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Alteraciones-en-la-inmunosenescencia-asociada-a-terapia-de-deprivacion-androgenica-en-pacientes-con-cancer-de-prostata-del-Instituto-Nacional-de-Ciencias-Medicas-y-Nutricion-Salvador-Zubiran

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FACULTAD DE MEDICINA 
INSTITUTO NACIONAL DE CIENCIAS 
MÉDICAS Y NUTRICIÓN SALVADOR ZUBIRÁN 
 
 
Alteraciones en la inmunosenescencia asociada a terapia de 
deprivación androgénica en pacientes con cáncer de próstata del 
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición 
Salvador Zubirán 
 
 
TESIS DE POSGRADO 
Para obtener el título en la especialidad en 
Oncología Médica 
 
 
 
PRESENTA 
Jennifer Ivonne Dominguez Pineda 
 
 
 
 
TUTOR DE TESIS 
Dra. María Teresa Bourlon De los Ríos 
 
Ciudad de México, 2018 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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Títu lo de la tesis: Alteraciones en la inmunosenescencia asociada 
a terapia de deprivación androgénica en pacientes con cáncer de 
próstata del Instituto. Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición 
Salvador Zubirán 
ce de León Rosales 
INCMNSZ 
INSTITUTO NACIONAL 
DE CIENCIAS MÉDICAS Y NUTRICiÓN 
'DR. SALVADOR lUBIRAN" 
DIRECCiÓN DE ENSEÑANZA 
Director de Enseñanza México, OJ 
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubi rán 
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Dr. Eucario León Ro ríguez 
Profesor titular del curso del Especialización de Oncología Médica 
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán 
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Dra. Yanin Chávarri Guerra 
Profesor titular del curso del Especialización de Oncología Médica 
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán 
Dra. María Teresa Bourlon De los Ríos 
Tutor de tesis 
Médico adscrito del departamento de Oncología Médica 
Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán 
3 
 
INDICE 
 
I. ABREVIATURAS……………………………………………………………………… 4 
II. RESUMEN……………………………………………………………………………... 5 
III. MARCO TEÓRICO…………………………………………………………………… 7 
IIIa. Introducción………………………………………………………………………. 7 
IIIb. Definición de inmunosenescencia…………………………………………….. 7 
IIIc. Impacto de la edad en los parámetros del sistema inmune………………… 8 
IIId. Cambios a nivel celular………………………………………………………..... 8 
IIIe. Interacciones entre inmunidad innata y adaptativa…………………………. 9 
IIIf. Otro marcador de senescencia: p16INK4a……………………………………… 9 
IIIg. Otras funciones atribuidas a p16INK4a……………………………………….. 10 
IV. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA……………………………………………. 11 
V. JUSTIFICACIÓN…………………………………………………………………….. 12 
VI. OBJETIVOS…………………………………………………………………………. 13 
VII. MATERIALES Y MÉTODOS……………………………………………………… 14 
VIII. RESULTADOS……………………………………………………………………. .17 
IX. DISCUSIÓN…………………………………………………………………………. 19 
X. TABLAS Y FIGURAS……………………………………………………………….. 20 
XI. BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………... 25 
 
 
 
 
 
 
4 
 
ABREVIATURAS 
 
TDA: Terapia de Deprivación Androgénica 
NK: Natural Killers 
Treg: células T reguladoras 
INCMNSZ: Instituto Nacional de Ciencias Médicas Salvador Zubirán 
RT-PCR: Reacción en Cadena de Polimerasa en Tiempo Real 
RIQ: Rangos Intercuartiles 
EC: Etapa Clínica 
RCT: Receptores de Células T 
APC: Células Presentadoras de Antígenos 
CCR7: CC-quimiocina 7 
TFG: Tasa de Filtración Glomerular 
iCDK: Inhibidores de Cinasas Dependientes de Ciclinas 
Rb: Retinoblastoma 
ADN: Ácido Desoxirribonucelico 
IT: Índice Tabáquico 
APE: Antígeno Prostático Específico 
AJCC: American Joint Committee on Cancer 
 
 
 
 
 
5 
 
II. RESUMEN 
 
Introducción. El cáncer de próstata es el tumor más frecuente y la principal causa 
de muerte por cáncer en hombres mexicanos. La terapia de deprivación 
androgénica (TDA) es el principal tratamiento para enfermedad avanzada logrando 
un buen control de la enfermedad. No obstante, se asocia a varios efectos 
adversos como sarcopenia, osteoporosis, anemia, fatiga y bochornos; además de 
que pudiera estar asociado a un envejecimiento acelerado. El fenómeno de 
envejecimiento acelerado “inmunsenescencia” implica la aparición de cambios en 
el sistema inmune asociados a la edad que se caracterizan por alteraciones en el 
número y porcentajes de células T (CD3, CD4, CD8, células Natural Killers (NK) y 
T reguladoras (Treg)) y subpoblaciones de CD57 y CD28. Además de una sobre-
expresión del marcador de envejecimiento p16INK4a. Hasta el momento se 
desconoce si existe una asociación de la TDA sobre el patrón de 
inmunosenescencia en este tipo de pacientes. 
 
Objetivo. Determinar si existen alteraciones en los marcadores de 
inmunosenescencia en pacientes con cáncer de próstata hormonosensible 
asociados al inicio TDA tratados en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y 
Nutrición Salvador Zubirán (INCMNSZ). 
 
Métodos. Del 01 de agosto del 2017 al 31 de mayo del 2018, se incluyeron 
pacientes con diagnóstico histopatológico de cáncer de próstata localizado o 
metastásicos, hormonosensibles, vírgenes a tratamiento hormonal o 
antineoplásico y candidatos a TDA. Se les tomó una muestra sanguínea previo a 
iniciar la TDA (medición basal) y otra al mes (medición control). En ambas tomas 
se aislaron células mononuclerares periféricas y las subpoblaciones de linfociticos 
fueron analizadas por citometria de flujo (C3+, C4+, C8+, células NK y Treg). La 
expresión de p16INK4a fue medida utilizando la reacción en cadena de polimerasa 
en tiempo real (RT-PCR) y el método 2-∆∆Ct fue utilizado para el análisis. El análisis 
estadístico se realizó mediante la prueba Mann-Whitney U, los resultados están 
expresados en mediana y rangos intercuartiles (RIQ). 
 
Resultados. Se incluyeron 12 pacientes con una mediana de edad de 68.5 (60 – 
76), 66.66% fueron de alto riesgo por la escala de riesgo por D´Amico y 75% 
fueron etapa clínica (EC) III-IV. La mediana para la población de linfocitos T CD3 
basal fue de 59.75 (17.20 – 68.40) vs 53.75 (32.60 – 75.80) control con una p = 
0.63. Las poblaciones CD4+, CD8+, CD19+ y CD20+ no exhibieron diferencias 
estadísticamente significativas. Los cambios en la subpoblación T 
CD4+/CD57naïve basal vs control (5.01 (0 -14.80) vs 0.78 (0 – 9.36) p = 0.05). Las 
6 
 
subpoblaciones CD45RA+, CD197+, CD45RA+CD197+ naïve basal y control no 
mostraron diferencias estadísticamente significativas. La expresión de p16INK4a 
basal fue de 28.84 (27.48 – 30.23) vs control 26.05 (24.83 – 27.71) con una p = 
0.98. 
 
Conclusión. Al mes de haber iniciado la TDA se encontró un cambio en los 
niveles de linfocitos T CD4+CD57 naïve, caracterizado por una disminución en el 
porcentaje, que fue estadísticamente significativa. No se encontraron cambios 
significativos en el resto de las subpoblaciones linfocitarias ni en la expresión del 
marcador envejecimiento p16INK4a. Se requiere un mayor tiempo de seguimiento 
para definir si presentan otras alteraciones a lo largo del tiempo. Se ha 
programado una medición de estas variables a los 6 meses y adicionalmente se 
realizará una medición de perfil inmunosecretor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
III. MARCO TEÓRICO 
 
 IIIa. Introducción 
 
 El cáncer de próstata es la cuarta neoplasia con mayor incidencia en la 
población general y la segunda más frecuente en el género masculino a nivel 
mundial. En México, es el tumor más frecuente en hombres, así como la primera 
causa de muerte por cánceren el género masculino. La edad promedio del 
diagnóstico es a los 66 años, siendo así una enfermedad de adultos mayores. (1) 
Esto puede deberse a diferentes motivos, como el aumento en la duración de la 
carcinogénesis o la susceptibilidad del envejecimiento celular a carcinógenos 
ambientales. Otro mecanismo responsable puede ser la función inmune 
reducida,"inmunosenescencia", en los adultos mayores y alteraciones del sistema 
inmune para prevenir la formación de tumores llamada inmunovigilancia. (2,3). 
 
Es considerada una enfermedad con curso indolente incluso en etapas 
avanzadas. El pilar de tratamiento es la TDA, con el objetivo de disminuir los 
niveles de andrógenos (testosterona y dihidrotestosterona principalmente) y así 
evitar la estimulación del crecimiento y proliferación de las células tumorales 
provocando lo que se le conoce como una “castración química” (4). Si bien este 
tipo de tratamiento logra un buen control de la enfermedad, también puede 
presentar efectos adversos tales como: sarcopenia, osteoporosis, anemia, fatiga, 
bochornos etc. Sin embargo, no se conoce si este además de los efectos antes 
mencionados, puede influir en el patrón de inmunosenescencia que ya muestra 
ciertas modificaciones por la propia edad del paciente. 
 
 IIIb. Definición de inmunosenescencia 
 
Con la edad comúnmente ocurren alteraciones en el sistema inmune; estas 
modificaciones se conocen como inmunosenescencia. Se trata de un fenómeno de 
disminución de números y porcentajes de células T naïve, especialmente células 
CD8+, y acumulaciones de células T de memoria (5). 
 
Varios estudios han documentado una disminución en el número de células CD8+ 
T naïve en la sangre de los adultos mayores, mientras que los efectos de la edad 
en las células T CD4 + han sido más difíciles de precisar. Lo que explicaría una 
mayor susceptibilidad de los adultos mayores a nuevas infecciones o 
enfermedades no infecciosas, debido a la menor disponibilidad de células naïve 
preparadas para reconocer nuevos antígenos (6). 
 
8 
 
IIIc. Impacto de la edad en los parámetros del sistema inmune 
 
 En los adultos mayores, la capacidad de responder de una manera versátil a 
los patógenos y potencialmente al cáncer se ve reducida, debido a alteraciones en 
la inmunosenescencia. Esto se caracteriza primero, porque hay una reducción en 
la diversidad de receptores de células T (RCT) naïve, lo que explica la disminución 
de la capacidad de los adultos mayores para resistir infecciones a los que no 
estaban expuestos anteriormente o a responder a nuevos antígenos tumorales. 
Segundo, aunque la cantidad de células T de memoria aumenta, hay una 
disminución en la diversidad y la integridad funcional de los subconjuntos de 
células T CD4+ y CD8+ que contribuye a la disminución de la capacidad para 
responder adecuadamente a la reinfección o retener la memoria para antígenos 
cancerosos expresados por tumores recurrentes (7). Además, la capacidad de 
responder adecuadamente a la persistencia de infecciones o exposiciones a otras 
fuentes de antígenos, también pueden verse comprometidos, un proceso 
denominado "agotamiento inmune" (6,7). 
 
 El foco de investigación sobre inmunosenescencia ha sido las células T, 
particularmente porque la presentación de antígenos por las células dendríticas 
generalmente parece estar conservada en edades avanzadas y porque la función 
adecuada de las células B depende de las células T ayudadoras, esto no implica 
que el resto de las células inmunes sean menos importantes a los cambios por la 
edad, pero estas alteraciones parecen ser menos marcadas que los que se 
observan en las células T (8). 
 
 Adicionalmente y debido a la actividad del sistema inmute innato los niveles 
de factores proinflamatorios comúnmente se incrementan en la edades avanzadas 
y estos están asociados con efectos negativos sobre la salud (7). Todos los 
cambios anteriormente mencionados contribuyen a la morbi-mortalidad y están 
asociados con pobres respuestas a la vacunación contra patógenos causantes de 
infecciones respiratorias como influenza o neumonía, lo que se traduce en una 
disminución de calidad de vida y aumento de asistencia médica. 
 
IIId. Cambios a nivel celular 
 
 Con la edad, las subpoblaciones de células T sufren diversos cambios, por 
ejemplo: 
 Las células T naïve: expresan el receptor CC-quimiocina 7 (CCR7) y la 
isoforma común de los antígenos leucocitarios CD45RA además cuentan 
con telómeros más largos (7). 
9 
 
 Las células T de memoria: pierden el CCR7 y expresan la variante de 
empalme alternativo CD45RO y sus telómeros son más corto (lo que se 
traduce en un aumento de proliferación debido a la falta de telómeros 
mantenimiento (7). 
 
Los niveles de células T naïve (CD45RA + CD27 + CD28 + CD62L + CCR7 +) son 
hasta ahora el mejor biomarcador del envejecimiento inmune. Además para tener 
una adecuada respuesta antigénica, se debe mantener un amplio repertorio de 
RCT, este repertorio se mantiene bien hasta los 60-65 años; sin embargo, a partir 
de los 75 años se ha observado una marcada disminución de este repertorio, lo 
que probablemente puede contribuir a pobres respuestas a infecciones y 
vacunación en esta edad (7,9). 
 
Las células CD4+ CD28- acumulan hasta el 50% de la población total de CD4+ en 
individuos sanos mayores de 65 años, mientras que las persona jóvenes sanas 
tienen solo unas pocas células CD4+ CD28-T, representando del 0.1 al 2.5% de 
todas las células CD4+ (9). La población anciana también experimenta un 
aumento en las células senescentes CD57+ terminalmente diferenciadas, que 
tienen una capacidad proliferativa reducida y propiedades funcionales alteradas 
(10). El envejecimiento también se caracteriza por una disminución en los niveles 
de anticuerpos. Las células NK muestran una disminución de la citotoxicidad y las 
células NKT muestran una capacidad de migración reducida (11). 
 
IIIe. Interacciones entre inmunidad innata y adaptativa 
 
En la inmunidad dependiente de células T, las células T naïve se deben 
activar mediante el contacto con las células presentadoras de antígenos (APC), 
como las células dendríticas, las cuales parecen ser sutilmente diferentes en los 
adultos mayores en distintos aspectos como una menor cantidad de estas en 
sangre periférica y menor número de células dendríticas foliculares ya que la 
quimiotaxis y la fagocitosis pueden verse afectadas, así como una disminución en 
el estímulo de células T CD4+ naïve, probablemente debido a alteraciones en 
señales de transducción. (Figura 1). Estas alteraciones en las células dendríticas 
en los adultos mayores podrían representar otro obstáculo para el desarrollo de 
una vacunación exitosa en pacientes con cáncer de edad avanzada (7,8) 
 
IIIf. Otro marcador de senescencia: p16INK4a 
El gen p16INK4a pertenece a un grupo de proteínas conocidas como 
inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas (iCDK). Es el miembro principal de 
la familia Ink4 de los iCDK. p16INK4a está codificado por el gen localizado en el 
cromosoma 9p21 dentro de los locus INK4a/ARF que codifica para dos diferentes 
10 
 
tipos de proteínas con diferentes promotores: p16INK4a y p19ARF. Ambas proteínas 
tienen actividad biológica antiproliferativa, y están involucradas en la vía de la 
proteína del retinoblastoma (Rb) y p53 respectivamente (12, 13). 
Es bien sabido que p16INK4a contribuye a la regulación de la progresión del ciclo 
celular, inhibiendo a la fase S del ciclo celular. p16INK4a se une a CDK4/6, 
inhibiendo la formación del complejo ciclina D-CDK4/6 y a la fosforilación mediada 
por CDK4/6 miembro de la familia Rb. La expresión de p16INK4a mantiene a la 
familia de Rb en un estado de hipofosforilación, promoviendo así la unión de E2F1 
conduciendo a la detención del ciclo celular en G1 (13, 14). 
p16INK4a es un regulador negativo de la proliferación tumoral, por lo tanto uno 
de los principales factores para evitar la formación de tumores. Cerca del 50% lo 
cánceres humanosmuestran inactivación de p16INK4a que varía de un 20 a un 
70%; estos incluyen cáncer de cabeza y cuello, esófago, vía biliar, hígado, 
pulmón, colón, mama, glioblastoma, leucemias y linfomas (13). Varios son los 
mecanismos que se han descrito para la inactivación de esta proteína, entre estos: 
eliminaciones homocigotas, pérdida de la heterocigocidad, mutaciones puntuales y 
metilación del promotor. 
La inactivación de p16INK4a atenúa la senescencia y el envejecimiento, jugando un 
papel importante en la carcinogénesis. La senescencia celular parece ser menos 
frecuente en la carcinogénesis de próstata, sugiriendo otros mecanismos 
moleculares (13, 15). En casos raros donde p16INK4a es negativo, la pérdida de la 
expresión ocurre frecuentemente a través de la hipermetilación o eliminación. Se 
ha sugerido que la pérdida de esta proteína en tumores prostáticos pueda tener 
implicaciones pronósticas (16) 
IIIg. Otras funciones atribuidas a p16INK4a 
Además de la acción de p16INK4a en la regulación del ciclo celular, esta 
proteína ha sido implicada en otros procesos como apoptosis, invasión celular y 
angiogénesis. Estas actividades pueden estar relacionadas con su sobreexpresión 
en el cáncer. Esta sobreexpresión de p16INK4a se ha observado frente a la invasión 
de células cancerosas endometriales, colorectales y basocelulares. Esta 
sobreexpresión en estas áreas tumorales puede estar asociada a otras moléculas 
como, β-catenina o a la subunidad γ2 de la laminina 5 (13, 14). 
La expresión de p16INK4a aumenta notablemente con el envejecimiento lo 
que sugiere la importancia de este supresor tumoral en el envejecimiento y 
senescencia. Se ha descrito también un aumento en la expresión de esta proteína 
como respuesta al estrés oxidativo, daños en el ácido desoxirribonucleico (ADN) y 
cambios en la estructura de la cromatina (13). 
11 
 
IV. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
El cáncer de próstata es la cuarta neoplasia más diagnosticada en la 
población general y la segunda en el género masculino a nivel mundial. En 
México, es la primera neoplasia más diagnosticada con una incidencia de 21.4%, 
así como la primera causa de muerte por cáncer en el género masculino por arriba 
del cáncer de pulmón y estómago (1). 
 
Para el año 2020 serán diagnosticados aproximadamente 17,980 nuevos 
casos, siendo su edad promedio de presentación a los 66 años, lo que se traduce 
en una enfermedad de una población en edad avanzada (1). Lo cual podría 
explicarse por diversos factores como: susceptibilidad del envejecimiento celular a 
carcinógenos ambientales y una disminución en el funcionamiento del sistema 
inmune conocido como inmunosenescencia que implica cambios, tanto en los 
mecanismos inespecíficos de defensa, como en la inmunidad adaptativa que 
clínicamente se traduce en una susceptibilidad incrementada a las enfermedades 
infecciosas, cardiovasculares, neurológicas, autoinmunes, cáncer y respuesta 
reducida a la vacunación (7). 
 
El principal tratamiento de esta enfermedad es la TDA, el objetivo de este 
tratamiento es disminuir los niveles de andrógenos, ya que estos a su vez 
estimulan el crecimiento y proliferación de las células cancerosas (4). Sin 
embargo, hay que tomar en cuenta que dicho tratamiento no es inocuo llevando 
implícito efectos adversos tales como sarcopenia, osteoporosis, anemia, fatiga, 
bochornos entre otros. 
 
Por lo que, ante una enfermedad de población en edad avanzada con 
alteraciones en la inmunosenescencia implícitas por la edad y que además debe 
de ser tratada TDA con los efectos adversos antes mencionados, desconocemos 
si existe un deterioro mayor en el sistema inmune de estos pacientes por el 
tratamiento y que ellos puedan estar en riesgo de adquirir cualquier tipo de 
enfermedades. Ante esta falta de conocimiento no contamos con estrategias de 
tratamiento preventivas, y nuestros pacientes pueden estar en riesgo de 
enfermedades infecciosas, cardiovasculares, reumatológicas, que no estemos 
previniendo al momento del tratamiento de su padecimiento principal. 
 
 
 
12 
 
V. JUSTIFICACIÓN 
 
El cáncer de próstata es una enfermedad predominantemente de población 
en edad avanzada con alteraciones en la inmunosenescencia implícitas por la 
edad. El pilar de tratamiento para esta enfermedad en etapas localmente 
avanzada o metastásica es la TDA, el cual además de lograr un buen control de la 
enfermedad puede presentar efectos adversos tales como: sarcopenia, 
osteoporosis, anemia, fatiga, bochornos, entre otros. Sin embargo, no se conoce si 
este tratamiento también pueda influir en el patrón de inmunosenescencia de 
estos pacientes. 
 
Por lo que es importante determinar si existe alguna asociación en el patrón 
de inmunosenescencia que pueda poner en riesgo de enfermedades infecciosas, 
cardiovasculares, reumatológicas, que por desconocimiento no estemos 
previniendo al momento de brindar el tratamiento del padecimiento principal. 
 
. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 
 
VI. OBJETIVOS 
Objetivo general: 
− Determinar si existen alteraciones en los marcadores de 
inmunosenescencia en pacientes con cáncer de próstata hormonosensible 
asociados al inicio de TDA. 
Específico: 
− Describir el patrón de inmunosenescencia (CD3, CD4 y CD8 naïve/memoria 
CD28 y CD57+) basal y al mes de inicio de TDA en pacientes con cáncer 
de próstata hormonosensible. 
− Describir la relación de linfocitos T CD4/CD8 basal y al mes de inicio de 
TDA en pacientes con cáncer de próstata hormonosensible. 
− Comparar los niveles de células Treg basal y al mes de inicio de TDA en 
pacientes con cáncer de próstata hormonosensible. 
− Comparar los niveles de linfocitos NK basal y al mes de inicio de TDA en 
pacientes con cáncer de próstata hormonosensible. 
− Comparar los niveles de expresión de p16INK4a por RT-PCR basal y al mes 
de inicio de TDA en pacientes con cáncer de próstata hormonosensible. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
14 
 
VII. MATERIALES Y MÉTODOS 
Tipo de estudio 
Estudio de panel prospectivo, longitudinal 
Variables 
− Proporción de linfocitos T CD3 
− Proporción de linfocitos T CD4 naïve/memoria 
− Proporción de linfocitos T CD8 naïve/memoria 
− Relación de linfocitos T CD4/C8 
− Proporción de linfocitos CD28 y CD57 
− Proporción de células Treg 
− Proporción de células NK 
− Niveles de expresión de p16INK4a en células inmunes. 
 
Universo de estudio 
Pacientes con diagnóstico histopatológico de cáncer de próstata con enfermedad 
locamente avanzada o metastásica que ameriten inicio de TDA. De acuerdo a las 
normas y directivas del Comité Institucional de Investigación Biomédica en 
Humanos del INCMNSZ, atendiendo el Capítulo I del Reglamento de la Ley 
General de Salud en materia de Investigación para la Salud se ofrecerá a los 
pacientes participar en el estudio y firmar el consentimiento informado. Se incluirán 
pacientes tratados en el INCMSZ vírgenes a tratamiento en el período de tiempo 
comprendido entre el 01 de agosto del 2017 al 31 de mayo del 2018. Se les 
tomará una muestra sanguínea previo al inicio de la TDA (medición basal) y otra al 
mes (medición control). En ambas tomas se aislaran células mononuclerares 
periféricas y las subpoblaciones de linfociticos (C3+, C4+, C8+, células NK y Treg) 
y niveles de expresión de p16INK4a. 
Tamaño de la muestra 
Para llevar a cabo el análisis entre las distintas variables que incluyen variables 
clínicas y variables de inmunosenescencia, se calculará el tamaño de muestra de 
12 pacientes basado en los criterios de acreditación de la Comisión Nacional de 
Salud para el protocolo de atención en cáncer de próstata del 2011 y acorde al 
promedio de pacientes en el INCMNSZ por ser un centro de referencia nacional. 
 
 
 
15 
 
N = 12 
Poder estadístico: 80% 
Nivel de confianza: 95% 
Criterios de inclusión 
− Pacientes con diagnóstico histopatológico de cáncer de próstata. 
− Pacientes vírgenes a tratamiento hormonal o anti-neoplásico 
− Tener indicaciónde recibir TDA 
− Contar con registro institucional 
− Que acepten participar en el protocolo y firmen un consentimiento 
informado. 
Criterios de exclusión 
− Pacientes sin diagnóstico definitivo de cáncer de próstata 
− Con contraindicación de TDA o que la hayan recibido previamente 
− Con tasa de filtración glomerular (TFG) menor a 30mL/min/1,73m2 
− Que no cuenten con registro institucional 
− Que no acepten participar en el protocolo 
Criterios de eliminación 
− Pacientes que abandonen el protocolo durante el seguimiento o que 
fallezcan durante el seguimiento por causas ajenas al protocolo. 
 
Materiales y procedimientos 
− Pacientes referidos a la consulta de uro-oncología del INCMNSZ con 
diagnóstico histopatológico de cáncer de próstata localmente avanzado o 
metástasico, vírgenes a tratamiento hormonal o antineoplásico, 
hormonosensible y candidato a TDA 
− Se explicará e invitará a participar en el protocolo de investigación. 
− Se realizará la obtención de muestras sanguíneas con ayuno de 12 horas 
previo al inicio de TDA. 
− Un mes posterior a haber iniciado la TDA se tomará nuevamente las 
muestras en sangre. 
− Al tener todos los resultados de las muestras basales y controles se 
analizarán los mismos. 
 
16 
 
Análisis estadístico 
Se elaborará una matriz experimental con un diseño intragrupos del tratamiento 
con TDA en pacientes con cáncer de próstata (variable independiente) y su 
impacto en la inmunosenesencia (variables dependientes). 
El análisis estadístico se realizó mediante la prueba Mann-Whitney U, un valor de 
p ≤ 0.05 fue considerado estadísticamente significativo. Los resultados están 
expresados en mediana y RIQ. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
17 
 
VIII. RESULTADOS 
 
Del 01 de agosto del 2017 al 31 de mayo del 2018, se reclutaron un total de 
13 pacientes con diagnóstico histopatológico de cáncer de próstata con 
enfermedad localmente avanzada o metastásica, hormonosensible, vírgenes a 
tratamiento hormonal o antineoplásico, candidatos a TDA. Un paciente perdió 
seguimiento, incluyendo para el análisis estadístico un total de 12 pacientes que 
cumplieron con todos los criterios de inclusión (Figura 2). 
 
Se tomaron muestras sanguíneas previas al inicio de la TDA (medición basal) 
y otra al mes (medición control) donde se aislaron células mononuclerares 
periféricas y las subpoblaciones de linfociticos fueron analizadas por citometria de 
flujo (C3+, C4+, C8+, células NK y Treg). La expresión de p16INK4a fue medida 
utilizando la RT-PCR y el método 2-∆∆Ct fue utilizado para el análisis. 
 
Se incluyeron 12 pacientes con una mediana de edad de 68.5 (60 – 76), 8 
(66.66%) refirieron antecedentes familiares de cáncer de próstata, 8 (66.66%) eran 
fumadores con una mediana de índice tabáquico (IT) de 8.65 (0 – 21). El estado 
funcional por la escala de Karnofsky fue de 70 y 100% en la mayoría de los 
pacientes, el 75% presentaron un puntaje por la escala de Gleason de 7 y una 
mediana de antígeno prostático específico (APE) previo al inicio de la TDA de 
166.90 (7.37 – 1,540), clasificándolos a 66.66% de ellos de alto riesgo por la 
escala de riesgo de D´Amico y a 75% en una etapa clínica (EC) III-IV (Tabla 1). 
 
 
La mediana para la población de linfocitos T CD3 basal fue de 59.75 (17.20 – 
68.40) vs 53.75 (32.60 – 75.80) control con una p = 0.63, se incluyeron 
subpoblaciones CD8+, CD19+ y CD20+ no exhibieron diferencias 
estadísticamente significativas (Tabla 2). 
 
La población de linfocitos T CD4+ presento una mediana basal de 33.45 (15.40 – 
53.60) vs 35.50 (19.70 – 58.30) control con una p = 0.93. Se midieron 
subpoblaciones de CD57 naïve basal vs control (5.01 (0 -14.80) vs 0.78 (rango 0 – 
9.36) p = 0.05). Las subpoblaciones CD45RA+, CD197+, CD45RA+CD197+ naïve, 
MC y ME (efectoras de memoria) basal y control no mostraron diferencias 
estadísticamente significativas (Tabla 2). 
La población de linfocitos T CD8+ basal vs control fue de 21.85 (4.64 – 
35.20) vs 19.95 (6.10 – 43.10), p = 0.75. Se midieron subpoblaciones CD45RA+, 
CD197+, CD45RA+CD197+ naïve, MC, ME y CD57+ basal y control sin 
diferencias estadísticamente significativas (Tabla 2). 
18 
 
 La relación C4/CD8 presento una mediana basal de 1.60 (0.44 -11.55) vs 
1.71 (0.82 – 7.07) control con una p = 0.75 (Tabla 2). 
 
No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en la medición 
basal vs control para células NK y Treg (Tabla 2). 
 
Finalmente, se realizaron mediciones basales y controles de los niveles de 
expresión de p16INK4a presentando una mediana de 28.84 (27.48 – 30.23) y 26.05 
(24.83 – 27.71) respectivamente, con una p = 0.98 (Tabla 3). Los niveles de 
expresión de p16INK4a en la medición control fueron al descenso en todos los 
pacientes (Figura 3). Sin embargo, esta diferencia no fue estadísticamente 
significativa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
 
IX. DISCUSIÓN 
 
 En este estudio se evidenció que al mes de haber iniciado la TDA se 
encontró un cambio en los niveles de linfocitos T CD4+CD57 naïve, caracterizado 
por una disminución en el porcentaje, que fue estadísticamente significativa. 
 
Lo anterior es importante, ya que comúnmente con la edad ocurren alteraciones 
en la inmunosenescencia, es decir, un fenómeno de disminución en el número y 
porcentajes de células T naïve que provoca cambios en el sistema inmune que 
afectan su funcionamiento y desarrollo. Hoy en día, las células T naïve son 
consideradas como el mejor biomarcador del envejecimiento inmune. Por lo que, 
al tener un factor que acelere este proceso de envejecimiento inmunológico, 
nuestros pacientes podrían estar en riesgo adquirir otro tipo de enfermedades que 
hasta ahora no conocemos y por lo tanto no prevenimos. 
 
Varios estudios han documentado una disminución en el número de células 
CD8+ T naïve en la sangre de los adultos mayores, mientras que los efectos de la 
edad en las células T CD4 + han sido más difíciles de precisar. En este estudio el 
cambio en el patrón de senescencia se presentó específicamente en células T 
CD4 subpoblación CD57 naïve. La expresión de CD57 define cambios 
cuantitativos y cualitativos en el fenotipo y función de las células NK. 
Específicamente en las células T la expresión de CD57 se ha considerado como 
un marcador de diferenciación terminal y senescencia. Por lo que una disminución 
en su expresión pudiese tener un impacto en otros marcadores de senescencia 
que al final puedan repercutir en el funcionamiento del sistema inmune de estos 
pacientes, lo que se manifiesta en cambios en la linfopoyesis hasta una 
disminución en la respuesta que orquesta el sistema inmune frente a determinada 
enfermedad o agente infeccioso. 
 
Hasta este momento, no se encontraron cambios significativos en el resto de 
las subpoblaciones linfocitarias ni en la expresión del marcador envejecimiento 
p16INK4a. Se requiere un mayor tiempo de seguimiento para definir si se presentan 
otras alteraciones a lo largo del tiempo. Se ha programado una medición de estas 
variables a los 6 meses y adicionalmente se realizará una medición de perfil 
inmunosecretor. 
 
 
 
 
20 
 
X. TABLAS Y FIGURAS 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Célula 
dendrítica
↓ Número
↓ Quimiotaxis
↓ Fagocitosis
Estimulación 
detenida de 
células T 
CD8 naïve
↓ Estimulación 
de células T 
CD4 naïve
↓ Producción 
y respuesta a 
IL2
↑ Citocinas 
proinflamatorias
↓ Producción 
y respuesta a 
IL2 
Figura 1. Cambios en la célula dendrítica asociados a la edad. 
Disminución en el número y funciones de la célula dendrítica con una 
reducción en el número de células T naïve en sangre periférica 
aseguran una función disminuida de la células T y disminución en la 
activación de células T ayudadoras. 
21 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2. Flujograma de pacientes incluidos en el estudio 
 
 
 
 
0
5
10
15
20
25
30
35
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112
(%
) 
 p
1
6
IN
K
4
a
 
Paciente
Comportamiento de p16INK4a
Basal
Control
Pacientes con cáncer de próstata de reciente 
diagnóstico vírgenes a tratamiento del INCMNSZ 
1 de agosto 2017 – 31 de mayo 2018 
N = 13 
Medición de perfil de inmunosenescencia 
N = 12 
1 paciente perdió seguimiento 
Muestra basal 
N = 12 
Muestra mensual 
N = 12 
Figura 3. Comportamiento de p16INK4a 
Medición de p16INK4a antes (basal) y 1 mes después (control) de 
iniciar la terapia de deprivación androgénica en 12 pacientes con 
diagnóstico de cáncer de próstata 
22 
 
Características N = 12 
Edad 
 Mediana 
 Rango 
 
68.5 
(60 – 76) 
AHF CaP – no. (%) 8 (66.6) 
Peso – kg 
 Mediana 
 Rango 
 
73.7 
(53 – 89) 
Talla – mts 
 Mediana 
 Rango 
 
1.66 
(1.56 – 1.81) 
IMC 
 Mediana 
 Rango 
 
26.63 
(21.78 – 30.08) 
Fumadores – no. (%) 8 (66.66) 
IT 
 Mediana 
 Rango 
 
8.65 
(0 – 21) 
Etilismo – no. (%) 4 (33.33) 
Karnofsky – no. (%) 
 70 
 80 
 90 
 100 
 
4 (33.33) 
1 (8.34) 
3 (25) 
4 (33.33) 
Puntaje de Gleason – no. (%) 
 6 
 7 
 9 
 
1 (8.34) 
9 (75) 
2 (16.66) 
APE previo a TDA – ng/Dl 
 Mediana 
 Rango 
 
166.90 
(7.37 – 1,540) 
Escala de riego D´Amico – no. (%) 
 Intermedio 
 Alto 
 
4 (33.34) 
8 (66.66) 
Estadio clínico (AJCC) – no. (%) 
 EC I-II 
 EC III-IV 
 
3 (25) 
9 (75) 
 Tabla 1. Características demográficas 
AHF: antecedentes heredofamiliares, CaP: cáncer de próstata, 
IMC: índice de masa corporal, IT: índice tabáquico, APE: antígeno 
prostático específico, TDA: terapia de deprivación androgénica, 
AJCC: American Joint Committee on Cancer 
23 
 
Población de linfocitos Basal Control p 
CD3 – mediana 
 CD19 
 CD20 
59.75 (17.20 – 68.40) 
4.21 (1.43 – 11.30) 
4.01 (0.77 – 9.50) 
53.75 (32.60 – 75.80) 
5.59 (1.42 – 17.50) 
5.43 (1.42 – 18.90) 
0.63 
0.11 
0.06 
CD4 – mediana 
 CD45RA+ 
 CD197+ 
 CD45RA+CD197+ naïve 
 CD197+CD45RO+ MC 
 CD197+CD45RO+ ME 
 CD57 
 CD57 naïve 
 CD57 MC 
 C57 ME 
33.45 (15.40 – 53.60) 
19.15 (0.83 – 49) 
94.90 (81.80 – 99.30) 
16.20 (0.88 – 43.70) 
57.35 (10.20 – 84.50) 
4.73 (0.83 – 14.70) 
34.30 (5.88 – 76.80) 
5.01 (0 – 14.80) 
24 (0 – 57) 
2.82 (0 – 35.20) 
35.50 (19.70 – 58.30) 
14.80 (3.28 – 37) 
95.10 (57.20 – 99.60) 
14.75 (1.84 – 42.70) 
57.95 (33.10 – 91.60) 
3.40 (2.17 – 11.50) 
31.40 (1.84 – 72.10) 
0.78 (0 – 9.36) 
0.90 (0 – 64.60) 
3.40 (0 – 39) 
0.93 
0.53 
0.42 
0.87 
0.34 
0.58 
0.37 
0.05 
0.17 
0.85 
CD8 – mediana 
 CD45RA+ 
 CD197+ 
 CD45RA+CD197+ naïve 
 CD197+CD45RO+ MC 
 CD197+CD45RO+ ME 
 CD57+ 
 CD57 naïve 
 CD57 MC 
 CD57 ME 
21.85 (4.64 – 35.20) 
48.15 (22 – 60.50) 
43.45 (16 – 98.10) 
6.33 (3.88 – 49.90) 
29.75 (7.25 – 64.10) 
11.90 (3.07 – 41.90) 
40.25 (20.30 – 100) 
1.61 (0 – 49.20) 
3.50 (0 – 16.90) 
16.95 (0 – 60.60) 
19.95 (6.10 – 43.10) 
49.80 (19 – 73.10) 
72.90 (15.90 – 99.60) 
10.63 (2.63 – 66.60) 
35.15 (5.27 – 71.30) 
10.34 (0.18 – 37.60) 
35.60 (20.10 – 100) 
1.42 (0 – 21.60) 
2.83 (0 – 18.50) 
17.25 (0 – 39.50) 
0.75 
0.69 
0.09 
0.27 
0.13 
0.38 
0.72 
0.85 
0.88 
0.67 
Relación CD4/CD8 – mediana 1.60 (0.44 – 11.55) 1.71 (0.82 – 7.07) 0.75 
NK – mediana 
 CD3+CD56 
 CD3+CD56+CD16 
 
16.24 (2.05 – 40.6) 
8.89 (2.38 – 33.10) 
 
0.13 (0.02 – 0.43) 
0.18 (0.02 – 0.84) 
 
0.09 
0.92 
Treg – mediana 
 CD4+CD27 Low CD25+ 
 CD8+CD28+ 
 
3.80 (2.06 – 7.86) 
55.25 (34.10 – 72.50) 
 
3.65 (2.14 – 8.42) 
53.71 (5.82 – 70.50) 
 
0.53 
0.34 
 
 
 
 
Tabla 2. Población de linfocitos T 
Medición de linfocitos T antes (basal) y 1 mes después (control) de iniciar la terapia de 
deprivación androgénica en 12 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata. 
ME: efectoras de memoria, NK: Natural Killer, Treg: Células T reguladoras 
24 
 
Gen supresor 
de tumores 
Basal Control P 
 p16INK4a 28.84 (27.48 – 30.23) 26.05 (24.83 – 27.71) 0.98 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla 3. Medición de p16INK4a 
Medición de linfocitos T antes (basal) y 1 mes después (control) de iniciar la terapia de 
deprivación androgénica en 12 pacientes con diagnóstico de cáncer de próstata. 
 
25 
 
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