Oncoproteína E6 como estratégia de triagem para reduzir referências desnecessárias à colposcopia

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS MÉDICAS, ODONTOLÓGICAS Y DE LA 
SALUD 
CAMPO DE CONOCIMIENTO CIENCIAS DE LA SALUD 
 
 
Oncoproteína E6 como estrategia para reducir el envío a colposcopía en mujeres con vph-16/18 
 
 
TESIS 
QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE 
MAESTRO EN CIENCIAS DE LA SALUD 
 
 
 
PRESENTA: 
SAI NAVEEN ALLA 
 
 
TUTOR PRINCIPAL 
Dr. JORGE SALMERÓN CASTRO 
 
MIEMBROS DEL COMITÉ TUTOR 
DR. EDUARDO LAZCANO PONCE 
DR. MARIO ENRIQUE ROJAS RUSSELL 
 
 
 
CIUDAD DE MÉXICO, OCTUBRE 2019 
 
 
Ricardo
Texto escrito a máquina
Ricardo
Texto escrito a máquina
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS MÉDICAS, ODONTOLÓGICAS Y DE LA SALUD
Ricardo
Texto escrito a máquina
Ricardo
Texto escrito a máquina
Ricardo
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PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS MÉDICAS, ODONTOLÓGICAS Y DE LA SALUD
Ricardo
Texto escrito a máquina
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 ii 
Dedicatoria 
A todos mis maestros del programa de maestría, por su excelente enseñanza. Por sus valiosas 
sugerencias durante todo el curso de este programa de Maestría. 
A mis padres, Rama Seshaiah Alla, Meena Devi Alla y mi hermano Naga Sai Pranay Alla y la 
familia. Gracias por todo lo que han hecho por mí toda mi vida. No hay forma de expresar mi 
mayor gratitud y gracias a ustedes. A través de los buenos y malos momentos, siempre han estado 
ahí para guiarme en el camino correcto. Gracias por darme esta vida. Gracias por todo. 
A mi tutor de proyecto y maestro, Jorge Salmerón y coordinador del programa de Epidemiología, 
Mario Enrique Rojas Russell. Por ser, una fuerza rectora y su esfuerzo y trabajo arduo me 
mostraron el camino del éxito y de la propiedad, lo que estaría conmigo por el resto de mi vida. 
A mis amigas, María Isabel Larrañaga Ramírez y Saiko Ogata Larrañaga. Por proporcionar todo el 
apoyo moral y emocional todos estos años a través de los tiempos bajos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 iii 
 
Gracias 
Al comité de tutores, Mario Enrique Rojas Russell y Eduardo Lazcano Ponce, por tomarse el 
tiempo para revisar mi trabajo y guiarme con el proyecto. 
A los sinodales Guadalupe García de la Torre, Lucely Cetina del Carmen Pérez, Lilia Castro Porras, 
Mario Enrique Rojas Russell y Jorge Salmerón Castro para su participación en la revisión de la 
tesis. 
A mis colegas en el trabajo, Rubí Hernández, Berenice Rivera, Leith León y Leticia Torres, por las 
valiosas lecciones que me han enseñado dentro y fuera del aula. 
A todos mis compañeros de clase Miguel, Luis, Baruch, Xóchitl, Daniela y Azucena, por sus 
excelentes comentarios y observaciones sobre mi proyecto durante todo el período del programa 
de maestría y las sesiones de seminario. 
Al Grupo de Estudio FRIDA y a la Jurisdicción Sanitaria no. 1 de Tlaxcala. 
Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACYT), por su amable gesto de ofrecerme 
una beca para cursar el programa de maestría. 
 
 iv 
Resumen 
Introducción: Existe un amplio consenso sobre la conveniencia de la detección de Virus de 
Papiloma Humano de alto riesgo (VPHar) como prueba primaria para el tamizaje de cáncer 
cervical. Sin embargo, una preocupación importante relacionada con la adopción de la detección 
basada en el VPH es el aumento en el número de referencias innecesarias a colposcopía derivadas 
de la baja especificidad de la prueba de VPH. Como solución a este problema, se han propuesto 
estrategias de triage para mujeres VPHar positivo. Las dos estrategias más populares son la 
citología y la tipificación de VPH16/18. Aunque con ellas se logra una mayor detección de lesiones 
precancerosas, aumenta el número de mujeres derivadas a colposcopía sin lesiones. 
La prueba de tipificación del VPH-16/18 detecta infecciones cervicales por uno de estos dos virus. 
Sin embargo, no distingue entre infecciones transitorias o persistentes, ya que estas últimas son las 
verdaderamente relevantes para el riesgo de cáncer. Para enfrentar estas dificultades, se han 
desarrollado pruebas de triage adicionales para detectar infecciones relevantes por VPH-16/18. 
Una de estas pruebas es la detección de la oncoproteína E6. La detección de E6 representa una 
prueba que puede ayudar a diferenciar entre las mujeres que solo tienen una infección transitoria 
del VPH y aquellas que ya han comenzado a desarrollar una transformación neoplásica. 
El objetivo del presente estudio fue evaluar el desempeño de la oncoproteína E6 como una prueba 
de triage para detectar neoplasias cervicales intraepiteliales grados 2/3 o casos de cáncer (CIN2 +) 
entre mujeres VPH-16/18 positivas en términos de sensibilidad, especificidad, valor predictivo 
positivo (VPP) y valor predictivo negativo (VPN). 
Métodos: La población de estudio consistió en 739 mujeres entre 30 y 64 años de edad. La 
detección de VPH de alto riesgo y de E6 se realizaron en muestras cervicales conservadas con 
ThinPrep®. Todas las mujeres positivas al VPH-16/18, independientemente de los resultados del 
E6, fueron enviadas a colposcopía para confirmación diagnóstica. 
Resultados: Un total de 739 (18.2%) mujeres fueron positivas a VPH-16/18, de las cuales 16.6% 
fueron E6 positivas. La prueba E6 presentó una sensibilidad del 30.3%, una especificidad del 
83.6%, un VPP del 21.1% y un VPN del 89.3% para la identificación de casos NIC2 +. 
Conclusión: La detección de oncoproteína E6 podría ser una forma útil de identificar a las mujeres 
positivas para VPH-16/18 que requieren una confirmación inmediata para el diagnóstico, debido a 
un mayor riesgo de NIC2 +. 
Palabras Claves: Oncoproteína E6, Neoplasia Intraepitelial Cervical, Triage, VPH-16/18 
 
 
 
 
 
 v 
ÍNDICE 
LISTA DE ABREVIATURAS Y ACRÓNIMOS ....................................................................... VI 
INTRODUCCIÓN ................................................................................................................ 1 
TAMIZAJE Y PREVENCIÓN ............................................................................................................................. 7 
VPH COMO PRUEBA DE DETECCIÓN PRIMARIA ............................................................................................... 7 
CITOLOGÍA CERVICAL ................................................................................................................................. 9 
COLPOSCOPÍA .......................................................................................................................................... 10 
HISTORIA NATURAL DEL VPH, NEOPLASIA INTRAEPITELIAL CERVICAL Y CÁNCER CERVICAL ............................ 11 
E6 EN LA INFECCIÓN POR VPHAR PERSISTENTE .......................................................................................... 15 
PROBLEMA DE INVESTIGACIÓN ..................................................................................... 18 
JUSTIFICACIÓN ............................................................................................................... 18 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ...................................................................................... 19 
OBJETIVO ........................................................................................................................19 
HIPÓTESIS GENERAL ...................................................................................................... 19 
METODOLOGÍA ............................................................................................................... 20 
DISEÑO DE ESTUDIO ................................................................................................................................. 20 
POBLACIÓN DE ESTUDIO ........................................................................................................................... 20 
CRITERIOS DE INCLUSIÓN ......................................................................................................................... 20 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ......................................................................................................................... 20 
RECLUTAMIENTO ..................................................................................................................................... 20 
RECOLECCIÓN DE MUESTRA ...................................................................................................................... 21 
DETECCIÓN DE LA ONCOPROTEÍNA E6 ....................................................................................................... 22 
CONFIRMACIÓN DEL DIAGNÓSTICO HISTOLÓGICO ....................................................................................... 24 
PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO ................................................................................................................. 24 
TAMAÑO DE LA MUESTRA .......................................................................................................................... 25 
APROBACIÓN ÉTICA .................................................................................................................................. 25 
RESULTADOS................................................................................................................... 25 
DISCUSIÓN ...................................................................................................................... 29 
CONCLUSIÓN................................................................................................................... 32 
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .................................................................................... 34 
 
 
 vi 
 
Lista de abreviaturas y acrónimos 
VPH Virus de Papiloma Humano 
VPH-16/18 Virus de Papiloma Humano genotipo 16 y/o genotipo 18 
VPHar Virus de Papiloma Humano de alto riesgo 
NIC 1 Neoplasia Intraepitelial Cervical grado 1 
NIC 2 Neoplasia Intraepitelial Cervical grado 2 
NIC 3 Neoplasia Intraepitelial Cervical grado 3 
NIC 2+ Neoplasia Intraepitelial Cervical grado 2 o superior 
NIC 3+ Neoplasia Intraepitelial Cervical grado 3 o superior 
CC Cáncer Cervical 
ADN Ácido desoxirribonucleico 
ADN VPH Ácido desoxirribonucleico del Virus de Papiloma Humano 
ARN Ácido ribonucleico 
mARN mensajero ácido ribonucleico 
FDA Administración de Alimentos y Medicamentos 
LMICs Países de bajos y medianos ingresos 
SINAIS Sistema Nacional de Información en Salud 
ICD10/C53 Clasificación Internacional de Enfermedades 10ª revisión y Código 53 
E1 Gen temprano 1 
 vii 
E2 Gen temprano 2 
E3 Gen temprano 3 
E4 Gen temprano 4 
E5 Gen temprano 5 
E6 Gen temprano 6 
E7 Gen temprano 7 
hTERT transcriptasa reversa telomerasa humana 
VPP Valor Predictivo Positivo 
VPN Valor Predictivo Negativo 
INSP Instituto Nacional de Salud Pública 
SSET Ministerio de Salud del Estado de Tlaxcala 
COFEPRIS Comisión Federal para la Protección contra Riesgos Sanitarios 
IDH Índice de Dessarrollo Humano 
IMSS Instituto Mexicano del Seguro Social 
ISSSTE Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de los Trabajadores del Estado 
FRIDA Forwarding Research for Improved Detection and Access for Cervical 
 Cancer Screening and Triage 
mAb Anticuerpo monoclonal 
 
1 
Introducción 
La prevalencia global del VPH es de 11.7%, con una gran carga en el África subsahariana, Europa 
del Este seguida por América Latina. Los genotipos de alto riesgo más prevalentes incluyen el 
VPH-16 (3.2%) y el VPH-18 (1.4%). (1) El VPHar es agente causal de cáncer cervical, los 
genotipos 16 (57%) y 18 (16%) son responsables del 70% de los casos de cáncer cervical en todo 
el mundo.(2) 
El cáncer cervical es la cuarta neoplasia maligna comúnmente diagnosticada y la cuarta causa de 
muerte en mujeres en todo el mundo y representa un gran desafío para la salud mundial. En 2018, 
esta malignidad condujo a un estimado de 569,847 casos nuevos y 311,365 muertes en todo el 
mundo.(3)El cáncer cervical ocupa el segundo lugar en incidencia y mortalidad en entornos con 
IDH (Índice de Desarrollo Humano) más bajo, aunque la incidencia y la mortalidad varían 
ampliamente según la ubicación geográfica. Es el cáncer que se diagnostica con más frecuencia en 
28 países y la causa principal de muerte por cáncer en 42 países, la gran mayoría de los cuales se 
encuentran en África subsahariana y en Asia sudoriental (Figuras. 1 y 2). Las tasas regionales más 
altas de incidencia y mortalidad se observan en África, con tasas elevadas en África meridional, 
África oriental y África occidental (Figura 3).(3) 
 
Figura 1. Incidencia de Cáncer cervical Figura 2. Mortalidad de Cáncer Cervical 
F Bray et. al. Global Cancer Statistics 2018; CA CANCER J CLIN 2018;68:394–42457 
 
 2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 3. Incidencia y Mortalidad de Cáncer Cervical en IDH más bajo 
F Bray et. al. Global Cancer Statistics 2018; CA CANCER J CLIN 2018; 68:394–42457 
Desde la introducción de los programas de detección, la incidencia y la mortalidad del cáncer 
cervical han disminuido en más de la mitad en los últimos 28 años en los países de ingresos 
altos.(4)La tendencia mundial del cáncer cervical en 38 países mostró fuertes tendencias a la baja 
en el riesgo de CC en los países de ingresos más altos en contraste con el riesgo mayor o 
estabilizado de CC en los países de bajos recursos.(5)Sin embargo, con la implementación exitosa 
de los programas de detección de CC, se observó una disminución en la incidencia de CC en 
LMICs.(6)Es la segunda causa de muerte entre las mujeres en todo el mundo.(7) 
En 2012, 528,000 nuevos casos y 266,000 muertes se atribuyeron al cáncer cervical en todo el 
mundo y la mayoría, aproximadamente el 85%, de estos eventos se produjeron en países de 
ingresos bajos y medios (LMIC por sus siglas en inglés).(8)En el mismo año, según el análisis de 
Global Cancer Statistics, CC fue la onceava neoplasia maligna femenina y la novena causa más 
común de mortalidad por cáncer en los países de ingresos altos.(9)En los LMIC, CC fue el segundo 
tipo de cáncer más común y la tercera causa más común de muerte por cáncer.(9)En África y 
América Latina, el cáncer cervical es la principal causa de mortalidad por cáncer en las mujeres. 
La edad media de las mujeres en el diagnóstico de CC en EE. UU. es de 47 años, con casi el 50% 
de los casos diagnosticados con menos de 35 años.(10)En Sudáfrica, donde el cáncer cervical es la 
 3 
principal causa de muerte por cáncer en las mujeres, entre 2004 y 2012 más del 25% de los 
diagnósticos fueron en mujeres entre 40 y 49 años.(11)Durante este tiempo, la mortalidad 
específica por edad aumentó al aumentar la edad, con 70% de las muertes ocurridas en mujeres 
mayores de 50 años.(11)En un estudio de base poblacionalde casi 70,000 casos de cáncer cervical 
entre 2000 y 2007, se informó que las mujeres mayores tenían más probabilidades para ser 
diagnosticado con enfermedad en estado avanzado (16-53% en mujeres de 21 a 34 años vs. 42-
44% en personas de 70 años).(12) 
En México, el cáncer cervical es el segundo cáncer maligno más común en mujeres en edad 
reproductiva, siendo la región sur del país la más afectada por este problema de salud pública.(13), 
(14)En 2008, el Sistema Nacional de Información en Salud (SINAIS) informó 4,031 muertes con 
diagnóstico de tumor maligno del cáncer cervical (ICD10/C53), lo que contribuye a casi el 2% del 
total de las principales causas de mortalidad en mujeres en ese año. 
En el año 2012, se registraron 3,832 defunciones en mujeres con una tasa cruda de 6.4 defunciones 
por 100,000 mujeres. En el grupo específico de mujeres de 25 años y más, la tasa cruda es de 11.8 
defunciones por 100,000 mujeres y un promedio de edad a la defunción de 59.03 años.(15)Los 
estados que tuvieron mayor mortalidad por cáncer cervical fueron Colima (23.9), Oaxaca (15.8), 
Veracruz (16.0) y Morelos (16.1) y Chiapas (15.9).(16)Las tasas más bajas fueron para los estados 
de Durango, Zacatecas e Hidalgo.(17)En México, la mortalidad por cáncer cervical disminuyó un 
37.6%, durante el periodo de 2000-2012, al pasar de 4,585 a 3,832 defunciones.(15) 
En 1974 se estableció en México el Programa Nacional de Detección de Cáncer Cervical y desde 
1992, se ha observado una disminución discreta pero sostenida de la mortalidad por esta 
enfermedad. Las estrategias implementadas para el manejo del cáncer cervical en el Sistema 
Nacional de Salud mexicano son: la elaboración de materiales educativos, publicidad educativa, la 
 4 
implementación de la vacunación contra la infección por VPH iniciada el 2008, la introducción de 
la detección biomolecular de los serotipos de VPH asociados a cáncer cervical en mujeres de 35 a 
64 años de edad y la consolidación del Sistema de Información en Cáncer de la Mujer (SICAM) 
para el monitoreo, evaluación y vigilancia epidemiológica del cáncer de la mujer en la Secretaría 
de Salud.(15) 
La Organización Mundial de la Salud (OMS) reconoce dos componentes en los programas de 
detección temprana del cáncer: el tamizaje y el diagnóstico temprano de la enfermedad. Las 
pruebas de detección ofrecen la mejor oportunidad para reconocer el cáncer cervical en una etapa 
temprana, cuando el tratamiento puede ser eficaz.(15)Pese a los logros alcanzados en el Programa 
Nacional de Tamizaje del Cáncer Cervical se presentan problemas operativos, entre ellos, la baja 
sensibilidad del Papanicolaou hace que no se reconozca los casos en etapas tempranas. 
El descubrimiento de que los genotipos oncogénicos o de alto riesgo de VPH (VPHar) son la causa 
del cáncer cervical (CC) ha constituido un avance tecnológico para su prevención. (18)(19) 
En el área de la prevención secundaria, se ha documentado que la detección del VPH como prueba 
de tamizaje primaria es más sensible y económica que la citología.(20) 
La implementación de los programas de detección de cáncer cervical con la prueba de ADN del 
VPH ha sido evaluada y ha permitido que éstos demuestren su validez al documentar una mayor 
sensibilidad que la citología en diferentes regiones del mundo.(21)Hoy existe un amplio consenso 
sobre la conveniencia de la detección de VPHar como prueba de detección primaria. Algunos 
países ya han introducido esta prueba como evaluación primaria dentro de sus programas de 
detección de CC.(22-25)Sin embargo, una preocupación importante relacionada con la adopción 
de esta prueba como tamizaje es el aumento en el número de referencias innecesarias a la 
colposcopía derivadas de la baja especificidad de la prueba del VPH.(26)Esto se debe a que las 
 5 
infecciones por VPH son muy comunes y la gran mayoría de las infecciones con este virus 
desaparecen espontáneamente en el transcurso de uno o dos años.(7)Solo una pequeña fracción de 
infecciones dan lugar a infecciones persistentes, que conducen a la progresión neoplásica 
cervical.(27, 28) 
Como una alternativa a esta demanda para detectar la progresión neoplásica cervical, las 
evaluaciones de las estrategias de triage para mujeres con VPHar positivo han comenzado. Las dos 
estrategias después de la detección primaria de VPHar son la citología y la tipificación de VPH-
16/18.(29-31)La infección por VPH-16/18 es relevante ya que es responsable de aproximadamente 
el 70% de los casos de cáncer cervical y aporta 40-60% de las lesiones cervicales de alto 
grado.(32)La prueba Cobas4800 de VPH incorpora la tipificación de los tipos específicos de VPH-
16/18.(33)Las evaluaciones de la tipificación de VPH-16/18 como triage han demostrado que 
cuando solo se usa la prueba de ADN del VPH, tiene una sensibilidad que oscila entre 43.6% y 
58.5% para la detección de neoplasia intraepitelial cervical de alto grado (NIC2 +) o cáncer. Sin 
embargo, cuando se usa en combinación con la citología cervical, puede alcanzar una sensibilidad 
de 92,6%.(29, 30) Aunque se logra una mayor detección de lesiones precancerosas, aumenta el 
número de mujeres sin lesiones que se refiere innecesariamente a la colposcopía.(34)La prueba de 
tipificación del VPH-16/18 detecta infecciones cervicales por uno de estos dos virus. Sin embargo, 
no distingue entre infecciones transitorias o persistentes, ya que estas últimas son muy relevantes 
para el riesgo de cáncer. Para hacer frente a estas dificultades, recientemente se han desarrollado 
pruebas de triage adicionales para detectar infecciones por VPH-16/18 relevantes, una de estas 
pruebas es la detección de la oncoproteína viral E6.(35)E6 es uno de los ocho genes codificados 
por el ADN del VPH cuyas propiedades como regulador del ciclo viral del VPH y promotor de la 
tumorigénesis de VPHar, conduce a su aparición durante las etapas precancerosas.(36, 37)Esta 
 6 
prueba se basa en el proceso de carcinogénesis del cáncer cervical en el que se sobre expresa la 
oncoproteína E6.(38) 
Como la alta expresión de la proteína E6 viral es necesaria para la transformación del epitelio de 
las células cervicales, la detección de E6 representa una prueba prometedora debido a la ventaja 
que permitiría diferenciar a las mujeres que solo tienen una infección de VPH (a menudo se curan 
espontáneamente) y aquellos que ya han comenzado a desarrollar células neoplásicas y 
precancerosas. (38, 14) 
Hay una importante área de oportunidad para la planificación efectiva del control del cáncer 
cervical, ya que se considera una enfermedad prevenible debido a su largo estado pre-
invasivo.(1)En este período clínico oportunista, se deben centrar los esfuerzos y aprovechar el 
acceso a los avances tecnológicos disponibles. El realizar pruebas de detección sensibles y 
específicas en las primeras etapas de la enfermedad, permitirá detectar casos inminentes de 
progresión al cáncer de manera oportuna. 
 7 
Tamizaje y prevención 
La detección de la displasia cervical es un importante esfuerzo de salud pública en todo el mundo. 
Actualmente, muy pocos países en desarrollo han podido implementar programas de detección de 
CC. Varios factores son importantes para un programa de tamizaje exitoso en los LMIC, entre otros 
se debe asegurar la cobertura de la población objetivo, garantizar el cribado, manejo y seguimiento 
adecuado de los pacientes. Un programa de detección eficaz obliga a la prestación de servicios en 
el sitio a bajo costo y contar con un mínimo de infraestructura para llevar a cabo un tratamiento 
inmediato si es anormal la prueba. 
Varios obstáculos son responsables de la falta de implementación de un programa de detección 
eficaz en LMIC. Entre estos obstáculos se encuentran: 1) Razones prácticas o logísticas, que 
incluyen pobreza generalizada, falta de infraestructura de atención médica, ausencia de programas 
de prevención sostenida,falta de profesionales capacitados, suministros de laboratorio, guías de 
manejo de pacientes y acceso físico limitado a la población; 2) El conocimiento, la religión y las 
creencias, como la falta de conocimiento sobre el cáncer cervical, el acceso limitado de la población 
a la información, el desempoderamiento de las mujeres, las barreras socio-religiosas y culturales 
para la detección pélvica de rutina; y, 3) Política, que abarca la falta de apoyo del Ministerio de 
Salud, las prioridades de la salud, la guerra y la lucha civil en conflicto.(39) 
VPH como prueba de detección primaria 
La capacidad para identificar a los pacientes afectados por el VPH oncogénico facilita la detección 
de lesiones precancerosas y cancerosas en mujeres. Esta asociación motivó el desarrollo de pruebas 
potenciales como las pruebas de VPH y su implementación en programas de detección de cáncer 
cervical. 
 8 
Entre las diversas pruebas de VPH se encuentran: Hybrid Capture 2 hrHPV DNA test (HC2; 
Qiagen, Hilden, Alemania), la prueba de Cervista hrHPV test (CER; Hologic, Madison, WI), la 
prueba de Cobas 4800 HPV test (Roche, Pleasanton, EE. UU.) y el ensayo Aptima HPV basado en 
ARN (Hologic, San Diego, CA).80 La prueba de HC2 detecta colectivamente al menos 13 tipos de 
VPH cancerígenos (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68).(81) El ensayo Cervista detecta 
un tipo de VPHar putativo 66,82 en adición a los genotipos detectados por la prueba de HC2. La 
prueba Cobas 4800 HPV detecta genotipos de VPH-16, VPH-18 y 12 genotipos de VPHar (31, 33, 
35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66 y 68) .(30) 
Las pruebas de VPH específicas para la región viral (L1, E1 / E2) pueden tener la desventaja de 
que falta el 10% de todos los cánceres cervicales invasivos y esto explica la preocupación de usar 
el VPH como una prueba única en los programas de detección de CC.84 La prueba de ADN del 
VPH puede ser utilizado como un complemento a la citología en los programas de tamizaje de 
enfermedades cervicales.(40)Cuando se combinan con la prueba de Papanicolaou, las pruebas de 
VPH pueden alcanzar una sensibilidad de casi el 100% y una especificidad de 93% en mujeres de 
30 años o más, con un valor predictivo negativo de casi 100% .(41) 
La prueba de VPH podría ser alcanzable, siempre que la infraestructura de atención médica y los 
suministros de laboratorio sean adecuados en entornos de bajos recursos y parece ser la mejor 
estrategia para la detección de CC en los LMIC, como se señaló en un ensayo aleatorio de grandes 
grupos de la India rural, donde en una sola ronda de la detección del VPH, la incidencia y la 
mortalidad por CC se redujeron a aproximadamente el 50%.(42) 
 
 
 9 
Citología cervical 
Evaluado por el método de Papanicolau o la prueba de pap, se ha demostrado que es un 
procedimiento seguro y aceptable desde su introducción en 1943 por el Dr. George 
Papanicolau.(43)La prueba de Papanicolaou es la estrategia principal utilizada en los programas de 
detección de cáncer cervical para identificar lesiones precancerosas cervicales. 
Existen dos técnicas estándar para recolectar la muestra de la prueba de Papanicolaou: 
convencional y de base líquida. La técnica convencional consiste en recolectar células de la zona 
de transformación del cérvix usando un cepillo y una espátula, transferir las células a un 
portaobjetos y fijar el portaobjetos con un conservante.(44)El método de citología en base líquida 
(LBC por su siglas en inglés) consiste en recolectar células de la zona de transformación del cérvix 
usando un cepillo y transfiriendo las células a un frasco de conservante líquido. Esto facilita 
transportarlas al laboratorio donde se recolectan las células mediante extracción a través de un filtro 
y se colocan en placas de manera uniforme en un portaobjetos para facilitar el diagnóstico por parte 
del citopatólogo. 
 10 
A pesar de su método, bien documentado para detectar lesiones cervicales precancerosas, la prueba 
de Papanicolaou convencional tiene tasas de falsas negativas altas debido a una sensibilidad 
deficiente que oscila entre el 2% y el 50%.(45, 46)El objetivo del LBC, cuando se introdujo a 
mediados de la década de 1990, fue mejorar la sensibilidad, una mejor conservación celular y la 
posibilidad de realizar pruebas de biología molecular para el VPH, la gonorrea y la clamidiosis 
(Chlamydia trachomatis) en una sola muestra tomada solo en una ocasión.(47-52) Esta técnica de 
LBC se implementa ampliamente y reemplaza progresivamente el método de pap convencional en 
los programas de control de CC en todo el mundo.(53, 54) Los beneficios del LBC se pueden obviar 
al reducir los desechos y los glóbulos rojos en la diapositiva, la reducción de la distorsión celular, 
la distribución uniforme de las células, menos muestras insatisfactorias, la adecuación de 
diapositivas, fácil interpretación, productividad de laboratorio, pero no precisión. (55, 56) 
Colposcopía 
La colposcopia fue desarrollada en 1925 por Hans Hinselmann y ha sido usada desde 
entonces.(57)Antes de la introducción de la citología Pap, se usó la colposcopia en los programas 
de detección de CC. Recientemente, se implementa principalmente para identificar el sitio de la 
biopsia para el diagnóstico histológico secundario cuando se encuentran resultados anormales de 
Papanicolaou. En la edición actual de la Federación Internacional de Colposcopia y Patología 
Cervical (IFCPC por sus siglas en inglés) (cuadro 1), la colposcopía debe evaluar las siguientes 
tres variables: 1) adecuada o inadecuada, con el motivo dado; 2) visibilidad de la unión 
escamocolumnar; y 3) tipo de zona de transformación. Además, la edición actual también requiere 
descripciones adicionales sobre el tamaño y la ubicación de las lesiones cervicales, así como 
descripciones sobre si dichas lesiones están ubicadas dentro o fuera de la zona de transformación. 
 
 11 
Terminología colposcópica del cuello uterino de IFCPC 20111 
Evaluación General Adecuada/inadecuada a causa de (por ej.: cuello uterino no 
claro por inflamación, sangrado, cicatriz) 
Visibilidad de la unión escamocolumnar: completamente 
visible, parcialmente visible, no visible. 
 Tipos de zona de transformación 1,2,3 
Hallazgos colposcópicos normales Epitelio escamoso original: 
Maduro 
Atrófico 
Epitelio columnar 
Ectopía 
Epitelio escamoso metaplásico 
Quistes de Naboth 
Aberturas glandulares y/o criptas glandulares 
Deciduosis en el embarazo 
Hallazgos 
colposcópicos 
anormales 
 
Principios 
generales 
 
Ubicación de la lesión: dentro o fuera de la zona de 
transformación, ubicación de la lesión según las agujas del 
reloj. 
Tamaño de la lesión, en número de cuadrantes del cuello 
uterino que cubre la lesión y en porcentajes del cuello uterino. 
 Grado 1 
(Menor) 
Epitelio aceto blanco 
delgado. Borde irregular 
Mosaico fino, Puntillado fino 
 Grado 2 
(Mayor) 
Epitelio acetoblanco 
denso, Aparición rápida 
de epitelio acetoblanco. 
Orificios glandulares 
abiertos con bordes 
engrosados. 
Mosaico grueso, Puntillado grueso. 
Bordes delimitados, 
Signo del límite del borde interno, 
Signo de cresta o sobreelevado. 
 No específicos Leucoplasia (queratosis, hiperqueratosis), Erosión 
Solución de Lugol (Test de Schiller): positivo/negativo 
Sospecha de invasión Vasos atípicos 
Signos adicionales: Vasos delgados, superficie irregular, lesión 
exofítica, necrosis, ulceración (necrótica), tumoración nodular. 
Hallazgos varios Zona de transformación 
congénita, Condiloma, 
Pólipo (exo 
/endocervical) 
Inflamación, 
Estenosis, 
Anomalía congénita, Anomalías 
post tratamiento, Endometriosis 
Cuadro 1. Nomenclatura de la Federación Internacional de Colposcopia y Patología Cervical: IFCPC 2011 
Historia natural del VPH, Neoplasia Intraepitelial Cervical y Cáncer cervical 
Si bien la infección por VPH es necesaria para el desarrollo delcáncer cervical, ciertamente no es 
suficiente.(58)En todo el mundo, se ha estimado que antes de la vacunación, hubo 
 12 
aproximadamente 100 millones de mujeres adultas infectadas con tipos de VPH 
oncogénicos.(59)Esto se compara con aproximadamente 528,000 nuevos casos de cáncer cervical 
en todo el mundo cada año.(60)Sin embargo, el riesgo de desarrollar cáncer aumenta 
significativamente con la infección persistente por VPH.(61) 
El cáncer cervical ocurre principalmente en la zona de transformación cervical. La zona de 
transformación es un anillo de tejido ubicado donde se localiza el epitelio escamoso de la vagina, 
socava y reemplaza el epitelio glandular del canal endocervical. Las lesiones escamosas han sido 
las más comunes y mejor entendidas como causantes de lesiones cervicales debido al VPH.(62)El 
micro trauma facilita el acceso del virus al organismo, capas superficiales y medias de la piel, 
demuestran la predilección de las verrugas en los sitios de trauma. Quizás la mayoría de las lesiones 
de VPH están rodeadas por un campo de epitelio escamoso que está latentemente infectado en la 
capa basal y, por lo tanto, la destrucción de la lesión por sí sola no puede limpiar la infección 
directamente.(62) 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4: Infección por VPH en la mucosa cervical y diferentes grados de lesiones intraepiteliales cervicales 
precancerosas. Cortesía: S. de Sanjose et al. 6 / Best Practice & Research Clinical Obstetrics and Gynecology (2018 
 
 13 
La inflamación resultante ayuda al activar el sistema inmunológico en el área, lo que facilita que 
el huésped reconozca el VPH y, por lo tanto, inicie una respuesta inmunitaria adecuada; 
desafortunadamente, esa respuesta inmune es de tipo inespecífico. El tipo viral con el potencial 
oncogénico más significativo es el tipo VPH-16, que es eliminado por 80% de las mujeres dentro 
de los dos primeros años. La tasa de eliminación ha sido similar para otros tipos de VPH,(63)según 
Plummer et al. la eliminación de 91% de las infecciones prevalentes por diferentes tipos de VPH 
se da dentro de los 24 meses posteriores a la infección.(64) En muchos casos, la respuesta inmune 
innata o adaptativa controla la infección por VPH, pero los tipos de alto riesgo tienen la capacidad 
de permanecer inactivos y, por lo tanto, evadir las defensas inmunitarias, lo que puede explicar la 
infección persistente y la progresión a neoplasia.(65)En contraste con lo anterior, se ha propuesto 
que la carga viral es inversamente proporcional a la eliminación de infecciones por los tipos de 
VPH-16/18, con la excepción de la baja eliminación del tipo 16 en mujeres menores de 30 años, 
manteniendo la hipótesis de que la persistencia del VPH-16 conduce a un mayor riesgo de 
Neoplasia Intraepitelial Cervical grados 2 y 3 (NIC 2/3).(66) 
Las mujeres con infecciones persistentes, especialmente con VPH-16, tienen un riesgo 
significativamente mayor de cáncer cervical y su lesión precursora inmediata, NIC grado 3 (NIC 
3).(67-69) Sin embargo, aunque la mayoría de las mujeres están infectadas con VPH a los pocos 
años de su inicio de vida sexual, la incidencia de picos de cáncer cervical es a los 45 años,(70)lo 
que sugiere que generalmente la progresión de una infección persistente a un cáncer cervical 
invasivo es lenta. Más del 70% de los carcinomas de células escamosas del cuello uterino y 
aproximadamente 78% de los adenocarcinomas cervicales son causados por los VPH-16/18. El 
VPH-16 es el más carcinogénico, ya que representa entre el 55% y 60% de los cánceres cervicales, 
mientras que el VPH-18 representa entre el 10% y 15% de los cánceres cervicales.(71, 72) 
 14 
Por otra parte, la lesión precursora también tiene la probabilidad de ser eliminada, de acuerdo a 
Baussano et al., la tasa de eliminación de las lesiones precancerosas NIC2+ depende inversamente 
de la edad, mientras que la progresión de NIC2+ hacia el cáncer cervical invasivo aumenta con la 
persistencia de la lesión, teniendo en cuenta variables como la edad de la mujer, el tiempo 
transcurrido desde la infección y la duración de la lesión precancerosa, entre otros factores. (73) 
Se han identificado cuatro pasos principales en el desarrollo del cáncer cervical: infección del 
epitelio metaplásico en la zona de transformación cervical, persistencia viral, progresión de la 
infección persistente a lesiones precancerosas (NIC1 a NIC3 o cáncer in situ) e invasión a través 
de la membrana basal del epitelio. En menos del 10% de las nuevas infecciones por VPHar, la 
infección persistente y las lesiones precancerosas ocurren en un periodo de 5 y 10 años. Sin 
embargo, el cáncer cervical invasivo aparece solo en raras ocasiones en una pequeña proporción 
de mujeres con pre cáncer. El cáncer invasivo tarda muchos años en desarrollarse, incluso décadas, 
en una minoría de mujeres con lesiones precancerosas, con un pico o meseta en riesgo entre los 35 
y 55 años de edad.(27) 
Las lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL, por sus siglas en inglés) son 
manifestaciones de infección aguda por VPH de cualquier tipo (tipos oncogénicos u otros tipos, 
como 6, 11) en lugar de precursores de cáncer(74) y la mayoría se resolverá espontáneamente 
dentro de los 12 meses. Las lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (HSIL, por sus siglas 
en inglés [NIC2]) regresarán con el tiempo, pero estas lesiones se asocian con un mayor riesgo de 
progresión en comparación con la LSIL. A nivel molecular, las lesiones precancerosas se producen 
cuando el VPH oncogénico no se elimina, infecta las células inmaduras y evita la maduración y la 
diferenciación, lo que resulta en la replicación de las células inmaduras y la acumulación de 
cambios genéticos pueden conducir al cáncer cervical (Figura 4).(75)Las lesiones clasificadas 
 15 
histológicamente como NIC2 representan una mezcla heterogénea de anomalías de bajo grado y 
de alto grado a nivel molecular. Clínicamente, sin embargo, las lesiones clasificadas como NIC2 o 
superior (NIC2 +) a menudo se denominan de "alto grado" o "precancerosas" y se tratan. 
Aunque la contribución de la colposcopia en la prevención y el tratamiento de la CC ha sido 
indiscutible, la precisión diagnóstica de la colposcopia aún es controvertida. Algunos autores 
reportan que la sensibilidad diagnóstica de NIC 2 o peor es del 30% al 70%,(76-78) mientras que 
en otros estudios se reporta una sensibilidad y especificidad para las lesiones precancerosas de 
92,1% y 88,27%, respectivamente.(79)Se ha enfatizado en que la precisión diagnóstica depende en 
gran medida, de la experiencia, entrenamiento y habilidades de los colposcopistas.(79, 80) También 
se ha sugerido que se debe aumentar el número de biopsias y que deben realizarse biopsias 
aleatorias en áreas sin signos de enfermedad para aumentar la precisión diagnóstica.(78)Este último 
punto es importante, ya que las biopsias aleatorias pueden detectar enfermedades significativas en 
los casos de infecciones de genotipos de VPH 16 y 18, incluso si la enfermedad no aparece en la 
colposcopia.(81) 
El papel principal de la colposcopia es guiar la biopsia y el diagnóstico histológico de la biopsia 
dirigida colposcópicamente se considera la verdadera gravedad de la enfermedad subyacente, que 
dirige el tratamiento de las lesiones cervicales precancerosas. La colposcopia sigue siendo el 
estándar para el diagnóstico de CC. 
E6 en la infección por VPHar persistente 
Existe un estado “latente” o “clínicamente inaparente” en el que la expresión de genes de VPH 
llega a estar desligada al estado de diferenciación de las células epiteliales infectadas, es decir, que 
no hay cambios morfológicos entre células, por lo que las células infectadas no pueden ser 
distinguidas de las que no lo están(82) y así cuando los genes tempranos del VPH (E6, E7, E1, E2, 
 16 
E4 y E5) (Figura 5) están expresados y el ADN viral se replica desde laforma episomal del virus, 
pueden iniciarse nuevas infecciones en las células.(83) 
Para que se induzca la carcinogénesis, el evento principal es la integración del genoma del VPH en 
un cromosoma huésped, (84)mientras que la progresión de las lesiones intraepiteliales de alto grado 
y el cáncer invasivo se asocian con una infección persistente de VPHar. Esto provoca la pérdida o 
interrupción de E2 y la sobreexpresión no regulada posterior de E6 y E7, que se consideran los 
oncogenes del virus. Se atribuye al aumento de la proliferación de células epiteliales de la lámina 
suprabasal, que en condiciones normales, abandonan el ciclo celular y comienzan el proceso de 
diferenciación terminal que produce la barrera protectora habitual de la piel.(85), (86)En 2008, Lie 
y Kristensen encontraron en su trabajo que la detección de mARN E6/E7 estaba fuertemente 
correlacionada con la gravedad de la lesión y que más del 90% de los casos de NIC 3 revelaron 
E6/E7.(86)La proteína E6, junto con E7, es el mediador principal del potencial oncogénico de 
VPH.(87)El principal papel de E6 es su asociación con la degradación de p53,(88)que a su vez es 
responsable de mediar la apoptosis celular. Esta función es una de las claves anti-apoptóticas en el 
desarrollo del cáncer cervical; E6 también desempeña un papel importante en la proliferación 
celular, independientemente de E7, a través de su dominio de ligando terminal PDZ. Así unidos, 
pueden mediar en la proliferación de células suprabasales y también pueden contribuir al desarrollo 
de tumores metastásicos al interrumpir la adhesión celular normal.(85)Otra función del E6 que se 
suma al anterior subconjunto de detonadores para el cáncer cervical, es que puede activar la 
transcripción de hTERT (Subunidad catalítica de la telomerasa humana).(84) 
 
 
 
 17 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 5: Estructura del VPH 16 y proteínas virales. Cortesia: S. de Sanjose et al. 6 / Best Practice & Research Clinical 
Obstetrics and Gynaecology 47 (2018) 2e13 
La expresión de los genes VPHar E6 / E7 no solo es necesaria para la inducción de alteraciones 
premalignas sino que también contribuye directamente a la progresión maligna al causar 
inestabilidad genómica.(84) Mientras que otras proteínas del VPH-16 se expresan de manera 
diferente en el ciclo de vida viral y en el fenotipo transformado del huésped, E6 se expresa tanto 
en lesiones premalignas como en lesiones malignas.(89) De esta manera, se ha propuesto que la 
detección de estas oncoproteínas, y especialmente de E6, puede identificar a las mujeres que son 
posibles portadoras de una infección persistente, lo que aumentará el riesgo de desarrollar cáncer 
cervical. 
En 2011, Pierry et al. compararon el desempeño de la cuantificación del mARN de E6, E7 con la 
citología anormal para la detección de lesiones cervicales de alto grado y encontraron que la 
especificidad y el valor predictivo positivo (VPP) fueron mayores que los de la citología anormal 
para la detección de NIC2 + y NIC3 +.(90) 
Además de los atributos de rendimiento de la detección de E6 en células cervicales, esta es una 
prueba que no requiere una infraestructura de citología y podría adaptarse a entornos de nivel 
socioeconómico alto y bajo, con la posibilidad de utilizar muestras auto recolectadas.(91)Arbor 
 18 
Vita OncoE6® es una prueba que mide la oncoproteína E6 de los tipos 16, 18 de VPH y los informes 
iniciales de los estudios realizados en la población china rural sugieren que puede tener alta 
especificidad y un alto valor predictivo positivo para realizar el triage.(34) 
Problema de investigación 
Se han identificado problemas específicos, entre éstos la mala calidad de la toma de muestras 
citológicas, la mala lectura citológica, la falta de cobertura y la pérdida de seguimiento de los casos. 
Las limitaciones que existen con las estrategias diagnósticas actuales han acelerado el uso de 
métodos objetivos como complementos de la histología con el fin de resolver la dificultad 
diagnóstica en casos inciertos. El descubrimiento de biomarcadores en los últimos años, ha 
permitido su uso en este campo y se han descrito varios biomarcadores moleculares para la 
Neoplasia Intraepitelial Cervical, el cáncer cervical, patologías que implican alteraciones 
moleculares inducidas por el VPH-16/18 y citología para detectar casos de NIC2+. Si bien esta 
propuesta ofrece una alta sensibilidad, presenta el inconveniente de enviar una alta proporción de 
mujeres a la colposcopia (entre 27.0 y 40% de VPH positivo).(31, 92) 
Por lo tanto, es necesario desarrollar nuevas alternativas para identificar a aquellas mujeres 
infectadas por VPH-16/18 que requieren confirmación diagnóstica, a fin de evitar procedimientos 
invasivos e innecesarios en una proporción significativa de casos. La oncoproteína E6 de VPH-
16/18 podría ser una buena alternativa para abordar esta necesidad; sin embargo, no tenemos 
información para determinar su verdadera utilidad en condiciones reales de un programa de 
detección de cáncer cervical. 
Justificación 
En México, desde 2008, la prueba de VPH se ha utilizado como prueba de tamizaje primaria en 
lugar de citología.(26) Según un estudio reciente,(93)la prevalencia estimada de infecciones por 
 19 
VPHar en mujeres mexicanas que utilizan el programa de detección de cáncer cervical es de 11%. 
Esto significa que, si no se utiliza una estrategia de clasificación, habría una gran proporción de 
mujeres que necesitarían ser enviadas a colposcopia. Sin embargo, la prevalencia de VPH-16/18 
en mujeres con VPH positivo es de solo 20.6%. Esto abre la oportunidad de reducir el envío a la 
colposcopia de aquellas mujeres con los tipos más comunes de infecciones por VPH en casos de 
cáncer cervical. En la actualidad, sigue siendo un desafío tratar de mejorar la eficiencia del 
programa, alcanzando el mayor número de casos detectados con el menor número de referencias 
innecesarias a la confirmación de diagnóstica. El presente estudio tiene como objetivo evaluar el 
desempeño de la oncoproteína E6 como una alternativa de triage en mujeres positivas a VPH en 
un estudio de base poblacional. 
Pregunta de investigación 
¿Cuál es el desempeño de la prueba de oncoproteína E6 de VPH-16/18 como prueba de triage para 
detectar lesiones NIC2+ en mujeres VPH-16/18 positivas? 
Objetivo 
Evaluar el desempeño de la oncoproteína E6 de VPH-16/18 como prueba de triage para la detección 
de NIC2+ en mujeres con VPH-16/18 positivo en términos de sensibilidad, especificidad, valor 
predictivo positivo y valor predictivo negativo en un estudio de base poblacional. 
Hipótesis general 
La oncoproteína E6 de VPH-16/18 como prueba de triage tiene una sensibilidad de 30 + 5%, una 
especificidad de 85 + 5%, un valor predictivo positivo (VPP) de 30 + 5% y un valor predictivo 
negativo (VPN) de 85 + 5% en la detección de NIC2+ en mujeres VPH-16/18 positivas. 
 20 
Metodología 
Diseño de estudio 
Estudio de proceso – prueba diagnóstica 
Población de estudio 
El estudio se llevó a cabo en el territorio de la jurisdicción sanitaria No.1 representado 
principalmente por la zona metropolitana de la ciudad de Tlaxcala, la cual incluye a 29 municipios 
del estado de Tlaxcala. 
Criterios de inclusión 
La población del estudio está formada por 739 mujeres VPH-16/18 positivas entre 30 y 64 años 
asignadas a los centros de salud de la “Secretaría de Salud del Estado de Tlaxcala” (SST), “Instituto 
Mexicano del Seguro Social” (IMSS) e “Instituto de Seguridad y Servicios Sociales de la Industria 
del Estado (ISSSTE). 
Criterios de exclusión 
Se excluyeron del estudio a las mujeres que estaban embarazadas, sin consentimiento informado, 
las que no estaban dispuestas a participar o a las que se sometieron a una histerectomía. 
Reclutamiento 
El reclutamiento de participantes en el estudio se realizó del 29 de abril de 2013 a noviembre de 
2015 bajo el proyectode tamizaje y triage de cáncer cervical denominado Forwarding Research 
for Improved Detection and Access for Cervical Cancer Screening and Triage (FRIDA). 
El análisis del desempeño de la oncoporteina E6 se realizó a partir de los datos de 36,212 VPHar 
evaluadas, que tuvieron una confirmación de diagnóstico histológico completa. Las participantes 
 21 
fueron reclutadas directamente por el personal de salud entre las mujeres que asistían a una visita 
de rutina para el programa de detección de cáncer cervical, en 100 centros de salud de la 
Jurisdicción Sanitaria No. 1 de Tlaxcala. El personal de salud obtuvo un consentimiento verbal de 
los participantes. 
Recolección de muestra 
Todas las enfermeras y médicos en las 100 instalaciones de THS que ofrecen servicios de detección 
de cáncer de cuello uterino recibieron capacitación antes del comienzo del estudio. Durante el 
proceso de capacitación, los miembros del grupo de estudio visitaron los sitios de campo para 
explicar el diseño del estudio, las estrategias de reclutamiento y procedimientos para el proceso de 
consentimiento verbal. Los miembros del grupo de estudio capacitaron a las enfermeras y los 
médicos participantes para recolectar muestras cervicales adecuadas (para citología, así como las 
pruebas de VPHar), etiquetar y administrar las muestras, y completar los formatos de detección e 
informe de resultados. Se estableció un proceso de supervisión al comienzo del estudio para 
garantizar la calidad de los procedimientos de reclutamiento, así como los métodos adecuados de 
recolección de muestras cervicales. 
Durante la visita de reclutamiento, los médicos o enfermeras, debidamente capacitados en la toma 
de muestras cervicales realizaron un examen pélvico y obtuvieron una muestra cervical, conservada 
en un vial de ThinPrep®. Esta muestra se usó para detectar VPHar en la plataforma Cobas 4800, 
que identifica los genotipos de VPH-16/18 por separado y un conjunto de 12 tipos de VPHar. La 
detección de la oncoproteína E6 también se realizó en la muestra ThinPrep®. 
Los colposcopistas recibieron capacitación de un grupo de colposcopistas senior y oncólogos 
médicos que visitan regularmente la clínica de colposcopia cada tres meses aproximadamente para 
garantizar el control de calidad de los procedimientos colposcópicos. El laboratorio de patología 
 22 
en el Hospital General de Tlaxcala examina todas las muestras de estudio, así como el diagnóstico 
histológico de las muestras ginecológicas y quirúrgicas recolectadas dentro del estado. La 
evaluación histológica de todas las muestras (biopsias y muestras endocervicales) es realizada por 
un panel de tres patólogos experimentados (certificados por el Consejo Mexicano de 
Anatomopatólogos A.C.). 
Detección de la oncoproteína E6 
 
Figura 6. Principio de la prueba cervical OncoE6. Cortesía: Arbor Vita 
La prueba OncoE6 Cervical aplica principios inmunocromatográficos que utilizan un dispositivo 
de formato de flujo lateral (“prueba de tira”) para la detección de niveles elevados de oncoproteína 
E6 de VPH-16/18. La prueba OncoE6MR Cervical utiliza una muestra cervical recolectada en el 
vial de ThinPrep, se puede almacenar a temperatura ambiente y solo necesita microcentrífuga y un 
rotador de tubo. La muestra experimenta una lisis celular y un paso de extracción de oncoproteína 
E6 que incluye “Solución de lisis” y “Solución de acondicionamiento” (Figura 6). La solución de 
muestra resultante se agrega luego a un Detector liofilizado que consiste en anticuerpos 
monoclonales (mAb) anti VPH-16 y VPH-18. Después de un breve tiempo de reconstitución, se 
permite que el conjunto que contiene el Detector liofilizado migre (ejecución de la muestra) a través 
de una capa delgada de nitrocelulosa con respaldo de plástico (la parte de "tira" de la Unidad de 
 23 
prueba). En dos posiciones distintas de la nitrocelulosa, los mAbs de captura para la oncoproteína 
E6 de VPH-16 y VPH-18, respectivamente, están inmovilizados (líneas de prueba). Si la solución 
de muestra contiene oncoproteínas E6 de VPH-16 y / o VPH-18, se formará un sándwich (captura 
de mAb / E6 oncoproteína / detector de mAb). Después de la ejecución de la muestra, la unidad de 
prueba se coloca en un vial que contiene Solución de lavado, seguido de un vial que contiene 
Solución de desarrollo. Durante la etapa de desarrollo, la fosfatasa alcalina conjugada con el 
Detector liofilizado sufrirá una reacción enzimática con el sustrato apropiado contenido en la 
Solución de Desarrollo. Esta reacción enzimática produce un depósito rojizo / púrpura y se 
interpreta como una línea de prueba positiva. Tras la inspección visual, el operador considerará un 
resultado positivo para la oncoproteína E6 si se produce una "Línea de prueba" visible para VPH-
16 y/o VPH-18 E6. Las tiras en la unidad de prueba también contienen una línea de control, donde 
el mAb del detector liofilizado, si está presente, se unirá y dará como resultado una línea visible 
rojiza / púrpura (Figura 7). Sólo son válidas las pruebas que muestran una línea de control visible. 
Un control positivo consiste en un vial que contiene una mezcla de oncoproteína E6 recombinante 
bacteriana liofilizada de VPH-16 y VPH-18 correspondiente a los genotipos 16 y 18 de VPH. 
 
Figura 7. Guía de lectura de los resultados del test cervical OncoE6. Cortesía: Arbor Vita 
 24 
Confirmación del diagnóstico histológico 
Todas las mujeres con VPH-16/18 positivas fueron enviadas a colposcopia para confirmación de 
diagnóstico, se recolectaron 4 biopsias y una muestra endocervical de todas las mujeres que 
asistieron a la colposcopia. Cada biopsia se extrajo del área más anormal (acetowhite) de la unión 
escamocolumnar. Los hallazgos colposcópicos se informaron de acuerdo con las pautas de la 
Federación Internacional de Patología Cervical y Colposcopia de 2011. Los colposcopistas 
conocían la historia médica y los resultados del triage de cada paciente. 
La evaluación histológica de todas las muestras (biopsias y / o muestras endocervicales) fue 
realizada por un panel de tres patólogos. Dos patólogos revisan todas las diapositivas de biopsia, 
un tercer patólogo hace una interpretación adicional para diagnóstico discordante. El diagnóstico 
final se informó de acuerdo con los criterios del Programa de detección de cáncer cervical de 
México.15 
Plan de análisis estadístico 
Se evaluará tanto la positividad de la prueba como la sensibilidad, especificidad, valores 
predictivos positivo y negativo de la prueba en paquete de STATA versión 14. Se realizará la 
comparación entre las características de las mujeres incluidas en el análisis contra las mujeres que 
no fueron incluidas en el análisis debido a los datos faltantes. Se realizará análisis descriptivo 
obteniendo proporciones para cada categoría de la variable de interés. Se realizará la comparación 
entre las mujeres que presentaron lesión NIC2- (la cual incluye a las mujeres con presencia de 
NIC1 y lesiones más leves) y las que presentaron lesión NIC2+ (NIC2, NIC3 y cáncer), de las 
variables consideradas con las pruebas de U-Mann Whitney y ji-cuadrada respectivamente. Se 
planteará un modelo logístico con aquellas variables de acuerdo a la literatura están asociadas a 
lesiones precancerosas NIC2+. 
 25 
Tamaño de la muestra 
El cálculo del tamaño de muestra se obtuvo con la siguiente formula con nivel de significancia 
(alfa) de 5%. Por lo que se calcula el valor critico de 1.96. Para el cálculo de tamaño de muestra se 
ocupó la prevalencia 16.3%109 de NIC2+ en VPH-16/18. Se optó tomar la prevalencia de NIC2- en 
VPH16/18 50% debido a falta de información en la revisión de literatura. Se utilizó una precisión 
de 5%. 
 
𝑛 =
(Z∝/2 + 𝑍𝛽)
2 × 2𝑝𝑞
𝑑2
 
 
Se calculó el tamaño de muestra en software de STATA versión 14 utilizando el comando “sampsi 
.163 .50, power (.8)”. Haber calculado tamaño de muestra (n=36),se decidió incluir en el estudio 
a la totalidad de registros que tenían resultados de la prueba E6 (n=550). De ésta forma se evitó 
perder la información con la que ya contada. 
Aprobación ética 
El estudio actual fue aprobado por las juntas de revisión del Instituto Nacional de Salud Pública 
(INSP) [1094]; La Secretaría de Salud del Estado de Tlaxcala (SSET) [SS.DECIOI-13/12] y la 
agencia reguladora mexicana COFEPRIS [CAS/OR/01/CAS/123300410C0044-3578/2012]. 
Resultados 
Del total de 739 participantes de la Jurisdicción sanitaria no.1 de Tlaxcala, se obtuvo una muestra 
de 550 mujeres con resultados final de patología (cuadro 2); sin embargo, al explorar las 
características de interés entre ambos grupos, no se encontraron diferencias estadísticamente 
significativas con relación al grupo con datos incompletos (p<0.05), a excepción de la variable 
inicio de vida sexual (p=0.013) (Anexo 1). 
 26 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Cuadro 2. Flujograma de los participantes del estudio 
El grupo de participantes se encontraba en un rango de edad entre 30 y 64 años (Cuadro 3). Entre 
las características más destacables encontramos que la mayoría de las mujeres se encuentran en el 
rango de 30 a 39 años (59.6%) seguida de las de 40 a 49 años (26.1%), estaban casadas o vivían en 
unión libre (84.1%) y comenzaron su vida sexual activa después de los 18 años de edad (58.5%). 
El 81.1 % de las mujeres mencionaron que nunca utiliza el condón como barrera de protección, ya 
sea para evitar embarazos o prevenir el riesgo de enfermedades de transmisión sexual; tampoco 
han utilizado otros métodos para evitar el embarazo como el DIU (62.1%) o el uso de 
anticonceptivos hormonales (77.2%). Entre características del estilo de vida resalta que 94.3% de 
ellas nunca han fumado. 
 27 
Las variables se presentan en frecuencias y porcentajes (%). DIU: Dispositivo intrauterino; an=543; bn=549; cn=541; dn=544; en=545 
En el cuadro 4, se muestran los resultados de la comparación entre las mujeres que presentaron 
lesión NIC2- (la cual incluye a las mujeres con presencia de NIC1 y lesiones más leves) y las que 
presentaron lesión NIC2+ (NIC2, NIC3 y cáncer), de las variables consideradas. Encontramos que 
la paridad y la expresión de oncoproteína E6 tuvieron diferencias (p<0.05), el análisis se realizó 
considerando las variables continuas (comparación de medianas, U-Mann Whitney) y 
categorizándolas encontrando los resultados semejantes. Respecto a la expresión de oncoproteína 
Cuadro 3 : Caracteristicas basales de la población de estudio. (n=550) 
Edad 
30-39 
40-49 
50-59 
60-64 
 
328 (59.6) 
144 (26.1) 
58 (10.5) 
20 (3.6) 
Estado civila 
Soltera 
Casada/unión libre 
Divorciada/separada/viuda 
 
55 (10.1%) 
457 (84.1%) 
31 (5.7%) 
Inicio vida sexual 
<17 años 
>18 años 
 
228 (41.45%) 
322 (58.55%) 
Numero de parejas sexuales 
1 
2-3 
4 o más 
 
285 (51.8%) 
221 (40.1%) 
44 (8%) 
Paridadb 
0 
1-3 
4 o más 
 
129 (23.5%) 
262 (47.7%) 
158 (28.7%) 
Uso de anticonceptivos 
Condon (No)c 439 (81.1%) 
DIU (No)d 338 (62.1%) 
Hormonales 
<24 meses 
>24 meses 
Nunca 
 
72 (13.1%) 
53 (9.6%) 
425 (77.2%) 
Consumo de tabacoe 
Nunca 
Exfumador 
Fumador actual 
 
514 (94.3%) 
15 (2.7%) 
16 (2.9%) 
 28 
E6, en el grupo de NIC2+ tuvieron mayor proporción de expresión de E6 que en el grupo NIC2- 
(29.7% vs. 16.4%). 
an=543; bn=549; cn=541; dn=544; en=545.NIC2- (NIC1, lesions leves), NIC2+ (NIC2, NIC3, Cáncer). NIC: Neoplasia Intraepitelial 
Cervical. Se realizó la prueba Xi2. *Significancia p <0.05 
Histológicamente, de un total de 74 mujeres que fueron positivo a lesiones NIC2+, 29.7% fueron 
positivo a E6; mientras que de las 51 mujeres con NIC3+, 35.3% tuvieron resultado positivo a E6; 
posteriormente, de las 5 mujeres que dieron positivo a cáncer, 100% obtuvieron resultado positivo 
a E6. 
Cuadro 4 : Caracteristicas basales de la población de estudio de acuerdo a la presencia de NIC2 (n=550) 
Caracteristica NIC2- NIC2+ p 
Edad 
30-39 
40-49 
50-59 
60-64 
n 
282 
124 
52 
18 
% 
59.2 
26.1 
10.9 
3.8 
n 
46 
20 
6 
2 
% 
62.2 
27 
8.1 
2.7 
 
 
0.849 
Estado civila 
Soltera 
Casada/unión libre 
Divorciada/separada/viuda 
 
50 
395 
27 
 
10.6 
83.7 
5.7 
 
5 
62 
4 
 
7 
87.3 
5.6 
 
 
0.649 
Inicio vida sexual 
<17 años 
>18 años 
 
198 
278 
 
41.6 
58.4 
 
30 
44 
 
40.5 
59.5 
 
0.864 
Numero de parejas sexuales 
1 
2-3 
4 o más 
 
 
244 
193 
39 
 
 
51.3 
40.5 
8.2 
 
 
41 
28 
5 
 
 
55.4 
37.8 
6.7 
 
 
 
0.781 
Paridadb 
0 
1-3 
4 o más 
 
119 
226 
130 
 
25.1 
47.6 
27.4 
 
10 
36 
28 
 
13.5 
48.7 
37.8 
 
 
0.048 
Condon (No)c 374 78.6 65 87.8 0.113 
DIU (No)d 292 61.3 46 62.2 0.867 
Hormonales 
<24 meses 
>24 meses 
Nunca 
 
66 
46 
364 
 
13.9 
9.7 
76.5 
 
6 
7 
61 
 
8.1 
9.5 
82.4 
 
 
0.383 
Consumo de tabacoe 
Nunca 
Exfumador 
Fumador actual 
 
444 
13 
15 
 
94.1 
2.8 
3.2 
 
70 
2 
1 
 
95.9 
2.7 
1.4 
 
 
0.836 
Oncoproteina E6 
Positivo 
Negativo 
 
78 
398 
 
16.4 
83.6 
 
22 
52 
 
29.7 
70.3 
 
0.006 
 29 
Cuadro 5. Positividad de la oncoproteína E6 en lesiones cervicales precancerosas y cáncer cervical 
OncoE6 NIC2+ (%) No NIC2 (%) NIC3+ (%) No NIC3 (%) Cáncer (%) No Cáncer (%) 
E6+ 22(29.7) 78(16.4) 18(35.3) 82(16.4) 5(100) 95(17.4) 
E6- 52(70.2) 398(83.6) 33(64.7) 417(83.6) 0 450(82.6) 
Total 74 476 51 499 5 545 
 
Se puede notar (Cuadro 5) que la positividad de E6 aumenta con el grado de lesión, que van desde 
29.7% de positividad para lesiones NIC2+ hasta el 100% de positividad para cáncer. La 
oncoproteína E6 detecta todas las lesiones cancerosas. 
Cuadro 6. Desempeño clínico de la oncoproteína E6, para detectar lesiones NIC2+, NIC3+ o cáncer 
Índice diagnóstico NIC2+ (IC 95%) NIC3+ (IC 95%) Cáncer (IC 95%) 
Sensibilidad 29.7% (19.7%-41.5%) 35.3% (22.4%-49.9%) 100% (47.8%-100%) 
Especificidad 83.6% (80%-86.8%) 83.6% (80%-86.7%) 82.6% (79.1%-85.7%) 
VPP 22% (*14.3%-31.4%) 18% (11%-26.9%) 5% (1.64%-11.3%) 
VPN 88.4% (85.1%-91.2%) 92.7% (89.9%-94.9%) 100% (99.2%-100%) 
 
E6 presentó una especificidad de 83.6% y valor predictivo negativo de 88% para detectar lesiones 
de NIC2+ (Cuadro 6). La prueba detecta todos los casos de cáncer con una sensibilidad de 100%. 
Se planteó el modelo logístico donde la expresión de E6 y tener 4 o más partos fue estadísticamente 
significativo (p<0.05) (Anexo 2). 
Discusión 
La alta prevalencia de infecciones transitorias por VPH-16/18 hace difícil detectar mujeres en alto 
riesgo de desarrollar cáncer cervical. El triage exitoso es vital para identificar a las mujeres con 
alto riesgo de NIC2+ para derivarlas a la colposcopía y diferir al grupo de bajo riesgo. Aunque la 
implementación de las pruebas de ADN del VPH como método primario de detección en el cáncer 
 
 30 
cervical está aumentando a nivel mundial, su baja especificidad obliga al uso de métodos 
adicionales de triage que podrían distinguir entre infecciones transitorias y persistentes y reducir 
aún más la derivación a la colposcopia. 
La oncoproteína E6 se expresa después de que el gen viral se integra en el genoma del huésped, un 
proceso que inicia la carcinogénesis. La expresión de E6 marca la fase de transformación celular 
maligna mediante la inactivación de la proteína supresora de tumores p53.(94)La integración viral 
es proporcional a la expresión de E6 y la gravedad de la lesión.(95)La expresión de E6 se encuentra 
en sus niveles bajos en una lesión transitoria en contraste a las lesiones persistentes donde los 
niveles de E6 se expresan en exceso.(96)Esta sobreexpresión es un sello de lesiones clínicamente 
importantes y cáncer cervical. En el estudio actual, se evidenció la expresión de E6 en el 29.7% de 
las lesiones NIC2 +, el 35.3% de las lesiones NIC3 +, el 100% delas lesiones cancerosas y la 
positividad de E6 aumentó con el diagnóstico histológico (Cuadro 5). Estos datos son consistentes 
con otros estudios.(97, 98) G. Coquillard et al. encontraron expresión de E6 / E7 en 11% de las 
lesiones benignas, 26.9% de las lesiones NIC1, 83.7% de las lesiones NIC2 y 91% de las lesiones 
NIC3. Esta sobreexpresión es un sello de lesiones clínicamente importantes y cáncer cervical. En 
el estudio actual, la prueba OncoE6 fue positiva en 29.7% y negativa en 70.2% de los casos 
confirmados histológicamente. Se supone que algunas lesiones son transitorias y regresivas, por lo 
que se eliminan espontáneamente las infecciones que limitan la expresión de E6. Esta negatividad 
podría indicar lesiones clínicamente insignificantes como lo indican Cuschieri et al. que las mujeres 
E6/E7 positivas tienen más probabilidades de tener infecciones persistentes.(99)Por lo tanto, la 
Neoplasia Intraepitelial Cervical de grado 2 con expresión E6 negativa podría ser menos probable 
que progrese hacia lesiones de alto grado NIC2 +, NIC3 + y cáncer. 
 31 
En este estudio, evaluamos el desempeño de E6 (OncoE6TM) como una posible prueba de triage 
para detectar lesiones precancerosas (NIC2+) en mujeres con VPH-16/18 positivas. La prueba 
OncoE6TM mostró una sensibilidad de 29.7% [IC 95% 19.7% - 41.5%], especificidad de 83.6% (IC 
95% 80% -86.8%), valor predictivo positivo de 22% (IC 95% 14.3% -31.4%) y un valor predictivo 
negativo de 88.4% (95% CI 85.1% -91.2%) en la detección de lesiones NIC2 +. Un estudio de 
cohorte prospectivo(88), realizado por Zhao et al, en el que se utilizó E6 como prueba de tamizaje, 
informó una especificidad de 99.1% y un valor predictivo negativo del 98,86% para el NIC2 +. El 
mismo grupo también informa una especificidad de 98.9% y un valor predictivo negativo de 
99.37% para las lesiones NIC3 +. En nuestro estudio, OncoE6 muestra una especificidad de 83.6% 
y un valor predictivo negativo de 92.7% para lesiones NIC3 +, resultados concordantes con los 
reportados por Qiao et al.,(100)donde reportaron una especificidad de 93.8% y un valor predictivo 
negativo de 95.43% para lesiones NIC3 +. El presente estudio obtuvo una sensibilidad baja (29.7%) 
para lesiones NIC2 + y lesiones NIC3 + (35.3%). La alta especificidad siempre se produce a cambio 
de una baja sensibilidad(101) y esta baja sensibilidad puede atribuirse a la falta de detección de 
lesiones provocadas por otros genotipos de VPHar (102) como OncoE6 solo identifica las lesiones 
causadas por los genotipos de VPH-16/18. 
El propósito de una prueba de triage es estratificar al grupo con alto riesgo de desarrollar un evento 
con el objetivo de aumentar la especificidad, reduciendo así el número de pruebas invasivas y 
costosas en el grupo de bajo riesgo. La baja positividad de OncoE6 implica una reducción del 
70.3% en el envío de colposcopia de mujeres con lesiones NIC2 + y 64.7% de mujeres con lesiones 
NIC3 +. La alta especificidad y la baja tasa de positivos (29.7% para NIC2 +, 35.3% para NIC3 +) 
de la prueba OncoE6 pueden disminuir el número de mujeres que se refieren innecesariamente a la 
 32 
colposcopia, lo cual es valioso en el contexto del triage. Esto evita el diagnóstico y tratamiento 
excesivo de las lesiones regresivas de alto grado y el aumento del tiempo para el seguimiento. 
Las fortalezas del estudio actual son que, a diferencia de otros estudios en cuales se implementó la 
prueba de E6 en el tamizaje de lesiones precancerosas o como prueba de triage en mujeres con 
ADN positivo para VPHar, se empleó la prueba OncoE6 en mujeres que fueron positivo tanto para 
el ADN VPHar como para la citología. Esto nos permite estratificar y determinar a las mujeres con 
alto riesgo de cáncer cervical y disminuir aún más la referencia a la colposcopia, lo que contribuye 
a la salud emocional al reducir el estrés entre las mujeres que necesitan una confirmación de biopsia 
y a evitar el sometimiento a una prueba invasiva. La muestra cervical necesaria para OncoE6 puede 
almacenarse a temperatura ambiente, lo que contrasta con los requisitos especiales de 
almacenamiento de la muestra, lo que sigue siendo beneficioso en entornos rurales de bajos 
recursos como Tlaxcala. Dentro de las limitaciones, se encuentra que la prueba de OncoE6 
empleada en este estudio solo detecta los genotipos VPH-16/18. Es probable que los participantes 
del estudio hayan sufrido lesiones precancerosas de otros genotipos de VPHar que la prueba de 
OncoE6 no pudo detectar. 
Conclusión 
La detección de oncoproteína E6 de VPH16/18 podría ser una forma útil de identificar a las mujeres 
VPH16/18 positivas que requieren una confirmación diagnóstica inmediata dado su mayor riesgo 
de NIC2+. La oncoproteína E6 mostró un desempeño aceptable como prueba de triage en mujeres 
VPH-16/18 positivas al obtener valores de especificidad y valores predictivos negativos altos para 
las lesiones pre-cancerosas NIC2+, NIC3+ y lesiones de cáncer. Sin embargo, relativamente la baja 
sensibilidad para las lesiones pre-cancerosas NIC2+ y NIC3+ puede reflejar que solo una fracción 
de estas lesiones progresarán a cáncer cervical. Sin embargo, los casos positivos de E6 tienen un 
 33 
alto riesgo de progresión a cáncer cervical. Por lo que se sugiere la implementación de la prueba 
OncoE6 como triage en las mujeres positivas a VPH-16/18. 
 
 34 
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