicas en Gram positivos y ocasionalmente bacilos Gram negativos, 
como Bacteroides fragilis o Stenotrophomonas maltophilia.2 
 El subgrupo 3a incluye a las principales MBL codificadas por plásmidos, como 
las enzimas IMP y VIM que aparecen más frecuentemente en bacterias no fermentadas 
pero pueden también presentarse en Enterobacteriaceae. Estas enzimas pertenecen a 
la subclase molecular B1 basado en los aminoácidos que sirven como ligando para los 
dos átomos de zinc requeridos para que ejerzan su actividad hidrolítica de amplio 
espectro.2 
 El subgrupo 3b tiene una menor cantidad de MBL que hidrolizan 
preferentemente los carbapenémicos en contraste con las penicilinas y cefalosporinas. 
Mecánicamente, estas enzimas hidrolizan más efectivamente los carbapenems si solo 
uno de los sitio de unión a zinc está ocupado. En contraste con los otros grupos de 
MBL, la presencia de un segundo ion zinc en realidad tiene actividad inhibitoria.2 
Página �14
DEFINICIONES DE RESISTENCIA 
 Los organismos multidrogoresistentes se caracterizan por su resistencia in vitro 
a más de un antimicrobiano. Estas infecciones causan tratamientos inadecuados o 
retardados y, se asocian con resultados pobres en los pacientes.1,8 
 Entre los bacilos Gram negativos, destaca K. pneumoniae productora de 
carbapenemasas ya que puede ser resistente prácticamente a todos los antibióticos 
disponibles actualmente o ser susceptible solo a antimicrobianos antiguos con efectos 
potencialmente tóxicos, como las polimixinas; llevándonos al uso de tratamientos 
limitados y subóptimos.1 
 El problema de las resistencias antimicrobianas es más sombrío cuando 
consideramos el número tan limitado de nuevos antimicrobianos en desarrollo.1 
 La ECDC y los CDC propusieron terminología estandarizada para definir la 
resistencia adquirida y describir los patrones de resistencia de bacterias implicadas en 
las infecciones relacionadas a los cuidados de la salud que son propensas a multidrogo 
resistencia.1,14 
 Se crearon categorías de susceptibilidad antimicrobiana epidemiológicamente 
significativas para cada bacteria, basado en los puntos de corte establecidos por CLSI, 
EUCAST y FDA.1,14 
Multidrogo resistente (MDR): 
Falta de susceptibilidad al menos a un antibiótico en tres o más categorías de 
antimicrobianos.1,3,5 
Extremodrogo resistente (XDR): 
Susceptibilidad al menos a un antibiótico en 2 o menos categorías de antimicrobianos.
1,3,5 
Página �15
Pandrogo resistente (PDR): 
Falta de susceptibilidad a todos los agentes en todas las categorías de 
antimicrobianos1,3,5 
CEFTOLOZANO-TAZOBACTAM 
 Ceftolozano-tazobactam (C/T) es un nuevo producto combinado que contiene 
una cefalosporina (Ceftolozano) y un inhibidor de las !-lactamasas (Tazobactam).3,9 Su 
estructura química se ilustra en la figura 1. 
 
 
 
 Estudios del espectro de actividad de este fármaco contra bacterias aerobias 
Gram positivas, encontraron que Ceftolozano por si mismo presenta actividad contra 
especies de Streptococcus; sin embargo es limitada, aun en combinación con 
Tazobactam.3 
 La actividad de Ceftolozano contra bacterias aerobias Gram negativas se 
mantiene constante o mejorada con la adición del inhibidor de las !-lactamasas.10,11 Al 
adicionar Tazobactam, se disminuye concentración mínima inhibitoria (CIM) requerida 
Página �16
Figura 1.
para inhibir el 90% de los aislamientos (CIM90) de la mayoría de las bacterias aerobias 
Gram negativas.3 
 Al estudiar especies de Enterobacteriaceae resistentes a Ceftazidima, 
Ceftolozano/Tazobactam mostró un efecto dos veces más potente comparado con 
Cefepima y ocho veces más potente comparado con Piperazilina/Tazobactam. 
Ceftolozano/Tazobactam también demostró actividad in vitro superior contra especies 
de E. coli y K. pneumoniae resistentes a Ceftazidima, al compararse con Ceftriaxona, 
Cefepima y Piperazilina/Tazobactam.3,9,12Los principales y más importantes mecanismos por los cuales las bacterias 
pueden generar resistencia contra los !-lactámicos es por la expresión de !-
lactamasas, por ejemplo, !-lactamasas de espectro extendido (BLEE), producción de 
enzimas Amp-C mediadas por plásmidos y carbapenémicos hidrolizados por !-
lactamasas.2,3 
 En un estudio utilizando la cepa C600 de E. coli, la CIM reportada para 
Ceftolozano, Ceftazidima e Imipenem, fueron de 0.25 mg/dL. Las !-lactamasas 
(TEM-1, TEM-2, SHV-1 y OXA-1) demostraron efecto mínimo en los tres agentes; sin 
embargo, las !-lactamasas de espectro extendido (BLEE), redujeron la actividad de 
Ceftolozano (CIM 1mg/L a 32 mg/L) y aun más de Ceftazidima (CIM 4mg/L a 128 mg/
L), sin afectar la acción de Imipenem. La CIM de Ceftolozano/Tazobactam contra P. 
aeruginosa productora de !-lactamasas de tipo Amp-C fue más potente que la de 
Ceftazidima (2mg/L contra 32 mg/L), lo cual sugiere estabilidad alta contra este 
mecanismo de resistencia.3,9 
 
 El principal mecanismo de resistencia contra Fluorquinolonas (bombas de eflujo) 
y carbapenémicos (OprD) no tuvo efecto en la CIM de Ceftolozano/Tazobactam). 5,10,12 
Página �17
Farmacocinética y farmacodinamia de Ceftolozano/Tazobactam 
 Ceftolozano/tazobactam es una cefalosporina de administración parenteral que 
exhibe una cinética linear. Después de la administración de dosis única de forma 
ascendente, Ceftolozano demostró farmacocinética linear para dosis de 500 mg hasta 
2000 mg. Las dosis de Tazobactam oscilaron entre 250mg a 1000mg cuando se 
administraron en conjunto con Ceftolozano.6 
 La excreción de Ceftolozano, con o sin Tazobactam es exclusivamente por vía 
renal. Ceftolozano se elimina por filtración glomerular, mientras que Tazobactam se 
excreta por secreción tubular activa, por lo que su coadministración no genera 
interacciones. 6 
 Cuando la función renal sufre disminución leve, no es necesario ajustar las dosis 
del fármaco, sin embargo, cuando la el aclaramiento de creatinina disminuye de forma 
moderada (CrCl 30-59 mL/min), el área bajo la curva (AUC) incrementa 2.6 veces y la 
vida media de ceftolozano incrementa 2.1 veces, por lo que la dosis debe disminuirse 
en 50%. 6 
 Farmacodinámicamente, la mejor forma de evaluar el efecto terapéutico de las 
cefalosporinas es el tiempo por arriba de la concentración mínima inhibitoria (T>CIM). 
Una potencial ventaja de Ceftolozano es la mayor vida media que presenta en 
comparación con otras cefalosporinas.6 
 El volumen de distribución total (Vss) para Ceftolozano, 12.9L, es similar al 
volumen extracelular promedio del ser humano, lo cual indica que Ceftolozano tiene 
una buena concentración extracelular en sitios de infección.5,6 
Página �18
Indicaciones y uso de Ceftolozano/Tazobactam 
 Las indicaciones clínicas de Ceftolozano/Tazobactam incluyen: Infecciones 
complicadas del tracto urinario (cUTIs), infecciones intra-abdominales complicadas 
(cIAIs), neumonía bacteriana intrahospitalaria y neumonía bacteriana asociada a la 
ventilación mecánica, aun en fase clínica 3. 4,9,11,12 
 Se ha reportado una excelente penetración pulmonar con baja unión a proteínas. 
La concentración libre del fármaco se encuentra por arriba de la CIM del 
microorganismo más del 40% del tiempo en plasma y líquido del revestimiento epitelial 
4,11 
 El espectro de acción de Ceftolozano/Tazobactam muestra actividad bactericida 
contra aislamientos de P. aeruginosa, E. coli, K. pneumoniae, Streptococcus 
pneumoniae, Burkholderia cepacia y Moraxella catarrhalis. Todos los aislamientos 
demostraron 4-8 veces la CIM, con una reducción bacteriana de 3-log10 en seis a ocho 
horas. Si bien Ceftolozano es efectivo por si mismo, la adición de Tazobactam puede 
extender su actividad para incluir productores de !-lactamasas de espectro extendido.
4,6,9 
 Cuando se administra la combinación cada seis a ocho horas, puede observarse 
una disminución bacteriana mayor de 2-log10 unidades formadores de colonias en 24 
horas. El modelo de Monte-Carlo, demostró que la administración de 1.5gr/hr cada 8 
horas alcanza un 90% del objetivo para mantener T>CIM de 50% a 8mg/L.4,6 
 
 La combinación más efectiva es la relación 2:1 de Ceftolozano con Tazobactam. 
Dosis de 750mg/350mg cada seis a ocho horas previno la amplificación de resistencia 
bacteriana en E. coli y erradicó las subpoblaciones resistentes.6,11 
Página �19
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 Las bacterias Gram negativas MDR incluyendo K. pneumoniae productora de 
carbapenemasas y Enterobacterias como E. coli y K. pneumoniae productoras de 
betalactamasas de espectro extendido (BLEE) representan un problema exponencial 
en la medicina. Literatura reciente describe ésta dramática expansión global de 
infecciones por Enterobacterias MDR hacia la población pediátrica, sin embargo, su 
prevalencia no se ha descrito de forma exacta. Estas bacterias son resistentes al 
tratamiento y se asocian a incremento en morbilidad y mortalidad. 
 El tratamiento de las enterobacterias MDR en niños representa un reto extremo 
por la falta de antibióticos disponibles, los cuales son aun menores que los pocos 
descritos en población adulta. Aunado a esto, existen muy pocos estudios publicados 
sobre estos microorganismos en población pediátrica, mismos que se han realizado en 
centros pequeños y en grupos de población limitada. 
 En Julio de 2014, la Food and Drug Administration (FDA), aceptó la utilización de 
Ceftolozano/Tazobactam para el tratamiento de infecciones urinarias complicadas e 
infecciones intraabdominales complicadas en adultos, pero aun no existe la indicación 
en pediatría por lo que mientras se tienen los resultados de ensayos clínicos, se puede 
empezar a hacer estudios in vitro para conocer la susceptibilidad a este medicamento 
de cepas aisladas en paciente pediátricos. 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 
¿Cuál es la susceptibilidad in vitro de Enterobacterias MDR a Ceftolozano/tazobactam 
(C/T), de muestras clínicas obtenidas de sitios estériles de pacientes pediátricos? 
Página �20
JUSTIFICACIÓN 
 Las Enterobacterias multidrogo resistentes son un problema de salud pública 
latente. Desde el 2015 los CDC establecieron estrategias puntuales con la finalidad de 
disminuir la emergencia de bacterias-MDR. Entre ellas se encuentra la generación de 
nuevas opciones terapéuticas. Hace menos de un año, nuestro país se une a esta 
estrategia. Esto es de particular importancia en la edad pediátrica, ya que este grupo 
cuenta con un número limitado de opciones terapéuticas en comparación con la 
población adulta. 13,14,15 
 
 Ceftolozano/Tazobactam es un fármaco novedoso, combina una cefalosporina 
de nueva generación con un inhibidor de las betalactamasas. Su espectro de acción 
incluye bacilos aerobios Gram negativos productores de BLEE, incluso P. aeruginosa.13 
Su uso puede ayudarnos a ahorrar antibióticos de mayor espectro, como 
carbapenémicos, y evitar así generación de resistencias. Conocer la susceptibilidad in 
vitro de las Enterobacterias a Ceftolozano/tazobactam puede proporcionar información 
útil sobre su posible utilidad en caso de infecciones por bacterias multidrogo 
resistentes.5 
OBJETIVOS 
Primario 
Evaluar la susceptibilidad in vitro de Enterobacterias a Ceftolozano-tazobactam, en 
muestras clínicas de sitios estériles de pacientes pediátricos. 
Secundario 
Reportar el perfil de susceptibilidad de las cepas de Enterobacterias MDR encontradas 
en el Hospital Infantil de México Federico Gómez. 
Página �21
MÉTODOS 
• Diseño del estudio: 

Estudio de ciencia básica, transversal, analítico, descriptivo 
• Lugar del estudio: 

Hospital Infantil de México Federico Gómez 
• Periodo de estudio: 

Cepas identificadas de abril de 2018 a abril 2019 
• Criterios de inclusión: 

Cepas de E. coli y K. pneumoniae que cumplan con la definición de MDR, aisladas 
de hemocultivos 
• Descripción general del estudio:1. Las cepas se seleccionaron del archivo de hemocultivos y se incluyeron 
aislamientos obtenidos tanto de sangre periférica como proveniente de 
dispositivos centrales. Se descartaron reportes con más de un aislamiento ya que 
fueron considerados contaminados y se seleccionó solamente un aislamiento por 
paciente, por evento infeccioso. Se seleccionaron aquellas que cumplían con la 
definición MDR, de acuerdo al perfil de susceptibilidad. 
2. Posteriormente se hizo una revisión de la susceptibilidad antimicrobiana y se 
incluyeron en el estudio aquellas cepas que cumplen con la definición de MDR. 
3. Las cepas seleccionadas fueron evaluadas por el método de Kirby Bauer (Anexo 
2) para conocer su susceptibilidad a Ceftolozano/Tazobactam con el uso de 
sensidiscos a concentración de 30µg/10µg, HARDY diagnóstico ®. 
4. La susceptibilidad se evaluó midiendo el halo de inhibición formado, 
considerando como valores de referencia los establecidos por por el Clinical 
Laboratory Standards Institute® (CLSI) 2018, de la siguiente manera: 

Sensible: ≥ 21 mm, Intermedio: 18-20 mm, Resistente: ≤ 17 mm 
5. El control de calidad se realizó con las cepas ATCC 
6. Los resultados se capturaron en una hoja de cálculo de Numbers, IOS. 
7. El análisis se realizó en medidas de frecuencia y porcentaje. 
Página �22
• Descripción de las variables: 
ANÁLISIS ESTADÍSTICO 
Se analizarán los datos mediante estadística descriptiva, reportando los resultados con 
medidas de tendencia central y porcentajes. 
CONSIDERACIONES ÉTICAS 
No encontramos conflicto de interés en la realización de este estudio 
Variable Tipo Definición Unidad de medición
Enterobacteria 
MDR
Cualitativa 
nominal
No susceptible a al menos un antibiótico en 
tres o más categorías de antimicrobianos
MDR y susceptible
Página �23
RESULTADOS 
 Se analizaron 60 cepas de las Enterobacterias E. coli y K. pneumoniae 
obtenidas de hemocultivos periféricos y centrales y, cada especie representó el 50% de 
los aislamientos seleccionados en este estudio. Las cepas se seleccionaron del archivo 
de hemocultivos y se incluyeron aislamientos obtenidos tanto de sangre periférica como 
proveniente de dispositivos centrales. Se descartaron los reportes con más de un 
aislamiento ya que fueron considerados contaminados y se seleccionó solamente un 
aislamiento por paciente, por evento infeccioso. Se seleccionaron aquellas que 
cumplían con la definición de MDR, de acuerdo al perfil de susceptibilidad. 
 En la tabla 1, se muestra el sitio de aislamiento de las cepas. Predominaron los 
aislamientos en sangre periférica, en relación 2:1, con un 68% de aislamientos. 
 En la tabla 2, observamos la distribución de los aislamientos por grupo etario. 
Los lactantes fueron el grupo principalmente afectado con un 36.6% (n=22) de los 
aislamientos, seguido por los escolares y adolescentes con 26.6% (n=16) y 21.6% 
(n=13), respectivamente. 
Tabla 1. Sitios de aislamiento de 60 cepas de E. coli y K. pneumoniae
Escherichia coli Klebsiella 
pneumoniae
Total %
Central 12 7 19 32
Periférico 18 23 41 68
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 En la tabla 3, observamos el perfil de susceptibilidad de los aislamientos ya 
comentados. Predominaron las cepas susceptibles a Ceftolozano/tazobactam con un 
83.33% en las 60 cepas estudiadas. De forma específica, E. coli presentó un 90% de 
susceptibilidad, mientras que K. pneumoniae mostró susceptibilidad de 76.6% a 
Ceftolozano/tazobactam. 
Tabla 2. Distribución de aislamientos por edad
Escherichia coli Klebsiella pneumoniae
HC HP HC HP Total %
0 - 2 años 3 3 2 14 22 36.6
3 - 5 años 1 2 3 3 9 15
6 - 12 años 3 7 4 2 16 26.6
13 - 17 años 3 8 1 1 13 21.6
Total 10 20 10 20 60 100
Tabla 3. Susceptibilidad de aislamientos a Ceftolozano/tazobactam
Escherichia coli Klebsiella 
pneumoniae
Total %
Sensible 27 23 50 83.33
Intermedio 0 5 5 8.33
Resistente 3 2 5 8.33
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 En las tablas 4 y 5, se reporta el perfil de susceptibilidad completo de E. coli y K. 
pneumoniae, a los distintos grupos de antibióticos para Enterobacterias disponibles en 
el HIMFG. Los grupos con el mayor porcentaje de resistencia son las cefalosporinas, 
específicamente de tercera generación con un 96.6% y 100% para E. coli y K. 
pneumoniae, respectivamente; inhibidores de la vía de los folatos (90% y 83.3%) y 
penicilinas con 86.6% y 100%, repectivamente. El grupo con menor porcentaje de 
resistencia fue los carbapenémicos, con susceptibilidad de 93.3%-100% para cepas de 
E. coli, mientras que las cepas de K. pneumoniae mostraron un perfil de susceptibilidad 
de 96.6%. Después de este grupo, las polimixinas y glicilglicinas fueron los grupos con 
mejor perfil de susceptibilidad, llegando a 96.6% y 93.3%, respectivamente. Sin 
embargo, el HIMFG actualmente no cuenta con el último disponible y, cabe mencionar, 
que su uso no se ha aprobado en la edad pediátrica. 
Tabla 4. Susceptibilidad in vitro de las cepas de Escherichia coli
Grupo Antibiótico Sensible 
n (%)
Resistente 
n (%)
Aminoglucósidos Gentamicina 17 (56.6) 13 (43.3)
Tobramicina 10 (33.3) 20 (66.6)
Penicilinas antipseudomonas + 

inhibidor de !-lactamasas
Piperazilina/tazobactam 21 (70) 9 (30)
Carbapenémicos Ertapenem 28 (93.3) 2 (6.6)
Imipenem 30 (100) -
Meropenem 30 (100) -
Cefalosporinas de 3º y 4º Ceftriaxona 1 (3.3) 29 (96.6)
generación Ceftazidima 3 (10) 27 (90)
Cefepima 10 (33.3) 20 (66.6)
Fluorquinolonas Ciprofloxacino 6 (20) 24 (80)
Inhibidores de la vía de los folatos Trimetoprim 3 (10) 27 (90)
Glicilglicinas Tigeciclina 28 (93.3) 2 (6.6)
Penicilinas Ampicilina 4 (13.3) 26 (86.6)
Penicilinas + inhibidor de las 

!-lactamasas
Ampicilina/sulbactam 4 (13.3) 26 (86.6)
Polimixinas Colistina 29 (96.6) 1 (3.3)
Página �26
 El perfil de resistencia a Ceftolozano/tazobactam de las cepas resistentes se 
expone en la Tabla 6. En esta podemos observar que si bien predominaron las cepas 
resistentes de K. pneumoniae con 7 aislamientos contra 3 de E.coli, un 57% de los 
aislamientos de K. pneumoniae entraron en esta categoría al diferir en 1-2 mm del valor 
de referencia para considerar una cepa como susceptible, entrando así en la categoría 
de resistencia intermedia. Por ende, al final fueron los aislamientos de E. coli lo que 
presentaron mayor número de resistencia. En la imagen 1. se muestran 3 aislamientos 
resistentes de K. pneumoniae. 
Tabla 5. Susceptibilidad in vitro de las cepas de Klebsiella pneumoniae
Grupo Antibiótico Sensible 
n (%)
Resistente 
n (%)
Aminoglucósidos Gentamicina 8 (26.6) 22 (73.3)
Tobramicina 2 (6.6) 28 (93.3)
Penicilinas antipseudomonas + 

inhibidor de !-lactamasas
Piperazilina/tazobactam 18 (60) 12 (40)
Carbapenémicos Ertapenem 29 (96.6) 1 (3.3)
Imipenem 29 (96.6) 1 (3.3)
Meropenem 29 (96.6) 1 (3.3)
Cefalosporinas de 3º y 4º Ceftriaxona - 30 (100)
generación Ceftazidima - 30 (100)
Cefepima 13 (43.3) 17 (56.6)
Fluorquinolonas Ciprofloxacino 8 (26.6) 22 (73.3)
Inhibidores de la vía de los folatos Trimetoprim 5 (16.6) 25 (83.3)
Glicilglicinas Tigeciclina 28 (93.3) 2 (6.6)
Penicilinas Ampicilina - 30 (100)
Penicilinas + inhibidor de las 

!-lactamasas
Ampicilina/sulbactam - 30 (100)
Página �27
 
Tabla 6. Perfil de resistencia a Ceftolozano/tazobactam
# Cepa Halo de inhibición a C/T 
(mm)
Interpretación
Escherichia coli 267 13 Resistente
769 13 Resistente
807 17 Resistente
Klebsiella pneumoniae 999 20 Intermedio
643 20 Intermedio
479 20 Intermedio
765 20 Intermedio
998 19 Intermedio
984 13 Resistente
138 12 Resistente
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Imagen 1. Aislamientos resistentes de K. pneumoniae
DISCUSIÓN 
 En la literatura, se reportan aislamiento de K. pneumoniae resistente a 
carbapenémicos tan baja como el 4% en América y tan alta como del 100% en Asia. En 
este estudio, los aislamientos de K. pneumoniae mostraron susceptibilidad mayor al 
95%, lo cual nos hace pensar en cepas de menor virulencia. Por otro lado, la 
susceptibilidad observada a cefalosporinas de tercerageneración presentan un perfil 
de resistencia similar al reportado en la literatura en la European Antimicrobial 
Resistance Surveillance Network, el cual llega hasta el 100%. No así a cefalosporinas 
de cuarta generación, cuya resistencia disminuye a menos del 60% por lo que las 
consideramos aun una buena opción terapéutica. 
 La proporción de E. coli resistente a cefalosporinas de tercera generación, va de 
62-100% en la literatura, de forma similar, la reportada en nuestro hospital no es menor 
del 90% y tiene un máximo de 96.6%. Respecto a los carbapenémicos, todos los 
aislamientos fueron susceptibles al menos a dos carbapenémicos. Solo se reportó un 
porcentaje de resistencia del 6.6% para Ertapenem. Esto difiere de lo reportado en la 
literatura, donde se describe resistencia a carbapenémicos <0.1%; sin embargo, esta 
cifra pudo verse influenciada por el tamaño de la muestra del estudio. 
 De forma similar a lo reportado en la literatura, todos los aislamientos evaluados 
fueron cepas productoras de !-lactamasas de espectro extendido, con lo cual es de 
esperarse la resistencia reportada a cefalosporinas y otros fármacos que no cubren 
cepas productoras de dichas enzimas como lo son aminopenicilinas, inhibidores de la 
vía de los folatos y fluorquinolonas. 
 En cuanto a la susceptibilidad a Ceftolozano/tazobactam, observamos que 
nuestros resultados difieren de lo reportado en la literatura mundial, ya que E. coli 
presentó un 90% de susceptibilidad y K. pneumoniae de 76.6%; en comparación con el 
estudio in vitro CENIT que reporta susceptibilidades de 99.6% y 86.5%, 
Página �29
respectivamente. Sin embargo, el tamaño de la muestra en dicho estudio fue mucho 
mayor, lo cual puede explicar la variación en resultados. 
 En base a lo ya comentado, consideramos que Ceftolozano/Tazobactam es una 
opción adecuada para el tratamiento de Enterobacterias, incluso las productoras de 
BLEE, debido a que la mayoría de los aislamientos del HIMFG fueron susceptibles. 
Este hallazgo es alentador al ampliar las posibilidades terapéuticas de la población 
pediátrica en cuanto a este grupo de microorganismos; ya que, hace un año, se reportó 
en una tesis de sub especialidad en el HIMFG que P. aeruginosa mostraba un 
porcentaje bajo de susceptibilidad menor al esperado a C/T, lo que nos obliga a 
continuar el uso de tratamientos con riesgo de toxicidad como las polimixinas y 
continuar en la investigación de nuevas opciones terapéuticas con alta efectividad y 
menos efectos adversos. 
CONCLUSION 
 En este estudio realizado in vitro con cepas de Enterobacterias aisladas de 
muestras clínicas en el HIMFG se reporta una susceptibilidad a Ceftolozano/
tazobactam del 90% para E. coli y 76.6% para K. pneumoniae. 
 Con base en nuestros resultados, el uso de Ceftolozano/Tazobactam en el 
tratamiento de bacteriemias por E. coli y K. pneumoniae podría ser una opción 
terapéutica pero previamente se deben realizar ensayos clínicas correspondientes. 
Página �30
LIMITACIONES DEL ESTUDIO 
 Es un estudio de ciencia básica no aplicado al tratamiento clínico de los 
pacientes. Las cepas estudiadas se colectaron de forma retrospetiva, de un solo centro 
hospitalario, que si bien es un centro de referencia, no representa toda la población 
nacional. 
 Hasta el momento, no se ha estandarizado el análisis de susceptibilidad 
antimicrobiana a Ceftolozano/Tazobactam por método de concentración mínima 
inhibitoria, por lo que el estudio se realizó por método de difusión en placa. 
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 
2018 2019
Actividad Abr May Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic Ene Feb Mar Abr May Jun
Título tesis
Anteproyecto 
Portafolio
Marco teórico
Identificación de cepas
Pruebas susceptibilidad
Análisis de datos
Borrador
Revisión y corrección 
de borrador
Presentación del 
informe
Página �31
BIBLIOGRAFIA 
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13. Clinical and Laboratory Standards Institute. M100 Performance Standards for 
Antimicrobial Susceptibility Testing, 27th; 2017. 
14. National Action Plan For Combating Antibiotic-Resistant Bacteria; The White House 
Washington; 2015. 
15. Diario Oficial de la Federación. Acuerdo por el que se declara la obligatoriedad de la 
Estrategia Nacional de Acción contra la Resistencia a los Antimicrobioanos. 
Página �33
ANEXOS 
Anexo 1. Formato de recolección de datos 
Anexo 2. Descripción de la técnica de susceptibilidad en disco o Kirby Bauer
Página �34
Método de Kirby Bauer 
Antibiograma en discos o difusión en agar 
1. Selección de la cepa 
2. Ajuste de la muestra bacteriana al 0.5 de McFarland por densitometría óptica 
3. Siembra en agar Müller-Hinton de manera uniforme 
4. Colocación del sensidisco C/T (30µg/10µg) 
5. Incubación durante 24 horas en atmósfera de aerobiosis a 37ºC 
6. Lectura de resultado con medida en mm
	Portada
	Índice
	Resumen
	Introducción
	Antecedentes
	Marco Teórico 
	Planteamiento del Problema Pregunta de Investigación
	Justificación Objetivos
	Métodos
	Descripción de las Variables Análisis Estadístico Consideraciones Éticas
	Resultados
	Discusión
	Conclusión
	Limitaciones del Estudio Cronograma de Actividades 
	Bibliografía
	Anexos