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Analisis-cuantitativo-de-las-citosinas-en-la-pelcula-lagrimal-de-pacientes-con-pterigion-primario-pterigion-recidivante-y-sujetos-sanos

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MÉDICINA 
 
 
 
 
“ANÁLISIS CUANTITATIVO DE LAS CITOSINAS EN LA PELÍCULA 
LAGRIMAL DE PACIENTES CON PTERIGIÓN 
PRIMARIO, PTERIGIÓN RECIDIVANTE Y SUJETOS SANOS" 
 
 
 
ESPECIALIDAD EN OFTALMOLOGÍA 
 
PRESENTA: 
DALIA NAYELY RANGEL ACOSTA 
 
ASESOR: 
VICTOR MANUEL BAUTISTA DE LUCIO 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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Título. 
"Análisis cuantitativo de las citosinas en la película lagrimal de pacientes con pterigión 
primario, pterigión recidivante y sujetos sanos"  
 
Investigador  responsable,  investigadores  asociados  o  participantes  y  Departamentos  y/o 
instituciones participantes. 
Dalia Nayely Rangel Acosta, Victor Manuel Bautista de Lucio, Dr. Angel Nava Castañeda. 
Fecha probable de inicio y de finalización de la investigación. 
02 mayo del 2012 a 30 julio del 2012. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE 
 
Introducción 
Justificación 
Hipótesis 
Objetivos 
Material y Métodos.  
Diseño del estudio 
Implicaciones éticas 
Muestra 
Variables del estudio 
Análisis estadístico 
Resultados 
Discusión 
Conclusión 
Referencias.  
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Introducción.  
El  pterigión  representa  una  de  las  patologías  de  superficie  ocular más  común  en  países  con 
relativamente alta exposición a la radiación ultravioleta 5, tal como lo es México.  
El pterigión constituye una hiperplasia  fibrovascular de carácter benigno de  la conjuntiva bulbar 
que  invade  la córnea1,2,3. Esta clasificado dentro de  la degeneraciones no  involutivas o tumorales 
epiteliales benignas  corneales.  Se  localiza en  la  conjuntiva bulbar  cerca del  limbo  corneal en el 
área  interpalpebral, a  las 3 o 9 hrs, puede  ser nasal,  temporal, o bipolar. Así  como unilateral o 
bilateral en un 25%3,4.  
La patogénesis todavía no es bien comprendida, se sabe que se origina en el limbo y se desarrolla 
la activación y proliferación de células madre basales limbales epiteliales que migran y disuelven la 
membrana de Bowman1. Histológicamente    consiste en una masa de  tejido  subepitelial que ha 
sufrido degeneración elastótica, llamada así porque las fibras de colagenasa degeneradas se tiñen 
basofílicamente  y  también  positivamente  con  las  tinciones  para  el  tejido  elástico,  pero  no  son 
sensibles  a  la  digestión  por  elastasa,  estos  haces  fibrosos  se  disponen  sobre  un  fondo  de 
degeneración  hialina  1,5,7.  Además  de  infiltración  de  células  inflamatorias  y  acumulo  de matriz 
extracelular anormal compuesta de pro elastina y colágeno5,7. 
La capa de Bowman  se muestra engrosada e  incluso destruida y el epitelio que  lo cubre puede 
mostrar  acantosis,  disqueratosis  y  cambios  de  naturaleza  displásica,  observándose  también 
neoformación  de  vasos  sanguíneos  junto  a    cambios  inflamatorios1,2,4.  Histológicamente  se  ha 
divido en tres tipos 4: 
a. Angiomatoso, en el cual el estroma contiene un número significativo de canales vasculares 
con edema en el espacio intervascular.  
b. Fibroso, en el presenta fibrosis de forma predominante con pocos elementos vasculares. 
c. Mixto, el cual contiene ambos elementos.  
Epidemiológicamente  existe  evidencia  que  sugiere  que  la  exposición  a  la  radiación  UV  (RUV) 
puede ser el desencadenante inicial para el desarrollo de esta lesión (Coronoeo,1993; Ciribei et al., 
1999). Además se ha reconocido a la radiación UV como factor que puede producir mutaciones en 
genes supresores de tumores como p53, así como alteraciones en el   ADN de  las células basales. 
Debido al bloqueo del mecanismo de muerte celular programada,  las mutaciones en otros genes 
puedan  perpetuarse  en  células  basales  limbales  alteradas  4,6,7,8.    Se  ha  visto  además  que  los 
mecanismos de apoptosis y proliferación celular en el tejido de pterigión se encuentran alterados. 
Los  fibroblastos  presentan  características  de  células  transformadas  incluyendo  pérdida  de  la 
heterocigosidad  e  inestabilidad microsatelital,  y  aun más  en  proliferación  de  la  capa  de  tejido 
fibrovascular en pterigiones recurrentes9.  
Se ha mostrado mediante  inmunohistoquímica con anticuerpos contra  triptasa para mastocitos,   
que esta se encuentra en cantidades más elevadas en tejido de pterigión. Esta célula puede ser un 
 
factor en su patogénesis al tener un papel importante en la hipersensibilidad tipo I. Estos tienen la 
propiedad de  liberar productos  altamente  tóxicos  como  la proteína básica mayor  y  la proteína 
catiónica eosinofilica además de radicales libres de oxigeno, eicosanoides, citocinas Th2 y factores 
que  inducen el desprendimiento de células epiteliales y aumento de  la permeabilidad vascular4. 
Los  fibroblastos  también  juegan  un  papel  importante  en  la  recurrencia  y  formación  ya  que 
producen  factores  de  crecimiento  como  el  factor  de  crecimiento  fibroblástico  (bFGF)  y  factor 
transformante ᵦ1 en mastocitos, además promueven  la  formación de capilares  intraepiteliares y 
epitelio del pterigión 1,4,8. 
Recientemente  se  ha  demostrado  la  importancia  de  las  células  epiteliales  en  el  desarrollo  del 
pterigión,  debido  a  que  se mostró  que  este  tipo  de  células  expresan  abundantes  niveles  de 
metaloproteinasas 1,5,6,7.  Lee et al 7 también observaron elevados niveles de MMPs en fibroblastos 
de  pterigión  en  comparación  con  los  fibrobastos  de  conjuntiva  normal.  Las metaloproteinasas 
(MMPs), estas son una familia de endopeptidasas capaces de desnaturalizar la mayor parte de los 
componente de  la matriz extracelular. Se producen  fisiológicamente en pequeñas cantidades en 
fibroblastos  y  células  epiteliales.    Se  dividen  en  cuatro  grupos;  colagenasas,  gelatinasas, 
estromelisinas y MMPs  tipo membrana.   Estas  se  regulan en múltiples niveles  incluyendo en  la 
transcripción, secreción, activación e  inhibición., por  las proteínas  llamadas  inhibidores de  tejido 
de MMPs (TIMPs).   El balance entre  los niveles enzimas activadas y  los TIMPs  libres determina  la 
actividad de las MMPs. El mantenimiento de este equilibrio es esencial, y cualquier alteración en el 
mismo es un determinante critico para la proteólisis e invasión de tejido1,4,5,. 
Además las citocinas y factores de crecimiento tales con  bFGF, factor de crecimiento derivado de 
plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformador (TGF)‐b y factor de necrosis tumoral (TNF)‐
a, se ha localizado en células de pterigión. Por lo tanto no es irracional proponer que ambos tipos 
de células actúan en conjunto para degradar la BL y otras estructuras del tejido conectivo 1. Se han 
reportado un gran número de citocinas proinflamatorias, factores de crecimiento y angiogenicos, 
así  como  sus  receptores  en  los  pterigiones,  los  cuales  actúan  paralelo  en  la  cascada  de 
cicatrización de heridas de la cornea (tabla 1)7,8.  
 
Tabla 1. Factores y citocinas en pterigión.  
Citocina/Factor de 
crecimiento 
Epitelio  Fibroblastos  Endotelio Vascular  Referencias 
Factor de crecimiento 
básico de fibroblastos 
presente  Presente  Presente  Kría et al (1996,1998), 
Powers et al (1997) 
Factor de crecimientode 
tejido conectivo 
Presenta y en todo el 
espesor 
Presente  Presente  Van Setten et al (2003) 
Ligando de heparina EGD  Presente  Ausente  Presente  Nolan et al (2003) 
Interleucina 6  Presente en epitelio 
Ausente en cel basales 
No esta descrito  Presente  Di Girolamo et al. (2002). 
Interleucina 8  Presente en epitelio  
Ausente en células basales 
No esta descrito  Presente  Di Girolamo et al. (2002). 
Factor de crecimiento 
derivado de plaquetas 
Presente  Detectado en tejido y 
también en cultivos de 
fibroblastos de pterigión. 
Presente  Kria et al (1996), 1998) 
Factor de necrosis tumoral 
alfa 
Presente  Presente  No se han reportado 
detalles 
Kria et al (1996,1998) 
Factor de crecimiento  Presente  Detectado en tejido y  Presente  Kria et al (1996,1998) 
 
transfcormador beta  cultivos 
Factor de crecimiento 
vascular endotelial 
Presente  Presente  Presente  Lee et al (2001) 
Marcovich et al (2002) 
Van Setten et al (2003) 
Otros Factores         
Factor de crecimiento 
similar a insulina ligador 
de proteína‐2 
Epitelio basal del pterigión 
y células goblet 
conjuntivales 
Cultivos de fibrobastos de 
pterigión 
Matriz extracelualr 
estromal 
No esta descrito  Solomon et al (2003) 
Factor de celular madre  Tinción no especifica  Presente y mas fuerte en la 
tapa 
No tiñe  Nakagami et al (2000) 
 
A través de ensayos in vitro se han obtenido datos que sugieren que las citocinas pro inflamatorias 
pueden modificar la expresión de los componentes de la matriz extracelular9, aunque la función de 
las citocinas y factores de crecimiento en la patogénesis del pterigión está por establecerse.  
 
Varios estudios han documentado  la expresión de citocinas en el pterigión y cultivos de células 
derivadas del mismo  (Tabla 1)9. Dentro de  las principales citocinas mencionadas en  la  literatura 
encontramos: 
 
La IL‐8 (interleucina 8), es un producto de monocitos activados, fibroblastos y células epiteliales y 
endoteliales.  Es  una  citosina  proinflamatoria,  multifuncional,  con  actividad  angiogénica, 
quimiotactica de neutrófilos y de actividad proliferativa de queratocitos. Se produce en respuesta 
a numerosas citocinas. También ha demostrado inducir la producción de MMPs9.   
 
La  IL‐6  (interleucina 6), es una  citocina pleiotrópica proinflamatoria  sintetizada por  fibroblastos 
células endoteliales y queratinocitos en  respuesta a varias citocinas  incluyendo TNF alfa e  IL‐ 1, 
similar  a  IL‐8,  IL‐6  también  puede  inducir  la  expresión  de  MMPs  9.  Consistente  con  su  rol 
angiogénico, existen evidencias de  la producción de estas  citocinas que puede  ser  inducida por 
radiación UV. Con  relación a esto, Kennedy et al aplicó a  fibroblastos  corneales humanos dosis 
fisiológicas de radiación UV‐B y demostró una expresión significativa de IL‐ 1, IL‐6, IL‐8 y TNF alfa. 
Ansel  demostró  una  aumento  de  la  expresión    de  las mismas  citocinas  en  el  epitelio  corneal 
después de exposición a radiación UV. Estos datos sugieren que esta inducción es mediada por un 
factor proveniente del núcleo (NF‐B). En experimentos similares, la expresión más elevada de IL‐6 
mRNA fue de 2 a 6 horas después de la irradiación por UV‐B en queratinocitos humanos10.  
IL‐1  (interleucina  1),  se  encuentra  normalmente  en  la  piel,  epitelio  y  endotelio  corneal,  se   
compone de un  sistema de  IL‐1ᵅ,  IL‐1ᵦ  y  receptor  agonista de  IL1  y  todos  son  inducidos por  la 
radiación UV. La liberación de la IL‐1 induce la expresión de otras citocinas proinflamatorias como 
IL‐6, IL‐8 y TNF ᵅ de los queratinocitos. Además induce migración celular, expresión de colagenasa 
(MMP‐1) y estringomielina7.  
 
Aunque ya se ha descrito la presencia de citocinas en pterigión no existe reporte alguno del perfil 
de citocinas en lágrima y su  papel en la génesis del mismo esta por determinarse.   
 
 
 
Justificación: 
El pterigión continúa siendo una de las patologías más comunes en nuestro medio, este involucra 
un cuadro de  inflamación crónica, proliferación del tejido conectivo subconjuntival y  la presencia 
de angiogénesis, provocando un crecimiento de tejido elastótico y de la conjuntiva anormal sobre 
la  córnea.  El  aumento  en  su  prevalencia  y  los  costos  derivados  de  su  atención  hacen  que  sea 
considerado  como  un  problema  de  salud  publica.  En  el  entendimiento  de  este  proceso  hay 
múltiples estudios considerando evidencias genéticas, patológicas, ambientales, moleculares, sin 
embargo,  no  se  dilucidado  bien  la  fisiopatología  del  pterigión,  mediante  este  estudio 
contribuiremos en el camino para comprender mejor este proceso  fisiopatológico. Por  lo que el 
análisis  y  comparación  de  las  citocinas  en  lágrima  de  los  pacientes  con  pterigión  primario, 
recidivante podría ayudar a determinar el papel que tienen las citocinas en lágrima en el desarrollo 
del pterigión, así como también podría determinar su posible uso como blanco terapéutico.  
Hipótesis:  
Existe  una  expresión  diferencial  de  citocinas  en  lágrima  de  pacientes  con  pterigión  primario  y 
pterigión recidivante en comparación de  lágrima de pacientes sanos, presentándose un aumento 
significativo  en  la  expresión de  IL‐1,  IL‐6,  IL‐8  y TNF  alfa en  lágrima de pacientes  con pterigión 
recidivantes en comparación con sujetos sanos.  
 
Objetivo general: 
Analizar  los niveles de expresión de  citocinas en  la película  lagrimal de pacientes  con pterigión 
primario y  pterigión recidivante en comparación con sujetos sanos.   
 
Material y Métodos: 
Diseño del estudio  
Estudio Observacional, prospectivo, transversal, comparativo y abierto.  
 
Implicaciones éticas 
La toma de muestra de  lágrima no  implica ningún riesgo anatómico ni visual para el paciente así 
como tampoco es un factor que altere la evolución de su patología ocular.  
 
 
 
Muestra  
Se  tomara mediante capilaridad una muestra de película  lagrimal de 30 pacientes con pterigión 
primario, 15 pacientes con pterigión recidivante y 30 pacientes sanos de control. Se procesara  la 
muestra y medirán las concentraciones de las diferentes citocinas en los tres diferentes grupos se 
procederá al análisis estadístico para valora cuales pueden ser  importantes en al génesis de esta 
patología. 
 
Criterios de inclusión, exclusión y eliminación. 
 
Criterios de inclusión: Pacientes con pterigión primario o recidivante que acepten que se tome una 
muestra de lagrima, y pacientes sanos que acepten la toma de muestra igualmente, ambos sexos, 
mayores de 18 años, cualquier ocupación y lugar de residencia, pterigión de tiempo de evolución 
indeterminado, de topografía nasal, temporal o bilaterales,  los pacientes con pterigión recidivante 
será su primera recidiva.  
 
Criterios de exclusión: pacientes con blefaritis, enfermedades que afecten mucosas y conjuntiva 
(conjuntivitis crónica, Steven  Johnson,  tracoma), enfermedad ocular que  requiera el uso crónico 
de colirios y uso crónico de medicamentos tópicos excepción de lagrimas artificiales.  
 
Criterios de eliminación: muestra insuficiente.  
 
 
Variables del estudio 
   
  Variables  independientes:  lagrima  de  pacientes  con  pterigión  primario,  pterigión 
recidivante, lagrima sana.  
 
Pterigión primario:  
Definición conceptual: hiperplasia  fibrovascular de carácter benigno de  la conjuntiva bulbar que 
invade la córnea.  
Definición  operativa:  presencia  de  vasos  y  tejido  fibroso  sobre  la  superficie  corneal  sin  previa 
resección quirúrgica.  
Tipo de variable: cualitativa 
Medición: nominal.  
 
Pterigión recidivante: 
Definición conceptual: recurrencia de tejido fibrovascular posterior a una cirugía de pterigión en la 
misma zona quirúrgica. 
Definición  operativa:  presencia  de  vasos  y  tejido  fibroso  sobre  la  superficie  corneal  en  el  área 
quirúrgica.   
Tipo de Variable cualitativaMedición: nominal. 
 
Lagrima de sano:  
Definición conceptual: es lágrima de pacientes sin alteraciones en la superficie ocular, ni patología 
que implique un proceso inflamatorio ocular. 
Definición operativa: ausencia de patología o proceso inflamatorio en el globo o superficie ocular.  
Tipo de variable: cualitativa.  
Medición: nominal.  
 
Variables dependientes: Expresión de citosinas en unidades relativas. 
 
Citocinas:  
Definición conceptual: proteínas que  regulan  la  función de  las células que  las   producen u otros 
tipos celulares; son agentes responsables de la comunicación intercelular, inducen la activación de 
receptores  específicos  de  membrana,  funciones  de  proliferación  y  diferenciación  celular, 
quimiotaxis, crecimiento y modulación de la secreción de inmunoglobulinas. Variable cuantitativa, 
ordinal.  
Definición operativa: mediante  la  técnica de microarreglos  (descrita abajo),  se medirá mediante 
unidades relativas la concentración de citocinas en las diferentes muestras.  
Variable: cuantitativa.  
Medición: ordinal.  
 
 
 
Técnica de microarreglos de proteínas.  
 
La técnica de obtención de lagrima es a través de tubos de capilaridad, se aplicara una gota previa 
de  solución  salina,  se  posterior  a  tres  parpadeos,  se  colocara  el  tubo  de  capilaridad  sin  tocar 
bordes palpebrales y se absorbera la lágrima.  
 
Se analizaran un total de 30 muestras de lágrima de pacientes con pterigión primario, 15 muestras 
de pacientes con pterigión recidivante y 30 muestras de pacientes sanos,  por medio del arreglo de 
proteínas humanas de apoptosis (R&D Systems). 
Para  la  purificación  de  proteínas  se  utilizara  el  kit  Ready  prepTM  2‐D  cleanup.  Brevemente,  se 
tomaran 100 µl de  la muestra y se  les agreglaran 300 ml de precipitante, así como 300 µl de co‐
precipitante. Se incubaran a 4°C durante 15 minutos. Se centrifugaran durante 5 minutos a 14000 
rpm.  Se  retiraran  todo  el  sobrenadante,  cuidando  de  no  dispersar  el  botón.  Al  botón  se  le 
agregaran 40 µl de co‐precipitante y  se  incubaran durante 5 minutos en hielo. Se centrifugaran 
durante  5  minutos  a  14000  rpm,  enseguida  se  retirara  el  sobrenadante.  Posteriormente  se 
adicionaran  al  botón  25  µl  de  agua  desionizada.  Se  vortexearan  durante  5‐10  segundos, 
asegurándose de que el botón se dispersara. Se agregaran 1 ml de buffer de  lavado congelado (‐
 
20°C) y se adicionaran 5 µl del aditivo de lavado. Se incubó a ‐20°C durante 60 minutos. Luego, las 
muestras se centrifugaran durante 5 minutos a 14000 rpm. Se retiró el sobrenadante y se secó el 
botón a temperatura ambiente. Por último, se resuspendera el botón el 135 uml de buffer de lisis. 
Las muestras se trataran con un buffer de lisis [20 mM Tris pH 7.5, 1 mM EDTA, 0.15 mM Na Cl, 50 
mM NaF,  4 mM Na3VO4  1%  Triton    X‐100  e  inhibidores de    proteasa  (Roche, Germany)]  y  las 
proteínas  obtenidas  serán  cuantificadas.  Se  incubaran  200 microgramos  de  proteínas  con  los 
arreglos  siguiendo  el  proceso  del  fabricante.  Después    de  la  incubación    y  el  lavado  de  las 
proteínas,  los arreglos se analizaran con quimioluminicencia (GE Healdthcare, Uk), y  los patrones 
serán capturados por medio del  fotodocumentador Dyversity System  (Syngene, UK) y analizados 
con  el  software Gene  Tools  (Syngene, UK).    La  densitometría  del  patrón  será  normalizada  con 
respecto al control interno.  
 
Análisis estadístico 
   
  Se  realizara un análisis de varianza en una vía entre  los grupo A, B y  los  controlas para 
comparar  los  resultados  de  concentración  de  citocina.  Se  considero  valor  de  p<0.05  como 
estadísticamente significativo. Se utilizo el programa GraphPad Prism 5.0.  
Tabla 2 Citocinas a evaluar.  
Coordinador	 Objetivo/Control	 Nomenclatura	alterna		
A1,	A2		 Punto	de	referencia	 ___	
A3,	A4		 C5/C5a	 Complemento	
componente	5/5a		
A5,	A6		 CD40	Ligando	 CD154	
A7,	A8		 G‐CSF		 CSFβ,	CSF‐3	
A9,	A10		 GM‐CSF	 CSFα,	CSF‐2	
A11,	A12		 GROα		 CXCL1	
A13,	A14		 I‐309		 CCL1	
A15,	A16		 sICAM‐1	 CD54	
A17,	A18		 IFN‐γ		 tipo	II	IFN	
A19,	A20		 Punto	de	referencia ___	
B3,	B4		 IL‐1α		 IL‐1F1	
B5,	B6		 IL‐1β		 IL‐1F2	
B7,	B8		 IL‐1ra		 IL‐1F3	
B9,	B10		 IL‐2		 ___	
B11,	B12		 IL‐4		 ___	
B13,	B14		 IL‐5		 ___	
B15,	B16		 IL‐6		 ___	
 
B17,	B18		 IL‐8		 CXCL8	
C3,	C4		 IL‐10		 ___	
C5,	C6		 IL‐12	p70	 ___	
C7,	C8		 IL‐13		 ___	
C9,	C10		 IL‐16		 LCF	
C11,	C12		 IL‐17		 ___	
C13,	C14		 IL‐17E	 ___	
C15,	C16		 IL‐23		 ___	
C17,	C18		 IL‐27		 ___	
	
D3,	D4		 IL‐32α	 ___	
D5,	D6		 IP‐10		 CXCL10	
D7,	D8		 I‐TAC		 CXCL11	
D9,	D10		 MCP‐1	 CCL2	
D11,	D12		 MIF		 GIF,	DER6	
D13,	D14		 MIP‐1α	 CCL3	
D15,	D16		 MIP‐1β	 CCL4	
D17,	D18		 Serpin	E1	 PAI‐1	
E1,	E2		 Punto	de	referencia ___	
E3,	E4		 RANTES	 CCL5	
E5,	E6		 SDF‐1		 CXCL12	
E7,	E8		 TNF‐α	 TNFSF1A	
E9,	E10		 sTREM‐1	 ___	
E19,	E20		 Control	negativo ___	
 
Resultados 
Se  incluyeron un  total de 45 muestras de  lágrimas de pacientes  con pterigión primario  (n=15), 
pterigión  recidivante  (n=15) y  sujetos  sanos  (n=15). El promedio de edad de  cada grupo  fue de 
48.66  para  pterigión  primario,  42.8  para  recidivantes  y  36.06  para  sujetos  sanos.  Las mujeres 
representaron  el  75.5%  y  los  hombres  el  24.5%  de  los  pacientes  estudiados.  Respecto  a  la 
localización  anatómica  del  pterigión  el  87.8%  fueron  de  localización  nasal,  9.09%  localización 
temporal y bilaterales el 6.06%.  
Se  analizó  la expresión de 37  citocinas en  las muestras de  lágrima de  los pacientes de  los  tres 
grupos.  Esta  se  realizó mediante  arreglo  de  proteínas.  Las  citocinas  analizadas  se  encuentran 
descritas en la tabla 1.  
Al analizar y comparar  la expresión de estas citocinas en  las  lágrimas de pterigión primario con 
respecto  a  las  de  los  sujetos  sanos  se  obtuvieron  las  expresiones  relativas  y  se  agruparon  de 
acuerdo a la función de las citocinas (Figura 1) . 
 
En el g
cambio
pterigi
Dentro
sobree
negativ
En  el  g
sobree
En  el  g
signific
Dentro
sobree
dismin
Y por u
no se p
 
grupo de  las c
o  significativo
ón primario. 
o del  grupo d
expresaron  (m
va, ya que su 
grupo  de  Th
expresión (4.5
grupo  de  ant
cativos en la e
o del grupo de
expresión de 
uyo  4.8 vece
ultimo en la f
presento ning
citocinas con
o  en  la  expr
de  las quimio
más  de  2  ve
expresión dis
1,  el  cual  inc
5  veces) de e
tiinflamatoria
expresión.  
e citocinas in
SICAM 1 (6 v
es (figuras 1 y
familia de IL‐
gún cambio si
 función Th2
resión  de  es
ocinas,  se ob
ces);  por  otr
sminuyó más
cluye  IFN‐g, 
sta última int
as  compuesto
flamatorias y
veces más), y
y 2).  
12 e IL 17 co
gnificativo. 
, el cual  inclu
stas  interleuc
bservó que G
ro  lado  IP‐10
 de dos veces
IL1a,  IL1b,  IL
terleucina; el 
o  por  IL‐1ra, 
y de diferenci
 una regulaci
mpuesta por
uye a  IL‐4,  IL‐
cinas  en  las 
RO‐alfa,  IL‐8,
0  y  serpina  p
s (figura 2). 
L32a,  TNFa  e
resto no pres
IL‐2  e  IL10 
iación celular
ión negativa 
r IL‐6, IL‐12p7
‐5 e  IL‐13, no
lágrimas  de
,  I‐TAC, MCP
presentaron 
e  IL‐16  solo  s
sento cambio
no  se  presen
r encontramo
de MIF ya qu
70, IL17, IL17
o se observó 
  pacientes  c
P‐1  y MIP‐1b 
una  regulaci
se  observo  u
os significativ
ntaron  camb
os una  marca
ue su expresi
E, IL‐23, e IL‐
un 
con 
se 
ión 
una 
os.  
ios 
ada 
ión 
‐27 
 
Figura 1
de  lágri
 
Figura 2
Ahora 
recidiv
se agru
. Expresión difer
ma de pacientes
. Expresión difer
al  analizar 
vante con resp
upan a contin
rencias por grup
s sano. 
rencial de citocin
y  comparar 
pecto a las de
nuación (figur
pos de  citocinas 
nas en lágrima d
la  expresió
e los sujetos 
a 3 y 4).  
 
 
 
 
 
de lágrima de p
de pacientes con
n  de  estassanos se obtu
pacientes con pte
n pterigión prima
citocinas  en
uvieron las ex
erigión primario
ario vs lagrima d
n  las  lágrima
xpresiones di
o en comparació
de sujetos sanos
as  de  pterigi
iferenciales q
ón 
s.  
ión 
que 
 
Figura 3
con los s
Figura 4
En el g
32a y (
En las q
las cito
Dentro
al igua
Del  gru
C5/C5a
En el g
mayor 
Por  últ
primar
diferen
En el p
de la IL
En el g
(150 ve
menos
En el g
mas).  
. Expresión difer
sanos.  
. Expresión difer
grupo de Th1
2 veces mas)
quimiocinas s
ocinas no mos
o de las citoci
l que en el gr
upo de  citoc
a (4 veces ma
grupo de  la  f
de IL‐17.  
timo  al  anali
rio con respec
nciales que se
primer grupo 
L‐1b (3 veces 
grupo de qui
eces mas), de
s.  
rupo de citoc
rencial por grup
rencial de citocin
 se encontró
 la IL‐1b. 
se observo un
straron camb
nas antiinflam
upo Th2, don
inas  inflamat
as) y G‐CSF (do
familia de  IL1
izar  y  compa
cto a la de los
e agrupan a co
Th1, se obser
mas).  
miocinas enc
e serpin (8 ve
cinas antiinfla
os de citocinas d
nas en lágrima d
 una sobreex
na expresión 
bios significati
matorias no s
nde tampoco 
torias  y difer
os veces mas
12 e  IL‐17,  so
arar  la  expres
s pacientes co
ontinuación (
rvo una sobre
contramos de
eces) y ya exp
amatorias se p
de lágrima de pa
de pacientes con
xpresión (5 ve
5 veces mas a
ivos. 
se presento n
se presentaro
renciación  ce
).  
olo encontram
sión  de  esta
on pterigión r
(figuras 5 y 6)
eexpresión de
e gran  releva
presión negat
presento una
acientes con pte
n pterigión recid
eces   mas) de
alta de IP10 y
ninguna expre
on cambios im
lular  se obse
mos una expr
s  citocinas  e
recidivante se
). 
e dos interleu
ancia  la  sobre
tiva de  MCP
a sobreexpres
erigión recidivan
ivante versus su
e IL‐16, (4 ve
y 2.5 veces GR
esión diferen
mportantes.  
ervo una  sob
resión difere
en  las  lágrima
e obtuvieron 
ucinas IL‐32a 
e  todo  la exp
P‐1 presentán
sión al doble d
nte en comparac
ujetos sanos.  
eces mas) de 
ROa. El resto 
cial significat
breexpresión 
ncial  seis vec
as  de  pterigi
las expresion
(7 veces mas
presión de  IP
ndose dos vec
de IL10 (2 vec
ción 
IL‐
de 
iva 
de 
ces 
ión 
nes 
s) y 
P10 
ces 
ces 
 
Y  en  e
veces m
En la fa
Y en Th
 
 
Figura 5
con lágr
 
Figura 6
con pter
Discusi
el  grupo de  in
mas), además
amilia de IL12
h2 no se pres
. Expresión difer
ima de paciente
. Expresión difer
rgión primario.  
ión:  
nflamatorias 
s de C5/C5a (
2 e IL17, solo 
ento una exp
rencial por grup
es con pterigión 
rencial de citocin
y diferenciac
5 veces) y GM
se presento u
presión signifi
os de citocinas d
primario. 
nas en lágrima d
ción  celular  l
MCSF (2 veces
una expresión
cativa de algu
de lágrima de pa
de pacientes con
la marcada  s
s).  
n 4 veces may
una interleuc
acientes con pte
n pterigión recid
sobreexpresió
yor de IL17.  
cina.  
erigión recidivan
ivante versus lag
ón de MIF  (2
nte en comparac
grima de pacien
200 
ción 
 
ntes 
 
Se ha visto a través de los diferentes estudios de pterigion que múltiples factores influyen tanto en 
su aparición como desarrollo. Un factor importante para su génesis es también el microambiente 
de  la  superficie  ocular  y  la  lágrima,  que  forma  parte  de  este microambiente.  Como  podemos 
observar en nuestros  resultados  los  factores y citocinas expresados en  lágrima de  los diferentes 
grupos son bastante distintos,  lo que nos sugiere que esta es otra pieza del rompecabezas en  la 
génesis y desarrollo del pterigion.   
En lágrima de pacientes con pterigión primario hubo una expresión estadísticamente significativa 
en  el  grupo  de  quimiocinas  de  la  proteína  quimiotáctica  de  monocitos‐1  (MCP‐1)  también 
conocida  como  CCL2.  Esta  citocina  tiene  actividad  quimiotáctica  para  monocitos  y  basófilos, 
células T de memoria y células dentriticas11,13. Clínicamente ha sido implicada en la patogénesis de 
enfermedades  caracterizadas  por  infiltrados  monociticos  como  psoriasis,  artritis  reumatoide, 
aterosclerosis,  además  es  un  quimioatrayente  de  leucocitos  a  través  de  las  barreras 
hematorretiniana  y  hematoencefalica  pues    ha  sido  implicada  en  procesos  inflamatorios  y 
angioproliferativos  en  cerebro  y  retina12.  Lo  que  nos  hace  pensar  que  también  podría  en  el 
pterigión contribuir de forma importante en el proceso angioproliferativo del pterigión primario. 
Dentro de  este  grupo  también  encontramos  elevada  a  IL‐8,  la  cual  también  actúa  como  factor 
quimiotáctico  de  n<eutrófilos  y  otros  linfocitos,  se  ha  encontrado  en  capas  superficiales  del 
epitelio  del  pterigión  y  es  inducida  por  la  radiación  ultravioleta.  Esta  citocina  es  un  inductor  
directo de  la angiogénesis corneal, puede actuar como un mitogeno y quimiotrayente de células 
endoteliales  vasculares7.  El  quimiotrayente  de  interferón  inducible  de  células  T  alpha  (I‐TAC  o 
CXCL11)  el  cual  es  producido  por  neutrófilos  y  atrocitos  en  respuesta  a  inteferon  gama  en 
combinación con interferón alfa o lipopolisacaridos bacterianos 14. Importante mencionar que este 
factor es inhibido por IL 10 la cual dio mediciones bajas en comparación con IL1 y IL2. La proteína 
inflamatoria del macrófago (MIP), de  la cual existen dos grupo MIP‐1α (CCL3) y MIP1‐ᵦ (CCL4) en 
humanos.  Estas  son  producidas  por macrófagos  y  estimuladas  por  endotoxinas  bacterianas  y 
procesos  inflamatorios, e  incluso virus15. Esta activa a  los granulocitos e  induce  la  liberación de 
citocinas proinflamatorias como  IL‐1, TNF e  IL6.;  la cual se encuentra expresada 6 veces más en 
lágrima  de  pacientes  con  pterigión.  La  IL‐16  la  cual  también  la  encontramos  elevada  es  una 
citocina proinflamatoria, quioatrayente de  linfocitos CD4, mocitos y eosinofilos, esta tambien ha 
sido  implicada  como  inhibidor  de  la  expresión  de  RNAm  viral  del  virus  de  inmunodeficiencia 
humana23  ;el oncogen  regulador de  crecimiento  α  (GROα, CXCL1) es una  citocina  con  actividad 
oncogénica, la cual es un factor importante para la angiogénesis inducida por trombina la cual esta 
tambien altamente relacionada con el factor de crecimiento endotelial (VEGF), encontradose una 
amplia  asociación  de  GRO‐α  en  el  crecimiento,  quimiotaxis  y  metástasis  de  multiples  línea 
tumorales16.; por ultimo en este grupo  la molecula‐1 de adhesión  intercelular  soluble  (sICAM‐1) 
presentó una expresión 6 veces mayor, esta ha relacionado con la angiogénesis y alteraciones en 
el  tejido  conectivo;  incluso  se  ha  relacionado  como  factor  adicional  para  la  formación  de 
vitreoretinopatia  proliferativa17  y  como  un  marcador  de  inflamación  para  pacientes  con 
oftalmopatía de Graves18.  
 
Lo que nos podría hacer pensar que tambien existen alteraciones por lipopolisacaridos bacterianos 
o partículas virales que induscan este péptidos antimicrobianos   y contribuyan a la formación del 
pterigión, sin embargo tambien observamos que encontramos factores proangiogenicos e incluso 
oncogénicos lo que no podría hacer llevar a una hacia rama mas inmunológica y tumoral. 
En  el  grupo  de  lágrima  de  pterigión  recidivante  comparado  con  lágrima  de  pacientes  sanos 
podemos observar  (figura3) que existe una notable diferencia en  la expresión de  las  siguientes 
citocinas: IP‐10 (CXCL‐10) proteína inducida por INFγ  la cual se expresó 5 veces mas en lagrima de 
pacientes  con  pterigión,  esta  proteína  es  quimiotrayente  de monocitos/macrófagos,  células  T, 
células NK y células dendriticas, promueve  la adhesión de células T a células endoteliales,  tiene 
actividad antitumoral y es un inhibidor de angiogénesis. Lo que  nos pudiera estar hablando de un 
mecanismo que intentadisminuir el proceso proliferativo en estos pacientes. En competencia con 
los mecanismos proliferativos representados por  la expresión elevada de GROα, IL‐16, IL32α, y  la 
marcada  sobreexpresión  de  C5/C5α  (las  cuales  son  enzimas  que  participan  en  la  activación  de 
complemento) e  IL 17 expresada 4 veces más,  la cual es un potente mediador de  la  inflamación, 
asociado comúnmente a  reacciones alérgica,  induce citocinas como  IL‐6, G‐CSF  (el cual  también 
esta sobreexpresado en nuestro estudio), GM‐CSF, IL‐1ᵦ, TGF‐ᵦ, TNF‐α, quimiocinas IL‐8, GRO‐α y 
MCP‐1 además de prostaglandinas de muchos  tipos  celulares,  fibroblastos,  células endoteliales, 
células epiteliales, queratinocitos y macrófagos20.  
Ahora el patrón de expresión de citocinas en  lágrima de pacientes con pterigión primario versus 
recidivante nos muestra diferencias muy interesantes (figura 5 y 6). 
La expresión diferencial principal esta dada por MIF la cual se expresa 200 veces más, este factor 
inhibidor de migración de macrófagos es una potente  citocina  con actividad proinflamatoria  ya 
que  tiene  la  capacidad  de  inducir  la  secreción  de  moléculas  como  TNFα,  IFNγ,  IL‐1β,  IL‐6, 
moléculas  de  adhesión,  quimiocinas  y metaloproteinasas  de matriz  (MMPs)21. Asimismo,  se  ha 
comprobado que MIF es capaz de inhibir la apoptosis dependiente de p53 y favorecer la activación 
y proliferación de  células T. Y  con esto  inactivar  la  función anticancerígena de P53 alterando el 
equilibrio de multiplicación y muerte celular, permitiendo así la perpetuación del daño al DNA que 
ocurre  en  los  procesos  inflamatorios  crónicos22.  Esto  nos  esta  hablando  de  una  citocina  que 
bloquea los factores anticancerígenos, y que induce con ello la proliferación celular expresada 200 
veces mas  en  lagrima  de  pacientes  con  pterigión  recidivante  los  que  nos  hace  pensar  que  el 
pterigión  presenta  efectivamente  datos  característicos  de  una  neoplasia.    Se  ha  encontrado 
además una amplia relación en proceso inflamatorio de la artritis reumatoide y MIF, incluso se ha 
postulado a   esta citocina como un blanco terapéutico21. Todo esto además acompañado de una 
activación del complemento con C5/C5a mostrado por una elevación 5 veces mayor y además de 
una  estimulación  de  granulocitos  y  macrofagos    por  el  factor  estimulantes  de  colonias 
granulocitias‐macrofagos  (GMCSF)  el  cual  se  expresa  al  doble.    Dentro  de  este  proceso 
inflamatorio  los  inhibidores  de  proteínas  séricas  (serpina)  también  esta  presente  8  veces más 
aumentando  el  proceso  inflamatorio.  Además  de  IL‐32  expresada  7  veces  mas,  estimula  la 
atracción de macrófagos,  junto  con  la  IL‐17 que  se encuentra 4  veces mas expresada e  IL 10  y 
serpin tambien sobreexpresadas al doble.  
 
Otra ci
antiang
mecan
negativ
de la n
Analiza
citocin
a su ve
células
citocin
TAC, es
cual in
los  linf
forma 
 
 
 
 
 
 
Figura 7
En  el  g
produc
TNFα, 
relacio
células
pero p
círculo
 
  
m
Linfocito 
tocina con un
giogenicas  y
ismos inflam
va de MCP‐1 
eovasculariza
ando el pano
as de los pac
ez tiene una r
s tales como 
as las cuales 
sta ultima la 
duce más I‐TA
focitos  con p
el círculo infl
 
 
 
7. Relación de 
grupo  de  rec
cción de  IL‐16
IL‐8, estas últ
ona con VEGF
s T, células N
or supuesto c
 inflamatorio
macrófago 
na expresión 
  antineoplas
atorios previa
lo cual nos h
ación.   
rama genera
cientes con pt
relación estre
monocitos cé
continuar en
IL‐16. Los ma
AC, y por los 
producen  IL‐1
amatorio en 
quimicionas en
cidivantes  la 
6 por eosinóf
timas dos tam
. Además se o
K, células den
con todo lo p
o (Figura 8). 
MIP‐1ᵦ 
Eosinóf
IL‐16 
importante  
sicas  podemo
amente descr
habla de una 
l podemos o
terigión prim
echa con GRO
élulas t, célul
n proceso infl
acrófagos com
monocitos M
16 que estimu
la lágrima de
n el proceso in
IL  17  juega 
filos y  linfocit
mbién son ind
observo un au
ndríticas, con
previo una ac
MC
Mono
ilo 
es  IP 10 (150
os  pensar  q
ritos. Además
actividad dis
bservar  la ex
ario, iniciamo
Oα. Dentro de
las dendrítica
lamatorio, es
mo tal produc
MCP‐1ᵦ el cual
ula a  los eos
 pterigión pri
nflamatorio en 
un  papel mu
tos T, ademá
ductores de IL
umento de IP
n actividad an
tivación del c
IL‐6 
I
CP 1‐ᵦ 
ocito  S
0 veces mas),
que  esta  tra
s en este grup
sminuida en s
xistencia de u
os con sicam 
el proceso in
as y macrófag
s como la IL‐8
cen MIP‐1ᵦ el 
l es estimulad
sinófilos. Así 
imario (Figura
lagrima de pac
uy  important
ás de G‐CSF,  I
L‐32 y por ult
P‐10 la cual at
ntitumoral e 
complemento
I‐TAC
TNFα 
SICAM
GRO‐α
, la cual por s
atando  de  c
po se observo
sus actividade
una conexión 
la cual induc
flamatorio te
gos como tal
8 la cual tam
 cual también
do por TNFα, 
con  todos es
a 7).  
cientes con pte
e  pues  ella  d
IL‐1ᵦ por mac
imo  GROα q
trae monocito
inhibidor de 
o con C5/C5a
IL‐8 
INFγ 
sus propiedad
ontrarestar 
o una expresi
es de inducci
entre todas 
e a VEGF y es
enemos much
es producien
bién induce a
n induce INFγ
aunado a est
stos  factores 
erigión primar
desencadena
crófagos, TGF
uien a su ves
os, macrófag
la angiogéne
 cerrando así
Fi
q
VEGF 
des 
los 
ión 
ión 
las 
ste 
has 
ndo 
a I‐
γ el 
tos 
se 
io.  
  la 
F‐ᵦ, 
 se 
os, 
esis 
í el 
ibroblastos, 
ueratinocitos 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 8
 
Por últ
previam
cuales 
tambié
mas GR
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 
recidiva
INF‐γ 
8. Relación de 
timo en el gr
mente menc
también  se 
én son  induci
RO‐α, MCP‐1,
9.  Relación  d
ante versus pri
IL‐32 
IP‐1
 
 
citocinas en el
rupo de recid
ionadas  con 
relacionan  c
dos por  la  IL
, GMCSF entr
de  citocinas  e
mario. 
Granulocitos 
TNF
IL‐
10 
 proceso inflam
divantes vs pr
la  expresión
con  IL‐32, M
L‐17  la cual  ju
re otros, cerra
expresadas  di
‐α 
‐8 
IL‐17 
C5/
matorio de lág
rimarios se o
n  importante 
IF  además  in
uega un pape
ando así el cír
iferencialment
MIF
IL‐6 
IL‐1ᵦ 
IFNγ 
/C5α
rima en pacien
observaron  in
de MIF  el  c
nduce  INFγ, 
el crucial pue
rculo inflama
 
te  en  lágrima
IL‐17 
MC
GMCSF
G‐CSF 
IL‐1ᵦ 
TGF‐ᵦ
TNF‐α 
Il‐8
GRO‐α
ntes con pterig
volucradas to
cual  induce  T
IL1‐ᵦ,  IL‐6  qu
es  induce a to
torio (figura 9
a  de  paciente
TG
CP‐1 
gión recidivant
odas  las célu
TNFα  e  IL‐8, 
uienes  a  su  v
odas  las prev
9).  
es  con  pterig
Fᵦ 
GRO 
IL‐16 
VEGF
IL‐32 
e. 
las 
las 
ves 
vias 
ión 
F
 
 
Conclusiones: 
En lágrima de pacientes con pterigión primario encontramos una respuesta inflamatoria mediada 
principalmente  por  quimiocinas  (GRO‐α,  IL‐8,  I‐TAC, MCP‐1, MIP1ᵦ,  IP10,  SERPINA),  lo  que  nos 
sugiere que existe reclutamiento célular de macrófagos, eosinofitos, células T, etc.  
En  lágrima  de  pacientes  con  pterigión  recidivante  la  reacción  inflamatoria  es  mediada 
principalmente por citocinas, lo que nos habla ya de la presencia de células inflamatorias en este 
microambiente.  
Cuando  comparamos  los  dos  patrones  de  lágrima  de  pacientes  con  pterigión  primario  vs 
recidivante observamos la gran sobreexpresión de MIF lo que indica un mediador para perpetuar, 
el proceso inflamatorio y también la sobreexpresión de IP‐10 la cual pensamos intenta compensar 
el proceso inflamatorio y angioproliferativo.  
 
 
 
Anexos:  
Hoja de recolección de datos.  
Consentimiento informado.  
 
Bibliografía. 
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1997;3:659 
 
 
 
 
 
HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS.  
Primarios 
Nombre	del	
paciente	
Edad	 Sexo Localización	del	
pterigion	
Bernardino	Morales	 42  M  Nasal 
Beatriz	Barrera	 53  F  Nasal 
Graciela	Flores	 39  F  Nasal 
Rosa	García	 51  F  Nasal 
Dolores	Padierna	 56  F  Nasal y temporal 
Rosa	Méndez	 47  F  Nasal 
Maria	Lopez	 47  F  Nasal 
Concepción	N.	 39  F  Nasal 
Rosalinda	 38  F  Nasal 
Sixto	 62  M  Nasal y temporal 
Bernal	 42  M  Temporal 
Neri	Jimenez	 54  F  Nasal 
Noralia	 59  F  Nasal 
Melinda	 39  F  Nasal 
Sixto	 62  M  Nasal 
	
  
Recidivantes: 
Alejandro	Escobar	 31	 M Nasal	
José	Luis	Gorostieta	 54  M  Nasal 
Ma	Concepción	 64  F  Nasal 
Carmen	Rivera	 42  F  Nasal 
Araceli	Resendiz	 50  F  Nasal 
Ma	Alberto	
Espinosa	
39  F  Nasal. 
Alejandra	Escobar		 41  F  Temporal. 
Teresa	Sánchez	 40  F  Nasal 
Alejandro	Montes	 39  M  Nasal 
María	Almazar	 42  F  Nasal 
Carmen	Rivera	 44  F  Nasal 
Luciana	Cruz	 46  F  Nasal 
Rosal	Linda	M	 39  F  Nasal 
 
Ma	Amada	 41  F  Nasal 
Jose	Garcia	 30  M  Temporal 
 
Sanos: 
Ana	Paola	 31	 F
Francisco	 36  M 
Daniela	 25  F 
Alfredo	 41  M 
Daniela	 38  F 
Ma	Jose	 57  F 
Francisco	 23  M 
Dalia	 22  F 
Nayely		 45  F 
Vanessa	 25  F 
Aureliano	 25  M 
Sharon	 26  F 
Valeria		 46  F 
Alfredo	 53  M 
Nestor	 48  M 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FORMA DE CONSENTIMIENTO 
 
 
He sido  invitado a participar en el estudio de "Análisis cuantitativo de  las citosinas en  la 
película  lagrimal  de  pacientes  con  pterigión  primario,  pterigión  recidivante  y  sujetos 
sanos"  
Se me ha informado de la naturaleza de mi padecimiento y su evolución.  
El  estudio  consistirá  en  la  toma  de  una  muestra  de  lagrima  mediante  un  tubo  de 
capilaridad. En  la  cual no  se me dañara en ningún  sentido mi ojo dado que no es algo 
invasivo. No recibiré remuneración ninguna y estaré en  libertad de retirarme del estudio 
cuando así lo decida. Toda la información que se recabe será confidencial, a menos que el 
paciente  lo  solicite  sus  datos  estos  se  le  proporcionaran.  El  protocolo  corresponde  al 
Instituto de Oftalmología Conde de Valenciana, a cargo de  la Dra. Nayely Rangel Acosta. 
Ubicado en Chimalpopoca 14 colonia obrera, Teléfono 54421700. El instituto solo cubrirá 
los costos del material para la toma de muestra de lagrima.  
 
Acepto participar en el estudio.  
 
 
Firma del paciente:  
 
 
 
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