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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN CENTRO MÉDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” INSTITUTO DE SEGURIDAD Y SERVICIOS SOCIALES DE LOS TRABAJADORES DEL ESTADO (ISSSTE) Análisis Retrospectivo de la Evolución Clínica de Pacientes con Carcinoma Epidermoide de Laringe en el Centro Médico Nacional “20 de Noviembre”. TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN: OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO PRESENTA: DRA. RUIZ SOTO LAURA YANELLI DIRECTOR DE TESIS: DR. MATSUHARU AKAKI CABALLERO OTORRINOLARINGOLOGÍA Y CIRUGÍA DE CABEZA Y CUELLO CENTRO MÉDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” CIUDAD DE MÉXICO 2016 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 ________________________________ Dra. Aura Argentina Erazo Valle Solís Subdirectora de Enseñanza e Investigación del Centro Médico Nacional ―20 de Noviembre‖ ISSSTE _______________________________ Dra. Nora Rosas Zúñiga Profesor Titular de la Especialidad de Otorrinolaringología en el Centro Médico Nacional ―20 de Noviembre‖ ISSSTE __________________________________ Dr. Matsuharu Akaki Caballero Director de Tesis Profesor titular de Pregrado y Posgrado de Otorrinolaringología por la Universidad Nacional Autónoma de México. Médico adscrito del servicio de Otorrinolaringología del Centro Médico Nacional ―20 de Noviembre‖ ISSSTE _______________________ Dra. Ruiz Soto Laura Yanelli Tesista Residente de Cuarto año del Servicio de Otorrinolaringología del Centro Médico Nacional ―20 de Noviembre‖ ISSSTE 4 ÍNDICE I. Introducción 6 II. Marco Teórico 6 III. Planteamiento del problema 42 IV. Justificación 42 V. Objetivo general 44 VI. Objetivos específicos 44 VII. Diseño del estudio 45 VIII. Resultados 52 IX. Discusión 66 X. Conclusiones 69 XI. Fuentes de información 70 . 5 A mi Familia. 6 I. Introducción El Cáncer de Laringe representa la neoplasia maligna más común de las vías aerodigestivas. Es una neoplasia sujeta a considerable interés debido a que el tratamiento tradicional en etapas avanzadas suele asociarse a la resección total de la laringe con la pérdida subsecuente de la fonación. Considerables esfuerzos han sido realizados para desarrollar estrategias dirigidas a la conservación del órgano y sus funciones. Destacan las combinaciones de quimioterapia y radioterapia y la cirugía conservadora abierta y por vía endoscópica con láser de CO2. II. Marco teórico Se calcula su incidencia en aproximadamente 9.000 nuevos casos en EE.UU en el 2002 y 120.000 casos nuevos en el mundo cada año; destacando una mayor incidencia en hombres teniendo al tabaco y al alcohol uno de los principales factores de riesgo. En la gran mayoría de los casos corresponde al tipo epidermoide (más del 95%), preferentemente en la glotis y su presentación en estadios iniciales de la enfermedad es cerca de 3 de cada 4 casos. 24 El cáncer de la laringe representa el 42% de las neoplasias malignas de las vías respiratoria superior, pero solo el 1% de la totalidad de las neoplasias malignas. Es de considerable interés, debido a que su tratamiento se ha asociado a importantes secuelas que deterioran significativamente la calidad de vida. ¹ Esta patología supone en torno al 1-2% de todos los tumores diagnosticados a nivel mundial, siendo más frecuente en el sexo masculino a partir 7 de los 35 años con incidencia máxima: 55-65 años. Según datos de la Organización Mundial de la Salud, el cáncer en esta localización ocupa el undécimo lugar en el orden de todas las localizaciones posibles. La supervivencia global a 5 años en los pacientes diagnosticados con cáncer de laringe en Europa entre 1995 y 1999 fue solamente del 55%. En los Estados Unidos esa cifra se ha estimado al 52 %. Aunque los enfoques de tratamiento alternativos han evolucionado durante las últimas dos décadas, hay controversia en estas opciones terapéuticas, en particular en el caso de cáncer de laringe estadio avanzado; se ha sugerido que el amplio uso de quimioterapia como preferencia a laringotomía total ha llevado a una caída concomitante en la supervivencia.² Etiología El cáncer glótico o de cuerdas vocales representa aproximadamente dos tercios de todos los cánceres de laringe. La mayoría de los cánceres de las cuerdas vocales se presentan en los dos tercios anteriores de las cuerdas con un pequeño porcentaje en desarrollo en la comisura posterior. La disfonía es con frecuencia el motivo de consulta tiende a ocurrir relativamente pronto en el curso de la enfermedad por lo que tiende a diagnosticarse en etapa más temprana que otros tipos de cáncer de cabeza y cuello. 9 Los tumores primarios subglóticos son poco comunes son generalmente asintomáticos, algunas veces puede presentarse con disfonía, disnea o estridor. La diseminación 8 extralaríngea directa es común. Por estas razones la supervivencia es más baja que la observada para los tumores en otros subsitios de la laringe, con sobrevida a cinco años libre de enfermedad y supervivencia global de 71% -86 % para la enfermedad en estadio I y del 42 – 50% para la enfermedad en estadio II. 8 Ya que los cánceres subglóticos tienen altas tasas de recidiva local y supervivencia pobres en comparación con las lesiones que afectan la laringe supraglótica y glótica, el tratamiento de estos cánceres es agresivo. El tratamiento quirúrgico inicial consiste de una laringectomía total o parcial para casos seleccionados. Además, se llevan a cabo tiroidectomía y disección de los ganglios paratraqueales bilateral. 8 Los cánceres supraglóticos constituyen alrededor de un tercio de los cánceres de laringe, son más agresivos que los cánceres de glotis. Los pacientes con cáncer de laringe supraglótica típicamente se presentan con enfermedad avanzada, que se manifiesta por signos de obstrucción de las vías respiratorias (estridor o disnea de esfuerzo) disfagia y dolor, así como adenopatía palpables. 9 El Carcinoma Epidermoide de laringe es una enfermedad multifactorial en la que intervienen el consumo de tabaco y de alcohol, los carcinógenos ambientales, el estatus socioeconómico, así como factores alimentarios y genéticos. 9 Factores de riesgo Tabaco: Constituye el factor de riesgo principal para los carcinomas laríngeos. El humo del tabaco contiene más de 30 agentes carcinógenos, como los hidrocarburos policíclicos y las nitrosaminas. El riesgo es dependiente de la dosis. Un paciente que fume 40 cigarrillos diarios tiene un riesgo 13 veces superior de fallecer por cáncer de laringe que un no fumador. Un fumador de 20 cigarrillos diarios tiene un riesgo 9 veces mayor de desarrollar un carcinoma, con independencia de su consumo de alcohol. Un paciente que siga fumando después de un carcinoma laríngeo controlado a los 3 años tiene un riesgo 7 veces superior dedesarrollar un segundo carcinoma. Por último, existe un posible papel etiológico del tabaquismo pasivo. 13 Alcohol: El consumo de alcohol es un factor de riesgo independiente del tabaquismo para los carcinomas laríngeos. Actuaría como carcinógeno local y general. A nivel de la laringe, la supraglotis es la localización preferente de origen, lo que se relaciona probablemente con el contacto directo con el alcohol. 14 Infecciosos: otro factor de riesgo importante de padecer lesiones precancerosas es el virus del papiloma humano (VPH), en especial 6, 11, 16 y 18 tratándose de la laringe. Las proteínas E6 y E7 de este virus producen una degradación del gen supresor tumoral p53. 15 La asociación de un carcinoma laríngeo con el virus VPH se ha demostrado desde hace más de 30 años. Las secuencias virales de VPH de tipos 16 y 33 se han detectado en el ADN de las células tumorales de la laringe mediante PCR en el 40% de los casos. El virus VPH 11 10 se detecta en el 25% de las laringes humanas sanas. Aunque parece existir una relación etiológica entre VPH oncógenos y carcinoma laríngeo, la relación pronóstica aún no está clara. 14 Locales: En la actualidad el reflujo gastroesofágico y laringofaríngeo se han relacionado de manera importante con el cáncer laríngeo y las lesiones precancerosas, en un estudio de Vaezi y colaboradores demostraron que esta enfermedad incrementa, hasta dos veces más, el riesgo de padecer cáncer laríngeo. 15 El reflujo gastroesofágico suele asociarse a una laringitis crónica y al incremento de la incidencia de los carcinomas de laringe, sobre todo de los dos tercios anteriores del plano glótico. 14 Genéticos: En la actualidad se acepta que las lesiones precancerosas se originan a partir de una acumulación progresiva de alteraciones genéticas que producen una selección de pobla- ción de células clónales transformadas. Las alteraciones moleculares que originan lesiones precancerosas pueden ser causadas por grandes translocaciones, deleciones y amplificaciones cromosómicas, como las encontradas en leucemias o linfomas. Diversos estudios en lesiones premalignas laríngeas han demostrado aneuploidía. Se han encontrado deleciones cromosómicas en 3p, 5q, 8p, 9p, 18q y 21q y áreas de pérdidas cromosómicas en 3q, 5p, 7p, 8q y 11q. La pérdida genética más frecuente ocurre en el cromosoma 9p21 y otros sitios importantes son el cromosoma 17p13, p16 el gen supresor tumoral p53 y la amplificación del protooncogén 11q13, todos estos relacionados con la generación de lesiones precancerosas e invasivas. 15 11 Profesionales: Los trabajadores expuestos a las micropartículas de amianto y de metales, productos de combustión del diésel, a humos de ácido sulfúrico, de alquitranes o de otros agentes orgánicos e inorgánicos pueden tener un riesgo mayor de cáncer de la laringe. Los trabajadores de la madera también tienen un riesgo más alto. 14 Dietéticos: Se demostró que existe una deficiencia de folatos estadística significativa en pacientes con cáncer de laringe y lesiones premalignas de la misma, así como un incremento en las concentraciones de homocisteína, después de haber medido las cifras de estos elementos en 144 pacientes con cáncer de cabeza y cuello y 40 con leucoplaquia. 15 Lesiones premalignas: son alteraciones morfológicas del epitelio que la recubre con probabilidad de degeneración en carcinoma de la mucosa circundante. En 1963 Norris y Pearle propusieron una clasificación clínica: lesión lisa (hiperqueratosis) y con relieve (leucoplaquia); y una histológica: hiperqueratosis (sin atipia celular) y leucoplaquia (con atipia celular). 14 La transformación carcinomatosa de eritroplaquia y leucoplaquia osilla del 1 al 15%, dependiendo del estadio de la displasia. Estas lesiones aparecen en el 67% de los casos. Una leucoplaquia pocas veces aparece ulcerada (6% de los casos) o asociada a una eritroplaquia (15% de los casos). Una hiperqueratosis asociada a una displasia leve, moderada o grave evoluciona a un carcinoma laríngeo a los 5 años en el 5.5%, 22.5% y 28% de los casos, respectivamente. 15 12 Patogenia El agente causal más importante es el tabaco que produce hiperplasia epitelial, metaplasia escamosa, edema e inflamación crónica de la submucosa. El alcohol potencia los efectos del tabaco. Un 10-15% de los tumores glóticos se desarrollan en el contexto de una laringitis crónica, a partir de leucoplaquias o eritroplaquias en el borde libre de la cuerda vocal. La histopatología de estas lesiones muestra en un 30-40% de los casos una NIE, antiguamente llamadas displasia. Algunas de estas NIE se abren paso a través de la membrana basal, gracias a las proteasas producidas por las células tumorales, transformándose en un carcinoma microinvasor. El riesgo de progresar a un carcinoma invasor aumenta a mayor grado de la NIE. En ese momento, el tumor avanza sin mayores obstáculos a través del espacio laríngeo de Reinke y crece a lo largo del margen cordal hacia la comisura anterior. La glotis es bastante resistente a la diseminación tumoral gracias a una serie de barreras anatómicas, por lo cual la enfermedad se mantiene confinada a la laringe por un período relativamente largo. En etapas más avanzadas, el carcinoma puede transponer la línea media al sobrepasar el tendón de la comisura anterior y eventualmente invade en profundidad al músculo tiroaritenoídeo, resultando en fijación cordal. 13 El carcinoma glótico precoz rara vez da metástasis regionales a los ganglios linfáticos del cuello, dada la ausencia de vasos linfáticos en las cuerdas vocales. Sin embargo, en casos en que se ha producido una fijación cordal o la extensión a subglotis a través del cono elástico, es frecuente la diseminación a ganglios cervicales y paratraqueales. El tumor puede extenderse a través de la membrana cricotiroídea hacia los tejidos blandos del cuello, o a través del ventrículo laríngeo hacia el espacio paraglótico, desde donde puede avanzar con facilidad hacia la supraglotis. 14 Anatomía Tumores glóticos Con frecuencia empiezan en el borde libre de la cuerda vocal. El tumor interfiere la biomecánica de la cuerda al fonar y produce disfonía o acentúa la disfonía preexistente. Progresa infiltrando la cuerda vocal, lo que limita aún más la vibración. Si infiltra el músculo vocal puede provocar paresia de la cuerda y si la infiltración progresa, fijación de la misma. El tumor puede crecer hacia la comisura anterior y la cuerda opuesta, así como afectar la región subglótica y raramente en la comisura posterior. Existe una dehiscencia de pericondrio interno en la zona donde el ligamento de las cuerdas vocales se inserta en el cartílago tiroides (comisura anterior) que puede facilitar que tumores glóticos T1, infiltren el cartílago y pasen directamente a ser T4 si destruyen el espesor del mismo. La comisura anterior es una banda de tejido fibroso barrera anatómica con 1mm de ancho y 10 mm de longitud. La cual carece de pericondrio en su unión al cartílago. 14 Tumores Supraglóticos Inicialmente suelen ser asintomáticos o producen síntomas inespecíficos. Suelen comenzar con parestesias, sensación de cuerpo extraño, picores, tos irritativa, odinofagia leve. En la supraglotis abundan los vasos linfáticos y los tumores pueden presentar adenopatías metastásicas en ambos lados del cuello. El 40% de los casos presentan adenopatías en el momento del diagnóstico. Las estructuras supraglóticas presentan abundantes linfáticos submucosos. A través de la epiglotis hay túneles o canales que contienen linfáticos, venas y arterias. Estas aperturas permiten la extensión directa o embolica del tumor anteriormente hacia el espacio preepiglótico. Estos tumores también se puede extender hacia inferior en forma mucosa superficial, o bien a través del espacio paraglótico;sin embargo, más frecuente es su extensión a sitios adyacentes extralaríngeos como la base de lengua, vallécula, seno piriforme y región postcricoídea. El carcinoma supraglótico da metástasis ganglionares cervicales precoces, las que pueden ser ipsilaterales y contralaterales. Tanto en el carcinoma glótico como en el supraglótico, la diseminación a distancia es infrecuente al momento del diagnóstico y se observa en casos de enfermedad avanzada, recidiva o tras un tiempo variable de seguimiento. Los sitios más frecuentes de metástasis son pulmones, huesos e hígado. 12 15 Tumores subglóticos Son los tumores laríngeos más infrecuentes (2%). Tras un periodo asintomático producen disnea. Las metástasis ganglionares son frecuentes (30%) en cadenas recurrenciales bilaterales y ganglios pretraqueales. Tumores transglóticos Es una variedad clínica que comienza en la comisura anterior y/o en el ventrículo laríngeo y que afectando al espacio paraglótico, infiltra los tres pisos de la laringe, con afectación frecuente del cartílago tiroides. Al principio apenas da síntomas, pero tiene una evolución agresiva y rápida con metástasis ganglionares frecuentes. Desde el punto de vista oncológico es fundamental conocer las barreras de naturales diseminación y dos espacios laríngeos: el preepiglótico y el paraglótico. (Fig. 1). Barreras para diseminación: Cartílagos laríngeos. 1. Ligamento hioepiglótico. 2. Membrana tirohioidea. 3. Membrana cuadrangular. 4. Cono elástico. 5. Comisura anterior. 6. Membrana cricotiroidea. 16 El espacio preepiglótico, considerando una sección sagital de la laringe tiene forma triangular. Su límite anterior es la membrana tirohioidea y la cara posterior del cartílago tiroides supraglótico. Su límite posterior es la cara anterior de la epiglotis. El límite superior es la membrana hioepiglótica. El vértice inferior de este triángulo es la unión del ligamento epiglótico al tiroides. Este espacio está abierto lateralmente hacia el espacio paraglótico. El espacio paraglótico está limitado antero lateralmente por la cara interna del cartílago tiroides, el límite medial es la lámina cuadrangular por arriba y el cono elástico por abajo, el límite dorsal es la mucosa del seno piriforme y por delante se continúa con el espacio preepiglótico. La importancia del espacio paraglótico radica en que un tumor que accede a él (por ejemplo un tumor nacido en el ventrículo) puede hacerse transglótico (afectando los tres pisos de la laringe), sin aflorar a la endolaringe. Tumores que afectan a este espacio pueden hacerse extralaríngeos a través de la membrana cricotiroidea. Fig.1. (A) Espacio preepiglótico (B) Espacio paraglótico. 17 Manifestaciones clínicas El cáncer de laringe presenta distintos síntomas en función de su localización y evolución y el pronóstico varía en función de la localización por lo que podemos considerar que los cánceres supraglótico, glótico y subglótico constituyen enfermedades distintas entre sí. Los síntomas más frecuentes de un carcinoma laríngeo son: disfonía, disnea, disfagia, pero también unas simples molestias faríngeas, odinofagia asociada o no a otalgia, tumefacción latero cervical o hemoptisis, entre los cuales podemos considerar los siguientes puntos: -La disfonía es un síntoma precoz de un carcinoma glótico, pero es más tardía para los carcinomas supraglóticos o subglóticos. -La disfagia suele asociarse a un carcinoma supraglótico y la odinofagia a la afectación de la de la hipofaringe o de la base de la lengua. -La hemoptisis no es excepcional y se relaciona con ulceración y hemorragia de un tumor exofítico. -La disnea, asociada en ocasiones a estridor, se observa en los tumores obstructivos o con parálisis laríngea. -Una tumefacción latero cervical corresponde casi siempre a una adenopatía cervical metastásica. Puede deberse también a la extensión directa del tumor a los tejidos blandos cervicales. La palpación de las áreas ganglionares cervicales se acompaña de la de los cartílagos laríngeos y de las membranas laríngeas en busca de dolor o de induración. 18 Diagnóstico El diagnóstico se debe concretar en dos aspectos; uno confirmar la naturaleza de la lesión (posiblemente un carcinoma epidermoide) y dos conocer su extensión locorregional. La exploración la laringe se realiza mediante laringoscopia directa, indirecta o mediante nasofibroscopía laríngea. Hay que realizar una valoración de puntos críticos como: comisura anterior, apófisis vocal, base de lengua, subglotis y ventrículos, valorar la movilidad (abducción / aducción) de las cuerdas vocales. Hay que observar el aspecto macroscópico del tumor, su extensión superficial y la movilidad de las cuerdas vocales, que debe distinguirse de la de los aritenoides. Mediante la exploración estroboscópica se estudia la calidad vibratoria de la mucosa del plano glótico, precisando una posible infiltración de una lesión de pequeño tamaño. Para el estudio de la laringe propiamente dicha pueden utilizarse ópticas rígidas de distintas angulaciones (70◦) que permiten definir los límites superficiales de una lesión; también se puede realizar la palpación del pliegue vocal, de la banda ventricular, así como el despliegue del ventrículo mediante microinstrumentos en busca de una infiltración lesional. 14 Hallazgos en laringoscopia Diagnóstica El cáncer de laringe se presenta macroscópicamente en 3 formas fundamentales: exofítico, ulcerado o infiltrantes. A veces presentan combinaciones de estas tres apariencias 19 macroscópicas (Fig. 2). Podemos observar lesiones coexistentes como pólipos, laringocele, enfermedad por reflujo faringolaríngeo, entre otras. Los carcinomas más diferenciados suelen aparecer en glotis, mientras que los indiferenciados predominan en supraglotis. Fig.2. (A) Carcinoma glótico izquierdo (B) Carcinoma de la cara laríngea de la epiglotis y del pliegue aritenoepiglótico izquierdo (C) Carcinoma glótico y subglótico derecho con reducción de la movilidad cordal. 14 Exofítico: crece hacia la luz laríngea en aspecto de coliflor. Se da sobre todo en epiglotis. Ulcerada: Es más agresiva, crece infiltrado a profundidad, lesión crateriforme con borde prominente. Sobre todo en supraglotis. Infiltrante: crece en profundidad, pero por debajo de la mucosa que se presenta de aspecto normal. Ulcero-Infiltrante: forma mixta donde el tumor infiltrante surge en tumores ulcerados. 20 Al momento de la laringoscopia diagnostica hay que evaluar detenidamente los sitios y subsitios anatómicos afectados y describir la apariencia macroscópica y si es que observamos alguna lesión coexistente para lograr su estatificación (Fig. 3.). Es indispensable realizar un estudio complementario con pruebas de imagen para completar valoración en estadios avanzados. La TC es la prueba de imagen de referencia más habitual para la evaluación de los carcinomas laríngeos en el análisis de las áreas ganglionares cervicales. La RM suele desempeñar un papel menor en la evaluación de los carcinomas laríngeos, pues no aporta verdaderos beneficios respecto a la TC. Fig.3. Modelo para cáncer de laríngeo. 16 21 Clasificación por Estadios El sistema TNM se basa en una evaluación diagnóstica de la extensión de la enfermedad y se clasifica de acuerdo con el compromiso de las porciones supraglótica, glótica y subglótica de la laringe. El estadio se relaciona con el sitio de la lesión y con una estimación clínica de su extensión sin tener en cuenta otros aspectos que pueden influir en el pronóstico y supervivencia como la inmunocompetencia del paciente, comorbilidad, diseminación histológica real, duración de los síntomas y rapidez del crecimiento. Para estadificar los tumoresdebemos conocer el sistema de clasificación TNM y el estadiaje que establecen la AJCC en su 7ª Edición y el reagrupamiento por estadios de la UICC que constituyen un indicador pronóstico para cada paciente y una guía de las indicaciones terapéuticas. Clasificación TNM para cáncer de laringe UICC / AJCC, 2010. (Cuadros. 1.1 al 1.7). Cuadro 1.1 Sitios y Subsitios anatómicos de la Laringe Sitio Subsitio Supraglotis Epiglotis suprahioidea, epiglotis infrahioidea. Pliegues ariepigoticos derecho e izquierdo (cara laríngea). Aritenoides derecha e izquierda. Bandas ventriculares derecha e izquierda. Glotis Cuerda vocal derecha e izquierda (incluye comisura anterior y posterior). Subglotis Sin subsitios definidos. 22 Clasificación T (tamaño del tumor) Tx: No se puede evidenciar el tumor primario. T0: no se evidencia tumor primario. Tis: carcinoma In Situ. Cuadro 1.2 Estadio T carcinomas glóticos T1: tumor limitado al plano glótico móvil (puede alcanzar la comisura anterior o posterior) T1a: tumor limitado a una cuerda vocal T1b: tumor que afecta a las dos cuerdas vocales T2: tumor extendido a la supraglotis y/o a la subglotis y/o con movilidad alterada T3: tumor limitado a la laringe con cuerda vocal fija, que invade el espacio paraglótico o erosiona mínimamente el cartílago tiroides. T4: T4a tumor extendido al cartílago tiroides y/o tejidos extralaringeos (tráquea, glándula tiroides) T4b tumor que invade el espacio prevertebral, mediastino o carótida interna. Cuadro 1.3 Estadio T carcinomas supraglótico T1: tumor limitado a una localización supraglótica con movilidad normal T2: tumor extendido a la mucosa de más de un subsitio supraglótico, glótico o extra glótico (base de lengua, vallécula, pared interna del seno piriforme) con movilidad normal. T3: tumor limitado a la laringe con cuerda vocal fija y/o afectación de la región retrocricoidea y/o del espacio preepiglótico, paraglótico y/o erosión mínima (pericondrio interno) del cartílago tiroides. T4: T4a, invasión al cartílago y/o estructuras extra laríngeas(tráquea, músculos infrahioideos, glándula tiroides o esófago) T4b tumor que invade el espacio prevertebral, mediastino o carótida interna 23 Cuadro 1.4 Estadios T carcinoma subglótico T1: tumor limitado a la subglotis. T2: tumor extendido al plano glótico, con movilidad cordal alterada o normal. T3: tumor limitado a la laringe con fijación de la cuerda vocal. T4: T4a, tumor extendido a los cartílagos cricoides o tiroides y/o fuera de la laringe (tráquea, músculos infrahioideos, glándula tiroides o esófago). T4b: tumor que invade el espacio prevertebral, mediastino o carótida interna. Cuadro 1.5 Estadios N adenopatía cervical Nx: adenopatía cervical que no puede ser evaluada. N0: ausencia de adenopatía cervical. N1: adenopatía cervical única homolateral <3cm de diámetro. N2: adenopatía cervical de 3-6cm. N2a: adenopatía. N2c: adenopatías cervicales múltiples controlaterales o bilaterales. N3: adenopatía cervical de más de 6 cm de diámetro mayor. 24 Anatomía Patológica El carcinoma de células escamosas se origina en áreas de epitelio escamoso de la mucosa o bien en áreas de metaplasia escamosa dentro de zonas de epitelio respiratorio. Las zonas de transición epitelial son: repliegues ariepigloticos, espacio interaritenoideo y borde superior Cuadro 1.6 Estadio M metástasis a distancia Mx: las metástasis a distancia no se pueden evaluar. M0: ausencia de metástasis a distancia. M1: presencia de metástasis a distancia. Cuadro 1.7 Clasificación por grupos de estadios Estadio 0 Tis N0 M0 Estadio I T1 N0 M0 Estadio II T2 N0 M0 Estadio III T1,T2 N1 M0 T3 N0 M0 Estadio IVa T1,T2,T3 N2 M0 T4a N0,N1,N2 M0 Estadio IVb T4 cualquier N M0 Cualquier T N3 M0 Estadio IVc Cualquier T Cualquier N M1 25 e interno de la CV. Macroscópicamente, el tumor puede ser vegetante, infiltrante, ulcerado o mixto. La mayoría de los canceres de la laringe son Carcinoma de células escamosas (89-95%), Carcinoma Verrucoso (4%) y resto 6% (sarcomas diversos). Existen otros carcinomas derivados del epitelio menos frecuentes: carcinoma basaloide, sarcomatoide, carcinoma papilar de células escamosas, carcinoma adenoescamoso, carcinoma linfoepitelial y carcinoma indiferenciado. A nivel microscópico el CCS tiene una diferenciación escamosa con una queratinización variable que crece e infiltra los tejidos, esta infiltración se produce por la ruptura de la membrana basal y su crecimiento en los tejidos subyacentes. En función al grado de maduración celular se clasifica en poco, moderado o bien diferenciados. Los poco diferenciados, son más agresivos, pero más sensibles a la quimioterapia y radioterapia. Histológicamente, se observa en las muestras de CCS grado un número variable de perlas de queratina dispersos por todo el tejido, así como queratinización intracelular aislada. También observamos células en apoptosis dispersadas a través de la condensación que muestra tumoral del citoplasma y apoptosis. El pleomorfismo celular varía entre el tamaño de leve a moderada. 26 El Grado I de CCS o bien diferenciado (figura. 4.) es similar al epitelio plano estratificado normal, da lugar a la formación de perlas de queratina, tanto en la superficie del tumor como en el interior de los nidos neoplásicos, es fácilmente reconocible por la formación de estas perlas. 10 Fig. 4 CCS grado I(A) Micrografía muestra la presencia de perlas de queratina difusa(CP)(HE, bar=100 μm), (B)Micrografía muestra apoptosis celular con condensación citoplasmática(flecha)y(*)(HE, bar = 10 μm). 10 En Grado II de CCS (figura. 5.) se observa un menor número de perlas de queratina y una mayor invasión del tejido conectivo por las células tumorales. Mitosis frecuentes con mayor atipia. Las células apoptóticas con la condensación del citoplasma y apoptosis están presentes en todo el tejido tumoral, pero en menor medida que en el Grado I de CCS. 10 27 Fig. 5 CCS grado II. (A)Micrografía con presencia de apoptosis celular (*) y condensación citoplasmática (flechas). (B) Tejido conectivo con infiltración por células tumorales (HE, bar = 10 μm). 10 En el Grado III de CCS (figura.6.) lo más dominante es el pleomorfismo y la presencia de células atípicas, se observan los núcleos con aumento de tamaño, hipercromatismo nuclear y aumento de la relación núcleo / citoplasma. Las células muestran una pérdida de la cohesión, con invasión al tejido conjuntivo y también a zonas más profundas, tales como el músculo y los tejidos glandulares. Prácticamente no se observa ninguna célula con queratinización intracelular,no se observan de perlas de queratina, pocas células en apoptosis y condensación del citoplasma. 10 Fig. 6. CCS grado III. Micrografía con presencia de pocas células en apoptosis con condensación citoplasmática (flecha) apoptosis (*) (HE, bar = 10 μm) . 10 A 28 Tratamiento Tiene como objetivo principal la curación definitiva de la enfermedad preservando en la medida de lo posible la función laríngea. Hay que valorar la histología del tumor, sitio de origen, estadio (T, N, M). La cirugía y radioterapia han sido las modalidades más importantes en el tratamiento de los estadio I y II y en estadios avanzados la utilización de terapias combinadas. Etapa Clínica Temprana I-II Los pacientes con cáncer de laringe temprano deben ser tratados con la intención de preservar la laringe y minimizar la morbilidad del tratamiento. La laringe realiza tres funciones vitales: mantenimiento de la permeabilidad de la vía aérea, la oclusión de la vía aérea durante la fase faríngea de la deglución y la producción de la voz. El tratamiento óptimo maximiza estos resultados funcionales y la supervivencia. Un cáncer glótico temprano es un carcinoma invasor confinado a la cuerda verdadera, aunque tiene cierta capacidad de producir metástasis a ganglios linfáticos y a distancia. El término engloba las lesiones Tis, T1 y T2. Los tumores avanzados representan el 67.5% de las neoplasias malignas. 29 Hasta hace aproximadamente una década, la radioterapia fue la primera opción de tratamiento para los pacientes con cáncer de glotis temprano. Actualmente ha sido ampliamente aceptado que para estas etapas tempranas la cirugía endoscópica con láser CO2. Las tasas de curación son los criterios principales en la determinación del tratamiento de elección. Ya que ambas modalidades de tratamiento proporcionan un buen control local de aproximadamente 90%, otros criterios se vuelven importantes en la determinación del primer tratamiento de elección. Tanto la RT y la cirugía de preservación laríngea tienen una alta proporción de curación en pacientes con enfermedad en estadio temprano. La tasa de supervivencia a cinco años con ambos enfoques está por encima del 90% para la enfermedad en estadio I y alrededor del 80% para los tumores en estadio II con base en estudios de observación. Uno de los criterios para considerar el primer tratamiento de elección es el hecho que la radioterapia se puede emplear sólo una vez en la misma zona, mientras que la cirugía con láser CO2 se puede realizar en varias ocasiones. Además, la radioterapia, requiere de un periodo mucho más largo de tratamiento y recuperación en comparación con la cirugía láser CO2. Por lo tanto, en la toma de decisiones compartida en la práctica clínica, los pacientes a menudo prefieren la cirugía láser CO2. Otro argumento contra la radioterapia es que la cirugía con láser C02 es mucho más rentable que la radioterapia. Otra medida de resultado importante es la calidad de voz. Varios estudios transversales han demostrado el resultado en cuanto a calidad vocal parece similar después de ambas modalidades de tratamiento. 4 30 La cirugía conservadora o la radioterapia son las modalidades de tratamiento más usadas, pero debido a que no existen estudios controlados que las comparen hay controversia con relación a sus méritos. En la práctica, ambas modalidades. Producen resultados semejantes en términos de control local y de supervivencia, pero pueden ser usadas selectivamente, con ventajas en casos y situaciones particulares. En el tratamiento se destacan los siguientes principios: 1. Los tumores tempranos son tratados con la intención de preservar la voz y la laringe. 2. Pueden ser tratados con radioterapia o cirugía de preservación de la laringe con sobrevida similar, altos porcentajes de control local y preservación de la calidad de la voz. 3. La escisión quirúrgica debe realizarse con el objeto de obtener márgenes libres; si se tiene márgenes cercanos la radioterapia postoperatoria no es un procedimiento aceptable. 1 Radioterapia El campo de la radioterapia se limita a la laringe en los tumores glóticos T1 y T2. La dosis varía entre 65 y 70 Gy en fraccionamiento convencional, pero se realiza una reducción de campos a los 45 Gy para evitar radiación inapropiada para la médula espinal. En general, no hay secuelas, siendo una valiosa opción entre los pacientes no aptos para cirugía. 14 Radioterapia en estadio T1 tiene un Control de la enfermedad entre 81 – 90%, preservación laríngea 90 – 98% mientras que en estadio T2 se ha observado un control 64 – 87%. La 31 preservación laríngea 75 – 87%. No se ofrece en el tratamiento de enfermedad recurrente. Mientras que los tumores recurrentes ya no son candidatos a cirugías conservadoras. Dermatitis por radiación, disfonía, odinofagia, disfagia y grados variables de xerostomía permanente comúnmente se desarrollan durante el curso de la RT pero estas toxicidades agudas normalmente se resuelven en dos a ocho semanas y generalmente son leves (grado 1 y 2). Los pacientes con cáncer de laringe etapa temprana tienen menos probabilidades de presentar toxicidad subaguda y permanente que los pacientes con cáncer de laringe avanzado. 6 Sin embargo, el edema laríngeo prolongado, necrosis de tejido blando que conduce a condritis, estenosis laríngea y estenosis faríngea se han presentado incluso en pacientes con enfermedad en estadio temprano. 7 En los pacientes frágiles y no aptos para tratamiento quirúrgico, el mejor procedimiento es la radioterapia. Se valora las comorbilidades, criterios de selección para radioterapia y ECOG (cuadro 2.) Criterios de selección para radioterapia en el cáncer glótico temprano. 1 1. Pacientes ancianos o debilitados. 2. Pacientes que no toleran o cooperan con una traqueostomía temporal. 3. Pacientes para quienes el habla y la voz son especialmente importantes. 32 4. Pacientes que se niegan a la cirugía. 5. Pacientes con comorbilidad médica o riesgo anestésico significativo. 6. Ausencia de un médico especializado en procedimientos de cirugía transoral con láser. 7. Pacientes con lesiones no apropiadas para cirugía transoral con láser. 8. Fumadores que no dejarán de fumar. 9. Pacientes cooperadores que pueden asistir a consulta diariamente. Eastern Cooperative Oncology Grou. 17 Cuadro 2 ECOG ECOG O. El paciente se encuentra totalmente asintomático y es capaz de realizar un trabajo y actividades normales de la vida diaria. ECOG 1. El paciente presenta síntomas que le impiden realizar trabajos arduos aunque se desempeña normalmente en sus actividades cotidianas. El pacientes solo permanece en cama durante las horas de sueño nocturno. ECOG 2. El paciente no es capaz de desempeñar ningún trabajo, se encuentra con síntomas que lo obligan a permanecer en la cama durante varias horas al día, pero no supera el 50% del día. El individuo satisface la mayoría de sus necesidades solo. ECOG 3. El paciente necesita estar encamado más de la mitad del día por la presencia de síntomas. Necesita ayuda para la mayoría de las actividades de la vida diaria. ECOG 4. El paciente permanece encamado el 100% del día por la presencia de síntomas. Necesita ayuda para la mayoría de las actividades de la vida diaria. ECOG 5. EL paciente se encuentra moribundo o morirá en horas. 33 La participación comisura anterior y el estadio tumoral parecen estar correlacionados con una mayor tasa de recurrencia. Los mejores resultados en pacientes tratados con radioterapia se obtienen para el estadio T1N0M0 cáncer de glotis sin extensión supraglótica / subglótico. Sin embargo la preservación de la laringe sigue siendo el principal factor determinante en la elección del tratamiento. 3 Cirugía Conservadora La cordectomía permite tratartumores seleccionados T1, mientras que la hemilaringectomía vertical es apropiada en tumores seleccionados T1 y T2 glóticos. En contraste, la laringectomía supraglótica es apropiada en pacientes seleccionados con tumores T1 y T2 supraglóticos. Estos procedimientos son practicados mediante un abordaje transcervical o por vía transoral y endoscópica con láser de CO2. La cordectomía o hemilaringectomía vertical han demostrado un control de la enfermedad entre el 90 – 98%, preservación laríngea 93 – 98%, mientras que la microcirugía láser CO2 transoral tiene un control 80 – 94% con Preservación laríngea 94%. Las técnicas quirúrgicas que pueden emplearse en las lesiones precancerosas y cancerosas iniciales son: biopsia ecsicional debido a la multicentricidad del cáncer laríngeo o decorticación, cordectomía por mediante método tradicional o láser CO2 y cordectomía por laringofisura. 34 Con el objetivo de armonizar las técnicas quirúrgicas, la Sociedad Europea de Laringología ha propuesto ocho tipos de cordectomía, que se pueden realizar por endoscopia o con técnica microquirúrgica con láser CO2, según las características de la lesión Clasificación de la Sociedad Europea de Laringología para los tipos de Cordectomía Tipo I: cordectomía subepitelial (decorticación). Tipo II: cordectomía subligamentosa. Tipo III: cordectomía trasmuscular. Tipo IV: cordectomía total. Desde la comisura anterior hasta la apófisis vocal; en sentido vertical desde el ángulo del ventrículo hasta 1cm por debajo del borde libre de la CV, se debe incluir pericondrio tiroideo. Tipo V: cordectomía total alargada. A: con extensión a la cuerda vocal contralateral y a la comisura anterior B: con extensión al aritenoides. C: con extensión a la subglotis. D: con extensión al ventrículo laríngeo de Morgagni. Para la elección del tipo de cordectomía adecuada es necesario un diagnóstico correcto preoperatorio e intraoperatorios, es decir: estroboscopia preoperatoria y microlaringoscopia intraoperatoria. Los resultados oncológicos con estas técnicas quirúrgicas contra las lesiones precancerosas y los tumores Tis y T1, han aportado porcentajes de supervivencia 35 libre de enfermedad de entre 86 y 91% en los controles hasta de cinco años. La conser- vación prácticamente absoluta del músculo vocal representa la diferencia en la reducción de las disfonías posoperatorias. El tratamiento quirúrgico ofrece diversas ventajas: la exéresis específica que puede repetirse más adelante, facilita la evaluación histológica de todos los tejidos extraídos y no provoca alteraciones en los tejidos afectados por la lesión ni en los circundantes; a diferencia, por ejemplo, de la radioterapia. 1 La elección del láser CO2 para el tratamiento de estas lesiones va a depender de los siguientes factores según Remijn: 14 1. Extensión superficial de la lesión en la cuerda vocal, mientras menos extensa sea, es más favorable el uso del láser. 2. Profundidad, mientras menor profundidad tenga la lesión, es más favorable el uso del láser. 3. Adecuada visibilidad de toda la lesión (la comisura anterior es un factor limitante más no una contraindicación). 4. Experiencia del cirujano. 36 Etapa clínica Avanzada III-IV Constituyen los pacientes con enfermedad local o regionalmente avanzada y pacientes con metástasis a distancia donde se requiere tratamiento multimodal, en el caso de preservación del órgano QT y RT en sus diferentes esquemas quedando la cirugía como de rescate o bien cirugía con QT concomitante. 18 Para los carcinomas laríngeos de estadio avanzado (esencialmente T3 y algunos T4) en los que no puede usarse una cirugía conservadora, las estrategias combinadas de quimiorradioterapia proporcionan resultados oncológicos para los carcinomas laríngeos infiltrantes extendidos (T4), la laringectomía total seguida de radioterapia postoperatoria aún es la indicación preferente. 14 Preservación Laríngea Es un método terapéutico que combina quimioterapia y radioterapia con el fin de preservar las funciones laríngeas cuando la única cirugía que puede plantearse es una LT. Las estrategias de quimiorradioterapia concomitante se han validado por los resultados del Radiation Therapy Oncology Group estadounidense de 2003 finalizados en 2006; 547 pacientes que presentaban un carcinoma laríngeo de estadio III o IV quimioterapia de inducción CDDP-5FU seguida de radioterapia en caso de buena respuesta y quimioterapia concomitante con CDDP en tres ciclos. 21 37 Las formas de aplicación de quimioterapia pueden ser neo adyuvantes, precediendo a la cirugía y o radioterapia en T3-T4, coadyuvante en tratamientos radioterápicos o adyuvantes cuando se han utilizado la cirugía y la radioterapia anteriormente. Existen nuevos protocolos de radioterapia y quimioterapia concomitante para los tumores T3 y T4 que por diversas razones no son tratados con cirugía. Se comparó la quimioterapia de inducción con docetaxel, CDDP y 5FU (TPF) frente a la asociación CDDP-5FU en tres ciclos con 3 semanas de intervalo, seguida de radioquimioterapia concomitante de 70Gy con carboplatino semanal. El protocolo TPF mejora la supervivencia global a los 3 años (62 frente al 48%) y el control locorregional (70 frente al 62%), pero no modifica la tasa de metástasis a distancia. 22 Los protocolos de preservación de órganos y la radioterapia con quimioterapia concomitante se están convirtiendo en los tratamientos de primera línea más comunes para muchos pacientes con cáncer de laringe. A pesar de que la tasa de control local a 5 años tras radioterapia en T1 y T2 de Carcinoma de laringe es del 67% a 93% y disminuye progresivamente al aumentar la categoría T, las tasas de recurrencia son del 21% a 37% para T1 y T2 en glotis y van del 30% a 45% para lesiones en supraglotis T1 y T2. En algunos centros la LT todavía se considera la opción más segura y fácil de rescate tras el fracaso de la radioterapia a pesar de que sacrifica la voz, requiere un estoma permanente, y con frecuencia se asocia con complicaciones perioperatorias graves. Tal estrategia de tratamiento es sólo en parte justificada por la progresión observada con frecuencia de un principio por etapas tumores T1 y T2 hacia lesiones más extensas, por una tendencia 38 comprensible para tratar de manera más agresiva recurrencias, y por las dificultades objetivas en la restadificación correcta en pacientes que previamente fueron radiados. 11 Cuando se logra el éxito de preservación de órganos, la quimioterapia con radioterapia es el tratamiento apropiado para el paciente. Desafortunadamente, en algunos pacientes la estrategia fracasará. Por lo que el paciente habría experimentado la toxicidad de la quimioterapia (por ejemplo neuropatía, pérdida de la audición) y radioterapia de dosis definitiva (por ejemplo, aumento del riesgo de mucositis severa, disfagia) y el potencial añadido la morbilidad asociada a la cirugía después de los tratamientos. Podría decirse que en tales pacientes habrían sido mejor proceder directamente a laringotomía total primaria. Comprensiblemente, sería de gran utilidad tanto para los médicos y pacientes, saber que pacientes tienen una mayor o menor probabilidad de éxito tras el tratamiento con quimioterapia / radioterapia. Actualmente no existe una metodología validada disponible para ayudar a clasificar en riesgo alto o riesgo bajo a los pacientes antes del inicio de la terapia preservación de la laringe. 5 Laringectomía Total En la enfermedad avanzada T4 está indicada la LT asociada a una disección cervical bilateral con tiroidectomía total o hemitiroidectomía en aquellos casos donde existe compromiso transglótico, tumores subglóticos y tumores con extensión subglótica mayor a 10mm. En casos conextensión importante a hipofaringe o a esófago cervical puede realizarse una laringofaringectomía. La laringectomía total permite la resección de los tres 39 niveles laríngeos con conservación de una luz faríngea correcta, pero obliga a realizar un traqueostoma definitivo. La radioterapia postoperatoria es parte del tratamiento en pacientes con extensión supra o subglótica o en aquellos pacientes que presentan compromiso extra laríngeo; también está indicada resecciones con márgenes positivos, ganglios linfáticos positivos múltiples y pacientes que requirieron traqueostomía prelaringectomía por el mayor riesgo de recurrencia en el estoma. Este grupo de pacientes con patología avanzada y sometidos a una modalidad terapéutica combinada, es decir, laringectomía total y quimiorradioterapia postoperatoria logran una sobrevida a cinco años no mayor que 50%. 23 Manejo del Cuello Dependerá del estado inicial nodal del cuello. En términos generales para los carcinomas glóticos salvo en los carcinomas del borde libre del plano glótico, donde no se aconseja el tratamiento de las áreas ganglionares. Para los carcinomas supraglóticos, se recomienda el tratamiento bilateral de los niveles ganglionares II, III y IV. Para los carcinomas subglóticos, se recomienda el tratamiento bilateral de los niveles ganglionares II, III, IV y VI. La disección de las cadenas linfáticas recurrentes debe continuarse hasta el punto más bajo posible y se puede plantear la extensión a la glándula tiroides. 14 40 Pronóstico El pronóstico del cáncer de laringe es uno de los mejores dentro de los tumores de la vía aéreo digestiva superior. En cuanto a resultados funcionales la calidad vocal depende de la extensión de la cordectomía láser, pero el 45% de los pacientes recuperan una voz normal después de una cordectomía por un carcinoma T1a. 14 Los factores pronóstico son etapa clínica, ubicación de tumor primario, estado ganglionar y diferenciación del tumor. El predictor más importante es la Etapa Clínica ya que el aumento en T o N tiene disminución de sobrevida. Pronóstico para enfermedad con metástasis a distancia es menor del 10%. Se ha demostrado menor control en tumores de gran volumen o con fijación de cuerdas vocales. Sobrevida a 5 años para supraglotis es del 47%, glotis del 79% y en subglotis del 30-50% respectivamente. Los pacientes se consideran curados tras permanecer libres de enfermedad por 5 años. La mayoría de las recurrencias se presentan en los primeros 2 años. Seguimiento Los objetivos del seguimiento clínico en consulta externa son: detectar recurrencia, detectar 2dos primarios, rehabilitación de voz y deglución, asegurar nutrición adecuada, tratamiento de efectos adversos. 41 La mayoría de las recurrencias son detectas en los primeros 2 años posteriores al diagnóstico. Se recomienda control mediante laringoscopia: - 3 meses durante el primer año. - 3-4 meses durante el 2do año. - 4-6 meses en el 3er, 4to y 5to año. - 6-12 meses del 6to en delante. 42 III. Planteamiento del problema Dada la alta prevalencia de los factores de riesgo para el cáncer epidermoide de laringe y la frecuencia elevada de esta neoplasia dentro de los tumores de cabeza y cuello, así como la poca información en México sobre su epidemiologia, diagnóstico y tratamiento. Proponemos este estudio que describirá las principales características en cuanto a evolución clínica de esta neoplasia en un centro médico de referencia nacional. Por lo que nos planteamos la siguiente pregunta de investigación: ¿Cuáles son las características de la evolución clínica de los pacientes con diagnóstico de Carcinoma Epidermoide de Laringe en el CMN ―20 de Noviembre‖? IV. Justificación En este Centro Médico Nacional ―20 de Noviembre‖, no se tiene registrado el seguimiento a largo plazo de los pacientes con Carcinoma Epidermoide de Laringe en el servicio de otorrinolaringología, el cual es de gran interés para realizar adecuaciones en las conductas terapéuticas actuales ya que se realiza de manera frecuente estudios diagnósticos como lo es laringoscopia directa, toma de biopsias y en algunos casos Microcirugía Laríngea con Láser de CO2 en etapas tempranas. 43 Este estudio es viable dado que tenemos las condiciones para realizarlo, se cuenta con información detallada en los expedientes clínicos sobre los pacientes que se han atendido con cáncer de laringe. Es factible ya que al ser descriptivo se facilita la obtención de recursos para realizarlo, se requiere un número reducido de investigadores y de insumos. Es útil ya que son escasos los reportes de la experiencia con este tipo de neoplasia en nuestro país y tener esta información es prioritario para adoptar las políticas organizativas adecuadas a nivel del hospital, así como institucional y por supuesto gubernamental. Es trascendente por que el CMN 20 de noviembre es una de las instituciones líderes como centro de referencia el país, y su experiencia en esta enfermedad puede marcar la pauta para otras instituciones nacionales. Hipótesis H1: Las características de los pacientes con Cáncer Epidermoide de laringe en el Centro Médico Nacional 20 de Noviembre son similares a las de otras poblaciones en cuanto a respuesta a tratamiento, recidivas y sobrevida. 44 V. Objetivo general Recabar la experiencia de 4 años que se tiene en el Centro Médico Nacional ―20 de Noviembre‖ en cuanto a evolución clínica, diagnóstico, tratamiento, recurrencia y el seguimiento otorgado en los pacientes con diagnóstico de Carcinoma Epidermoide Laríngeo. VI. Objetivos específicos 1.- Comparar nuestros datos con la experiencia publicada en la literatura nacional e internacional. 2.- Obtener el tipo de presentación clínica más frecuente al momento del diagnóstico. 3.- Obtener el estadio clínico más frecuente al momento del diagnóstico en un tercer nivel de atención. 4.- Obtener el tipo de abordaje terapéutico (cerrado o abierto) utilizado para el tratamiento de esta patología. 5.- Obtener el porcentaje de recurrencia y el tiempo en la que se dio la misma. 6.- Evaluar la supervivencia global según estadios y modalidad terapéutica. 7.- Evaluar la supervivencia libre de enfermedad, supervivencia libre de progresión y supervivencia libre de laringectomía, según estadios y modalidad terapéutica. 8.-Evaluar patologías laríngeas coexistentes mediante laringoscopia al momento del diagnóstico y durante el seguimiento. 45 9. Evaluar el número de biopsias de seguimiento realizadas en consulta externa en pacientes con diagnóstico de carcinoma de laringe. VII. Diseño del estudio Tamaño de muestra Se realizó un estudio descriptivo retrospectivo, en el cual se obtuvo información de expedientes clínicos electrónicos y físicos, de pacientes diagnosticados con Carcinoma Epidermoide de laringe en la clínica de laringología y fonocirugía del Servicio de Laringología y Fonocirugía de Otorrinolaringología del Centro Médico Nacional ―20 de Noviembre‖ en el periodo comprendido de Enero del 2012 a Marzo del 2016, los cuales son un total de 40 pacientes, siendo una muestra suficiente y representativa para este tipo de patología. Definición de las unidades de observación Todos los pacientes referidos al centro médico nacional 20 de noviembre atendidos en Laringología y Fonocirugía del servicio de Otorrinolaringología dentro del periodo comprendido de Enero de 2012 a Marzo del 2016. Todos con cáncer de laringe corroborado histopatológicamente, estadificados de acuerdo al American Joint Committee of Cancer. Se obtuvieron los datos demográficos de cada uno de los pacientes: edad, sexo, sitio, estado clínico, clasificación T de la tumoración, diagnóstico histológico definitivo,NÚMERO de 46 biopsias realizadas en consulta externa, lesiones laríngeas identificadas por laringoscopia concomitantes al carcinoma, involucro de comisura anterior al momento del diagnóstico inicial, tipo de tratamiento ya se microcirugía con láser de CO2, radioterapia y/o quimioterapia, complicaciones del tratamiento, recurrencia, Criterios de inclusión - Pacientes de ambos géneros y cualquier edad. - Pacientes derechohabientes al Centro Médico Nacional ―20 de Noviembre‖ ISSSTE. - Pacientes diagnosticados con la enfermedad de carcinoma de laringe por resultado histopatológico en el periodo comprendido de Enero del 2012 a Marzo del 2016. Criterios de exclusión - Pacientes que no continuaron en seguimiento por el servicio de laringología y fonocirugía. - Pacientes con diagnóstico de Carcinoma Epidermoide de laringe fuera del periodo comprendido de Enero del 2012 a Marzo del 2016. - Pacientes con tumoraciones laríngeas con diagnósticos histopatológicos diferentes al Carcinoma de Laringe. 47 Criterios de eliminación - Pacientes con expediente clínico incompleto, que durante la revisión del mismo no contenga la información necesaria para el estudio. - Paciente o Tutor que se niegue a firmar el consentimiento informado para el uso de la información de su expediente clínico. Descripción operacional de las variables. -Género: conjunto de características que la sociedad asigna a hombres y mujeres, Sexo al que pertenece el individuo, Masculino o femenino. NOMINAL. -Sitio: Localización anatómica de la neoplasia, de acuerdo a visualización directa. Glótico/supraglótico/subglótico. NOMINAL. -Estadio: tomándose en cuenta el estadio clínico con el que contaba el paciente a su valoración de primera vez en consulta externa. Grado de avance de la neoplasia maligna asociada generalmente al pronóstico. Grado crecimiento de la neoplasia de acurdo a la características de acuerdo a TNM. ORDINAL. -Clasificación tumor “grupo T”: Grado de crecimiento de la tumoración laríngea de acuerdo a la clasificación TNM. ORDINAL 48 - Lesión en comisura anterior: Presencia de lesión tumoral en comisura anterior de la glotis ya sea Presente/ausente. NOMINAL. - Otra lesión presente: presencia de otra lesión agregada a cáncer epidermoide de laringe, presente o ausente. NOMINAL. - Microcirugía: realización de cirugía no radical (conservadora) por diversas técnicas SI / NO. VARIBALE NOMINAL. - Radioterapia: Realización de radioterapia como parte del tratamiento contra el cáncer de laringe de acuerdo al expediente clínico, SI/ NO. VARIABLE NOMINAL. -Quimioterapia: realización de quimioterapia como parte del tratamiento contra el cáncer de laringe de acuerdo al expediente clínico, SI/NO. VARIABLE NOMINAL. - Complicaciones: presencia de efectos adversos o lesiones derivadas del tratamiento del cáncer laríngeo. VARIABLE NOMINAL. 49 - Recurrencia: demostración medica de que el cáncer de laringe volvió a parecer después de haber sido curado. VARIBLE NOMINAL. - Biopsias realizadas: número de procedimientos de toma de biopsia realizados en consulta externa. NUMERICA. Selección de fuentes, métodos, técnicas y procedimientos de recolección de la información. Se llevó a cabo un estudio retrospectivo descriptivo el cual se realizó en la consulta externa del servicio de otorrinolaringología los días lunes y miércoles en un horario de establecido de 16:00 a 18:00 horas, mediante revisión del expediente médico electrónico en sistema SIHA, expediente físico y del sistema de recolección de datos de video laringoscopia Endodigi. En un orden cronológico desde la primera consulta en el servicio de otorrinolaringología hasta la fecha de última revisión en consulta externa; además de consultar notas medicas evolutivas en los servicios de oncología quirúrgica, radioterapia, notas posquirúrgicas y resultados de estudios histopatológicos. Recabando información demográfica de manera sistematizada en hoja de recolección de datos con el programa EXEL de la paquetería de Microsoft Office; Revisando 10 expedientes por semana. 50 Todo lo anterior con la finalidad de exponer la experiencia que se tiene en este Centro Médico Nacional ―20 de Noviembre‖ como un tercer nivel de atención acerca del Carcinoma Laríngeo y determinar si existen diferencias de las variables antes mencionadas con la literatura nacional e internacional, lo cual será reportado por escrito. Se vaciarán los datos, para realizar estadística descriptiva. Definición del plan de procesamiento y presentación de la información Se realizó un análisis descriptivo de las variables de la base de datos, con medidas de tendencia central (media o mediana) según correspondió a variables numéricas y frecuencias (porcentajes) para las variables nominales, así como sus respectivas medidas de dispersión (desviación estándar y percentiles). La información se presenta en tablas y gráficos de barras y circulares. Se utilizó el programa de Excel y STATA 11.0. Consideraciones éticas En este estudio descriptivo retrospectivo, toda la información recabada de la revisión de los expedientes clínicos será confidencial y se mantendrá en el anonimato, utilizándose únicamente con fines de investigación para este estudio en particular, como se menciona en la declaración de Helsinki (64ª Asamblea General, Fortaleza, Brasil, octubre 2013) en los siguientes puntos: 51 Aunque el objetivo principal de la investigación médica es generar nuevos conocimientos, este objetivo nunca debe tener primacía sobre los derechos y los intereses de la persona que participa en la investigación. En la investigación médica, es deber del médico proteger la vida, la salud, la dignidad, la integridad, el derecho a la autodeterminación, la intimidad y la confidencialidad de la información personal de las personas que participan en investigación. La responsabilidad de la protección de las personas que toman parte en la investigación debe recaer siempre en un médico u otro profesional de la salud y nunca en los participantes en la investigación, aunque hayan otorgado su consentimiento. Deben tomarse toda clase de precauciones para resguardar la intimidad de la persona que participa en la investigación y la confidencialidad de su información personal. Para la investigación médica en que se utilice material o datos humanos identificables, como la investigación sobre material o datos contenidos en biobancos o depósitos similares, el médico debe pedir el consentimiento informado para la recolección, almacenamiento y reutilización. Podrá haber situaciones excepcionales en las que será imposible o impracticable obtener el consentimiento para dicha investigación. En esta situación, la investigación sólo puede ser realizada después de ser considerada y aprobada por un comité de ética de investigación. 52 VIII. Resultados Población Se revisaron un total de 75 expedientes clínicos electrónicos y del sistema de recolección de datos de video laringoscopia Endodigi, de pacientes evaluados en consulta de laringología y fonocirugía en un periodo comprendido entre Enero del 2012 a Marzo del 2016. Obteniendo una muestra total de 40 pacientes de los cuales solo 28 tuvieron lesión sospechosa y ameritaron toma de biopsia resultando positivos para malignidad solo 23. El resto de los pacientes (12) fueron excluidos por no encontrarse dentro del periodo de evaluación o por expediente electrónico dado de baja y continuar control en hospital regional de segundo nivel. Ningún paciente fue eliminado de este estudio. En nuestra serie 28 pacientes tuvieron sospecha de cáncer de laríngea, solo se confirmó el diagnóstico histopatológico en 23 de los cuales 8 pacientes el resultado definitivo histopatológico resultonegativo. (Tabla 1.). Las principales características demográficas se presentan a manera de resumen en la tabla descriptiva (Tabla 1). 53 TABLA 1. ESTADÍSTICA DESCRIPTIVA VARIABLE N = 23 n % CA DE LARINGE OTRO (ca verrucoso) 22 1 95.65 4.35 GENERO MASC FEM 21 2 91.3 8.7 EDAD* (media, DE) 66.68 +/- 10.11 ETAPA CLINICA I II III IV 17 0 4 2 73.91 0 17.39 8.70 GRUPO TUMOR T1 T2 T3 T4 16 1 6 0 69.57 4.35 26.09 0 BIOPSIAS (mediana, p25/75) (26 EN TOTAL) + 1 0-1 SITIO GLOTIS SUPRAGLOTIS SUBGLOTIS NO ESPECIFICADO 17 3 1 2 73.91 4.35 13.04 8.70 LOCALIZACION CVI CVD AMBAS CV CV Y VENTRICULO CV Y SUBGLOTIS 5 12 2 3 1 21.74 52.17 8.7 13.04 4.35 INVOLUCRO DE LA COMISURA ANTERIOR NO SI 11 12 47.83 52.17 OTRAS LESIONES NO LEUCOPLAQUIA OTRAS (LARINGOCELE, GRANULOMA POSQUIRURGICO, PAPILOMA ESCAMOSO, NODULO HIALINO) 13 5 5 56.52 21.74 21.74 MICROCIRUGIA NO SI 7 16 30.43 69.57 RADIOTERAPIA 54 NO SI 9 14 39.13 60.87 QUIMIOTERAPIA NO SI 15 8 65.22 34.78 RECURRENCIA NO SI 14 8 63.64 36.36 COMPLICACION NO SI 20 3 86.96 13.04 ENVIO A ONCOLOGÍA NO SI 12 11 52.17 47.83 * EDAD: variable numerica de distribución paramétrica (vease GRÁFICA 1), se describe su media y desviacion estandar. * BIOSPSIAS: número de biospsia tomadas en consulta externa(total 26) se decribe la mediana y el percentil 25-75 por ser variable no PARAMÉTRICA (vease GRÁFICA 2). GRÁFICA 1: HISTOGRAMA, DISTRIBUCIÓN (PARAMÉTRICA) DE LA VARIABLE EDAD. 0 .0 5 .1 .1 5 D en si ty 50 60 70 80 90 edad 55 GRÁFICA 2: DISTRIBUCIÓN DE LA VARIABLE “NÚMERO DE BIOPSIAS” NO PARAMÉTRICA De acuerdo al resultado histopatológico el tipo de cáncer más frecuente fue el Carcinoma Epidermoide en el 95.65% de los casos y en segundo lugar el Carcinoma Verrucoso en un 4.35%. (GRÁFICO 3.) El número total de biopsias realizadas en consulta externa fue de 26 se decribe la mediana y el percentil 25-75 por ser variable no PARAMÉTRICA (vease GRÁFICA 2). De las cuales 11 fueron positivas ( 9 en etapa temprana y 2 en enfermedad avanzada). Dando un total de 15 resultados negativos. Aumentando el NÚMERO de biopsias necesarias en enfermedad avanzada por dificultad durante el procedimiento y debido a menos tolerancia del paciente. Dentro de los cuales 1 paciente en etapa clinica clinica temprana y 2 pacientes en enfermedad avanzada fueron sometido a biospia directa a 0 .1 .2 .3 .4 .5 D en si ty 0 2 4 6 8 biopsias 56 quines no se les pudo realizar biopsia con anestesia topica. El resto de los pacientes se les realizo toma de biopsia en hospital regional o en medio particular. GRÁFICO 3. DISTRIBUCIÓN DEL TIPO DE CANCER De acuerdo a la distribución por género el sexo el masculino con un total de 91.30% y el sexo femenino fue 8.07%. Para una razón de 9.5:1 (Gráfico 4). GRÁFICO 4: DISTRIBUCIÓN POR GÉNERO 95.65% 4.35% DIAGNÓSTICO CA EPIDERMOIDE CA VERRUCOSO 91.30% 8.70% GÉNERO MASCULINO FEMENINO 57 GRÁFICO 5: DISTRIBUCIÓN POR ETAPAS CLÍNICAS La etapa clínica más común al momento del diagnóstico fue en enfermedad temprana con 73.91%, dentro de lo cual predomino etapa I con 69.57% seguido por etapa clínica III 26.09%, en etapa clínica II se encontró solo el 4.35%, ningún paciente fue estatificado como etapa clínica IV (0%) al momento del diagnóstico inicial. Los estadios de mayor incidencia fueron el I y III (Gráfico 5). De acuerdo al Estadio T del tumor se encontró predominantemente T1 con 69.57%, T2 con 4.35% mientras que 26.09% y 0% respectivamente para T3 y T4 (Gráfico 6). 73.91% 0% 17.39% 8.70% ETAPAS CLÍNICAS I II III IV 58 GRÁFICO 6: GRUPO TUMOR GRÁFICO 7: SITIO T1 T2 T3 T4 Series1 69.57% 4.35% 26.09% 0% 69.57% 4.35% 26.09% 0% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% 70.00% 80.00% GRUPO TUMOR 59 El sitio de localización (Gráfico 7) durante laringoscopia más común fue la glotis (73.91%) seguido de subglotis (13.04%) mientras que la supraglotis se vio afectada solo en (4. 35%). El 8.07% el origen fue indeterminado. El subsitio (Gráfico 8.) más común fue la presentación de tumoración involucrando 1 sola cuerda vocal siendo más común derecha 52.17% mientras que la cuerda vocal izquierda se encontró en el 21.74%, la afección simultanea de ambas cuerdas fue en 8.70% . En el 13.04% se encontró extensión a surpraglotis con afección al ventrículo, mientras que la presentación menos común fue localización en cuerda vocal con extensión a la subglotis en solo el 4.35%. GRÁFICO 8: LOCALIZACIÓN 21.74% 52.17% 8.70% 13.04% 4.35% 0.00% 10.00% 20.00% 30.00% 40.00% 50.00% 60.00% CVI CVD AMBAS CV CV Y VENTRICULO CV Y SUBGLOTIS LOCALIZACIÓN 60 En cuanto al involucro de la comisura anterior se encontró que al momento de la laringoscopia el 52% de los pacientes tenían afección de la comisura anterior mientras que en el 48% de los pacientes no se encontraba afectada. (Gráfico 9.) GRÁFICO 9: AFE CCIÓN DE COMISURA ANTERIOR Se detectó mediante realización de laringoscopia presencia concomitante al carcinoma laríngeo de otras lesiones de las cuales la principal lesión fue leucoplaquia en 5 pacientes (22%) y otras lesiones como papiloma escamoso en 2 pacientes, 1 paciente con laringocele ventricular, 1 paciente presentó granuloma posquirúrgico a cordectomía, 1 paciente presentó nódulo hialino. Mientras que 13 pacientes (56%) no presentó ninguna otra lesión a nivel laríngeo. Ver gráfico 10. NO 48% SI 52% AFECCIÓN DE COMISURA ANTERIOR NO SI 61 GRÁFICO 10: PRESENCIA DE OTRAS LESIONES * Otras lesiones incluyen (laringocele, granuloma posquirúrgico, papiloma escamoso y nódulo hialino.) Los tratamientos administrados fueron; quirúrgico en el 68.57% y no quirúrgico de los cuales el 30.43% no fue candidato a cirugía. La cordectomía tipo I fue el procedimientorealizado con mayor frecuencia en pacientes con enfermedad temprana, en etapa clínica avanzada se realizó cirugía de rescate a 2 pacientes las cuales fueron; hemilaringectomía con láser de CO2 y en una ocasión cordectomía tipo I. (Gráfico 11.) NO 56% LEUCOPLAQUIA 22% OTRAS 22% OTRAS LESIONES NO LEUCOPLAQUIA OTRAS 62 GRÁFICO 11: REALIZACI ÓN DE MICROCIRUGÍA Otros de los tratamientos administrados fueron radioterapia (Gráfico. 12) en el 60.87% del total de los pacientes con diagnóstico de carcinoma laríngeo y en 34.78% se otorgó radioterapia más quimioterapia concomitante. (Gráfico 13) GRÁFICO 12: RADIOTERAPIA 30.43% 69.57% MICROCIRUGÍA NO SI 39.13% 60.87% RADIOTERAPIA NO SI 63 GRÁFICO 13: QUIMIOTERAPIA La presencia de recurrencia de la enfermedad se observó en 36.36% y mientras que el 63.64% curso sin recurrencia. Ver gráfico 14. GRÁFICO 14: RECURRENCIA DEL CANCER 65.22% 34.78% QUIMIOTERAPIA NO SI 63.64% 36.36% RECURRENCIA NO SI 64 Complicaciones a los diversos tratamientos se presentaron en un 13.04% de los pacientes entre las cuales se encontró dentro de complicaciones posquirúrgicas a cordectomía con láser de CO2 la presencia de tejido de granulación en 2 pacientes, en modalidad de tratamiento para enfermedad avanzada se presentó mucositis laríngea. EL 86.96% de los pacientes no presentó ninguna complicación. (Gráfico 15.) GRÁFICO 15: PRESENCIA DE COMPLICACIONES 86.96% 13.04% COMPLICACIONES NO SI 65 11 de los pacientes (47.83%) fueron referidos al servicio de oncología de los cuales 3 pacientes diagnosticados de manera inicial por el servicio de laringología no fueron candidatos a microcirugía con láser de CO2; de los cuales un paciente presentó involucro de comisura anterior y sospecha de lesión transglótica, 1 paciente por edad avanzada y ser candidato a radioterapia y un paciente para realización de laringectomía total por enfermedad avanzada. 8 pacientes con diagnóstico de recurrencia continuaron en tratamiento adyuvante por el servicio de oncología. (Gráfico 16). GRÁFICO 16: ENVIO A ONCOLOGÍA 52.17% 47.83% ENVIO A ONCOLOGÍA NO SI 66 IX. Discusión En nuestra serie la presentación clínica en el sexo masculino predomino 91.3% en cuanto al sexo femenino 8.7% lo cual coincide con los datos descritos en la literatura mundial y nacional. Aunque se ha visto un incremento de afección en el número de mujeres afectadas por el aumento en la frecuencia de tabaquismo. ² El promedio de la edad fue de 66.68 (+/- 10.11) años la mayoría de los casos entre 57 y 76 años. Coincidiendo con la edad que se ha encontrado en otras instituciones del país y a nivel mundial. 2,20. La disfonía fue el síntoma más común ya que su presentación esto se relaciona directamente con el hecho de que el lugar más afectado por las tumoraciones fue la glotis 73.91%, en etapas clínicas avanzadas donde suelen presentar parálisis cordal o afección las articulaciones cricoaritenoideas, infiltración al espacio paraglótico y por lo tanto, dañar las estructuras involucradas en la fonación. El sitio de presentación de la neoplasia predomina en glotis 73.91% al igual que en países Estados Unidos, Canadá, Inglaterra, Suecia, Hong Kong 9, 2. En nuestra serie, la subglotis (13.04%) fue el área menos afectada, dato coincidente con lo descrito en la literatura. En cuanto a localización por subsitios se encontró predominante afección de 1 solo subsitio con mayor frecuencia en cuerda vocal derecha, seguido de cuerda vocal izquierda, posteriormente afección en 2 subsitios, el 13.04% presento localización glótica con 67 extensión a subsitio de supraglotis y la presentación menos común fue localización glótica con extensión a subglotis. La afección de comisura anterior se presentó en 52.17% lo cual esta correlacionado directamente con una mayor tasa de recurrencia. 3 En nuestra serie 6 de 8 pacientes con recurrencia presentaron afección de comisura anterior al momento de la laringoscopia inicial. En cuanto a la histología, el cáncer Epidermoide es el más frecuente, tanto en nuestra serie (95.65%) como en otras. 20 El NÚMERO total de biospsia tomadas (total 26) en consulta externa siendo 11 positivas. Solo en 2 casos se realizó biopsia directa en quirofano bajo anestesia general por intolerancia del paciente al procedimiento , lo cual es visto en estadios avanzados de enfermead, lesiones submucosas recurerntes o mucositis posterior a radioterapia. Predominaron los tumores en etapa clínica I, seguido de la etapa clínica III al igual que como se describió en población Mexicana en el 2005 por Armada Vega en el Hospital Central Sur de Alta Especialidad de Pemex. 19 Al igual que en Estados Unidos, donde predominan los tumores tempranos (T1-T2). 20 A diferencia de Herrera Gómez que en el 2009 en el INCAN Describió predominio de tumores avanzados (T3-T4) 20 En nuestra serie se identificó presencia de otras lesiones laríngeas concomitantes con el carcinoma laríngeo en un 44% de las cuales el 22% fue presencia de leucoplaquia la cual 68 refiere la literatura aparece hasta en el 67% de los casos y solo en un 6% de manera ulcerada. El resto de las lesiones que observamos (Gráfico 10) son tejido de granulación posquirúrgico, papiloma escamoso, nódulo hialino y laringocele ventricular. 15 En nuestra serie un total de 23 pacientes diagnosticados con cáncer de laringe fueron tratados de los cuales el 68.57% recibieron microcirugía laríngea con láser de CO2 y en el 34.78% de los pacientes recibieron radioterapia más quimioterapia. La tasa general de recaídas fue de 36.36 % menor a la descrita por Herrera Gómez quien presento 48% de recaídas. 20 69 X. Conclusiones El cáncer laríngeo es una enfermedad potencialmente curable por lo que los esfuerzos deben ser encaminados a la detección oportuna en estadios tempranos lo cual se puede realizar de manera relativamente sencilla mediante adecuada exploración laríngea por personal capacitado. Al primer contacto en todos los pacientes con factores de riesgo o presentación clínica con disfonía mayor a 1 mes se debe realizar laringoscopia. Esta detección temprana está enfocado en identificar lesiones sospechosas de las cuales mayoritariamente se puede realizar toma de biopsia desde el primer contacto como vimos en nuestra serie disminuyendo el retardo en el diagnostico así como planear el tratamiento definitivo terapéutico. Es de suma importancia tratar patología concomitante y conocer características macroscópicas de lesiones que se pueden presentar de manera simultánea lo cual facilita el abordaje diagnóstico y seguimiento. Un punto clave en esta patología es realizar seguimiento estrecho para identificar recurrencias tempranas que haga factible la aplicación de alguna terapia de rescate. El pronóstico en la supervivencia de los pacientes con diagnóstico cáncer laríngeo está determinado por el estadio clínico inicial. 70 XI. Fuentes de información Bibliografía 1.- Granados, M., Luna, K., Campos, E., & Lavín, A. Cáncer de Laringe: nuevas Tendencias. Cancerología. México DF-México, volumen 2, 2007; pp. 55-66. 2.- Ronan W. Glynn, Aoife J. Lowery, et al. Laryngeal Cancer: Quantitative and Qualitative Assessment of Research Output 1945–2010, The Laryngoscope, volumen 122: Septiembre 2012; pp. 1967–1973. 3.- F. Cunya, B. Géry, C. Florescu et al. Exclusive radiotherapy for stage T1-T2N0M0 lanryngeal cancer: Retrospective study of 59 patients at CFB and CHU de Caen, European Annals of Otorhinolaryngology, Head and Neck diseases Volumen 130,2013; pp. 251— 256. 4.-
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