Alteraciones-hematologicas-en-los-pacientes-esquizofrenicos-tratados-con-clozapina-en-el-Hospital-Psiquiatrico-Fray-Bernardino-Alvarez

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
 
DEPARTAMENTO DE PSICOLOGÍA MÉDICA, 
PSIQUIATRÍA Y SALUD MENTAL 
 
 
 
 
Alteraciones Hematológicas en los Pacientes Esquizofrénicos tratados 
con Clozapina en el Hospital Psiquiátrico 
Fray Bernardino Álvarez 
 
 
TESIS DE INVESTIGACION PARA OBTENER LA ESPECIALIDAD EN PSIQUIATRÍA 
QUE PRESENTA: 
 
Dr. José María Conde Gámez 
Residente de 4to año 
 
 
 
Hospital Psiquiátrico Fray Bernardino Álvarez 
 
 
 
Asesor Teórico: Dr. Miguel Herrera Estrella. 
 
 
 Asesor Metodológico: Dr. Félix Ambrosio Gallardo. 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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A José María mi padre 
 
A Yolanda mi madre 
 
A Luz María mi esposa 
 
y a Santiago mi amigo 
 
 
 
 
 En una frase, en un momento, 
como ayer y como siempre. 
 
 
 GRACIAS 
 
 
Dr. José María Conde Gámez. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Contenido 
 
RESUMEN 4 
INTRODUCCIÓN 5 
JUSTIFICACIÓN 6 
MARCO TEÓRICO 7 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 19 
HIPÓTESIS 19 
VARIABLES 19 
MÉTODO 20 
PROCEDIMIENTO 22 
OBJETIVOS 23 
LIMITACIONES DEL ESTUDIO 24 
RESULTADOS y ANÁLISIS 25 
CONCLUSIONES 33 
BIBLIOGRAFIA 35 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
 
RESUMEN 
 
Objetivo: El propósito de este estudio es analizar las alteraciones hematológicas 
que presentan los pacientes del HPFBA después de iniciarles tratamiento 
antipsicótico con Clozapina. 
 
Introducción: La Esquizofrenia es la enfermedad psiquiátrica por excelencia y 
es quizás la más grave de éstas; en la actualidad, existen excelentes herramientas 
farmacológicas para su tratamiento, sin embargo alrededor del 20% de los 
enfermos presentan Esquizofrenia refractaria a tratamiento medicamentoso. Para 
estos el único medicamento que ha demostrado eficacia es la clozapina cuyo uso 
ha estado históricamente limitado debido a su capacidad excepcional de inducir 
agranulocitosis como efecto adverso. 
 
Métodos: Se realizó un estudio observacional, transversal de pacientes iniciados 
en tratamiento con Clozapina en el HPFBA en los últimos 3 años y quienes tuvieron 
un control con al menos 3 biometrías hemáticas en los primeros 6 meses de 
tratamiento (periodo en el que se presentan el 95% de las alteraciones). Se 
registraron los valores de celularidad de los 3 grupos celulares que se han llegado 
a reportar alterados después de la administración de clozapina como son 
leucocitos, neutrófilos y plaquetas. 
 
Resultados: 13 pacientes cumplieron los criterios de inclusión y fueron 
registrados sus controles hematológicos, en ninguno de estos casos se presentaron 
alteraciones significativas, ninguno de los pacientes desarrolló leucopenia, 
neutropenia o trombocitopenia, mucho menos agranulocitosis. 
 
Conclusión: Los resultados de este análisis indican que no se desarrollaron 
alteraciones hematológicas en este grupo de pacientes en los que se llevó una 
monitorización adecuada, lo que sugiere que la clozapina en el tratamiento de la 
esquizofrenia es una alternativa válida y segura siempre y cuando se lleve un 
control adecuado durante la duración de este siguiendo las guías de actuación las 
cuales están bien definidas. Las limitaciones del estudio pudieran ser fácilmente 
superadas con un sistema de información más eficiente como pudiera ser el 
expediente electrónico. 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
 
 
 
INTRODUCCION: 
 
 La Esquizofrenia es la enfermedad mental más incapacitante que existe dada 
su naturaleza crónica, su muy amplio espectro sintomático y lo devastadores que 
son la mayoría de estos síntomas por el deterioro que causan en la capacidad 
funcional a todos los niveles de aquellos que la padecen. El tratamiento consiste en 
terapia farmacológica, psicosocial y rehabilitación, y el fin de este es evitar las 
recaídas y mejorar la calidad de vida de los pacientes. 
 
En cuanto al tratamiento farmacológico los medicamentos antipsicóticos son la 
parte integral del tratamiento de la esquizofrenia, y de éstos la Clozapina es el 
único fármaco con eficacia comprobada para el tratamiento de la esquizofrenia 
refractaria (resistente a los demás antipsicóticos), ya que aproximadamente 30% 
de estos pacientes responde al tratamiento con Clozapina. Sin embargo se trata 
también de uno de los antipsicóticos menos prescritos en la actualidad en nuestro 
país. 
 
Este fenómeno de relativo poco uso se relaciona con el alto costo económico y 
la complejidad del tratamiento que se deriva de la necesidad de monitorización 
hematológica a largo plazo por el riesgo de desarrollo de agranulocitosis y de otros 
efectos secundarios como: el aumento de peso, sedación, sialorrea, taquicardia y 
6 
 
crisis convulsivas, entre los más frecuentes; siendo el probable desarrollo de 
agranulocitosis sin duda el más importante y el cual se presenta según la mayoría 
de estimaciones de la literatura mundial en un 0.5% hasta un 1.5% de los 
pacientes tratados con Clozapina. Además de agranulocitosis se han descrito 
también con el uso de Clozapina otras alteraciones hematológicas relacionadas 
como leucopenia, neutropenia (granulocitopenia), y trombocitopenia. 
 
En el presente trabajo se intenta defender la hipótesis que la suspensión del 
tratamiento con Clozapina es a veces prematura e injustificada de acuerdo a la 
gravedad de las alteraciones hematológicas que se presentan. 
 
JUSTIFICACION: 
 
Este estudio pretende, en base en a la monitorización de nuestros pacientes 
esquizofrénicos que inician tratamiento con Clozapina, hacer una descripción de las 
alteraciones hematológicas que estos presentan en al menos 6 meses para, en un 
momento dado, relacionar estos datos con otras variables como la dosis de 
clozapina, la edad, el sexo, la administración concomitante con otros 
medicamentos y con otros efectos secundarios no hematológicos. 
 
Consideramos importante el presente estudio ya que se trata de un tema poco 
estudiado en nuestro medio y del cual se dispone de poca información clara en 
7 
 
nuestra población de pacientes, a pesar de que el uso de Clozapina en los 
pacientes esquizofrénicos de esta institución es relativamente frecuente. No se 
cuenta con el porcentaje de pacientes atendidos en este hospital que son 
medicados con esta sustancia, ya que en los servicios sólo se lleva registro del 
tratamiento con el que se trata en un tiempo determinado o se egresa al paciente, 
el sondeo de los pacientes se hizo a través de este registro, consultando las hojas 
de indicaciones médicas de los servicios de la institución y a los propios médicos. 
 
MARCO TEORICO 
 
ESQUIZOFRENIA REFRACTARIA 
 
El término Esquizofrenia Refractaria fue descrito por Kane en 1988 (1) y 
para determinarla como diagnóstico se toman en cuenta los siguientes criterios los 
cuales siguen vigentes hasta la actualidad: 
1. Evidencia de 3 ensayos terapéuticos adecuados en los últimos 5 años con al 
menos 2 antipsicóticos de clases diferentes por al menos 6 semanas a dosis 
equivalentes a 100mg/día de Clorpromazina, sin remisión de sintomatología 
psicótica.2. Síntomas psicóticos positivos persistentes en cuando menos 2 de 4 ítems de la 
Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (BPRS). 
3. Una Evaluación mínima de síntomas “Moderada” en la impresión clínica global 
(CGI). 
8 
 
4. Ausencia de un período de buen desempeño social u ocupacional en los 5 años 
previos. 
 
CLOZAPINA 
 
La Clozapina es un antipsicótico que pertenece al grupo de las 
dibenzodiacepinas y se relaciona químicamente con el antipsicótico típico Loxapina. 
En comparación con los neurolépticos clásicos, la clozapina posee una menor 
afinidad con los receptores D1 y D2 y una mayor afinidad proporcional por los 
receptores D3 , D4, así como con receptores de histamina (H1), muscarínicos 
(M1) y de Serotonina (5HT). Además parece actuar más selectivamente a nivel 
cortical y límbico, en especial en las regiones nigroestriada y tuberoinfundibular. 
Las relaciones entre estas características y los efectos particulares de la clozapina 
son todavía especulativas. 
 
La clozapina tiene una media de ocupación del 46% de los receptores D2 de los 
ganglios basales y se une diferencialmente a los receptores D2 de la corteza 
temporal (87% de ocupación), lo que plantea la posibilidad de que la clozapina 
media sus efectos terapéuticos mediante el bloqueo selectivo de receptores D2 
extraestriatales (18). 
 
Cuando se desarrolló la Clozapina a finales de lo 60´s, se comprobó que tenía 
9 
 
efectos antipsicóticos pero que carecía de efectos antagonistas sobre la catalepsia 
como los de la apomorfina en animales, lo que sugería una reducida probabilidad 
de desarrollar efectos extrapiramidales, debido a esto, el nuevo fármaco fue 
inicialmente denominado como una “anomalía” (Schmutz y cols., 1967; Stille y 
Hippius, 1971), y más tarde como un neuroléptico o antipsicótico de 2da 
generación o “atípico”. 
 
La Clozapina fue aprobada por la FDA en 1990 específicamente para el 
tratamiento de los pacientes cuyos síntomas no responden adecuadamente al 
tratamiento antipsicótico, sea debido a que el tratamiento no fue eficaz o porque 
no podía continuarse por sus efectos secundarios intolerables. Todavía es el único 
fármaco con eficacia comprobada para el tratamiento de la esquizofrenia 
refractaria rigurosamente definida, ya que aproximadamente 30% de los pacientes 
refractarios al tratamiento responden a este medicamento(17). Sin embargo 
menos del 7% de las nuevas prescripciones de antipsicóticos son de Clozapina(17). 
Este fenómeno de poco uso relativo se relaciona probablemente con el costo y la 
complejidad del tratamiento la cual deriva de la necesidad de monitorización 
hematológica a largo plazo y de otros efectos secundarios como son el aumento 
de peso, sedación, sialorrea, taquicardia y crisis convulsivas entre los más 
frecuentes. 
 
El estudio estrella que llevó a la aprobación por parte de la FDA de la 
10 
 
clozapina para el tratamiento de la esquizofrenia fue el mismo en el que se 
describió la esquizofrenia refractaria desarrollado por Kane y sus colaboradores en 
1988, en el cuál participaron 268 pacientes con esquizofrenia resistente a 
tratamiento y se comparó su respuesta al tratamiento con clozapina y 
clorpromazina, siendo las dosis usadas de hasta 600 mg/día y 1200 mg/día 
respectivamente. Los resultados de este estudio indicaron que tanto en el BPRS 
como en el CGI se encontró una mejoría significativamente mayor entre los 
pacientes tratados con clozapina. En el mismo estudio no se encontró diferencia 
significativa entre las alteraciones hematológicas causadas por ambos 
medicamentos, por ejemplo en la cuenta total leucocitaria 4.9 % de los pacientes 
tratados con clozapina y 3.3 % de los pacientes tratados con clorpromazina 
disminuyeron sus leucocitos a menos de 4000, sin embargo no se reportó ningún 
solo caso de agranulocitosis verdadera. Este estudio controlado proveyó la primera 
información sistematizada de que un medicamento antipsicótico es capaz de 
inducir una mejor respuesta respecto a otro (1). 
 
Chacos et al. en el 2001 demostraron las ventajas de la clozapina en el 
tratamiento de la esquizofrenia refractaria en cuanto a la respuesta total de su 
psicopatología, así mismo su nulo perfil de inducir efectos adversos 
extrapiramidales. Los mismos autores en ese año concluyeron que los pacientes 
tratados con clozapina tenían una oportunidad 2.5 veces mayor de responder al 
tratamiento que aquellos que eran tratados con antipisicóticos de primera 
11 
 
generación (2). 
 
La mayoría de los estudios apoya el uso de Clozapina en niveles plasmáticos de 
200-300mg/ml. La dosis promedio de Clozapina necesaria para alcanzar estos 
niveles es cercana a los 400mg/día, aunque algunos pacientes requieren dosis de 
hasta 900mg/día para una óptima respuesta. 
 
AGRANULOCITOSIS 
 
Los estimados actuales coinciden en que la agranulocitosis se desarrolla 
aproximadamente en 0.8% de los pacientes tratados con Clozapina (APA, 2007) 
(11). La agranulocitosis se define clínicamente como una cuenta de granulocitos 
menor de 500/mm3, mientras que de 500 a 1500/mm3 es considerada 
granulocitopenia, es un trastorno que ocurre muy rara vez con la mayoría de los 
neurolépticos excepto con la clozapina. La leucopenia como una cuenta de 
glóbulos blancos menor de 3500/mm3, hasta 3000/mm3 es considerada 
leve(13,17). La trombocitopenia es definida como una cuenta plaquetaria menor 
de 150mil. 
 
 La misma monografía del producto (Clozaril, Canadá, 2004) señala el riesgo 
de desarrollo de Agranulocitosis con el tratamiento a base de Clozapina en una 
incidencia de alrededor del 1% pero hace énfasis en que esta se desarrolla solo si 
12 
 
no se cuenta con una monitorización adecuada de células sanguíneas (se 
desarrolla al cabo de varias semanas de presentarse las primeras alteraciones en 
las cuentas celulares) y principalmente durante los primeros 6 meses de 
tratamiento. 
 
Aún se desconocen los mecanismos como se produce la agranulocitosis 
inducida por Clozapina, pero entre las teorías mas aceptadas se encuentran la 
toxicidad directa sobre la médula ósea, la formación de radicales libres tóxicos y 
los mecanismos mediados inmunológicamente que llevan a la formación de 
anticuerpos antigranulocíticos. Se ha visto que el desarrollo de esta alteración no 
depende de la dosis de medicamento administrado. Los factores de riesgo 
asociados al desarrollo de agranulocitosis son: Edad avanzada, género femenino, 
coadministración de otros fármacos inductores de agranulocitosis y la raza 
afroamericana (17). 
 
Existen mucha evidencia que apoya la naturaleza genética o al menos la 
implicación de la genética en el desarrollo de agranulocitosis en pacientes tratados 
con clozapina, en particular a una reacción idiosincrática desencadenada por la 
droga en relación a los subtipos genéticos haplotipos HLA (antígeno leucocítico 
humano)(4). Otros estudios apoyan la teoría de que la agranulocitosis está 
causada por mielotoxicidad secundaria a apoptosis de granulocitos, la cual se da al 
momento de la unión entre moléculas de nitrógeno. En el 2005 se analizaron in 
13 
 
Vitro los efectos sobre la médula ósea de Clozapina, Clorpromazina, Quetiapina y 
Olanzapina (Pezzina, Turlizzi, Italia) demostrándose que todas ellas tienen el 
potencial de causar apoptosis de granulocitos siendo la única diferencia que en las 
últimas 3 es dosis-dependiente y en el caso de la clozapina esta pudiera estar 
activada directamente por los neutrófilos humanos lo que apoya la teoría de que la 
agranulocitosis inducida por clozapina es independiente de la dosis (5). 
 
Otros autores proponen que los cambios o anormalidades en la membrana 
celular leucocitaria juegan un rol trascendental en el desarrollo de leucocitopenia 
y/o agranulocitosis, esto sin importar la concentración del medicamento a nivel 
plasmático. La anomalía es a nivel celular, un paciente que desarrollóleucocitopenia llegó a tener hasta 8 veces más concentración de clozapina en los 
leucocitos en comparación con otros pacientes tratados con clozapina que no 
desarrollaron alteraciones hematológicas (3). 
 
TRATAMIENTO CON CLOZAPINA Y AGRANULOCITOSIS 
 
 Uno de los estudios más importantes que estudiaron la relación entre el 
tratamiento con clozapina y el desarrollo de agranulocitosis fue llevado a cabo en 
los Estados Unidos en 1993 cuando se evaluaron los datos del CPMS (Clozaril 
Patient Management System) para 11, 555 pacientes que recibieron Clozapina 
inmediatamente después de su aprobación por la FDA y los resultados arrojaron 
14 
 
 
que en 73 pacientes (0.63%) se desarrolló agranulocitosis y que 2 de estos 
(0.017%) murieron por complicaciones infecciosas. En 61 de los 73 pacientes que 
desarrollaron agranulocitosis esta se presentó en los primeros 3 meses de 
tratamiento. Se concluyó que el peligro de desarrollo de agranulocitosis se 
disminuirá si se lleva cabo una monitorización adecuada de células blancas (4). 
 
El segundo estudio reportado con mayor muestra en el mundo se realizó en 
el Reino Unido e Irlanda en 1996 en donde se hizo un análisis de las alteraciones 
hematológicas reportadas en una base de datos de 6316 pacientes en tratamiento 
con Clozapina en estos países en un período de 4 años y medio. Durante el 
período de estudio 2.9 % de los pacientes desarrollaron neutropenia y 0.8% 
agranulocitosis, en el 0.03% (2 pacientes) la agranulocitosis fue irreversible y fatal, 
después de un año de tratamiento la incidencia de agranulocitosis disminuyó 
considerablemente hasta ser comparable con la inducida por las fenotiazinas. Se 
concluyó que con una adecuada monitorización hematológica el riesgo de inducir 
alteraciones a este nivel es muy aceptable particularmente si tomamos en cuenta 
los beneficios comprobados que tiene ésta en el tratamiento de la Esquizofrenia 
refractaria (6). 
 
 
 
15 
 
 
MONITORIZACIÓN HEMATOLÓGICA 
 
La monitorización hematológica debe ser una regla. Se recomienda que 
antes de iniciar el tratamiento con Clozapina realizar un recuento diferencial de 
fórmula blanca por el riesgo de agranulocitosis. La estrategia para alcanzar una 
dosis óptima de clozapina y un menor riesgo de agranulocitosis es un inicio a dosis 
baja y un aumento gradual de ésta(15). 
 
El período de mayor riesgo para el desarrollo de agranulocitosis es en los 
primeros 6 meses después del inicio del tratamiento. Esta es la razón de la 
indicación de la FDA de realizar monitorización sanguínea semanal durante los 
primeros 2 meses. Posteriormente la frecuencia de la monitorización debe ser cada 
2 semanas durante los primeros 6 meses y mensual durante el resto del 
tratamiento (11). 
 
La clozapina no se deberá asociar con fármacos que conlleven riesgo de 
agranulocitosis (carbamazepina, pirazolonas, metimazol, cloranfenicol y TMP + 
SMX entre otros). Durante todo el tiempo deberán vigilarse signos de infección 
como fiebre inespecífica o resfriados, ya que pueden ser el inicio de una 
granulocitopenia, pueden presentarse también trombocitopenia, eosinofilia y 
anemia (17). 
16 
 
 
La agranulocitosis inducida por Clozapina usualmente es tratable tras la 
descontinuación de la droga. El tratamiento de la agranulocitosis verdadera es la 
interrupción inmediata de la medicación y la administración del factor estimulador 
de las colonias de granulocitos (Filgastrim) (17). 
 
El 3% de los pacientes tratados con Clozapina presentan como efecto 
adverso leucopenia o Neutropenia (9). Si la cuenta de leucocitos disminuye de 
3000/mm3 ó la cuenta de neutrófilos disminuye de 1500/mm3 debe interrumpirse 
inmediatamente el tratamiento con Clozapina, al menos momentáneamente. En un 
paciente con una disminución de la cuenta de leucocitos a menos de 2000/mm3 o 
una cuenta de neutrófilos menor de 1000/mm3 la clozapina debe de suspenderse y 
no volverse a administrar en el futuro (17). 
 
OTRAS VENTAJAS DE LA CLOZAPINA 
 
En otro orden de ideas y siendo estas otras particularidades de la clozapina 
se deben considerar a su favor su nula inducción de síntomas extrapiramidales y 
su comprobada efectividad para reducir la suicidabilidad de los pacientes (14). 
Además se empieza a recolectar evidencia de que la clozapina pudiera ser de 
ayuda para los pacientes con anormalidades involuntarias de los movimientos 
persistentes. Se debe enfatizar que en general estos pacientes “refractarios” son 
17 
 
en su mayoría pacientes severamente sintomáticos. 
 
En los pacientes ancianos y dado su poca o nula propensión a generar 
síntomas extrapiramidales, el uso de clozapina es de especial interés a pesar de 
que se reconoce a la edad entre los principales factores de riesgo para desarrollar 
agranulocitosis. En un estudio reportado en 2006 en Italia por Gareri-De Fazio y 
colaboradores en donde se trató a 136 pacientes mayores de 65 años con 
Diagnóstico de Esquizofrenia Crónica con Clozapina se reportaron efectos adversos 
a 6 meses, 80 % no reportaron efectos adversos (se usaron dosis promedio de 
75mg/día de Clozapina). De entre quienes presentaron efectos adversos se 
reportaron: Sialorrea en el 20% de los pacientes, Hipotensión ortostática 16%, 
Sedación 10%, Leucopenia 5%, y agranolucitosis en sólo uno de los 136 pacientes 
y en el cual se tuvo que suspender el tratamiento con Clozapina. En los casos de 
Leucopenia se estaban administrando otros medicamentos concomitantemente por 
lo que se desconoce si fue solo por clozapina (12). La clozapina ha sido utilizada 
con éxito en la población de edad avanzada en dosis menores que en los adultos 
jóvenes, esta puede ser una buena elección para tratar a los pacientes psicóticos 
de edad avanzada con parkinsonismo preexistente, ya que el fármaco tiene una 
menor afinidad por los receptores de dopamina en el núcleo estriado. El riesgo de 
agranulocitosis parece, sin embargo, aproximarse a 3% en pacientes de edad 
avanzada y las mujeres mayores son el grupo de más alto riesgo (12). 
 
18 
 
 
En el 2003 Meltzer y colaboradores demostrarón la efectividad de la 
clozapina en la reducción de las conductas suicidas en pacientes con esquizofrenia 
o trastorno esquizoafectivo que habían sido catalogados como de alto riesgo 
suicida (8). En el mismo año Chengappa-Citrome y cols. Demostraron la 
efectividad de la clozapina para reducir la hostilidad y la agresión entre los 
pacientes con síntomas resistentes al tratamiento (14). 
 
La Clozapina permanece como la única alternativa medicamentosa para los 
pacientes con Esquizofrenia Resistente los cuales son alrededor del 20% de todos 
los pacientes Esquizofrénicos siendo esta la primera indicación para su uso, la 2da 
indicación más importante debería ser sin duda la manifestación o comportamiento 
suicida persistente en pacientes esquizofrénicos (8). Tal vez una tercera indicación 
para el uso de clozapina sería en aquellos pacientes con proclividad manifiesta a 
desarrollar síntomas extrapiramidales graves o distonías. 
 
¿Qué pacientes deben recibir tratamiento con clozapina? En el presente 
parece que aquellos pacientes que sufren de una enfermedad psicótica grave (Tal 
vez no únicamente esquizofrenia), que no responden o no toleran el tratamiento 
con otros agentes antipsicóticos deben ser candidatos naturales para un ensayo 
terapéutico con clozapina. 
 
19 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
 ¿Cuáles son realmente de una manera cuantitativa las alteraciones 
hematológicas que presentan nuestros pacientes en tratamiento con Clozapina?, 
¿Se lleva a cabo una monitorización adecuada en estos pacientes?, ¿Ante qué 
alteraciones se suspende el tratamiento con Clozapina? 
 
Desde el incio del año 2009 se empezó dar seguimiento a los expedientes de 
pacientes en los cuáles se inició Clozapina en los años de 2006 a 2009 y esto se 
siguió haciendo durantelos primeros 6 meses de este mismo año. 
 
HIPOTESIS 
 
 En un seguimiento con Biometría Hemática a 6 meses después de iniciado el 
tratamiento con Clozapina en pacientes esquizofrénicos no se encontrarán 
alteraciones hematológicas graves que justifiquen la suspensión del tratamiento. 
 
VARIABLES 
 
1) Edad (años cumplidos al momento del estudio) 
2) Sexo (masculino o femenino) 
3) Dosis de Clozapina (dosis x día en miligramos) 
 
20 
 
4) Medicamentos administrados concomitantemente y sus dosis 
(nombre genérico de los medicamentos y sus dosis por día en 
miligramos) 
5) Subtipo de Esquizofrenia 
6) Religión (Católica u otra) 
7) Trabajo (Si trabaja o no trabaja) 
8) Coomorbilidad (la presenta o no la presenta) 
METODO 
MUESTRA 
 
 Se considera reunir una muestra de pacientes con diagnóstico de 
Esquizofrenia en los diferentes servicios del Hospital a los que se haya iniciado 
tratamiento con Clozapina en el periodo de 2006 a 2009 y darles seguimiento 
a sus casos por medio del expediente clínico en un período de 6 meses después 
de iniciado el tratamiento con al menos 3 mediciones de BH durante este 
período. El número de pacientes no está determinado. 
PACIENTES 
Criterios de Inclusión: 
1. Pacientes que cuenten con expediente clínico en el Hospital 
Psiquiátrico Fray Bernardino Álvarez. 
2. Pacientes de ambos sexos. 
21 
 
3. Pacientes con diagnóstico de Esquizofrenia en cualquiera de sus 
subtipos. 
4. Pacientes de edad mayor o igual a 18 años de edad. 
5. Pacientes en quienes se inicie tratamiento con Clozapina por primera 
vez en el periodo del año 2006 a 2009 y que permanezcan en este por al 
menos 6 meses sin la interrupción del medicamento. 
Criterios de Exclusión: 
1. Pacientes con diagnóstico de enfermedad hematológica previa al 
tratamiento. 
2. Pacientes en los que por cualquier razón no se haya llevado un control 
con Biometría Hemática en al menos 3 ocasiones durante los primeros 6 
meses de tratamiento. 
Criterios de Eliminación: 
1. Pacientes en los que por cualquier razón se haya suspendido el 
tratamiento con Clozapina antes de los 6 meses del estudio, a menos 
que la suspensión haya obedecido a la presentación de alteraciones 
hematológicas en cuyo caso estas se describirán. 
TIPO DE ESTUDIO 
Observacional, exploratorio y transversal. 
 
 
22 
 
 
MATERIAL 
 
1. Expediente clínico de los pacientes que cumplan todos los criterios de 
inclusión. 
PROCEDIMIENTO 
 
Se realizó un sondeo en los diferentes servicios del hospital en donde se 
inicia tratamiento psicofarmacológico a los pacientes en busca de registros 
de pacientes con esquizofrenia a quienes se haya iniciado tratamiento con 
Clozapina en los últimos 3 años. Se Solicitará el consentimiento de las 
autoridades del Hospital para acceder a la información de los expedientes 
clínicos y hacer la recopilación de datos de aquellos pacientes que cumplan 
los criterios de inclusión, consideramos que esta es la manera más 
adecuada para acceder a los datos, ya que ni el archivo clínico, ni el 
laboratorio, y tampoco el servicio de Kardex llevan registros confiables del 
diagnóstico y tratamiento de los pacientes. Por último se procesarán y 
analizarán los datos para sacar nuestras conclusiones y proceder a la 
eelaboración del informe final. 
 
 
 
23 
 
OBJETIVOS 
 
Primario 
Determinar y describir de manera clara las alteraciones hematológicas 
que presentan nuestros pacientes en tratamiento con Clozapina. 
Secundarios 
Se espera, de ser posible, relacionar los resultados con otras variables 
principalmente datos clínicos y demográficos. 
 
 
Para estudiar las alteraciones hematológicas de los pacientes se llevó un 
seguimiento en los expedientes clínicos de los pacientes seleccionados. Se 
monitorizaron los valores de los tres grupos celulares más comúnmente alterados 
después de la administración de clozapina: Los leucocitos, neutrófilos y plaquetas. 
Esto se llevó a cabo durante al menos 6 meses después de iniciado el tratamiento 
(período en el cuál se presentan más del 95% de las alteraciones cuando estas se 
presentan) y con al menos tres biometrías hemáticas durante este lapso, por 
supuesto en los casos que contemos con más estudios de biometría hemática 
estos datos se consignarán. 
 
 
Los datos de la celularidad se expresan en valores x103 /uL para leucocitos, 
24 
 
 
neutrófilos y plaquetas cuyos valores de referencia van de 4.00-10.00, de 2.00 a 
6.50 y de 150.00 a 450.00 respectivamente. Además se hará mención especial de 
encontrarse datos que pudieran afectar los resultados como la posible presencia de 
infecciones durante el tratamiento o la administración concomitante de otros 
medicamentos. 
 
 
LIMITACIONES DEL ESTUDIO 
 
El estudio presentó limitaciones importantes ya que se revisaron los casos 
de 98 pacientes a los cuales en los últimos 3 años se les inició tratamiento con 
clozapina en el hospital y la mayoría de estos no pudieron incluirse en el estudio 
principalmente por no contar en el expediente con el registro de al menos 3 
biometrías hemáticas en los primeros 6 meses de iniciado el tratamiento (se 
desconoce si no se realizaron o simplemente no se anexaron al expediente) y por 
haber presentado suspensión del tratamiento durante estos meses en todos los 
casos por razones diferentes a la presentación de alteraciones hematológicas 
(costo económico y falta de respuesta principalmente). Se incluyen los datos de 13 
pacientes los cuales cumplen todos los criterios para su inclusión. 
 
 
25 
 
 
RESULTADOS Y ANÁLISIS DE RESULTADOS 
 
 
En el seguimiento realizado a estos pacientes de diferentes edades, sexos, 
subtipos de esquizofrenia, con la administración de diferentes dosis de Clozapina y 
de otros medicamentos, no se encontraron alteraciones hematológicas 
estadísticamente significativas tras 6 meses de seguimiento después de iniciado el 
tratamiento con Clozapina. 
 
Algunas alteraciones mínimas en los grupos celulares de leucocitos y 
plaquetas estuvieron más relacionadas con la presencia de otros procesos como 
fueron algunas infecciones leves. 
 
La tabla 1 y el Cuadro 1 describen las características sociodemográficas de 
la muestra de pacientes incluyendo frecuencias y porcentajes de las variables. La 
tabla 2 es el registro de los controles hematológicos tomados a los pacientes a lo 
largo del seguimiento. Las gráficas que se incluyen despliegan las características 
de la muestra respecto a cada variable. 
 
 
 
26 
 
 
Tabla 1 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
T A B L A 
1 
Folio Sexo Edad Dx 
Dosis de 
CLZ Otros medicamentos mg/día Infecciones 
01 M 29 
Esquizofrenia 
Paranoide 900 Clonazepam 2mg, Trihexifenidilo 5mg 
02 M 20 
Esquizofrenia 
hebefrénica 500 Paroxetina 40mg 
IVU en Jul-Ago 
08 
03 F 36 
Esquizofrenia 
paranoide 200 Citalopram 20mg 
04 M 32 
Esquizofrenia 
indiferenciada, 
trastorno obsesivo 
compulsivo 
600 
Fluoxetina 80mg 
05 
M 
26 
Esquizofrenia 
paranoide 400 Valproato de magnesio 800 
06 
M 
35 
Esquizofrenia 
paranoide 300 Amisulprida 300 
07 F 19 
Esquizofrenia 
hebefrénica 250 Clonazepam 2 
IVRA Nov. 
2008 
08 
M 
29 
Esquizofrenia 
paranoide 400 Zuclopentixol Depot 200mg/21dias 
09 F 39 
Esquizofrenia 
paranoide 500 Valproato de Mg 800mg 
10 
M 
37 
Esquizofrenia 
paranoide 400 Levomepromazina 12.5mg 
Neumonía Dic. 
08 
11 F 47 
Esquizofrenia 
paranoide 400 Biperideno 2mg 
12 F 35 
Esquizofrenia 
paranoide 400 
100 Decanoato de Haloperidol c/21 días, 2 
Biperideno al día 
13 
M 
27 
Esquizofrenia 
Paranoide 300 Paroxetina20mg, Ac. Valproico 500mg 
27 
 
 
Tabla 2 
Paciente 1 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
10/06/08 17-06-08 25-06-08 04-07-08 30-07-08 15-08-08 01-09-08 22-10-08 12-01-09 
 Leucocitos 12.5 10.15 8.78 11.1 11.5 10.7 11.8 13.1 
 Neutrófilos 7.2 5.78 4.87 6.49 6.97 6.78 7.04 6.21 
 Plaquetas 344490 470 413 375 253 331 393 
Paciente 2 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
25/04/07 10-05-07 25-10-07 09-06-08 18-10-08 27-11-08 06-02-09 
 Leucocitos 9.3 9.78 11.1 9.2 8.56 9.6 
 Neutrófilos 5.8 4.65 5.03 6.01 4.07 6.31 
 Plaquetas 225 273 318 248 282 212 
Paciente 3 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
28/05/06 22-05-06 15-06-07 03-10-07 13-02-08 09-04-08 12-11-08 
 Leucocitos 8.3 8.7 6.4 7.8 7.2 7.0 
 Neutrófilos 5.7 6.6 5.14 5.95 4.81 6.12 
 Plaquetas 201 162 178 203 155 200 
Paciente 4 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
30/06/06 02-07-06 12-07-06 18-08-06 10-09-06 
 Leucocitos 6.83 5.38 6.21 9.26 
 Neutrófilos 4.68 2.93 3.85 7.1 
 Plaquetas 355 277 339 355 
Paciente 5 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
22/08/08 20-08-08 06-09-08 10-10-08 16-11-08 
 Leucocitos 8.8 6.4 7.22 5.60 
 Neutrófilos 3.0 2.64 3.64 2.35 
 Plaquetas 266 325 292 266 
Paciente 6 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
23/05/08 23-05-08 16-06-08 25-07-08 30-01-09 
 Leucocitos 9.07 7.59 7.7 8.62 
 Neutrófilos 5.92 4.71 5.29 5.28 
 Plaquetas 248 242 286 317 
Paciente 7 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
10/10/08 09-10-08 22-11-08 03-12-08 11-02-09 26-03-09 
 Leucocitos 8.92 7.01 9.2 7.4 7.5 
 Neutrófilos 5.12 4.08 6.7 4.8 4.12 
 Plaquetas 300 327 219 250 217 
Paciente 8 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
13/10/08 10-10-08 06-11-08 13-12-08 02-02-09 
 Leucocitos 5.66 5.87 6.57 6.68 
 Neutrófilos 2.69 3.32 4.12 3.14 
 Plaquetas 211 217 205 208 
Paciente 9 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
24/10/08 15-10-08 04-12-08 28-12-08 21-03-09 
 Leucocitos 6.6 6.28 8.68 7.5 
 Neutrófilos 3.56 3.78 6.21 6.36 
 Plaquetas 260 267 332 176 
Paciente 10 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
07/09/08 13-09-08 30-09-08 03-12-08 08-01-09 15-02-09 
 Leucocitos 10.71 10.44 8.89 11.29 8.29 
 Neutrófilos 7.25 6.96 5.29 7.85 6.21 
 Plaquetas 461 465 408 359 459 
Paciente 11 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
23/11/08 22-11-08 04-12-08 30-12-08 06-01-09 13-02-09 
 Leucocitos 5.73 6.35 5.22 7. 69 7.40 
 Neutrófilos 3.31 4.21 6.45 5.21 5.47 
 Plaquetas 294 284 303 273 336 
Paciente 12 BH1 BH2 BH3 BH4 BH5 BH6 BH7 BH8 
17/09/08 19-09-08 23-10-08 12-01-09 
 Leucocitos 7.39 8.37 9.95 
 Neutrófilos 3.70 4.54 5.73 
 Plaquetas 416 397 36 
28 
 
 
CUADRO 1: Descripción de características sociodemográficas de la muestra (N=13) 
 
 
 
 
 
 
 
 Frecuencia Porcentaje 
Género 
Sexo masculino 8 61.5 
Sexo femenino 5 38.5 
Edo Civil 
Soltero 12 92.3 
Casado 1 7.7 
Edad 
Edad 18-20 2 15.4 
Edad 21-30 4 30.8 
Edad 31-40 5 38.5 
Edad 40 o más 1 7.7 
Trabajo 
Trabaja 3 23.1 
No Trabaja 10 76.9 
Religión 
Católicos 11 84.6 
Otra Religión 2 15.4 
Subtipo 
E. Paranoide 10 76.9 
E. Hebefrénica 2 15.4 
E. 
Indiferenciada 
1 7.7 
Comorbilidad 
Sin 
Comorbilidad 
10 76.9 
IVRA 2 15.4 
IVU 1 7.7 
Dosis de 
Clozapina 
900mg 1 7.7 
600mg 1 7.7 
500mg 2 15.4 
400mg 5 38.5 
300mg 2 15.4 
250mg 1 7.7 
200mg 1 7.7 
Otros 
Medicamentos 
Valproato Mg 3 23.1 
Paroxetina 2 15.4 
Biperiden 2 15.4 
Clonazepam 2 15.4 
29 
 
 Gráfica 1: Género 
 
 
 
Gráfica 2: Edo Civil 
 
 
Gráfica 3: Edad 
 
 
 
 
30 
 
Gráfica 4: Trabajo 
 
 
 
 
Gráfica 5: Religión 
 
 
Gráfica 6: Subtipo de Esquizofrenia 
 
 
31 
 
Gráfica 7: Comorbilidad durante el seguimiento 
 
 
Gráfica 8: Dosis de Clozapina 
 
 
Gráfica 9: Otros Medicamentos 
 
 
32 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Gráfica 10: Registro de plaquetas 
 
Se incluye la gráfica de seguimiento de la medición de plaquetas 
durante el estudio donde se registra una disminución hacia la 6ta 
biometría hemática sin llegar a bajar nunca de parámetros normales, 
en las mediciones de leucocitos y neutrófilos las alteraciones fueron 
aún menores y no se registró una desviación estándar de significancia 
para fines estadísticos. 
 
 
 
 
 
 
33 
 
CONCLUSION 
 
El uso de la Clozapina nos provee de retos y preocupaciones específicas, 
pero sin duda debe ser considerada una opción viable para los pacientes 
adecuados. Existen guías claras para la indicación, disminución y suspensión total 
del tratamiento con clozapina las cuáles deberían seguirse. Aunque con los datos 
de este estudio no se haya podido probar, es difícil asegurar que en muchas 
ocasiones la suspensión prematura no se deba a variaciones mínimas en la 
celularidad sanguínea, magnificadas muchas veces por los clínicos conocedores de 
la relación entre la clozapina y la agranulocitosis inducida por esta. 
 
Objetivamente, el juicio clínico será siempre necesario para determinar la 
ecuación riesgo-beneficio en cada caso particular. Sería muy útil que 
investigaciones subsecuentes se enfoquen en la adición de otro tipo de fármacos o 
modalidades terapéuticas que pudieran traer mejoría a los pacientes para superar 
la discapacidad psicosocial y vocacional que significa el ser un paciente 
esquizofrénico refractario. 
 
Los médicos, los pacientes y sus familiares tendrán que estar involucrados 
en la decisión de usar clozapina. Los riesgos, los beneficios, la naturaleza de la 
droga y la monitorización intensiva necesarios tienen que quedar claramente 
explícitas. 
34 
 
 
 
En cuanto al tema de cómo superar las limitaciones del estudio, 
probablemente la manera más eficaz de hacerlo será con la institucionalización del 
expediente electrónico al cual se tenga acceso simultáneo en los diferentes 
servicios del hospital como un sistema de información accesible, actual y confiable, 
ya que de esta manera será mucho más fácil llevar adecuadamente en el 
expediente los registros de monitorización hematológica pudiéndose anexar estos 
directamente desde el laboratorio. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
35 
 
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