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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO SECRETARIA DE SALUD DE LA CIUDAD DE MEXICO DIRECCION DE FORMACIÓN, ACTUALIZACIÓN MÉDICA E INVESTIGACIÓN CURSO UNIVERSITARIO DE ESPECIALIZACION EN MEDICINA INTERNA “ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA DE HIERRO DEXTRÁN PARA LA REPOSICIÓN EN UNA SOLA DOSIS DEL DÉFICIT CALCULADO DE HIERRO COMO TRATAMIENTO DE LA ANEMIA MICROCITICA E HIPOCROMICA” TRABAJO DE INVESTIGACION CLINICA. PRESENTADO POR LUNA MARTÍNEZ ANGEL IVAN. PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA. DIRECTOR DE TESIS DR. INFANTE SIERRA HECTOR MEDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE MEDICINA INTERNA DEL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES DE LA CIUDAD DE MEXICO DR. BELISARIO DOMINGUEZ. - 2020 - UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO SECRETARIA DE SALUD DE LA CIUDAD DE MEXICO DIRECCION DE FORMACIÓN, ACTUALIZACIÓN MÉDICA E INVESTIGACIÓN CURSO UNIVERSITARIO DE ESPECIALIZACION EN MEDICINA INTERNA “ADMINISTRACIÓN INTRAVENOSA DE HIERRO DEXTRÁN PARA LA REPOSICIÓN EN UNA SOLA DOSIS DEL DÉFICIT CALCULADO DE HIERRO COMO TRATAMIENTO DE LA ANEMIA MICROCITICA E HIPOCROMICA” TRABAJO DE INVESTIGACION CLINICA. PRESENTADO POR LUNA MARTÍNEZ ANGEL IVAN. PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA. DIRECTOR DE TESIS DR. INFANTE SIERRA HECTOR MEDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE MEDICINA INTERNA DEL HOSPITAL DE ESPECIALIDADES DE LA CIUDAD DE MEXICO DR. BELISARIO DOMINGUEZ. - 2020 - Administración Intravenosa de Hierro Dextrán para la Reposición en una sola dosis del déficit calculado de hierro como tratamiento de la anemia microcitica e hipocromica Autor: Luna Martínez Angel Ivan. Vo. Bo. Dr. Rojas Díaz Mario Antonio. _____________________________ Profesor Titular del Curso de Especialización en Medicina Interna. Vo. Bo. Dra. Lilia Elena Monroy Ramírez de Arellano. __________________________________________________ Directora de Formación, Actualización Médica e Investigación. Secretaría de Salud de la Ciudad de México Administración Intravenosa de Hierro Dextrán para la Reposición en una sola dosis del déficit calculado de hierro como tratamiento de la anemia microcitica e hipocromica Autor: Luna Martínez Angel Ivan. Vo. Bo. Dr. Infante Sierra Héctor. ____________________________________ Director de Tesis. Médico Adscrito al servicio de Medicina Interna Del Hospital de Especialidades de la Ciudad de México Dr. Belisario Dominguez. Profesor Adjunto del Curso de Especialización en Medicina Interna. Agradecimientos. Gracias a mis padres por cada día confiar y creer en mí y en mis expectativas, gracias a ellos por siempre desear y anhelar lo mejor para mi vida, gracias por cada consejo y por cada una de sus palabras que me guiaron durante mi vida. Gracias al Doctor Héctor Infante por su apoyo y guía durante mi transición hacia la luz. Agradezco al Dr. Mario Rojas, por los consejos, los estímulos, no siempre bien recibidos, pero que al final cobran significado en mi práctica médica y desarrollo como persona. Gracias al Doctor Daniel de la Rosa por su ayuda en la parte estadística en la realización de esta tesis. Dedicatorias. A mi esposa Raquel, que ha tenido la paciencia de mantenerme despierto y me ha regresado a escribir en cada momento de dispersión mental. A mi hijo Altaír que es mi orgullo y mi gran motivación para superarme cada día y así tener las herramientas para poder luchar para ofrecerle siempre lo mejor. A mi bebe que está en camino. INDICE 1.- Introducción………………………………………………1 2.- Material y Métodos……………………………….…......41 3.- Resultados…………………………………………….…59 4.- Discusión…………………………………………………64 5.- Conclusiones……………………………………….……66 6.- Recomendaciones………………………………………67 7.- Referencias bibliográficas……………………….……..68 RESUMEN Objetivo. Documentar la efectividad del Hierro dexran, administrando la dosis total calculada por formula de Ganzoni, en una sola infusión intravenosa para el tratamiento de la anemia microcitica, hipocromica. Material y Métodos. Se realizó la administración de la dosis total calculada por formula de Ganzoni, de Hierro dextran, en una sola infusión intravenosa, en los pacientes hospitalizados del Hospital Belisario Dominguez y que cumplían los criterios de Anemia, microcitica, hipocromica. Se documentaron los signos vitales y síntomas asociados a eventos adversos, previos, durante y posterior a la infusión de Hierro dextran. Posteriormente se realizó una medición de control 4 semanas después del tratamiento para medir el cambio en el valor de hemoglobina. Se realizó el análisis estadístico de los resultados con la Prueba de Rangos de Wilcoxon y se corroboro con prueba T para establecer distribución de probabilidad. Resultados sobresalientes. Se rechazó la hipótesis nula, aceptando que el tratamiento produce cambios estadísticamente significativos en los niveles de hemoglobina. Conclusiones. Se concluye que el tratamiento con Hierro dextran mejora la anemia microcitica e hipocromica, por lo que es una opción de tratamiento para elevar los niveles de hemoglobina sin que se aumente el riesgo de eventos adversos. Palabras claves. Hierro Dextran. Ganzoni. Anemia. Deficiencia de Hierro. INTRODUCCIÓN Deficiencia de Hierro. La deficiencia de hierro ocurre de dos formas: absoluta o funcional. Absoluta: la deficiencia de hierro se presenta cuando las reservas corporales disminuyen o se agotan (1). Funcional: es un desorden en el que las reservas corporales de hierro se encuentran normales o incrementadas, pero el aporte de hierro a la medula ósea es inadecuado (1). Ambas formas de deficiencia de hierro pueden coexistir (1). Aunque típicamente resulta por la falta de aporte nutricional, pérdida de sangre y/o hábitos alimenticios (dietas vegetarianas) (2). Muchas enfermedades crónicas se asocian frecuentemente con anemia por deficiencia de hierro, la enfermedad renal crónica, insuficiencia cardiaca, cáncer y enfermedad inflamatoria intestinal (1). El mecanismo de absorción de hierro esta mediado por la Hepcidina. Una hormona sintetizada principalmente en el hígado, que funciona además como un reactante de fase aguda. Efectuando su efecto regulador sobre hepatocitos y macrófagos. Ya que se liga e induce la degradación de ferropotrina, proteína que exporta hierro de las celulas (2). 1 La Hepcidina es un péptido pequeño secretado principalmente por los hepatocitos fue descrito inicialmente en el 2001; y tiene un rol crucial en el control de la biodisponibilidad de hierro a los tejidos. Fuera del hígado otros tipos de células y órganos como macrófagos, adipocitos, células cardiacas y renales pueden producir Hepcidina. En el plasma la Hepcidina se encuentra ligada a la α2-macroglobulina y a la albumina y puede depurarse vía renal. El principal rol de la Hepcidina es controlar la expresiónsuperficial de la proteína FPN1 (transportador de membrana), ligándose a esta última, la cual se internaliza y es degradada por lisosomas. La FPN1 es la única proteína conocida que exporta Hierro, por lo que después de su degradación los enterocitos, macrófagos y hepatocitos no pueden volver a exportar Hierro, el cual queda secuestrado dentro de dichas células (1). Los niveles altos de Hepcidina disminuyen la concentración plasmática de hierro; los niveles bajaos de Hepcidina incrementan la concentración de Hierro. La elevación en la concentración de Hepcidina se produce por elevación en la concentración y hierro en el hígado y plasma, inflamación y la actividad física, mientras que la concentración de Hepcidina disminuye con la deficiencia de Hierro, la eritropoyesis, hipoxia y señales endocrinas como la testosterona, estrógenos y el factor de crecimiento. La hormona Eritroferrona recientemente identificada en el 2014, producida por los eritroblastos en respuesta a la eritropoyetina, media la supresión de la Hepcidina durante la eritropoyesis de estrés (1). 2 La Hepcidina incrementa su expresión durante la inflamación sistémica o infección, se induce el incremento sérico de Hepcidina por efecto de citoquinas inflamatorias en especial Interleucina 6; y se inhibe su expresión por la eritropoyesis y la hipoxia tisular (2). La concentración de Hepcidina tiene una fuerte relación directa con los niveles de ferritina, por lo que en la deficiencia de hierro la transcripción de Hepcidina se encuentra inhibida (2). A nivel intestinal la absorción de hierro esta mediada por el transportador de metal divalente 1 (DMT1) el cual se incremente por la activación del factor inducible por hipoxia 2α (2). Los hepatocitos parecen ser un mejor reservorio de hierro qué los macrófagos (2). La medición de Ferritina sérica, saturación de transferrina, receptores solubles de transferrina séricos y el índice receptores solubles de transferrina / Ferritina es más precisa que los índices eritrocitarios para el diagnóstico de la anemia por deficiencia de hierro (1). Anemia por Deficiencia de Hierro. 3 El Hierro es un componente esencial de la hemoglobina y la mioglobina, en donde se encuentra el 60% del total del Hierro corporal. También es un elemento necesario en procesos enzimáticos, síntesis de DNA y en la generación de energía a nivel mitocondrial. En los adultos los niveles corporales de Hierro son aproximadamente de 3 a 5 gr; 20 a 25 mg de Hierro son necesarios diariamente para la producción de células rojas y el metabolismo celular (1). La absorción de hierro de la dieta diaria se limita a 1 a 2 mg por día. Por lo que el reciclaje del hierro contenido en eritrocitos y macrófagos senescentes, resultante del intercambio de hierro en las enzimas continentes de este elemento y las reservas de hierro, es un proceso necesario (1). Aproximadamente 1 a 2 mg de hierro se pierden diariamente como resultado del sangrado menstrual, sudoración, descamación epitelial y uresis (1). El hierro disponible en la dieta se encuentra en dos formas: Hierro hem y Hierro no hem. El Hierro se encuentra como Hierro ferroso (Fe2+) en la hemoglobina y es el Hierro hem el cual se encuentra presente en fuentes de alimento animal como carne roja, aves de corral y comida mariana. El Hierro no hem (Fe3+ o Hierro férrico) se encuentra en las dietas vegetarianas (te negro, cacao, cereales, frutos secos, etc). El Hierro hem contribuye en 10 a 15% del total de hierro ingerido, pero debido a que se absorbe mejor que el Hierro no hem en 15 a 35%, el Hierro hem puede representar más del 40% del hierro dietético absorbido (1). 4 La absorción máxima de Hierro en la dieta es menor que los requerimientos corporales de Hierro. Durante el embarazo, la necesidad de hierro se eleva al triple. Por lo que la suplementación diaria de Hierro se asocia significativamente con la reducción del riesgo de anemia al término del embarazo. Las madres que ofertan leche materna son menos propensas a desarrollar deficiencia de hierro debido a que la concentración de Hierro en la leche materna es únicamente de 0.2 a 0.8mg/L, y la mayoría de las mujeres en lactancia presentan amenorrea (1). En relación con la dieta, la concentración de Ferritina parece no diferir entre omnívoros y vegetarianos. Algunos componentes de la dieta afectan directamente la biodisponibilidad del Hierro. Los Fitatos encontrados en cereales y algunos vegetales los polifenoles encontrados en vegetales frutas algunos cereales leguminosas de café y vino calcio y algunas proteínas inhiben la absorción de hierro (1). Diferentes medicamentos y anormalidades pueden llevar a la anemia por deficiencia de hierro incluyendo pérdida de sangre malabsorción enfermedades crónicas la cual también se llama anemia por deficiencia de hierro asociada con enfermedades crónicas. La pérdida de sangre es la causa más común y de estas la perdida secundaria a carcinoma de colon carcinoma gástrico úlceras gástricas benignas y angiodisplasia. En los países en desarrollo los parásitos como la Tricuris triciura y Nector americanus son la causa de aproximadamente un tercio 5 de las anemias por deficiencia de hierro. La pérdida ginecológica de sangre es la siguiente causa más frecuente. La pérdida de sangre transquirúrgica igualmente puede llevar a la deficiencia de hierro. Otras causas de perdida de sángrese como hematuria, epistaxis o hemoptisis pueden causar este trastorno, aunque con mucho menos frecuencia (1). Las causas más comunes de malabsorción de hierro son la enfermedad celiaca, gastrectomía, cirugía bariátrica y colonización por Helicobacter pylori. Es poco comunes de malabsorcion son la resección intestinal substancial la gastritis atrófica y el sobrecrecimiento bacteriano lo cual representa aproximadamente el 1% de las causas de anemia por deficiencia de hierro. La pica es un trastorno compulsivo caracterizado por apetito por sustancias sin un valor nutricional como papel aceite hielo o arena lo cual puede llevarla alteración en la absorción de hierro. Múltiples medicamentos pueden asociarse con la deficiencia de hierro, ya sea por incremento en la pérdida de sangre como aines o por la disminución de la absorción de hierro como los inhibidores de la bomba de protones y los antagonistas de los receptores h2. Anemia por deficiencia de hierro también se documenta frecuentemente en enfermedades inflamatorias crónicas incluyendo las enfermedades inflamatorias intestinales insuficiencia cardíaca crónica enfermedad renal crónica cáncer artritis reumatoide y obesidad (1). Epidemiología. 6 La deficiencia de hierro afecta a más de 2 billones de personas a nivel mundial, y esta misma es la principal causa de anemia. Su prevalencia es más alta en el este de África y Sudamérica (2). Afecta aproximadamente al 30% de las mujeres en edad reproductiva y al 38% de las mujeres embarazadas (2). La deficiencia de hierro es la deficiencia nutricional más común. En estados unidos la prevalencia de deficiencia de hierro se encuentra entre el 4.5 y 18%. A nivel global la incidencia más baja de anemia asociada a deficiencia de hierro se encontró en Estados Unidos y Canadá con 2.9%. En la mayoría de las regiones incluyendo Asia central (64.7%), Asia del sur (54.8%) y América Andina (62.3%), la prevalencia de anemia secundaria a deficiencia de hierro es alta (1). La anemia afecta alrededor de la 3° parte de la población. La mitad de los casos se debe a deficiencia de Hierro. Este padecimiento impacta en la mortalidad materna e infantil, el desarrollo físico. Afectan principalmente a los niños de 0 a 5 años de edad, mujeres en edad fértil y mujeres embarazadas (1). En el 2010 la prevalencia global de anemia fue de 32.9% (más de 2.2mil millones de personasafectadas); la deficiencia de hierro fue la causa más común (1). 7 La Organización Mundial de la Salud estima que el 50% de los casos de anemia a nivel mundial son debidos a deficiencia de Hierro (1). En el 2013 Kassebaum publico la prevalencia global de anemia por regiones lo cual se ilustra en la siguiente grafica [1]. Cabe mencionar que hay pocos reportes que como este intentan describir de manera global el panorama de causas generales de la anemia. Además en el apartado de Latinoamérica Central (LA Central) la información se recabo únicamente de México (3). En México A pesar de su alta prevalencia, la anemia no recibe la apropiada atención clínica y la detección, evaluación y el manejo de la anemia por deficiencia de hierro y la eritropoyesis con restricción de hierro podría ser una entidad no atendida en la práctica médica (4). La evidencia disponible confirma que la prevalencia de la anemia es alta entre todos los grupos poblacionales especialmente entre los pacientes hospitalizados (4). Y la deficiencia de hierro se encuentra usualmente presente entre los pacientes con anemia. La anemia por deficiencia de hierro se presenta en todos los grupos poblacionales y se asocia con disminución de la calidad de vida, desarrollo físico y cognitivo, y desenlaces clínicos desfavorables (4). 8 Grafica 1. Reporte Global de prevalencia de Anemia por Regiones. Se describen por región global las causas más comunes de anemia, siendo las causas más frecuentes las primeras 10 por lo que se encuentran resaltadas en rojo. Además de estar divididas por género. 9 La presencia de anemia incrementa enormemente la necesidad de transfusión sanguínea alogenica en pacientes hospitalizados y por lo tanto a los afectos adversos relacionados a la transfusión (4). La anemia adquirida en el hospital se puede desarrollar en 3 de cada 4 admisiones hospitalarias y se asocia a incremento de gasto de recursos y mortalidad, ya que se asocia con peores resultados clínicos, estancias hospitalarias prolongadas, disminución de la sobrevida, disminución de la calidad de vida e incremento de la morbilidad y mortalidad (4). La anemia puede ser adquirida o exacerbada durante la estancia hospitalaria. Y el tratamiento efectivo de la anemia puede ayudar a mejorar el estado de salud y el desenlace clínico del paciente (4). Entre los adultos mayores la etiología por deficiencia de hierro es de aproximadamente un tercio de los casos de anemia (4). La prevalencia de anemia es del 10.3% en adultos mayores de 60 años según ENSANUT 2012. (5) En el estudio ENSANUT 2012 se recabaron datos de 18,753 mujeres (18,118 no embarazadas y 635 embarazadas) de 12 a 49 años y se reportó una prevalencia de anemia entre la población femenina no embarazada de acuerdo a grupo de edad, paridad, nivel educativo, índice de masa corporal, área geográfica, etnia, índice de bienestar y si contaba con el beneficio de los programas asistenciales 10 Oportunidades o Liconsa. Reportando las mayores prevalencias en los grupos de 36 a 49 años (16.1%), >5 hijos (18.7%), analfabetismo (16.6%), sobrepeso (12.8%), área rural (12 %), Ciudad de México (11.9%), sur del país (13.4%), indígena (12.9%), beneficiarios de programas asistenciales (11.8% y 13.1%) (6). La anemia afecta a la mitad de los niños y de las mujeres embarazadas y a entre el 20 y 25% de las mujeres no embarazadas en países en desarrollo (7). La anemia representa una causa subyacente de mortalidad materna y perinatal, aumenta el reisgo de partos prematuros en mujeres embarazadas y bajo peso al nacer (7). Durante la vida adulta la anemia disminuye considerablemente al productividad y calidad de vida de los individuos (7). La corrección de la anemia en adultos tiene beneficios en un intervalo de 5 a 17% en trabajos manuales y de 4% en los demás tipos de trabajo (7). en la información nacional del 2006 el 15% de las mujeres en edad fértil y el 20% de las embarazadas padecían anemia (7). En ENSANUT 2012 se incluyó información de 18,753 mujeres de 12 a 49 años de edad, de las cuales 635 correspondieron a mujeres embarazadas y 18,118 a 11 mujeres no embarazadas. se recabaron muestras de sangre capilar y con la ayuda de un fotómetro portátil se determinó la concentración de hemoglobina y se ajustaron a la altitud de acuerdo a la fórmula de Cohen y Hass (7). Los puntos de corte para el diagnostico de anemia fueron los propuestos por la OMS: <12 g/l en mujeres no embarazadas y <110g/l en no embarazadas (7). Para observar las tendencias en el tiempo, la información se comparo con los datos recolectados en dos encuentras nacionales de nutrición previas: ENN 1999 y ENSANUT 2006 (7). Los grupos de edad más afectados por la anemia de mujeres en edad fértil en ENSANUT 2012 fueron: embarazadas de 12 a 19 años (19.6%) y 30 a 39 años (19%); mientras que en no embarazadas de 40 a 49 años (16.2%) y 30 a 39 años (13.3%) (7). En ENSANUT 2012 la prevalencia más grande de anemia se ubicó en las mujeres embarazadas que viven en áreas rurales (20.5%) en comparación con las residentes de áreas urbanas, donde la prevalencia es de 17%. Respecto a las mujeres no embarazadas, la prevalencia es similar entre las mujeres que viven en áreas rurales (12%) y urbanas (11.5%) (7). 12 A pesar de observarse las mayores prevalencias en el quintil inferior, la diferencia en la prevalencia de anemia con el quintil superior es de 3 pp, lo cual indica que la anemia afecta por igual a las mujeres sin importar su condición de bienestar (7). La principal causa de anemia en México es la deficiencia de hierro. La organización Panamericana de la Salud (OPS) y la Organización Mundial de la Salud proponen las siguientes estrategias para reducir o erradicar la anemia por deficiencia de hierro: fortificación de alimentos, suplementación, promoción, comunicación y educación nutricional así como la vigilancia epidemiológica nutricional (7). La magnitud de la anemia en mujeres embarazadas y adolescentes sigue siendo un problema de salud (7). Presentación Clínica. Los pacientes con anemia por deficiencia de hierro, pueden presentar síntomas que se asocian con todas las anemias. Sin embargo en la anemia por deficiencia de hierro en ocasiones se asocia con signos específicos secundarios a la deficiencia de hierro (1). 13 Síntomas de anemia por deficiencia de Hierro Muy frecuente. Palidez (45-50%). Fatiga (44%). Disnea. Cefalea (63%). Frecuentes. Alopecia difusa y moderada (30%). Glositis atrófica (27%). Síndrome de piernas inquietas (24%). Piel seca y áspera. Cabello seco y dañado. Soplo cardiaco (10%). Taquicardia (9). Disfunción neurocognitiva. Angina de pecho. Vértigo. Raros 14 Inestabilidad Hemodinamica (2%). Sincope (0.3%). Coiloniquia.1 Síndrome de Plummer- Vinson (<0.1%).2 1Coiloniquia: presentación de las uñas en forma de cuchara (debido a que la lámina ungueal se levanta por los bordes laterales y se deprime por el centro), delgadas y frágiles. La palidez de tegumentos, conjuntivas y base ungueal son signos comunes. Otros signos y síntomas resultas de la hipoxia funcional: fatiga, disnea de esfuerzo progresiva hasta disnea en reposo, vértigo, sincope, cefalea, taquicardia y soplo sistólico. EN los casos severos se presenta la disnea en reposo, la angina de pecho y la inestabilidad hemodinámica. Cabello seco y dañado, alopecia moderada y difusa así como coiloniquia (1). 15 Las características clínicas de la anemia por deficiencia de hierro dependen de la severidad de la anemia, la edad, las comorbilidades, la cronicidad y el tiempo de inicio del cuadro. La deficiencia de hierro especialmente afecta a las células epitelialescon un cambio rápido en su funcionamiento provocando que la piel sea áspera y reseca. La pérdida de las papilas de la lengua ocurre en los pacientes con leve a moderada deficiencia de hierro y es un buen marcador de la intensidad de la deficiencia (1). La Glositis atrofia se observa en casos severos. La deficiencia de hierro se a reportada asociada al síndrome de pies inquietos (1). El síndrome de Plummer-Vinson también llamado síndrome de Kelly-Paterson es raro y se caracteriza por disfagia, deficiencia de hierro y membranas esofágicas, y se asocia con aumento del riesgo de presentar carcinoma de células escamosas en la faringe y el esófago, presentándose en un 3 al 15% de los pacientes con dicho síndrome; el tratamiento principal es la reposición de hierro (1). La anemia puede afectar de manera negativa el desarrollo físico y la productividad laboral como resultado de la reducción en el transporte de oxígeno (fenómeno asociado a la anemia) y la disminución de la capacidad oxidativa celular (propia de la deficiencia de hierro). Se ha encontrado asociación positiva en los adultos mayores (≥65 años) entre la anemia y un deterioro cognitivo global 16 y demencia. La deficiencia de hierro perinatal se asocia con retraso del desarrollo neurocognitivo y enfermedades psiquiátricas. Incluso después de la repleción de hierro en la infancia, las anormalidades cognitivas pueden persistir hasta los 10 años de edad. Las disminución de la reserva de hierro se asocian significativamente con bajo rendimiento en funciones cognitivas de ejecución y planeación en mujeres. Se ha observado aumento de la atención y concentración de los niños, adolescentes y mujeres que reciben suplementación con hierro. En mujeres japonesas con deficiencia de hierro sin anemia se encontró significativamente más enojo y fatiga del reportado en controles con concentraciones de hierro adecuadas (1). Diagnóstico. Un hombre adulto se diagnostica con anemia cuando la concentración de hemoglobina se encuentra menor a 13 gramos por decilitro mientras que en una mujer adulta se diagnostica cuando la concentración de hemoglobina es menor a 12 gramos por decilitro durante el embarazo el corte de diagnóstico baja a 11 gramos por decilitro (1). Presencia de hierro es un diagnóstico complejo y se cuenta con múltiples indicadores del estatus del hierro sérico. el primero de ellos es el indice eritrocitario el cual se obtiene en labiometría hemática y la cual refleja hipocromía y microcitosis sin embargo estos índices se presentan únicamente en la deficiencia de hierro crónica más aún se encuentran en estas condiciones en una 17 gran variedad de estados patológicos. Tales como las hemoglobinopatías talasemias anemia sideroblástica.y en algunas ocasiones encontrarse normal aún en contexto de deficiencia nutricional. En el caso de las talasemias el ancho de distribución eritrocitaria también se encuentra disminuido (1). En la población mexicana se utilizaran los valores establecidos en ENSANUT 2012, hemoglobina de <120 g/L (<12 g/dL) para mujeres no embarazadas y <110 g/l (<11 g/dL) para mujres embarazdas y <130 g/L (<13 g/dL) para hombres (5). Y la anemia por deficiencia de hierro se definió en el 2006 en el estudio ENSANUT, cuando se encontró un valor de hemoglobina por debajo de los límites para hombre y mujer coexistían con al menos un indicador de deficiencia de hierro con los siguientes puntos de corte: Ferritina sérica ≤12 ug/L o Tranferrina sérica > 6mg/L. igualmente se definió la ingesta insuficiente de micronutrientes que para el hierro se refiere a una ingesta <16mg/día, sin considerar la biodisponibilidad de los micronutrientes (11). En lugares de alta prevalencia de deficiencia de hierro los índices eritrocitarios son suficientes para realizar diagnóstico de anemia por deficiencia de hierro (1). Tratamiento. 18 Una vez se ha confirmado o sospechado de anemia por deficiencia de hierro, se debe elegir el tratamiento basados en las circunstancias clínicas de cada paciente. (4) La cantidad de hierro que se absorbe por el tracto gastrointestinal es usualmente limitado a unos cuantos miligramos por día, y quizá la suplementación con hierro vía oral no sea suficiente para cubrir las necesidades del paciente. Además de que la adherencia al tratamiento se ve limitado por los efectos secundarios gastrointestinales. (4) La terapia intravenosa no tiene dichas desventajas de apego y efectos secundarios gastrointestinales con buenos perfiles de efectividad y seguridad para repletar las reservas de hierro corporales. (4) Se utiliza la fórmula de Ganzoni (13) para el cálculo del déficit total de hierro en mg, y se describe a continuación (12): Peso corporal en kg por (hemoglobina deseada – hemoglobina medida) por 2.4 + las reservas de hierro en mg (12). Utilizar peso ideal en pacientes con sobrepeso y obesidad (12). El factor 2.4 proviene de: 19 o El 3.4% (0.034) de la hemoglobina es hierro. o El volumen sanguíneo es aproximadamente el 7% (0.07) del peso corporal y es equivalente a los gramos de hemoglobina. o Por lo tanto = 0.07 x 0.034 = 0.00238 lo cual se redondea a 0.0024 y se multiplica por 1000, ya que debe convertirse de gramos a miligramos y esto es igual a 2.4. Las reservas de hierro son: o Peso igual o mayor a 35 kg = 500mg. o Peso menor a 35 kg = 15mg por kg de peso (12). La reposición se realiza con cualquiera de los preparados disponibles de Hierro intravenoso. El Hierro Dextran se comenzó a utilizar desde antes de 1947 de manera Intramuscular (14). En 1954 salió el primer hierro Dextran IV experimental, 37 pacientes, sin SAES (15). Hasta 1964 se inició su uso IV. En el 2009 se retiró del mercado mundial el Antiguamente la estructura molecular de hierro IV incluía hidróxido férrico coloidal, un carbohidrato que no se ligaba estrechamente al hierro elemental. Lo cual resultaba en la liberación de grandes cantidades de hierro Libre causando una severa toxicidad (14). 20 Actualmente las formulaciones de Hierro IV disponibles son complejos de Hierro carbohidrato o colides con base en pequeñas partículas esféricas, la cuales consisten en una pequeña porción de Hierro rodeado de una capsula de carbohidratos la cual estabiliza la molécula y ralentiza la liberación de hierro elemental (14). El hierro dextran de bajo peso molecular puede administrarse una tasa de infusión de 1gr/hora en 250ml de solución salina al 0.9%, inclusive en embarazadas en el 2° y 3° trimestre. No incremento de infecciones (14). No se han encontraron diferencias significativas en la efectividad entre los diferentes tipos de hierro (16). Actualmente se cuenta con diferentes formulaciones de hierro intravenoso, estas formulaciones de hierro se clasifican en cuatro categorías, (I, II, III, IV) las cuales están determinadas por sus características de cinética, termodinámica, peso molecular y parámetros de degradación; encontrando que en el grupo I se encuentran los preparados como el hierro carboximaltosado, el hierro dextran y el hierro dextrina, en el grupo II el hierro sucrosa, en el grupo III el hierro gluconato, el hierro citrato y el hierro sorbitol y en el grupo IV el complejo de hierro dextrina, sorbitol y citrato así como el complejo de hierro sucrosa y gluconato (17). 21 Como se enfatiza en la Choosing Wisely Camping (an initiative of the American Board of Internal Medicine Fundation) la transfusión de concentrados eritrocitarios no debe usarse como tratamiento para la deficiencia de hierro y la anemia por deficiencia de hierro en ausencia de estabilidad hemodinámica. (4) En ausencia de deficiencia de hierro, o posterior a tratamiento fallido con reposición de hierro, debe de considerarse el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis.(4) 22 Algoritmo de Detección, evaluación y manejo de la anemia. Aryeh S. et al. Iron Deficiency Anemia-Briding the Knowledge and Practice Gap. Transfusion Medicine Reviews. 2014;28:156-166. Reacciones adversas asociadas al tratamiento intravenoso. Entre los medicos generalmente se piensa que el Hierro IV posee una capacidad inherente de genera eventos adversos serios (15). 23 Las primeras preparaciones como el hierro Dextran de alto peso molecular presentaba en raras ocasiones eventos adversos serios consistentes con anafilaxia (15). Las nuevas preparaciones son seguras y muy raramente generan reacciones adversas asociadas a fármacos (15). Muchas ocasiones las manifestaciones clínicas consecuentes de la administración de hierro se interpretan erróneamente como manifestaciones severas (15). Pacientes tipo A: cualquier individuo expuesto a fármacos. Pacientes tipo B: individuos susceptibles expuestos a fármacos. EAS: Eventos adversos serios. (SAE: Serious adverse events). RAF: Reacciones Adversas a Fármacos (ADR: Adverse Drug Reactions). Reacciones de Hipersensibilidad: RAF secundarias a las propiedades farmacológicas, son predecibles y puede ocurrir en cualquier individuo tipo A. Reacciones de hipersensibilidad: son poco comunes, impredecibles, no dependen de las propiedades farmacológicas y usualmente ocurren en individuos tipo B. (Se clasifican en:) 24 o Reacciones mediadas inmunológicamente. Hipersensibilidad alérgica. Hipersensibilidad no alérgica. Intolerancia. Reacciones pseudoalergicas o anafiloides. o Reacciones idiosincráticas. En un consenso la Organización Mundial de Alergias propuso que las reacciones sin un mecanismo inmunológico probado deberán referirse como Reacciones de Hipersensibilidad no Alérgica y Pseudoalergica; y el termino anafiloide no debería de usarse (15). Hipersensibilidad: síntomas o signos reproducibles, propis de la alergia, que inician por la exposición a un fármaco definido a una dosis tolerada por sujetos normales. Alergia: es una hipersensibilidad iniciada por mecanismo inmunológicos específicos, mediada por anticuerpos o por células. o Inmediata: medida por IgE. Urticaria o Broncoespasmo (mastocitos y/o basófilos). o Retrasada (tardía): Mediada por células T. Exantemas. Anafilaxis: reacción aguda definida como severa, que pone en riesgo la vida, generalizada o una reacción de hipersensibilidad sistémica (que 25 afecta al menos 2 órganos o sistemas más hipotensión posterior a un desencadenante probable). Anafilaxis no alérgica (no inmunológica): Anafilaxis causada por un mecanismo no inmunológico. O que no existe un mecanismo inmunológico probado. (se prefiere usar este término en lugar de anafiloide). En este rubro se encuentran la mayoría de las reacciones de hipersensibilidad asociadas al hierro. Hierro: Elemento esencial. Uno de los más comunes en la tierra. Un adulto sano contiene de 35 a 50 mg de hierro por kg de peso, lo cual es aproximadamente de 2 a 6 gr en promedio. Al menos 70% del hierro se usa en hemoglobina, mioglobina, enzimas para oxido-reducción intracelular, transporte de oxígeno y respiración celular (15). 99% del hierro se recicla. Se requieren 1-2 mg de hierro al día. Perdidas fisiológicas en sudor y eses. Los metales son haptenos (sustancia química de pequeño peso molecular que no induce por sí misma la formación de anticuerpos pero al unirse a una proteína, estimula la respuesta inmunitaria) (15). 26 El hierro es humanos, raramente se ha demostrado que tenga propiedades antigénicas o alergénicas (15). Para asegurar mejor tolerancia el hierro se administra en complejos de varias sales o con carbohidratos como vehículos (15). El hierro Dextran de Alto Peso Molecular produce inmunocomplejos formados por IgG, produciendo hipersensibilidad tipo 1 (15). Las reacciones de hipersensibilidad inmediata asociadas a los Hierros IV, comparten similitudes con el síndrome de hombres rojo (asociado a vancomicina) en el que la estimulación directa de mastocitos o basófilos produce un incremento sérico de los niveles de histamina; lo cual en el caso de la vancomicina se asocia a la velocidad de infusión; los opioides intravenosos, el contraste y los relajantes musculares también pueden desencadenar esta reacción no inmunológica. Manifestaciones clínicas (15): Urticaria. Angioedema. Broncoespasmo. Choque. 27 En 1996 Fishbane S. et al. describieron en 0.3% de los pacientes dolor torácico opresivo, dolor dorsal y eritema facial sin progresión de la sintomatología ni otros síntomas de anafilaxia (o por falta de identificación de estos signos y síntomas), lo cual en algunos casos retraso tratamiento de estos síntomas, lo que permitió observar remisión espontánea y adecuada tolerancia al tratamiento con hierro intravenoso; desafortunadamente en el estudio estos síntomas se consideraron pródromos de anafilaxia y se trataron con Difenhidramina y epinefrina lo cual, secundario al uso de estos dos medicamentos, produjo eventos adversos cardiovasculares que fueron atribuidos al hierro intravenoso (15). El Expert Committee on the Use of Essential medicines de la OMS, decidió eliminar el Hierro Dextran de la lista de la OMS de medicamentos esenciales. Por los efectos adversos asociados al uso parenteral de este medicamento, sin embargo no se encontró evidencia que justificara aquella decisión. Por lo que el comité comenzó la búsqueda de la evidencia que sustentara esa decisión (18). Encontrando: El hierro parenteral probablemente se usa muy ampliamente. Existen pocas indicaciones para su prescripción (18). 28 Perfiles de seguridad de Hierro Dextran y Hierro Sucrosa sin diferencias (18). En el 2001 Fletes et al. Reportaron los efectos adversos asociados al Hierro Dextran entre octubre de 1998 y marzo de 1999, en 841,252 aplicaciones en pacientes con ERC, donde reportaron 165 casos sospechosos (No confirmados) de eventos adversos. Correspondiente a 0.000196% aproximadamente 20 por cada 100,000 dosis (18). Ningún estudio ha logrado demostrar un perfil más seguro que el hierro dextran (18). En un estudio por Faich y Strobos en 1999 de 1976 a 1999, se encontraron una tasa de fatalidad de 15.8% de 196 casos de alergia/anafilaxis de un estimado de 3 millones de dosis aplicadas (18). El Reporte de reacciones adversas asociadas al Hierro intravenoso en Europa del 01/01/2003 al 30/06/2009 comparados con Norteamérica y Canadá en ese mismo periodo, no encontró riesgos significativos en el uso de Hierro Dextran (19). 29 Y en el Reporte de eventos adversos asociados a Hierro intravenoso en Estados Unidos de Octubre de 2009 hasta junio de 2010. Se realizó una clasificación de eventos adversos. AERS (20). Las reacciones adversas asociadas a Hierro Dextran y su severidad se pueden clasificar como (21): Leve: Urticaria, prurito, dolor dorsal (Grupo A). Severa: Criterios estándar de anafilaxia, disnea, sibilancias, estridor, hipertensión o angioedema (Grupo B). Tambien se han clasificado los eventos adversos asociados al Hierro Dextran (22): Leves: Dolor de espalda, eritema, hipertensión, prurito, bochornos, presión torácica no anginosa y urticaria. Moderados: Síntomas leves +: tos, disnea hipotensión, opresión torácica y taquicardia. Severos: Paro cardiaco, cianosis, perdida del estado de alerta, edema periorbital, broncoespasmo. Reportándose en este estudio las siguientes tasas de letalidad del 2010 al 2013(22): Hierro Muertes por 100,000 Intervalo de confianza Dextran 0.81 1.93, 0.0 30 Gluconato 6.36 11.45, 1.27 Sucrosa 0.06 9.03, 3.09 Ferumoxytol 3.5 7.78, 0.0 Los estudios han sido no concluyentes respecto a la severidad de las reaccionesadversas asociadas al Hierro Dextran por falta de apego a las deficiniciones de hipersensibilidad y anafilaxia (23). Teóricamente el Hierro interfiere con la diferenciación de monocitos a macrófagos y a células dendríticas (23). Estudios no concluyentes respecto al aumento del riesgo de infección debido a que en los estudios no se consideraron que los pacientes presentaban otros factores que también aumentaban el riesgo de infección (23). Las principales reacciones adversas encontradas del Hierro Intravenoso, asociados a Hierro Carboximaltosado y Hierro sucrosa principalmente (23). Las Teorías de como el Hierro intravenoso causa reacciones alergias incluyen la idea de que activa el complemento (24). Vía clásica: mediante complejos antígeno-anticuerpo. Vía de la lectina: mediante carbohidratos. 31 Vía alternativa: superficies bacterianas. Resultando en formación de C3 yC5 convertasas y la generación de anafilotoxinas llevando a la formación de complejos de ataque a la membrana (C5-b-9) (24). Desarrollando: Seudoalergia relacionada a la activación de complemento. (CARPA). Lo cual se manifiesta como broncoespasmo, edema laríngeo, aquicardia, hipotensión, hipertensión e hipoxia. Resultados in vitro: Hierro Sucrosa activó la vía clásica y la vía de la lectina. Hierro Dextran y Hierro Carboximaltosado activaron la vía alternativa (24). Resultados In vivo: Hierro Dextran, Hierro Carboximaltosado y el Hierro Sucrosa activaron el complemento en paciente con procesos inflamatorios crónicos y no así en pacientes sanos (24). Los Eventos Adversos más comunes: Artralgias, vomito, nausea, cefalea, fiebre. Las reacciones adversas que ponen en riesgo la vida se han llegado a reportar sin ser comunes (25). El tratamiento de las reacciones cutáneas con esteroides y antihistamínicos. La administración de esteroides y antihistamínicos puede prevenir la aparición de reacciones vasculares (25). 32 La realización de la prueba de tolerancia a dosis baja intravenosa, intramuscular o subcutánea, negativa no excluye la posibilidad de reacciones adversas (25). Otras causas de respuesta alérgica son: Mediada por IgE. Anticuerpos anti Dextran. Respuesta mediada por células T. Activación de Mastocitos. La administración Intravenosa lenta y la premedicación reducen la severidad de las reacciones adversas (25). No reacciones fatales o anafilaxis reportadas en 103 estudios, con un total de 10,390 pacientes (26). La mayoría de las reacciones adversas son causadas por la premedicación y erróneamente atribuidas al hierro IV (26). Mialgias y eritema facial sin taquipnea, taquicardia, hipotensión, estornudos, estridor, o edema periorbital, tratados con antihistamínicos puede empeorar el cuadro (26). 33 El uso de esteroide previó a la administración de hierro IV puede prevenir estas reacciones (26). Se realiza una mala clasificación de las reacciones, de acuerdo a sus definiciones (26). Los síntomas como flush, mialgias y cefalea son causados por la Difenhidramina, más que por el hierro (27). La frecuencia de eventos adversos se ha reportado en los siguientes estudios (28-30): Estudio Resultado 2001 Fletes et al. 20 por cada 100,000 dosis. 1999 Faich y Strobos 196 casos de alergia/anafilaxis de un estimado de 3 millones de dosis aplicadas. 2007 Auerbach M 1 en 200,000 aplicaciones de hierro Dextran 2017 Camaschella C No eventos adversos severos en 10,000 aplicaciones 2016 Auerbach M 103 eventos en 10,390 pacientes 2015 Wang C. et al. Riesgo de anafilaxia de 68 por cada 100,000 personas. 2011 Bailie G. et al 15% 34 2012 Bailie G. et al 15% Otros efectos encontrados, asociados a la administración de Hierro Dextran. El Hierro Dextran aumenta la DHL en sangre sin alterar la función de los macrófagos. Solo el Hierro Sucrosa altera la viabilidad celular de los macrófagos. Los macrófagos capturan, transportan y liberan el hierro intravenoso (31). De 140 dosis de Hierro Dextran de bajo peso molecular administradas, se produjeron 2 eventos adversos (1.43%) los cuales fueron urticaria, escalofríos y dolor de espalda. Por lo tanto el uso de Hierro Dextran. En infusión de dosis total es segura y efectiva en la población geriátrica con enfermedad Renal Crónica (32). La sintomatología del síndrome de piernas inquietas asociado a la anemia por deficiencia de hierro mejora en el 76% de los pacientes tratados con reposición intravenosa de hierro con únicamente 24% de pacientes sin respuesta al tratamiento (33). Se asocial la infusión de hierro Dextran (1gr) con la disminución de plaquetas post infusión en pacientes con enfermedad renal crónica (34). 35 El tratamiento con Hierro Dextran parenteral en pacientes con Enfermedad Renal Crónica y anemia por deficiencia de hierro se asocia a reducción en la cantidad de plaquetas a los 60 días post tratamiento. Sin embargo los estimulantes de la eritropoyesis utilizados en estos pacientes pueden alterar la producción de plaquetas y por lo tanto su uso produjo sesgo en el estudio (35). Efectividad del tratamiento Intravenoso. Los siguientes estudios han reportado lo siguiente (2, 36-42): Estudio Resultado. Longo D. et al. Iron-Deficiency Anemia. N Engl J Med. 2015;372:1832-43. Aumento de la hemoglobina >1g/dL en 4 a 6 semanas posterior a la infusión de Hierro. Se utilizó formula de Ganzoni para cálculo del déficit. Kaminsky B. et al. Effects of Total Dose Infusion of Iron Intravenously in Patients with Acute Heart Failure and Anemia (Hemoglobin <13g/dl). The American Journal of Cardiology. 2016: 1-16. Aumento de la hemoglobina 2.61g/dL al día 28 posterior a la infusión de Hierro. Se utilizó formula de Ganzoni para cálculo del déficit. 36 Percy L. et al. Iron deficiency and Iron deficiency anaemia in women. Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology. 2017;40:55-67. Aumento de la hemoglobina 2g/dL en 4 a 6 semanas posterior a la infusión de Hierro. Se utilizó formula de Ganzoni para cálculo del déficit. Polin V. et al. Iron deficiency: From diagnosis to treatment. Digestive and Liver DIsease. 2013;45:803- 809. Aumento de la hemoglobina 2g/dL a la semana 4 (2-4 semanas) posterior a la infusión de Hierro, llegando a un nivel toral de 9 – 12 gr/dL en la semana 12. Se utilizó formula de Ganzoni para cálculo del déficit. Auerbach M. el tal. How we diagnose and treat iron deficiency anemia. Am. J. Hematol. 2016;91:31-38. Aumento de la hemoglobina 2.35g/dL (1.8-2.9) a la semana 4 posterior a la infusión de Hierro. No calcularon déficit de hierro. A todos les administraron 1 gr. Perry T. et al. Intravenous (IV) iron for severe iron deficiency. Therapeutics Initiative. 2016;97. Aumento de la hemoglobina 4.7 – 8.7 g/dL a las 8 semanas posterior a la infusión de Hierro. No refieren método de cálculo de déficit de hierro. 37 Mayor incremento de hemoglobina a mayor tiempo de evolución posterior a la administración de hierro IV. Deitering S. et al. Safety and effectiveness of extended versus shortened iron dextran infusion time for the treatment of iron deficiency anemia. American Journal of Hematology. 2016;91(12):E498-E499. Administración extendida en 4.1±1.4 horas. Aumento de la hemoglobina 2.4±1.7g/dL en 4 a 6 semanas posterior a la infusión de Hierro. Administración corta en 2.4±0.7 horas. Aumento de la hemoglobina 2.4±1.5g/dL en 4 a 6 semanas posterior a la infusión de Hierro. No refieren método de cálculo del déficit de hierro. Akasan A. et al. Systematic review with network meta-analysis comparative efficacy and tolerability of different intravenous iron formulations for the treatment of iron deficiency anaemia in patients with inflammatorybowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2017:1-16. Incremento de hemoglobina de 2gr/dl a las 4 semanas. 38 Planteamiento del problema. El Tratamiento con Hierro Dextran, ha sido poco evaluado en México. Y debido a que la anemia por Deficiencia de Hierro es la causa más común en nuestro país. La administración de la dosis calculada en infusión intravenosa mejorara el estado clínico de los pacientes. En los hospitales de la Secretaria de Salud de la Ciudad de México se dispone de Hierro Dextran. Y su uso se ve limitado por la creencia de que se presentaran eventos adversos graves con su uso, limita el tratamiento con este fármaco. La mayoría de los estudios se centran en mujeres embarazadas y Enfermedad Renal Crónica por lo que evaluar su efectividad en la población hospitalizada permitirá establecer su papel como tratamiento en los pacientes con anemia microcitica e hipocromica, ya que actualmente existe poca información en población hospitalizada. Pregunta de investigación: ¿En pacientes con anemia microcitica e hipocromica cuál es la respuesta a la administración de Hierro dextran en monodosis? Justificación. • Documentar efectividad del Hierro Dextrán en la anemia microcitica hipocromica, y los eventos adversos asociados su administración. 39 Objetivos. General: Documentar la respuesta a la administración de Hierro Dextran en dosis plena calculada, en infusión Intravenosa, a las 4 semanas posterior al tratamiento. Secundario: Documentar las reacciones adversas presentadas durante la administración de Hierro dextran en dosis plena calculada, en Infusión Intravenosa. Hipótesis. La administración de HD en dosis plena calculada, en infusión IV, elevara la concentración de hemoglobina 2gr/dL a las 4 semanas de tratamiento. 40 MATERIAL Y METODOS Tipo de diseño, variables • Área de investigación clínica, farmacológica. • Longitudinal • Descriptivo • Prospectivo • Cuasi experimental. • Finito Variables. Tabla I. VARIABLE / CATEGORÍA (Índice- indicador/criterio -constructo) TIPO DEFINICIÓN OPERACIONA L ESCALA DE MEDICIÓN CALIFICACIÓ N Edad. Dependiente Cantidad de años a partir de la fecha de nacimiento Cuantitativa . Mayor a 18. Genero Dependiente Fenotipo. Cualitativa nominal Hombre o Mujer 41 Hemoglobina basal Dependiente Valor en g/dL, obtenido por biometría hemática. Cuantitativa . Valor serico Volumen Corpuscular medio basal Dependiente Valor en fL, obtenido por biometría hemática. Cuantitativa . Valor Serico Hemoglobina corpuscular media basal Dependiente Valor en pg, obtenido por biometría hemática. Cuantitativa . Valor Serico Deficit de Hierro Calculado. Dependiente Valor en mg por formula de Ganzoni. Cuantitativa . Valor en mg Dosis de Hierro administrada. Independient e Nivel serico Cuantitativa . Valor en mg Signos vitales basales Dependiente Medición clínica de Frecuencia cardiaca, Presión arterial y temperatura. Cuantitativa. Latidos por minuto, 42 mmHg y °C Sintomas abdominales basales Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal Sintomas mucocutaneos basales. Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal Sintomas respiratorios basales. Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal Sintomas neurológicos basales. Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal Signos vitales durante la administración de Hierro Dextran. Dependiente Medición clínica de Frecuencia cardiaca, Presión arterial y temperatura. Cuantitativa Latidos por minuto, mmHg y °C 43 Sintomas abdominales durante la administración de Hierro Dextran. Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal Sintomas mucocutaneos durante la administración de Hierro Dextran. Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal Sintomas respiratorios durante la administración de Hierro Dextran. Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal Sintomas neurológicos durante la administración Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal 44 de Hierro Dextran. Signos vitales posteriores a la administración de Hierro Dextran. Dependiente Medición clínica de Frecuencia cardiaca, Presión arterial y temperatura. Cuantitativa Latidos por minuto, mmHg y °C Sintomas abdominales posteriores a la administración de Hierro Dextran. Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal Sintomas mucocutaneos posteriores a la administración Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal 45 de Hierro Dextran. Sintomas respiratorios posteriores a la administración de Hierro Dextran. Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal Sintomas neurológicos posteriores a la administración de Hierro Dextran. Dependiente Síntomas referidos al Interrogatorio directo Cualitativa nominal 46 Hemoglobina 4 semanas posteriores a la administración de Hierro Dextran. Dependiente Valor en g/dL, obtenido por biometría hemática. Cuantitativa Valor serico Volumen Corpuscular medio 4 semanas posteriores a la administración de Hierro Dextran. Dependiente Valor en fL, obtenido por biometría hemática. Cuantitativa Valor serico Hemoglobina corpuscular media 4 semanas posteriores a la Dependiente Valor en pg, obtenido por biometría hemática. Cuantitativa Valor serico 47 administración de Hierro Dextran. Criterios de inclusión, exclusión y eliminación del estudio. Tabla II. Criterios de inclusión Criterios de exclusión Criterios de eliminación Sexo indistinto Edad igual o mayor a 18 años. Hemoglobina menor a 13mg/dL. Volumen corpuscular medio menor a 82. Hemoglobina corpuscular media menor a 27. Déficit calculado de hierro de 1gr o más. • Diagnostico de ERC. • Diagnostico de Embarazo. • Requerimiento de Hemotransfusión. • Alergia al Hierro dextrán o cualquiera de sus componentes. • Sepsis. • Enfermedades Reumatológicas. • Hemotransfusion. • Diagnostico de ERC. • Diagnostico de Embarazo. • Sepsis. • Enfermedades Reumatológicas, no controladas. 48 Cronograma de actividades. Tabla III. Tamaño de la muestra • Se utilizara la formula para una diferencia de una media, en un estudio de antes y después • n= [δ(Zα+Zβ) / (μ-μ0)] • Donde: • n= numero de participantes • δ= desviación estándar • Zα= 1.96 para significancia de 0.05. • Zβ= 0.84 para poder de 80% • μ= Cambio de referencia 2.095. Fase Febrero 2019 Marzo 2019 Abril 2019 Mayo 2019 Junio 2019 Etapa 1 Búsqueda sistematizada Etapa 2 Planeación del estudio Etapa 3 Identificación de pacientes para el estudio y tratamiento con Hierro dextran Etapa 4 Recolección de datos de los pacientes que reciben tratamiento Etapa 5 Realizar base de datos para el análisis estadístico del estudio Etapa 6 Análisis estadístico del estudio Etapa 7 Emisión de resultados Etapa 8 Análisis y discusión de resultados Etapa 9 Envio de resultados para evaluación por asesores Etapa 10 Corrección de sugerencias de los asesores Etapa 11 Impresión y entrega de Tesis 49 • μ0= Cambio esperado 2. • Porlo que: • [1 x (1.96 + 0.84)] / (2.095-2) • n= 29.47 • n= 29 Programa estadístico y bases de datos Se realizara la captura de base de datos en Microsoft Excel, SPSS para la corroboración del análisis estadístico. Tabla IV. # Edad Genero Peso Diagnóstico principal 1 51 2 51 Diabetes Mellitus tipo 2 2 46 2 79 Miomatosis uterina 3 55 2 70 Hipertensión Arterial Sistémica 4 41 2 52 Diabetes Mellitus tipo 2 5 57 2 58 Diabetes Mellitus tipo 2 6 49 1 49 Hipertensión Arterial Sistémica 7 42 2 63.2 Diabetes Mellitus tipo 2 8 19 2 37 Desnutrición proteico calorica 9 34 1 60 Sangrado de tubo digestivo alto 10 47 1 58.8 Infección de vía uriarias remitida 11 55 1 51.8 Artritis reumatoide 12 52 1 85 Diabetes Mellitus tipo 2 13 59 1 85 Sangrado de tubo digestivo alto 14 52 2 68 Hipertensión Arterial Sistémica 15 38 2 63 Artritis reumatoide 16 83 2 48.5 Diabetes Mellitus tipo 2 17 58 2 59 Sangrado de tubo digestivo alto 18 43 2 130 Neumopatia obstructiva crónica. 19 37 1 45 Diabetes Mellitus tipo 2 20 47 1 115 Diabetes Mellitus tipo 2 21 53 2 54 Diabetes Mellitus tipo 2 22 44 2 58 Diabetes Mellitus tipo 2 23 27 1 59 Hipertensión Arterial Sistémica 24 59 1 68 Diabetes Mellitus tipo 2 25 45 2 59 Diabetes Mellitus tipo 2 26 42 1 40 Hipertensión Arterial Sistémica 27 43 2 101 Sangrado Transvaginal 28 48 1 71 Sangrado de tubo digestivo alto 29 51 1 69 Diabetes Mellitus tipo 2 30 40 2 143.9 Sangrado Transvaginal 31 79 2 66.3 Diabetes Mellitus tipo 2 Datos Generales de los pacientes 50 Tabla V. Fecha inicial Hemoglobina Hematocrito VCM HCM Plaquetas 07/02/2019 7.70 21.70 76.50 25.00 266.00 13/02/2019 9.90 30.40 79.80 26.10 302.00 15/02/2019 5.20 15.90 80.10 26.00 186.00 16/02/2019 6.10 18.20 81.30 25.30 225.00 17/02/2019 6.30 19.00 79.40 26.90 76.00 20/02/2019 8.00 24.40 81.00 27.00 281.00 23/02/2019 7.70 23.40 76.20 25.00 546.00 25/02/2019 6.20 17.30 78.20 25.00 13.00 28/02/2019 6.20 18.80 80.90 26.80 194.00 28/02/2019 6.50 20.20 78.70 25.40 335.00 03/03/2019 10.90 31.30 60.30 20.20 318.00 05/03/2019 6.10 18.80 80.90 28.00 278.00 08/03/2019 6.60 19.50 72.40 24.40 135.00 17/03/2019 6.30 19.60 67.00 21.30 499.00 18/03/2019 5.10 17.80 66.90 19.10 73.00 28/03/2019 5.70 17.10 77.60 25.70 229.00 20/03/2019 11.18 35.54 80.20 26.30 170.00 26/03/2019 10.90 31.20 78.80 24.20 167.00 28/03/2019 8.40 26.90 78.70 24.70 147.00 01/04/2019 9.20 28.10 78.10 25.50 99.00 05/04/2019 6.20 18.10 77.30 26.50 304.00 09/04/2019 5.50 17.00 76.90 24.40 378.00 13/04/2019 3.70 10.60 78.90 26.60 213.00 13/04/2019 8.40 26.50 77.70 24.70 89.00 17/04/2019 8.20 24.80 78.80 26.10 550.00 18/04/2019 10.10 29.30 77.40 23.10 197.00 23/04/2019 10.30 32.20 67.40 21.50 280.00 25/04/2019 6.30 18.00 79.00 25.00 145.00 26/04/2019 6.70 20.10 66.90 24.90 163.00 27/04/2019 12.30 40.10 75.60 23.10 180.00 27/04/2019 10.10 33.60 78.30 24.90 173.00 Valoración inicial 51 Tabla VI. Deficit de Hierro por formula de Ganzoni Hierro Administrado Premedicación completa 1393.52 1200 1 1466.96 1000 1 2146.4 1000 1 1610.72 1000 1 1711.04 1200 1 1323.2 1000 1 1607.264 1400 1 1281.44 1300 1 1767.2 1000 1 1699.52 1700 1 1009.712 1000 1 2315.6 1000 1 2213.6 1700 1 1919.84 1100 1 1996.88 2000 1 1582.52 1600 1 1040.912 1000 1 1779.2 1000 1 1212.8 1000 1 2100.8 1000 1 1640.48 1600 1 1822.4 1600 1 2100.08 1000 1 1577.12 1500 1 1462.88 1000 1 970.4 1000 1 1639.28 1600 1 1982.48 1900 1 1874.48 1800 1 1432.472 1200 1 1279.688 1200 1 Calculo y reposición de Hierro 52 Tabla VII. Tabla VIII. Presión Arterial Sistolica Presión Arterial Diastólica Frecuencia Cardiaca Temperatura Sintomas Respiratorios Sintomas Neurologicos Sintomas Gastrointestinales Sintomas mucocutaneos 130 70 80 36.5 0 0 0 0 120 80 75 36 0 0 0 0 110 80 80 36 0 0 0 0 125 85 90 36.5 0 0 0 0 110 70 70 36 0 0 0 0 115 80 60 36.5 0 0 0 0 110 70 70 36 0 0 0 0 120 80 80 36 0 0 0 0 110 70 65 36 0 0 0 0 110 80 70 36 0 0 0 0 145 90 77 36 0 0 0 0 110 70 90 36 0 0 0 0 110 70 68 36 0 0 0 0 140 70 91 36.5 0 0 0 0 100 60 100 36.4 0 0 0 0 160 60 100 36 0 0 0 0 120 70 103 36 0 0 0 0 170 90 72 36.6 0 0 0 0 110 70 60 36 0 0 0 0 120 80 58 36.9 0 0 0 0 127 73 85 37.2 0 0 0 0 100 70 70 37 0 0 0 0 110 60 88 36.8 0 0 0 0 117 62 56 36 0 0 0 0 140 70 70 37 0 0 0 0 110 70 93 36.8 0 0 0 0 120 80 80 36 0 0 0 0 130 70 78 36 0 0 0 0 132 93 88 35 0 0 0 0 114 53 74 36 0 0 0 0 98 50 63 36 0 0 0 0 Evaluación Pre administración de hierro. Presión Arterial Sistólica Presión Arterial Diastolica Frecuencia Cardiaca Temperatura Sintomas Respiratorios Sintomas Neurologicos Sintomas Gastrointestinales Sintomas mucocutaneos 120 70 80 36.5 0 0 0 0 130 80 70 36 0 0 0 0 110 70 80 36 0 0 0 0 120 80 85 36.5 0 0 0 0 110 70 70 36 0 0 0 0 110 80 65 36.5 0 0 0 0 115 70 70 36.5 0 0 0 0 120 80 80 36 0 0 0 0 118 77 68 36 0 0 0 0 106 77 70 36 0 0 0 0 145 90 80 36 0 0 0 0 110 75 85 36 0 0 0 0 100 80 91 35 0 0 0 0 130 80 96 36.5 0 0 0 0 180 60 80 36.6 0 0 0 0 140 70 105 36.5 0 0 0 0 120 70 84 36 0 0 0 0 130 70 84 37 0 0 0 0 110 70 65 36 0 0 0 0 120 80 80 36 0 0 0 0 130 80 80 37.1 0 0 0 0 110 80 60 36 0 0 0 0 110 60 80 36 0 0 0 0 120 70 60 36 0 1 0 1 130 70 106 37.3 0 0 0 0 120 80 93 36.8 0 0 0 0 140 100 80 36 0 1 0 0 130 70 80 36 0 0 0 0 120 80 80 36 0 0 0 0 100 60 71 36.6 0 0 0 0 104 68 83 36.3 0 0 0 0 Evaluación trans Administración de hierro 53 Tabla IX. Presión Arterial Sistólica Presión Arterial Diastolica Frecuencia Cardiaca Temperatura Sintomas Respiratorios Sintomas Neurologicos Sintomas Gastrointestinales Sintomas mucocutaneos 120 70 80 36.5 0 0 0 0 120 80 75 36 0 0 0 0 110 70 80 36 0 0 0 0 120 80 90 36.5 0 0 0 0 110 70 70 36 0 0 0 0 110 80 70 36.5 0 0 0 0 100 70 65 36 0 0 0 0 120 80 80 36 0 0 0 0 115 70 70 36 0 0 0 0 100 70 75 36 0 0 0 0 146 76 85 36 0 0 0 0 100 70 90 36 0 0 0 0 100 80 69 35 0 0 0 0 130 80 93 36.3 0 0 0 0 100 60 80 36.7 0 0 0 0 171 68 88 36.7 0 0 0 0 110 60 60 36 0 0 0 0 130 70 80 36.5 0 0 0 0 110 70 68 36.5 0 0 0 0 120 80 82 36.5 0 0 0 0 148 85 81 37.5 0 0 0 0 110 70 70 36 0 0 0 0 110 70 70 36.5 0 0 0 0 110 70 60 36 0 0 0 0 120 80 90 36.5 0 0 0 0 120 80 80 36 0 0 0 0 130 90 80 36 0 0 0 0 130 70 70 36 0 0 0 0 120 85 85 36 0 0 0 0 104 60 63 36.3 0 0 0 0 103 59 62 36.2 0 0 0 0 Evaluación Post Administración de hierro 54 Tabla X. Donde Hombre 1, Mujer 2; Premedicación completa 1, Premedicación incompleta 0; Sintomas 1, Sin sintomas 0. Fecha de Control Hemoglobina Hematocrito VCM HCM Plaquetas 07/03/2019 9.7 29.1 83.2 28.9 230 13/03/2019 11.9 35.7 88.1 29.9 267 15/03/2019 7.5 22.5 91.3 31.2 162 16/03/2019 8.3 24.9 89.1 29.5 187 17/03/2019 9.4 28.2 88.6 29.7 70 20/03/2019 11 33 92.2 32.8 224 23/03/2019 10.5 31.5 85.4 27.7 393 25/03/2019 10.5 31.8 80.9 30.7 14 28/03/2019 8.2 24.6 91.8 32.8 162 28/03/2019 8.7 26.1 90.7 39.5 293 31/03/2019 14.9 14.9 44.7 72.5 25.6 02/04/2019 9.3 27.9 89.5 33.7 226 05/04/2019 10.9 32.7 78.2 27.9 160 14/04/2019 8.6 25.8 74 23.3 323 15/04/2019 9.3 27.9 77.1 23.7 78 25/04/2019 7.9 23.7 87.2 29.7 210 17/04/2019 14.18 42.5 86.8 32.2 143 23/04/2019 13.8 41.4 88.5 26.8 151 25/04/2019 11.1 33.3 83.9 28.4 160 29/04/2019 11.5 34.5 88.3 32.3 110 03/05/2019 9.2 27.6 86.7 30.3 260 07/05/2019 7.8 23.4 87.1 29.2 280 11/05/2019 7.8 23.8 88.3 28.5 176 11/05/2019 10.4 31.2 88.9 30.5 83 15/05/2019 10.3 30.9 83.4 31.3 365 16/05/2019 12.1 36.3 84.6 25.2 163 21/05/2019 13.5 42.3 77.4 24.8 196 23/05/2019 10.5 31.5 91.7 30.5 110 24/05/2019 9.6 28.8 83.9 29.2 150 25/05/2019 16 48 87.4 27.6 148 25/05/2019 12.2 36.6 89.8 29.2 149 Control y resultados de tratamiento. 55 Riesgo ético Es un estudio que basado en los resultados de la búsqueda de información, no se esperan efectos adversos graves al realizar la intervención farmacológica. Análisis Estadístico Se realizóuna depuración de la información para obtener los valores de hemoglobina antes y después de la administración de Hierro Dextran, establecer las diferencias y así calcular los rangos para cada uno de ellos. 56 Tabla XI. Posteriormente se Importó la base de datos a SPSS, para realizar el analisis estadístico con la Prueba de Rangos de Wilcoxon, la cual es una preuba no paramétrica, que pretende comparar la mediana de 2 muestras relacionadas entre si, es decir dos mediciones en un mismo grupo, con una intervención entre cada una de ellas y así determinar si existen diferencias y establecer si esa diferencia se debe o no al azar. # Hb1 Hb2 Diferencia Valores absolutos Valores ordenados Valor de orden Rangos Diferencia Rangos 1 7.70 9.7 -2.00 2.00 2 1 -2.00 3 2 9.90 11.9 -2.00 2.00 2 2 -2.00 3 3 5.20 7.5 -2.30 2.30 2 3 -2.30 12.5 4 6.10 8.3 -2.20 2.20 2 4 -2.20 9 5 6.30 9.4 -3.10 3.10 2 5 -3.10 22 6 8.00 11 -3.00 3.00 2.1 6 -3.00 20 7 7.70 10.5 -2.80 2.80 2.1 7 -2.80 16 8 6.20 10.5 -4.30 4.30 2.2 8 -4.30 30.5 9 6.20 8.2 -2.00 2.00 2.2 9 -2.00 3 10 6.50 8.7 -2.20 2.20 2.2 10 -2.20 9 11 10.90 14.9 -4.00 4.00 2.3 11 -4.00 26 12 6.10 9.3 -3.20 3.20 2.3 12 -3.20 12.5 13 6.60 10.9 -4.30 4.30 2.3 13 -4.30 30.5 14 6.30 8.6 -2.30 2.30 2.3 14 -2.30 12.5 15 5.10 9.3 -4.20 4.20 2.7 15 15 -4.20 28.5 16 5.70 7.9 -2.20 2.20 2.8 16 16 -2.20 9 17 11.18 14.18 -3.00 3.00 2.9 17 -3.00 20 18 10.90 13.8 -2.90 2.90 2.9 18 -2.90 17.5 19 8.40 11.1 -2.70 2.70 3 19 -2.70 15 20 9.20 11.5 -2.30 2.30 3 20 -2.30 12.5 21 6.20 9.2 -3.00 3.00 3 21 -3.00 20 22 5.50 7.8 -2.30 2.30 3.1 22 22 -2.30 12.5 23 3.70 7.8 -4.10 4.10 3.2 23 -4.10 27 24 8.40 10.4 -2.00 2.00 3.2 24 -2.00 3 25 8.20 10.3 -2.10 2.10 3.7 25 25 -2.10 6.5 26 10.10 12.1 -2.00 2.00 4 26 26 -2.00 3 27 10.30 13.5 -3.20 3.20 4.1 27 27 -3.20 23.5 28 6.30 10.5 -4.20 4.20 4.2 28 -4.20 28.5 29 6.70 9.6 -2.90 2.90 4.2 29 -2.90 17.5 30 12.30 16 -3.70 3.70 4.3 30 -3.70 25 31 10.10 12.2 -2.10 2.10 4.3 31 -2.10 6.5 T(-) 485 Z 71.175 T 485 n 31 23.5 28.5 30.5 3 6.5 9 12.5 17.5 20 57 Es una prueba que no requiere de una distribución específica, tiene un nivel ordinal de la variable dependiente, utiliza muestras dependientes. Al final se realizó la Prueba de T por pares para establecer si la distribución de las diferencias sigue una distribución normal de probabilidad. 58 RESULTADOS Para el análisis estadístico se estableció como hipótesis nula: que el valor de la hemoglobina antes de la administración de la dosis calculada de Hierro Dextran por formula de Ganzoni, sera igual al valor de la hemoglobina después de la administración de la dosis calculada de Hierro Dextran por formula de Ganzoni. La hipótesis alternativa fue: que el valor de la hemoglobina antes de la administración de la dosis calculada de Hierro Dextran por formula de Ganzoni, será diferente al valor de la hemoglobina después de la administración de la dosis calculada de Hierro Dextran por formula de Ganzoni. Descriptivos Tabla XII. HBAntes Media 7.6768 .38754 95% de intervalo de confianza para la media Límite inferior 6.8853 Límite superior 8.4682 Media recortada al 5% 7.6353 Mediana 6.7000 Varianza 4.656 Desv. Desviación 2.15773 Mínimo 3.70 Máximo 12.30 Rango 8.60 59 Rango intercuartil 3.70 Asimetría .455 .421 Curtosis -.730 .821 HbDespues Media 10.5348 .39728 95% de intervalo de confianza para la media Límite inferior 9.7235 Límite superior 11.3462 Media recortada al 5% 10.4156 Mediana 10.4000 Varianza 4.893 Desv. Desviación 2.21197 Mínimo 7.50 Máximo 16.00 Rango 8.50 Rango intercuartil 3.20 Asimetría .772 .421 Curtosis .037 .821 diferencias Media -2.86 .143 95% de intervalo de confianza para la media Límite inferior -3.15 Límite superior -2.57 Media recortada al 5% -2.83 Mediana -2.80 Varianza .636 Desv. Desviación .797 Mínimo -4 60 Máximo -2 Rango 2 Rango intercuartil 1 Asimetría -.657 .421 Curtosis -.901 .821 Tabla XIII. 61 62 Tabla XIV. Tabla XV. Tabla XVI. 63 Tabla XVII. Tabla XVIII. DISCUSION Se encontró una diferencia significativa equiparable a lo documentado en la búsqueda bibliográfica la cual fue un mínimo de 2 gramos en el aumento en el nivel de hemoglobina posterior a la administración de hierro teniendo un máximo de 4 g a las 4 semanas de administración. (2, 36-42) En ninguno de los casos se documentaron reacciones graves siendo únicamente cuatro casos en los que se encontró mareo cefalea dolor de espalda y bochornos un caso para cada una de las complicaciones si bien el número de pacientes no sea suficiente para establecer seguridad o hacer una medición estadísticamente significativa de estas si deja presidente en el hecho de que la administración de este medicamento es segura. (15-27) En todos los casos se realizó aplicación de pre medicación,por lo que establecer si las complicaciones se presentaron como consecuencia de los medicamentos destinados a prevenir los efectos graves o como consecuencia de la administración del hierro en sí no es posible diferenciarse. (15-27) El análisis estadístico se realizó con prueba de rangos de wilcoxon y se corroboró qué la distribución siguiera un patrón de distribución normal con prueba de t pareada. Con dichas pruebas se corroboró en el caso de la prueba de wilcoxon que se rechaza la hipótesis nula y por lo tanto la intervención tiene un cambio significativo a favor del incremento de la hemoglobina y con la t pareada se 64 corroboró que siguen una distribución de curva normal por lo tanto es un tratamiento efectivo para mejorar la anemia microcítica hipocrómica. Pese a los buenos resultados se requiere un estudio más grande para determinar la frecuencia de eventos adversos y este estudio deja abierta la posibilidad de que se pueda desarrollar en un futuro un estudio más grande con suficiente seguridad. 65 CONCLUSIONES Se rechazó la hipótesis nula y se aceptó la hipótesis alternativa. Estableciendo que la intervención produjo cambios en el valor medido de hemoglobina. Los cuales fueron hacia el aumento en el valor, siendo de entre 2 a 4 gr/dL. Al realizar la prueba de T, se encoentro que presentan una distribución normal de probabilidad. Por tanto son estadísticamente significativos. Con base en los resultados es recomendable realizar la administración del déficit calculado por formula de Ganzoni, en una sola dosis en infusión intravenosa, en los pacientes con anemia microcitica e hipocromica, lo cual permitirá elevar las cifras de hemoglobina, mejorar el cuadro clínico y evitar el uso de hemoderivados y estimulantes de la eritropoyesis. 66 RECOMENDACIONES Al contar con la corroboración de la eficacia del tratamiento, queda pendiente realizar los estudios correspondientes para validar la seguridad del fármaco de manera estadística. Así mismo realizar los estudios pertinentes que demuestren la sustentabilidad del procedimiento con base en costos y riesgos. 67 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1) Lopez A. et al. Iron deficiency anaemia. Lancet. 2016; 387:907-16. 2) Longo D. et al. Iron-Deficiency Anemia. N Engl J Med. 2015;372:1832-43. 3) Kassebaum N. et al. A systematic analysis of global anemia burden from 1990 to 2010. Blood. 2013;123(5):615-624. 4) Aryeh S. et al. 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