Afeccion-del-sistema-nervioso-central-como-primera-manifestacion-en-el-lupus-eritematoso-generalizado

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA  
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN  
INSTITUTO NACIONAL DE NEUROLOGÍA Y NEUROCIRUGÍA 
“Manuel Velasco Suárez” 
 
 
 
 
 
 
AFECCION DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL COMO PRIMERA 
MANIFESTACION EN EL LUPUS ERITEMATOSO GENERALIZADO 
 
 
TESIS 
PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALIDAD EN: 
NEUROLOGÍA 
 
PRESENTA: 
DRA. CAROL ANGÉLICA ARTIGAS GÓMEZ 
 
TUTOR: 
DR. EDUARDO DANIEL BRICEÑO GONZÁLEZ 
 
 
 
 
MÉXICO, D.F.                        2010 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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Dr. Ricardo Colín Piana 
Dirección de Enseñanza del INNN “MVS” 
 
 
 
 
 
Dr. Fernando Zermeño Pöhls 
Subdirección del Servicio de Neurología del INNN “MVS” 
 
 
 
 
 
 
Dr. Eduardo Daniel Briceño González 
Tutor de la Investigación 
 
 
 
 
 
Dra. Carol Angélica Artigas Gómez 
Investigador Principal 
ÍNDICE 
 
ANTECEDENTES…………………………………………………………………………………………    1 
 
 
MANIFESTACIONES NEUROLÓGICAS…………………………………………………    2 
 
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS Y ANTICUERPOS EN EL LEG…………………….…    5 
 
PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN……………………………………………………………...……    12 
 
OBJETIVOS…………………………………………………………………………………………………    12 
 
HIPÓTESIS………………………………………………………………………………………….………    12 
 
METODOLOGÍA………………………………………………………………………………..…………    13 
 
DISEÑO DEL ESTUDIO……………………………………………………………………………………    15 
 
POBLACIÓN Y MUESTRA…………………………………………………………………………………    16 
 
CRITERIOS DE SELECCIÓN………………….…………………………………………………………    17 
 
ANÁLISIS ESTADÍSTICO…………………………………………………………………………………    17 
 
RESULTADOS…………………………………………………………………………………………………    18 
 
CONCLUSIONES……………………………………………………………………………………………    28 
 
BIBLIOGRAFÍA …………………………………………………………………………………………………   33 
 
ANTECEDENTES 
El lupus eritematoso generalizado (LEG) es una una colagenopatia multisistémica de 
etiologia autoinmune caracterizada por una gran variedad de pre~nta,iones cliniGls. 
Su incidencia es mayor en mujeres jóvenes, con una relación muje r:hombre de 9:1. Se 
manifiesta con un pico de edad entre la2' V S' décadas de la vida . Se asocia con una 
importante morbimortalidad de acuerdo a la variabilidad V severidad de las 
manifestaciones clínicas e inmunológicas de la enfermedad. 1 
las formas de presentación dinica frecuentemente se superponen. Existe una amplia 
gama de manifestaciones clinicas entre las cuales se incluyen las neurológicas y las 
renales, motivo de este estudio, cuya e~presión puede estar influida por factores 
inmunológicos aunque no e~iste ningün estudio que compruebe esta relación. 
Ocasionalmente, los pacientes presentan rasgos del LEG junto con otras 
colagenopatlas y artropatías lo que dificulta aün más el diagnóstico. 
Entre las manifestaciones clínicas más comunes del LEG encontramos la polia rtri t is y la 
afección cutánea. Sin embargo, cualquier síntoma o signo de la enfermedad puede $er 
su primera y ünica manifestación, como ocurre con la artritis, la trombocitopenia o la 
pericardi tis, la neumonitis, las cua les pueden persistir o recurrir durante meses o aí\os 
antes que pueda $er confirmado el diagnóstico por la aparición de otros hallazgos. l a 
fatiga crónica y una va riedad de trastornos en las esferas cognoscitiva y afectiva 
incluyendo ansiedad y depresión, son descritos frecuentemente por los pacientes 
como síntomas iniciales. '-' 
El Colegio Americano de Reumatologia estableció los criterios tanto dinicos como 
inmunológicos para distinguir el LEG de otras enfermedades del tejido con juntivo, los 
que fu eron revisados por última vez en 1982. Estos se han proyectado para ofrecer un 
grado de certeN diagnóstica principalmente con propósitos de investigación. A 
menudo es posible hacer un diagnóstico razonablemente confiable de LEG sobre bases 
estrictamente clínicas. 1 
El LEG es dellnido tanto por sus caracte rísticas clinicas como por la presencia casi 
invariable de anticuerpOS en la sangre dirigidos contra uno O más compOnentes de los 
1 
núcleos celulares. Algunas manifestaciones parKen estar asociadas con la presencia 
de dichos anticuerpos. La mayoría de las veces se carac teriza por el desarrollo de gran 
cantidad de anticuerpos antinucleares que generalmente estan presentes incluso años 
antes del di~gn6stico de LEG. "-1 
MANIFESTACIONES NEUROlOGICAS 
Hasta 1982 e l ACR definía únicamente dos manifestaciones neurológicas: las crisis 
tonvul5ivas y la psicosis. '.6 En 1999 la ACR realiza la reunión del Comité de 
nomenclatura sobre el lupus neuropsiquiatrico y define una lista de 12 síndromes del 
SNC, ( 7 para SNP). Estos síndromes tienen una incidencia del 2S% en pacientes con Ox 
de lEG. El Ox se biosa en: Sospecha dinica, Correcto y eficiente diagnóstico diferencial, 
Apoyo imagenológico y Apoyo inmunológico. 1.1 
Una gran cantidad de síntomas neurológicos aparecen en pacientes con diagnóstico de 
LEG. Puede ser el síntoma debutante y puede no eKistir compromiso a nivel de otros 
órganos. Aunque en los pacientes ya diagnosticados la aparición de problemas 
neurológicos puede ser una consecuencia directa de la enfermedad o de las 
intervenciones terapéuticas. El colegio Americano de Reumatología definió 19 
síndromes neuropsiquiátricos en el LEG. Las complicaciones neurológicas del lupus 
pueden afectar cualquier parte del sistema nervioso. Se han encontrado 
manifestaciones neurológicas en el 61% de los pacientes con LEG. El diagnóstico de 
involucro a nivel cerebral es difícil y debe ser diferenciado de las complicaciones 
neurológicas que resultan de la uremia, la hipertensión, fármacos o cambios 
metabólicos. La patogénesis de estas manifestaciones se mantiene incierta. 9 .• n 
La vasculitis mediada por complejos inmunes puede resultar en infartos, hemorragias o 
alteración de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, lo que permite la lesión 
mediada por anticuerpos. Otros síntomas neurológicos como los infartos reflejan una 
arteriopatía isquémica de vasos de pequeño o mediano ca libre, que pueden estar 
mediadas por anticuerpos antifosfolipidos. Muchos investigadores han implicado 
autoanticuerpos contra las proteínas P ribosomales y neuronas en la palogénesis del 
lupus neuropsiquiatrico. Oebido a que nO se ha logrado eslandariu r y comercializar la 
, 
prueba, la utilid¡¡d de los metodos serológicos en el diagnóstico del l EG con 
manifestaciones de l SNC ha sido controve rsia!. Se ha docume ntado disfunción 
cognoscitiva , usualmente ligera , hasta en 30% de los pacientes con LEG. No esta 
relacionada consistentemente con otros signos de actividad de la enfe rmedad. 10.11 
Se han realizado estudios prospectivos en pacientes con Ox. De lEG con 
manifestaciones neurológicils. Uno de es tos estudios revisa Pilcientes con este 
diagnóstico desde febrero de 1985 hastil enero de 1989, encontrilndo por Iretuentia 
de ap¡¡rición confusión, psicosis, crisis, dé ficit neurológicos focales, coma, cefalea, 
visión borrosa, neuropatfa y mielopa tía. De estas manifestaciones solo psicosis, crisis 
infartos cerebra les múltiples, papilit;s y neuropiltia se considerilron como 
manifestación primaria del SNC. El resto de las manifestaciones fueron secundarias a 
procesos infecciosos o metabólicos. Otros fenómenos como trastornosde l agua y los 
electrólitos, la hipoxia, la fiebre, la hipertensión arterial, convulsiones, la uremiil, los 
efec tos inducidos por farmacos y la sepsis pueden a menudo contribuir a la disfunción 
neurolÓgica. lo! psicosis es una presentación frecuente en el lupus neuropsiquiátrito. 
6.l2.U.14 
Existe divergencia en los porcentajes de pacientes con síndromes neurológicos 
Inducidos por LEG 
, 
" " " 20 
En aquellos pac;ente~ con lEG, en quiene~ $U primera manifestación apareció después 
de los 50 a~O$, se re"li¡ó un estudio prO$pectivQ por 5 años. Las manifestaciones 
neuroIÓgic ... atribuible. a LEG ocurrieron en 9 de 10 patientes estudiados y en 4 se 
pre~"taron (:Omo ma"ifest"ción inicial, la recuperación clínica en general fue 
satisfactoria. u 
la mayoría de la. manifestaciones graves del SNC parecen ser resultado de 
alterilciones vilsculares. Aunque 5e han hallarlo anticuerpos "ntineuronales e n el suefO 
y líquido cefa lorr<lqurdeo en aproximadamente el SO % de los pacientes con afección 
lúpica de l SNC, su importancia patogenia no es segura. la anomalía mas común del 
SNC es la cicatrización microfocal asociarla con cambios de la intima en las pequeñas 
arteriolas. bias lesiones que en su mayoria están ubicadas en la materia blanca 
subcortical , se e~pre$an raramente en forma individual, pero al agruparse 
probableme nte son responsables de la encefalopatía re lacionada con lupus. la a.te .ilis 
de grandes vasos cerebrales con ataques cerebrovasculares o hemorragia intraeraneal 
son relativamente infrecuentes. IUI 
El tromboembolismo asociado con anticuerpos antilosfolipido es una cauS<! importante 
de anomalías neuro!6gicas. Tales anticuerpos pueden ser detectados en el 20 al 30% 
de los pacientes con l EG, de los cuales s610 una f,acción tiene complicaciones 
tromboembólicas.'u6 
Otras lesiones no comunes pero bien definidas de l SNC incluyen mieolopalÍa 
transversal, corea, y síndrome pseudotumor. Un número de medicamentos 
incluyendo los age ntes antiinflamatorios no es te ro ideos. pueden causar meningitis 
aséptica e n pacientes con lupus, aunque se desconoce el mecanismo mediante el cual 
provocan esta complicaci6n. ]J·H 
, 
Los pacientes con mani!estaciones neurológicas clínicamente difusas, ya sean causadas 
por ísquemia microfocal o anomalías metabólicas, usualmente presentan patrones 
normales o halla~gos no especificos en la RMN. La presencia de lesiones focales bien 
definidas generalmente indica anomalías vasculares graves, infección o eventos 
tromboembólicos asociados o no a anticuerpos antifosfolípidos. 14.11 
La TC o la IRM ha sido útil en la detección de déficits neurológicos foca les m~s que en 
las presentaciones difusas. los estudios de SPECT han mostrado en pacientes con lEG 
del SNC que la imagen funcional es más sensible que los estudios morfológicos de IRM 
o Te. A la fecha existen algunos reportes de un reducido número de pacientes que 
(:onsideran al PET en el diagnósti(:o y monitoreo del LEG con manifestaciones 
centrales. 10 
Los estudios de PET mostraron hipometabolismo en algunas regiones cerebrales en 
todos lospadentes con síntomas neurológicos centrales (100"'"') en comparación con 
pacientes sin mani!estaciones neurológiGos (40%) con significanci" estadística. las 
regiones parieto occipitales se afectaron en el 96% de los casos, seguido de las 
regiones parietales en el 32%. Las imágenes por IRM fueron anormales en el 50% de 
los pacientes oon síntomas neuropsiquiátricos y en el 25% de los pacientes sin 
manifestaciones neurolÓgicas. La evolución se asoció directamente con el grado de 
hipometabolismo respectivamente. No se encontró una correlación significativa entre 
los hallazgos por imagen y los perfiles de anticuerpos. ro 
CRITERIOS DIAGNOSTICaS y ANTICUERPOS EN EL LEG 
El diagnóstico de LEG se realiza cuando e l paciente presenta más de 4 criterios clínicos 
e inmunológicos para la dasifiGoción. Los pacientes con lEG a menudo tienen otros 
anticuerpos circulantes que reaccionan con los com ponentes del suero o membranas 
celulares. Algunos son responsables directos de las manifestaciones clínicas; otros 
pueden desempeñar una función en la "Iteración de la regulación inmune subyacente. 
No se ha demostrado una asociación estadísticamente significativa enlre la 
presentación clínica y el fenotipo inmunológico de los pacientes con diagnóstico de 
LEG . .H;_jG 
s 
La detecc ión de Anticuerpos Antinucleares es una prueba sensible para el diagnóstico 
de LEG ya que se encuentra presente en practica mente el 95% a 98% de los pacientes 
<oon enfermedad a<oliva aunque la espedfkidad es de' 30""/' .Los ANA son 
inmunoglobulinas IgG, IgM, predominantemente IgG, dirigidas contra moléculas 
nucleares bien de DNA, RNA o proteína5 nutlearf!1;, nudeolare5 y/o citoplásmica5, que 
aparecen como resultado de una reacción de autoinmunidad en sujetos 
genéticamente predispuestos (HLA-B8, HLA-DR2 Y HLA- OQ3).J1 
La prueba inmunológica para Anticuerpos Antinucleares fluorescente, en general con 
titulos mayores de 1:60 se considera positiva y aparece en el 98% de 105 casos. Los 
anticuerpos antinuclear f!1; po5itivos también aparecen en otras artropatías, 
colagenopatias y vaseulitis , cáncer y en la población general. En controles sanos este 
anticuerpo aparece en el 3% con títulos de 1:320 y en el 30% con títulos de 1:40. Los 
medicamentos como hidrala~ina y procainamida pueden incrementar el resultado. 36.18 
La positividad en f!1;te anticuerpo obliga a realizar otras pruebas como el ONA de doble 
cadena, del cual los altos títulos son muy específicos para LEG pero solo aparecen en el 
25 al 30% de los pacientes. Se encuentra ausente en los pacientes con lupus 
eritematoso discoide. tos ANAs también se encuentran en la mayoria de las demás 
enfermedades reumatieas, en enfermedades hepjticas y tiroideas de origen 
autoinmune y en algunas reacciones medicamentosas lo que disminuye su 
especificidad. El grado de positividad de la prueba de ANA. es importante desde el 
punto vista diagnóstico. El valor pronóstico positiVQ de la prueba aumenta mientras 
más elevados son los títulos. <6.J1 
Se requie ren otros autoanticuerpos para estable<:er el diagnóstico. Dentro de los otros 
anticuerpos para el diagnóstico de LEG se incluyen Anti Ro (SSA). La (SSB). Smith (Sm). 
Ribonucleoproteina (RNP) y el ONA de doble cadena. J8 
Los anticuerpos contra AON de doble cadena y anti-Sm (un antigeno de proteína 
ribonuclear), son más específicos que otros anticuerpOS antinucleares para el 
, 
diagn~tico de lES. Su presencia no pronostica manifestaciones particulares de la 
enfermedad, aunque la nefritis es más común en pacientes con anti-AON nativo. Para 
muchos de los pacientes que tienen anti·AON nativo, el título de este anticuerpo es 
una medida util de actividad de la enfermedad. 
Las pruebas de anticuerpos antinudeares que producen un patrón de coloración 
moteado indican la presencia de una variedad de dife rentes anticuerpos, incluyendo 
aquellos contra Sm y RNP, que son determinantes antigénicos sobre prote ínas que 
están ~soci~dos con pequeilas ribonucleoproteinas comprendidas en el pr<xer.amiento 
del ARNm. Ro y la son determinantes de un complejo de prote ína nudear y 
ribonudear citoplasmática de función dudosa. los anticuerpos a uno u otro de estos 
componentes estin as<xiados con variantes particulares del l EG. lU9 
Oel pequei'lo número de pacientes con lupus "con anticuerpos anlinucleares 
negHivos", aproximadamente la mitad pertenece a un subgrupo que también tiene 
anticuerpos al antígeno Ro. la explicación del resultado negativo de la prueba es que 
e l antígeno Ro no es rápidamente detectado por la imunofluorescencia estándar. Ro es 
predominantemente citoplasmático. Estos anticuerpos se encuentran generalmente 
positivos en LEG . ANA negativos que se presentan con manifestaciones cutáneas 
c rónicas prominentes con fotosensibilidad, artritisy poliserositis. Anti Ro es el 
¡lnticuerpo caur.al del lupus neonatal y e l bloqueo cardiaco congénito. Anli Sm es muy 
específico para LEG pero al igual que el anti ONA de doble cadena es muy poco 
sensible. los Anti RNP aparecen en pacientes con lEG, enfermedades del tejido 
conectivo y ocasionalmente otras enfermedades sistémicas autoinmunes y esclerosis 
sistémica. 41)1' 
los anticuerpos antifosfolipidos pueden ser detectados, aproximadamente, e n el 30 % 
de los pacientes. Son responsables de una amplia variedad de complicaciones 
tromboembólicas como accidentes cerebrovasculares, trombosis de la vena porta, 
trombollebitis y embofismo pulmonar. Por estas razones son una determinante 
importante del curso de la enfermedad. El riesgo de complicaciones tromboembólicas 
no es el mismo para todos 105 pacientes que tienen anticuerpos antifosfolipidos, y 
, 
ninguna prueba para detectarlos puede pronosticarlo con confiabilidad. Este parece 
ser mayor e n los casos con resultados positivos en una de las pruebas que valoran la 
función, como el tiempo de tromboplastina diluida. las infecciones agudas pueden 
producir un resultado positivo en el imunoen .... yo que no dependa de dicho cofactor. 
Los anticuerpos antica rdiolipina son un tipo de antituerpos antifosfolípido que 
induyen el anticoagulante lúpico, predominantemente de clase IgG O IgM pueden 
ocurrir en asociación con LEG y son menos comunes en otros padecimie ntos. 5e 
revisaron características clínicas y pe rfiles inmunológicos de 39 pacientes con 
anticuerpos positivos con y sin LEG, teniendo como manifestación más frecuente la 
cefalea, la migrai\a y las alte raciones vasculares. Los pacientes aparentan encontra rse 
en un estado de hipercoagulabilidad . .00"1 
En un análisis ret rospectivo se determina ron an ticuerpos antinucleares en los 
pacientes con LEG y se concluyó que estos no tienen un valor pr<!dictivo para el 
diagnóstico de LEG neuropsiquiátrico. Una h istoria de síndrome antifosfolípido, de 
síntomas no usuales para la edad del paciente o signos no relacionados, o la presenc ia 
de manifestaciones no neurológicas del tEG en mujeres e ran típicas de LEG 
neuropsiquiátrico. ¡, 
En otro articulo se examina e l campo diagnós tico de los títulos de ANAs en pacientes 
neurológicos y se determinan las implicaciones de utili~ar esU prueba como una 
herramienta de tami~aje para lupus neuropsiquiátrico. En este estudio se reali~ó un 
estudio retrospectivo incluyendo todos los pacientes del departamento de Neurologia 
con una prueba de laboratorio positiva para ANAs. El total de pacientes fueron 545 de 
los cuales 278(51%) eran hombres y 267(49%) e ran mujeres. El rango de edades de 16 
a 84 y de 18 a 84 años respectivamente. El 73% de los hombres y e l 72% de las mujeres 
mayores de 40 años. Se revisaron los expedientes clínicos para determinar si los 
pacientes cumplian con los criterios clinicos para el diagnóstico de LEG para 
compararse posteriormente con 10$ titulas de ANAs en sangre. Los datos confirmaron 
que los pacientes ancianos y e particular del sexo femenino tienden a tener títulos más 
altos de ANAs que los pacientes jóvenes del sexo masculino. Solo el 1% de los 545 
pacientes cumplió con los criterios diagnósticos para LEG neuropsiquiátrico. El resto de 
• 
los pacientes solo con posible LEG, con títulos que iban desde lo negativo hasta 1:5120. 
El 1% debutó con LEG neuropsiquiátrico. Ni los títulos de ANAs ni e l valo r de l titulo 
como tal tuvieron valores predictivos positivos para este padecimiento. los titulos 
mayores de 1:640 no predisponen ~ I~ presend~ dínd~ dellEG. Un buen porcentaje 
de personas sanas presentiln anticuerpos positivos para ANAs y otros autoanticuerpos. 
Un porcentaje de estos pacientes desarrollarán finalm ente lEG. Una historia de 
sindrome antifosfolipido o síntomas neurológicos no usuales para la edad de l paciente , 
alteraciones en el ecocardiograma o una historia positiva o examen físico positivo para 
manifestilciones no neurológicas erl una paciente del sexo fenemirlo SOrl tipi, ias de 
LEG neuropsiquiátrico . .>6 
Otros marcadores séri, os induyen la le ucopenia , predominantemente linfopenia. 
Puede aparecer tambiérl la arlemia lIemolitica. La tromboeitopenia erl el LEG puede ser 
difícil o imposible de diferenciar de la purpura trombocitopénica idiopática, solo se 
logra cuando los pacientes tienen otras características que sugieran LEG. El VORL ( ... ) 
aparece en e l 5 a 10% de los pacientes con lEG . Estil prueba se asocia a 
anticoagulante lúpico positivo asi como prolongación de l TIPa. Valores ano rmales en 
estos casos sugie ren la presencia de anticuerpos antifosfolipido y anticardiolipinas que 
deben ser medidas por ElISA. Los anticuerpos antifosfolipido se asocian COrl trombosis 
venosa o arterial, trombocitopenia , aborto espontaneo y óbitos en pacientes 
asintom~ticos. los niveles séricos de complemento C3 y C4 en general aparecen 
consumidos en la enfermedad activa , y generalmente están más bajos en pacientes 
con rlefritis activa. la velocidad de sedimerllaciórl eritroeitaria se eleva durarlte la 
enfermedad activa aunque e l que no se presente elevada no nosdescarta el 
diagnóstico dela enfermedad. la proteína C reactiva no siempre se encuentra elevada 
en estos pacie ntes. " 
Aproximadamente el 30 % de los pacie rltes tiene rl anomalías benigrlas de la furlción 
hepática. la enfermedad he pática más grave es casi siempre de origen infeccioso o 
debida a diagnóstico erróneo de hepatitis autoinmune o cirrosis biliar primaria. En las 
dos ultimas complicaciones las artralgias, el sirldrome de Raynaud y los anticuerpos 
antinucleares están frecuentemente presentes. 
, 
Los mec¡¡nismos complejos que rigen la cantidad y especificidad de los anticuerpos se 
han venido e lucidando lentamente. Además de la especificidad antigénica de los 
anticuerpos, sus otras cualidades son determinantes importantes de la patogenicidad 
de los complejos inmunes que forman. Los complejos compuestos por anticuerpos que 
activan fuertemente el complemento son los más patógenos. L1s variables adic ionales 
induyen el tamaí'lo de los complejos inmunes al igual que el funcionamiento de los 
mecanismos de aclaramiento de éstos. El riesgo de desarrollar ciertas manifestaciones 
como la nefritis, también es determinado, en parte, por los genes HLA clase 11 del 
paciente. 
No se encontraron estudios que asociaran las características clinicas del debu t con el 
fenotipo inmunológico. Se encontró una revisión referente al perfil de anticuerpos en 
la que se rea li¡ó el análisis de lCR de 12 pacientes con LEG activo para busqueda de 
autoanticuerpos en com paración con 21 pacientes con LEG y cefalea que requirieron la 
realilación de punción lumbar de las que sus resultados fueron norm .. les. 4 de 6 
pacientes con lEG activo con presentación neurológica tuvieron autoanticue rp<>$ en 
LCR mientras que ninguno de los pacientes con LEG sin manifestaciones neurológicas 
utilizados como controles presentaron estos anticuerpos. Se consideró que estos 
autoanticuerpos en ellCR habían sido producidos intrat~ales. Se propuso el análisis 
del perfil de autoanticuerpos en LCR para el diagnóstico de pacientes con 
enfermedades autoinmunes con involucro del SNC. 
La historia natural de l LEG es muy variable e impredecible. Durante las 4 previas 
décadas, la incidencia de LEG ha aumentado. El pronóstico ha mejorado a > 90% de 
supervivencia a S aí'los en 10$ pacientes que r~iben tratamientos de acuerdo a los 
estudios encontrados. L1 tasa de supervivenci .. a 10 aí'los en pacientes observados en 
la décad .. p"'SiIda se acerca .. 1 90%. L1 presencia de nefritis e hipertensión sistólica 
indican un peor pronóstico. El riesgo de complicaciones que amenazan la vida, 
particularmente la nefritis, parece ser mayor durante los primeros S aí'los siguientes al 
inicio de la enfermedad, asociándose con la presenciade anticuerpos contra AON 
nativo y a edad más joven. El pronóstico para hombres y niños con LEG es menos 
fa vorable que el de las mujeres. 
10 
La etiologia de la defunción puede deberse a la actividad de la enfermed.ad, fall.a 
orgánica múltiple, complicaciones del tratamiento. En una cohorte de lOO pacientes 
con LEG se examinaron las causas de muerte y deterioro por 2 decadas. Se real i~ó un 
análisis retrospectivo de los padentes entre 1997 y 2000. Se analizó l.a tasa de 
mortalidad y la causa. Se encontró la malignidad como la primera causa de muerte. 
bta presentó variaciones dependiendo de la duración de la enfermedad. 40"A> de las 
defunciones se relacionaron con enfermedad renallúpica, el 23% presentó como causa 
enfermedad vascular. El fallecimiento por infección ocurrió durante el periodo de 
$eguimiento. Los pacientes con LEG tienen un desgo de fallece r 4 veces mayor en 
comparación con la población general. 40 
No se han real i~ado estudios a la fecha que corre lacionen el fenotipo inmunológico de 
los pacientes que debutaron con mani festaciones neurofógicas. 
11 
 
 
Enf.,,,...d.d o..mielinr .. m. Mononc!uropotí. Múltiple Pollmlosltl. 
C.f.;.. (lncl ...... ndo MIi"i'Io • DI.funclón Auton6mlc. 
H(~n.n.J6n Im,.c, .... no) 
Mov¡ml.mOl .no,m.ln N"'-"Opotio C,onel l 
(CO'"') 
Mi.lopoli. PltocO!»tí. 
C,ili. Convuls;"' •• Pollneu,opati. 
hudo Contusionol Aiuclo 
Dl$lu .... l6n CasnoKItI ... 
Trono,no. dll Af.cto 
"nsied.d 
Psicosis 
Se analizarán los anticuerpos en el perfil inmunológico para cada caso, tomando en 
cue nta los analizados e n otras cohorte s de pacie nte s con LEG con manife staciones 
neurológicas de acuerdo a la siguiente ta bla 
HALLAZGOS SEROLOGrcOS 
ANA 
DsDNA 
Sm 
"" 
l . 
ANCAC 
C3 
C4 
Antieardiolipina IgG 
Anticardiolipina IgM 
Anticuerpos antifosfolípidos presentes 
Anti P ribosomal 
Antinudeosomas 
"N' 
Se rea lizará un análisis de Chí Cuadrada para la comparación de variables dicotómicas. 
L"s vari"bles continuas como la ed"d, valor de la crealinin", urea y nitrógeno uréico 
sérieos, depuración de ereatinin .. en orina de 24 horas se "nalizarán por medio de la T 
de Student. 
" 
Además se comparará el fenotipo inmunológico de acuerdo a las características 
clín icas de inicio. Se realizará un subanálisis por grupos de edad, se~o, características 
clinicas, fenotipo inmunológico y sintomas predominantes para compararlos entre si. 
También realizaremos u n subanálisis en cuanto a edad al inic io de la enfermedad, asi 
como 5intomatología predominante entre las manifestadones. 
DiSEÑO DEL ESTUDIO. 
TIPO DE ESTUDIO 
ESTUDIO DE CASO 
SERIE DE CASOS 
TRANSVERSAL 
DESCRIPTIVO O 
ANAlfTlCO 
CASOS y CONTRatES 
COHORTES 
CUASI-
EXPERIMENTO 
ESTUDIO 
EXPERIMENTALI 
ENSAYO CLINICO 
META-ANÁLlSISI 
REVISIÓN 
SISTEMÁTICA 
PRUE8A 
DIAGNOSTICA 
O , O , , , 
, , , 
ABREVIATURAS: o : Observacional , E: E~perimental , o: Descriptivo, C: Comparativo, T: 
Transversal, L: Longitudinal. 
1S 
POBLACIÓN Y MUESTRA. 
Se seleccionarán pacientes reali~ando un estudio retrospectivo, incluyendo sólo a los 
que se encuentran bajo el diagnóstico de lupus Eritematoso Generali.adoreali.ado por 
un reumatólogo, de acuerdo ¡} los Criter ios Clíniws e Inmunológicos acordados por el 
Colegio Americano de Reumatología de 19S2, que hayan pre5enlado manifestacione5 
neurológ,cas como debut de su padecimiento, que sean atendidos en la clínica de 
Enfermedades Desmielinizantes ylo Reumatologia del Instituto Nacional de Neurología 
y Neurocirugía #Manuel Velasco Suáre~". 
POBLACiÓN OBJETIVO. 
Se identificaran a los pacientes con diagnóstico de lupus Eritematoso General i~ado 
de acuerdo a los criterios diagnósticos del Colesio Americano de Reumatologia 
(1982) excluyendo ¡} aquellos pacientes que cuenten con características predictivas 
de otros trastornos reumatológicos tanto primarios como secundarios, como otras 
colagenopatías, artropatias y vasculitis primarias y secundarias, etc. De todos los 
elegibles se revisarán las características clínicas del debut asi como las 
mani fe staciones predominantes, se revis.ará el lenotipo inmunológico en suero así 
como las pruebas de función renal y posteriormente se rea'izaran las pruebas 
convencionales para el análisis estadístico y la correlación de variables. 
PROCEDIMIENTO DE MUESTREO. 
las características del estudio no requieren que se realicen procedimientos de 
muestreo. 
TAMAtiíO DE LA MUESTRA. 
Se propone como un estudio piloto seleccionando a los p;lcientes de la base de datos 
de la clíniC3 de Reumatologia del INNN las cuales cumplan con los criterios de 
inclusión. 
" 
 
CRITERIOS DE SELECCiÓN. 
Criterios de inclusión: 
Mayores de lS a~O!i que se encuentre" en la ",atricula del INNN bajo el diagnóstico de 
Lupus Eritematoso Gener~liudo, realiudo por un reumatólogo medi~nte 105 11 
criterios clíniOO5 e inmunológicos del Colegio Ameriuno de Reum~tología (1982), que 
cuenten con perfil inmunológico ~sí como valoración de la función renal. 
E)(clusión: 
Pacientes menores de 15 ailos, que no tengan conclusión diagnóstica, que su 
diagnóstico no haya sido realizado por un reumatóloso, o que tengan diasnóstico de 
otros padeómienlos reumatológicoscomo artropatías, vasculitis primarias y 
s.ecundarias síndrome antifosfolípido primario, enfermedad mi)(ta del tejido conedivo 
y otr~s colagenop~tias, pacientes con lupus discoide o inducido por fármacos. 
Etilpils en que programa liI inves tigilción 
11. Captación de pacien tes en ellNNN ...................................................................... 20% 
21. Recol«ción de datos epidemiológicos ................................................................ SO% 
31. Comparación de los fenotipos inmunológicos de acuerdo a las características 
clínicas de inicio .................................................................................................................... 30% 
Fetha de inicio programada: Julio 2008 
Fetha de inicio real: Julio 2008 
Fecha de terminación programada: Octu bre 2008 
Fetha de terminación real: Feb 2009 
ANÁLISIS ESTADfsn co. 
Se realizará análisis de las características demográficas del grupo de pacienle$ a 10$ 
cuále$ se les realizaron las pruebas inmunológicas, utilizando para las variables 
nominales la ch i cuadr~da y para las variables numérius la prueba T. 
RESULTADOS. 
Se realizó una revisión de las hojas diarias de consulta externa en las clínicas de 
Medicina Interna, Reumatologia y Clínica de enfermedades desmielinizantes de la CE 
del Instituto Nacional de Neurología y Neura<:irugia MManuel Velasco Suárez" en el 
período comprendido entre el enero del 2004 y diciembre del 2008. Se seleccionaron 
de manera retrospectiva a los pacientes (On diagnóstico de Lupus Eritematoso 
Generalizado con firmado por el servicio de Reumatología de la institución. Se realizó 
una revisión exhaustiva de los expedientes clínicos. Se obtuvieron datos demográficos, 
datos sobre el debut clinico del paciente, su eV<llución y su perfil de auto-anticuerpos. 
Se recabaron 66 expedientes de pacientes que cumplieron criterios diagnósticos para 
LEG y que iniciaron con manifestaciones neurológicas en el tiempo determinado para 
el estudio. 
Edad (años) 
Hombre 
Mujer 
Media 50 
33.14 (20·63) 9.902 
Tiempo a la seropositividad 34 (1·228) 46.78 
Antecedentes de lEG 
"" 
HAS 
Dislipidemia 
HASt DiSllpidemia 
Endotrinopatías 
TOKicomanfu 
""5 
ANA(t) 
Frecuentia Porcentilje 
8 12.1 
58 87.9 
, 6.1 
11 107 
15 22.7 
1 15 
1 1.5 
1 15 
" 39.4 
58 87.g7 
La mediana para la edad fue de 33 ai'los, con un rango entre 20 y 63. S8 pacientes 
fueron mujeres, encontrando una relació" de 9:1 como la reportada en la literatura. El 
18 
tiempo a la seropositividad fue de 34 meses, con un rango desde 1 hasta 228 meses 
como mínimo y máximo para la confirmación del diagnóstico. El 16.7% de los pacientes 
presentóHipertensión Arterial Sistémica, el 39.4% presentó Síndrome de Anticuerpos 
Antifosfolípido Secundario asociado al LEG. En sus estudios diagnósticos de inicio el 
87.9% tuvo anticuerpos antinucleares positivos en cualquiera de sus patrones. 
De los criterios diagnósticos de LEG por la ACR se encontraron alteraciones 
inmunológicas en 62 pacientes, correspondiendo al 94% de los casos, en un espectro 
desde las muy discretas con anticuerpos con elevación mínima que no determinan por 
si solos el diagnóstico hasta francos patrones de autoinmunidad. Los más frecuentes 
como ya se mencionó fueron los anticuerpos antinucleares en un 87.9 %. El 71% 
presentó inflamación a nivel articular con dolor a la movilización, inflamación de las 
cápsulas articulares y flogosis. Un 56% tuvieron alteraciones cutáneas como eritema 
malar, fotosensibilidad o ambos. Los trastornos hematológicos se registraron en e156% 
de los casos caracterizados por anemia o alteración en las cuentas leucocitarias. 
Los trastornos neurológicos en los criterios diagnósticos para LEG de la ACR se definen 
únicamente como presencia de crisis convulsivas o psicosis, y éstos se presentaron en 
el 24.24% de los casos ya que el resto de las manifestaciones neurológicas o 
19 
neuropsiquiátricas no se consideran para el diagnóstico clínico por la ACR, aunque esta 
es una muestra en donde la primera manifestación clínica correspondió a alguno de los 
síndromes neuropsiquiátricos descritos. 
La Nefropatía Lúpica sólo se observó en 5 pacientes correspondiendo al 7.6 % de la 
muestra, aunque en el 28% se encontró proteinuria no significativa o menor de 0.5 
g/día. Ninguno de ellos presentó datos de insuficiencia renal crónica o incremento en 
los niveles de creatinina sérica. Se ha observado una menor prevalencia que la 
reportada en la literatura de padecimientos renales en pacientes que debutan con 
manifestaciones neuropsiquátricas aunque esto con una tendencia más que con 
significancia estadística. 
20 
De los 66 pacientes estudiados en la muestra, 18 debutaron con un síndrome 
desmielinizante, con alteraciones neurológicas dependiendo de la localización de la 
lesión. Fue la manifestación más frecuente en el 27.3% de los casos junto con la 
mielitis transversa en el 18.2% tomándola como una entidad aparte por la importancia 
que presenta como alteración neuropsiquiá t rica aislada. la cefalea "tipo migraña" se 
manifestó en el 25% de estos pacientes . la Epilepsia, siendo uno de los criterios 
diagnóst icos para lEG por la ACR, sólo se presentó como manifestación clínica al debut 
en 10 pacientes, el 15.2% de los casos y los eventos vasculares en el 13.6%. 
21 
la fatiga fue el principal síntoma asociado aunque ésta es muy inespecífica para 
cualquier tipo de padecimiento. El 56% de los pacientes tuvieron alopecia y el 47 % 
cursaron con un síndrome constitucional. 
Datos como el Fenómeno de Raynaud y ellivedo reticularis se observaron en el 40.9 5 
Y el 27.27% de los casos, siendo menos frecuentes que en series cuya manifestación al 
debút no fue neurológica. Impresiona que las alteraciones del nervio óptico se 
encontraron en 26 pacientes, correspondiendo al 39.4% de la muestra y la hipoacusia 
sensorineural sólo se determinó en 5 pacientes, 7.6 % aunque también en series 
hospitalarias se encuentra como hallazgo con más frecuencia . 
los trastornos mnésicos se determinaron por quejas de los pacientes en cuanto a 
memoria y retención de información, sin que afectaran las actividades de la vida diaria, 
y se encontraron en 12 pacientes, 1.8% de la muestra. No se reportaron alteraciones 
en otros dominios cognoscitivos. 
22 
En 5 pacientes se diagnosticó miopatía inflamatoria, confirmada por biopsia de 
músculo así como por otros marcadores serológicos. 
Durante la evolución de la enfermedad, en la población de pacientes con LEG que 
iniciaron con manifestaciones neurológicas se desarrollaron con mayor frecuencia los 
síndromes desmielinizantes, en 38 pacientes con un 57.6 %, seguido de la migraña en 
un 37.9 % Y los trastornos del ánimo en un 34.8 %. 
El deterioro cognoscitivo leve se encontró únicamente en el 31.8% de los pacientes en 
comparación con el 800/0 que se ha observado en otros estudios realizados en la 
población que inicia con manifestaciones reumatológicas o sistémicas, de acuerdo al 
MMSE, aunque no se realizaron pruebas neuropsicológicas en todos los pacientes por 
lo que este resultado no puede generalizarse a la población con manifestaciones 
neuropsiquiátricas del Lupus Eritematoso Generalizado ya que las alteraciones sutiles 
en determinados dominios cognoscitivos no pudieron caracterizarse por pruebas más 
detalladas. 
23 
El 38% de los casos en correspondencia con el debut, presentó alteraciones de 
características inflamatorias, tipo desmielinización en los estudios de imagen por 
resonancia magnética. Impresiona que en el 28% de los casos se observó una franca 
disminución en el volumen córtico subcortical, sin una distribución definida. El 12% de 
los casos mostraron lesiones de tipo vascular o infartos cerebrales. El estudio fue de 
características normales en el 18% de las IRM realizadas. En 7 pacientes no se realizó 
resonancia magnética por no ser de importancia fundamental para su abordaje 
diagnóstico, aquellos en quienes el debut fue miopatía o neuropatía periférica. 
24 
FRECUENCIA DE ANTICUERPOS 
Como ya se comentó, los anticuerpos antinucleares fueron los que se encontraron 
alterados con mayor frecuencia en el 87.9% de los casos, seguidos por los anticuerpos 
anticardiolipina IgM que se encontraron elevadas en 48 de los 57 pacientes a los que 
se les realizaron, en el 84%. En el mismo nivel se encontraron los anticuerpos 
anticardiolipina IgG en el45 de 57 pacientes con el estudio, 79%. Los anticuerpos anti 
Beta 2 glucoproteína IgM se observaron elevados en 29 de 40 pacientes, 73% y los IgG 
en 23 de 40 pacientes con el 57%. Los anticuerpos anti DNA de doble cadena se 
observaron alterados en 27 de 58 pacientes a los que se les realizó la determinación, 
47% de los casos. Los antinucleosomas se encontraron positivos en 12 de 14 pruebas 
realizadas. 
El resto de los anticuerpos anti SSA, Anti SSB, Anti ribonucleoproteína, Anti Smith y 
Anticoagulante lúpico se encontraron con mucho menor frecuencia, en el 28 %,13 %, 
26 %, 11 % Y 12 % respectivamente con muestras mucho menores de pacientes en los 
que se consideró la determinación del estudio. El anticuerpo anti P ribosomal sólo se 
determinó en 5 pacientes de los cuales 2 fueron considerados como positivos. 
25 
Los protrombóticos se encontraron elevados con más frecuencia que el resto de los 
anticuerpos aunque las alteraciones vasculares o fenómenos protrombóticos no 
fueron tan frecuentes en las manifestaciones al debut o durante la evolución en la 
muestra de 66 pacientes. 
Patron e Anticuerpos Antinuc eares 
00 
90 
80 
70 
60 
SO 
40 
2S 
30 17 15 
20 - W Porcentaje 
10 3 3 
o 
eO "',~o ,0 o' ,,o ~'?- ~,;¡Y ,y ve ~' i" .;,.V ~, 
o~ "o .. ",. .;,.e~ CO 
"'O'" .' "o «::::.~ ~o' e' ~'<..o o' 
Los anticuerpos antinucleares fueron realizados en los 66 pacientes. En cuanto al 
patrón mostrado en los estudios inmunológicos, el más frecuente fue el homogéneo 
con 25 pacientes, 38%, el moteado fino se observó en 17 pacientes y el grueso en 15, 
correspondiendo al 26 y 23% respectivamente. Prácticamente en todos los casos se 
encontró alteración aunque significativa sólo en el 87.9% siendo entonces la principal 
el patrón homogéneo. 
Al realizar la correlación de los anticuerpos específicos con los síndromes 
neuropsiquiátricos se encontró significancia estadística con una P :5 0.05 para el anti 
SSA y anti SSB en los casos de trombosis venosa cerebral, para los antinucleosomas en 
los síndromes desmielinizantes, para la antiribonucleoproteína en la trombosis venosa 
central y en el delirium, para la anti ACL IgM en la meningitisaséptica y en la corea, 
para la anti B2GP IgM en la meningitis aséptica y la IgG en el deterioro cognoscitivo y el 
anticoagulante lúpico en la trombosis venosa cerebral. 
26 
 
En cuanto a los síntomas asociados se encontró correlación estadísticamente 
significa tiva con una p S 0.05 para el AntiONA de doble cadena y la hipoacusia 
sensorineural y para el Anti Smith en la neuropatia periférica. 
btos resultados aunque son estadísticamente signifi(ativos no se pueden extrapolar a 
la población de pacientes con l EG que inicia con manifestaciones neuropsiquiátricas o 
darles un valor clínico ya que por la heterogeneidad en el numero de pacientes en 
quien~ 5-e realizó el estudio y el tamailo mu~tral no ~ po$ible realilar inferencias a 
mayor pobladón, aunque estos resultados abren posibilidades de estudio de la 
relación entre anticuerpos y manifestaciones clínicas. 
CONCLUSIONES: 
Esta es una serie de casos hospitala rios en donde la primera mani festación de la 
enfermedad fue un sindrome neuropsiquiátrko. Si bien des.:ribe las alteraciones 
observadas ell esta población, 110 es posible realiur inferelleias más allá de lo 
observado debido al insuficiellte tamaílo de muestra más se puede (Oncluir lo 
siguiente : 
Los pacientes que debutan con manifestaciones neurológicas tienen 
caracteristicas distintas que los pacientes en quienes se realiló el diagnóstico 
por debut en otros sistemas. 
La frecuencia ell la presentación de autoanticuerpos en esta serie es semejante 
a la reportada en la literatura p;ira el l EG en general. 
Los ANA se encontraron positivos en el 87.9% de los pacientes. La afección de 
otros anticuerpos se encontró en eI91.3% de los casos. 
Despues de la alteración inmunológica se encontró la Artritis como 
manifestación más frecuente en el 71.2% de los casos seguido del Eritema 
malar ell un 56%. 
NO existe un patrón de anticuerpos especifico asociado al debut con 
manifestaciones neuro lógicas. 
Los anticuerpos mencionados tuvieron una leve asociación con los distintos 
síndromes neurológicos, mh por el tamaño de fa muestra no es posible hacer 
una correlación con la clínica. 
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	Portada
	Índice
	Antecedentes
	Pregunta de Investigación
	Objetivos Hipótesis
	Metodología
	Diseño de Estudio
	Población y Muestra
	Criterio de Selección Análisis Estadístico 
	Resultados
	Conclusiones
	Bibliografía