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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS MÉDICAS, 
ODONTOLÓGICAS Y DE LA SALUD 
 
APLICACIÓN DE UN BIOENSAYO IN VITRO PARA 
DETERMINAR LA CONCENTRACIÓN SÉRICA DE LA 
ANGIOTENSINA II COMO PREDICTOR DEL DESARROLLO 
DE PREECLAMPSIA. 
 
TESIS 
QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE: 
MAESTRO EN CIENCIAS MÉDICAS 
 
 
 PRESENTA : 
MARÍA GUADALUPE BERUMEN LECHUGA 
 
TUTOR: 
DOCTOR ALFREDO LEAÑOS MIRANDA 
IMSS CMN SIGLO XXI, UMAE HGO NUM 4 
 
 
CIUDAD UNIVERSITARIA, CD. MX FEBRERO 2017 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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“Aplicación de un bioensayo in vitro para determinar la concentración sérica de la angiotensina II 
como predictor del desarrollo de preeclampsia y su severidad” 
UNAM/Facultad de Medicina/Unidad de Posgrado/PMDCMOS/Sede IMSS/CMN SXXI 
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Dedicatoria 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A mi Hijo y a mi Esposo con infinito amor. 
“Aplicación de un bioensayo in vitro para determinar la concentración sérica de la angiotensina II 
como predictor del desarrollo de preeclampsia y su severidad” 
UNAM/Facultad de Medicina/Unidad de Posgrado/PMDCMOS/Sede IMSS/CMN SXXI 
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Agradecimientos 
Este trabajo de Tesis realizado en la Universidad Nacional Autónoma de México es un 
esfuerzo en el cual, directa o indirectamente, participaron distintas personas que hicieron 
posible su culminación, a las cuales quiero agradecer en este apartado. 
En primer lugar, a mi director de tesis el Dr. Alfredo Leaños Miranda, mi más amplio 
agradecimiento por haber confiado este trabajo en mi persona, por su paciencia ante mi 
inconsistencia y por su valiosa orientación, seguimiento y supervisión, pero sobre todo por 
su motivación y apoyo para llegar a la conclusión de este trabajo. Su experiencia, 
consistencia y perseverancia son una fuente de motivación. 
A mis profesores, especialmente a la Dra. Katherine Jáuregui Renaud por el interés 
mostrado en mi trabajo y las sugerencias otorgadas, así como por sus valiosas enseñanzas, 
logrando mejoras en mi formación y en mí persona le doy las gracias. Al Dr. Sergio Flores 
Hernández y el Dr. Juan Manuel Mejía Aranguré también agradezco sus enseñanzas. 
Hago extensiva mi gratitud al equipo de investigación del Laboratorio G de la unidad de 
investigación en medicina reproductiva del HGO Número 4 “Luis Castelazo Ayala” a la 
Dra. Inova Campos Galicia y Dr. Carlos José Molina Pérez por su colaboración, espíritu de 
grupo y apoyo incondicional, por los buenos y los malos momentos gracias. 
Todo esto nunca hubiera sido posible sin el amparo y el cariño de mis padres Lorenzo y 
Guadalupe y mis hermanos (Martín, Carlos, Juan, Joel y Jaime), pilares fundamentales en 
mi vida, por sus palabras de aliento, compresión y apoyo incondicional mi eterna gratitud. 
A mi suegra Eugenia y mi suegro Edmundo (QEPD), así como a mis cuñados Daniel, 
Edmundo e Isaac por su motivación y apoyo, muchas gracias. 
A mi hijo Carlos Eduardo por tu amor, apoyo incondicional y comprensión por mis 
ausencias y mis malos momentos, infinitas gracias. Eres mi razón y mi principal 
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motivación, las palabras nunca serán suficientes para testimoniar mi gran amor y 
agradecimiento hacia ti, te amo infinitamente hijo. 
A mi esposo Carlos José por ser fuente de inspiración para el logro de este objetivo, porque 
sin tu apoyo no habría logrado desarrollar con éxito este proyecto de grado. Por tu amor, 
confianza, lealtad, tolerancia y apoyo incondicional, para ti con todo mi amor, admiración y 
respeto mi eterno agradecimiento. 
Finalmente agradezco a Dios porque sin él nada de esto hubiera sido posible. 
 
 
 
María Guadalupe Berumen Lechuga 
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Contenido 
Portada .................................................................................................................................... 0 
Dedicatoria.............................................................................................................................. 1 
Agradecimientos ..................................................................................................................... 2 
Contenido ............................................................................................................................... 4 
Resumen Estructurado. ......................................................................................................... 10 
Objetivo. ........................................................................................................................... 10 
Marco Teórico. ................................................................................................................. 10 
Métodos y pacientes. ........................................................................................................ 10 
Resultados. ........................................................................................................................ 10 
Conclusiones ..................................................................................................................... 11 
Palabras Clave. ................................................................................................................. 11 
Marco Teórico ...................................................................................................................... 12 
Generalidades. .................................................................................................................. 12 
Aspectos epidemiológicos y factores de riesgo. ............................................................... 13 
Fisiopatología de la preeclampsia..................................................................................... 14 
Placentación normal y anormal .................................................................................... 14 
Biomarcadores en la detección de preeclampsia. ......................................................... 16 
Sistema renina angiotensina aldosterona. ......................................................................... 18 
Angiotensina II ............................................................................................................. 19 
Receptor AT2 (AT2R) .................................................................................................. 19 
Receptor AT1 (AT1R) .................................................................................................. 20 
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Vías de señalización del receptor AT1. ........................................................................21 
SRAA en embarazo normal y preeclampsia. ................................................................... 23 
Autoanticuerpos anti–receptor tipo 1 de la Ang II (AT1R-AA) .................................. 24 
Angiotensina 1-7 .......................................................................................................... 27 
Angiotensina II ............................................................................................................. 29 
Justificación y Planteamiento del problema. ........................................................................ 35 
Pregunta de Investigación 1 .................................................................................................. 37 
Hipótesis pregunta de investigación 1 .............................................................................. 37 
Objetivo para pregunta de investigación 1 estudio transversal analítico. ........................ 37 
Pregunta de Investigación 2 .................................................................................................. 37 
Hipótesis para pregunta de investigación 2 ...................................................................... 37 
Objetivo Para pregunta de investigación 2 ....................................................................... 37 
Pacientes, Material y Métodos ............................................................................................. 38 
Lugar donde se Realizó el Estudio. .................................................................................. 38 
Diseño de la Investigación. ............................................................................................... 38 
Pregunta de Investigación, hipótesis y objetivo 1. ....................................................... 38 
Pregunta de investigación, hipótesis y objetivo 2......................................................... 38 
Diseño de la muestra para el estudio transversal analítico ........................................... 39 
Criterios de selección: .................................................................................................. 39 
Diseño de la muestra para el estudio de casos y controles anidado en una cohorte. .... 41 
Criterios de selección: .................................................................................................. 41 
Definición de las Variables................................................................................................... 43 
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Estudio transversal analítico. ............................................................................................ 43 
Variable Independiente ................................................................................................ 43 
Variable Dependiente o de clasificación ...................................................................... 43 
Estudio Casos y Controles anidado en una cohorte. ......................................................... 45 
Variable dependiente .................................................................................................... 45 
Variable independiente ................................................................................................ 46 
Variables de confusión ................................................................................................. 47 
Variables descriptoras................................................................................................... 49 
Descripción y Consideraciones Generales del Estudio. ....................................................... 53 
Estudio transversal analítico. ............................................................................................ 53 
Estudio de casos y controles anidado en una cohorte ....................................................... 53 
Análisis Estadístico. ............................................................................................................. 55 
Análisis exploratorio. ................................................................................................... 55 
Análisis Descriptivo. .................................................................................................... 55 
Análisis inferencial y magnitud de la asociación. ........................................................ 55 
Tamaño de la Muestra. ......................................................................................................... 57 
Estudio transversal analítico. ........................................................................................ 57 
Estudio Casos y controles anidado en una cohorte....................................................... 57 
Aspectos Éticos .................................................................................................................... 59 
Riesgo del estudio. ........................................................................................................ 59 
Apego a las normas éticas. ........................................................................................... 59 
Consentimiento informado. .......................................................................................... 59 
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Contribuciones y beneficio a los participantes. ............................................................ 60 
Balance riesgo/beneficio............................................................................................... 60 
Confidencialidad. .......................................................................................................... 60 
Obtención del consentimiento informado. ................................................................... 61 
Selección de participantes. ........................................................................................... 61 
Beneficios al final del estudio. ..................................................................................... 61 
Factibilidad. .......................................................................................................................... 62 
Resultados ............................................................................................................................. 63 
Expresión estable y especificidad de la respuesta del receptor de angiotensina II tipo 1 
humano (AT1R) y del factor nuclear de células T activadas (NFAT) en la línea celular de 
riñón embriónico humano 293 (HEK-293). ..................................................................... 63 
Bioensayo en células hAT1-NFAT-Luc HEK-293 de la Ang II en suero ........................ 69 
Estudio transversal analítico. ............................................................................................ 73 
Concentración sérica de Angiotensina II en embarazo normal, preeclampsia leve y 
preeclampsia severa. ..................................................................................................... 75 
Estudio Casos y controles anidado en una cohorte........................................................... 77 
Cambios gestacionales en las concentraciones séricas de Angiotensina II medidas por 
bioensayo in vitro. ........................................................................................................ 79 
Concentración sérica de Angiotensina II medida por bioensayo in vitro y riesgo de 
desarrollar preeclampsia. .............................................................................................. 80 
Discusión. .............................................................................................................................86 
Conclusiones ......................................................................................................................... 93 
Anexo 1. Cronograma de Actividades .................................................................................. 94 
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Anexo 2. Carta de consentimiento informado Estudio de Casos y Controles anidado en una 
cohorte .................................................................................................................................. 97 
Anexo 3. Carta de consentimiento informado Estudio Transversal analítico. (Embarazo 
normal sin preeclampsia) .................................................................................................... 103 
Anexo 4. Carta de consentimiento informado Estudio Transversal analítico. (Preeclampsia 
Leve o severa) ..................................................................................................................... 109 
Anexo 5. Manual de Procedimientos .................................................................................. 115 
Anexo 6. Descripción del Bioensayo utilizado en esta investigación. .............................. 122 
Anexo 7. Clasificación y tipos de Bioensayos .................................................................. 124 
Anexo 8. Técnica del Bioensayo in vitro .......................................................................... 125 
Medio de Cultivo de Crecimiento .................................................................................. 125 
100 ml DMEM suplementado .................................................................................... 125 
Medio de Cultivo de crecimiento Suplementado con Geneticina (antibiótico 
aminoglucósido al cual las células Hek 293 son resistentes ....................................... 125 
Descongelamiento y siembra de células hek-293 ....................................................... 125 
Disgregación celular o tripsinización. (campana estéril) ............................................ 126 
Conteo Celular ............................................................................................................ 126 
Resiembra o Pase celular ............................................................................................ 127 
Medio de Cultivo para Bioensayo 100 ml .................................................................. 127 
Placa de Bioensayo ..................................................................................................... 127 
Medio de cultivo (depletado de suero) 200 ml ........................................................... 127 
Muestras Para Agonismo. (Ang II pura 1 mcg/10 mcl) ............................................. 128 
Preparar Stock Ang II de 2 ml a 2 mcg/ml ................................................................. 128 
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Muestras para Antagonismo (telmisartán 1 mcg/3 mcl) ............................................. 128 
Preparar Stock Telmisartán de 1.5 ml a 4 mcg/ml ..................................................... 130 
Para la Lectura final… ................................................................................................ 130 
Determinación de concentración de Ang II. ............................................................... 130 
Referencias Bibliográficas. ................................................................................................. 131 
 
 
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Resumen Estructurado. 
Objetivo. 
1) Determinar sí existe diferencia en la concentración sérica de angiotensina II (Ang II) 
medida por un bioensayo in vitro entre mujeres con un embarazo normal, preeclampsia 
leve y preeclampsia severa. 
2) Determinar sí las concentraciones séricas de Ang II medida por un bioensayo in vitro 
están asociadas al riesgo de desarrollar preeclampsia. 
Marco Teórico. 
La preeclampsia es una enfermedad multisistémica especifica del embarazo que afecta 
entre el 5 al 8% de todos los embarazos y es una de las principales causas de morbilidad y 
mortalidad materna y perinatal en todo el mundo, por lo que representa un problema de 
salud pública. El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) juega un papel 
importante en la regulación de la función renal y la presión arterial en una variedad de 
condiciones fisiológicas y fisiopatológicas, por lo que el embarazo y la preeclampsia no son 
una excepción. Se ha demostrado que las mujeres con un embarazo normal tienen una 
respuesta vascular disminuida a la infusión de Ang II, mientras que en las pacientes con 
preeclampsia presentan una sensibilidad incrementada a ella, la cual, incluso está presente 
antes de las manifestaciones clínicas de la enfermedad. Sin embargo, los estudios que 
abordan la relación entre las concentraciones circulantes de Ang II y preeclampsia han 
rendido resultados controversiales. Con el fin de re-evaluar sí la concentración sérica de 
Ang II se asocia a la preeclampsia y sí puede ser de utilidad en su predicción, en el presente 
estudio empleamos un bioensayo in vitro previamente validado el cual responde 
específicamente y de una manera dosis-dependiente a la Ang II. 
Métodos y pacientes. 
Para determinar diferencias en la concentración sérica de Ang II entre mujeres con 
embarazo normal y pacientes con preeclampsia leve y severa a su diagnóstico, se realizó un 
estudio transversal comparativo. Se incluyeron 30 mujeres con embarazo normal y 60 
mujeres con preeclampsia (30 con preeclampsia leve y 30 con preeclampsia severa). Para 
determinar la utilidad de la concentración sérica de Ang II con el riesgo de desarrollar 
preeclampsia, se realizó un estudio de casos y controles anidado en una cohorte de 412 
mujeres con embarazo único. Se eligieron 30 mujeres que eventualmente desarrollaron 
preeclampsia (casos) y 30 mujeres con un embarazo normoevolutivo (controles). Las 
mujeres fueron reclutadas a partir de las 12 semanas de gestación y fueron seguidas a 
intervalos de 4 semanas hasta la semana 36 semanas o hasta la resolución del embarazo. 
 Resultados. 
En el estudio transversal, la mediana de la concentración sérica de Ang II en las mujeres 
con un embarazo normal fue significativamente mayor que en las pacientes con 
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preeclampsia leve o severa (70.4 ng/ml [RIQ 14.4-213.8] vs. 15.2 ng/ml [RIQ 4.5-43.4] y 
7.6 ng/ml [RIQ 2.5-19.9], respectivamente [p≤0.007]). Además, las concentraciones séricas 
de Ang II fueron significativamente más elevadas en las pacientes con preeclampsia leve 
que en las pacientes con preeclampsia severa (p=0.04). 
En el estudio de casos y controles, encontramos que las mujeres destinadas a desarrollar 
preeclampsia tuvieron concentraciones séricas de Ang II más bajas que las mujeres con un 
embarazo normal desde la semana 12 de gestación y hasta el final del seguimiento 
(p≤0.03). El riesgo de desarrollar preeclampsia fue mayor entre las mujeres con valores de 
la concentración sérica de Ang II en el cuartil más bajo de la distribución de los controles. 
La RM fue significativa desdelas 12 semanas de gestación y en adelante (≥3.8, p≤0.02). 
Conclusiones 
Existe diferencia en la concentración sérica de Ang II medida mediante un bioensayo in 
vitro entre mujeres con embarazo normal, mujeres con preeclampsia leve y con 
preeclampsia severa, estos hallazgos sugieren una relación entre la concentración de Ang II 
y la severidad de la enfermedad. Los cambios en las concentraciones séricas de Ang II 
medida por un bioensayo in vitro preceden al desarrollo de preeclampsia y su 
concentraciones bajas están asociadas al riesgo de desarrollarla. 
Palabras Clave. 
Embarazo, Preeclampsia, Biomarcadores, Angiotensina II, SRAA. 
 
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Marco Teórico 
Generalidades. 
La preeclampsia es un síndrome especifico del embarazo que usualmente ocurre después de 
las 20 semanas de gestación y que se caracteriza por el desarrollo de hipertensión con cifras 
de presión arterial sistólica ≥140 mmHg o diastólica ≥90 mmHg en mujeres previamente 
normotensas, acompañada de proteinuria significativa, definida como una excreción 
urinaria de proteínas de 300 mg o más en una muestra de orina de 24 horas o por una 
relación proteína/creatinina ≥ 0.3 mg/mg. Sí además de lo anterior, se acompaña de uno o 
más de los siguientes criterios aún en ausencia de proteinuria, será considerada como 
preeclampsia con datos de severidad: a) presión arterial sistólica ≥160 mmHg o una 
diastólica ≥110 mmHg, b) trombocitopenia menor a 100,000/µl, c) daño hepático 
manifestado por elevación de enzimas hepáticas (al doble de la concentración normal) o 
dolor abdominal en el cuadrante superior derecho o epigastrio persistente o ambas, d) 
insuficiencia renal progresiva (creatinina sérica >1.1 mg/dl o el doble del valor basal en 
ausencia de otra enfermedad renal), e) edema pulmonar o cianosis y f) trastornos visuales o 
cerebrales de nueva aparición (1,2). 
Aunque el origen de este síndrome aún no es claro, se ha sugerido entre sus posibles causas 
una falla en la regulación de los factores genéticos y las vías biológicas que contribuyen a 
un comportamiento anormal en la preeclampsia, lo que afecta la fisiología placentaria 
debido a una disfunción endotelial causada por un desequilibrio entre los factores pro-
angiogénicos y antiangiogénicos placentarios: con disminución del factor de crecimiento 
vascular endotelial (VEGF, por sus siglas en inglés) y del factor de crecimiento placentario 
(PlGF, por sus siglas en inglés) y altas concentraciones del factor soluble fms-like tirosina 
cinasa 1 (sFlt-1,por sus siglas en inglés) y de la endoglina soluble (sEng), , así como a un 
desequilibrio en la producción y acción de agentes vasoactivos que resulta en 
vasoconstricción y disminución en la perfusión a nivel multiorgánico y placentario (3,4,5). 
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Aspectos epidemiológicos y factores de riesgo. 
La preeclampsia afecta hasta un 10% de las mujeres embarazadas y es una de las 
principales causas de morbilidad y mortalidad materna y perinatal en todo el mundo, por lo 
que representa un problema de salud pública (6,7). Se estiman alrededor de 60,000 a 
100,000 muertes maternas por año en el mundo. En México, ocasiona el 25 % de las 
muertes maternas y en el Instituto Mexicano del Seguro Social, se reportaron 1,033 muertes 
maternas por preeclampsia-eclampsia de acuerdo a los comités de estudios de mortalidad 
materna durante el periodo de 1987-1996 (7) y es reportada como la principal causa de 
morbilidad y mortalidad materna en el año 2012 con una razón de muerte materna 26.4 por 
cada 100,000 nacidos vivos ( 8 ). El Instituto Nacional de Geografía Estadística e 
Informática el 10.05.13 reporta una razón de mortalidad materna durante el año 2012 de 
50.3 defunciones por cada 100,000 nacidos vivos, un 76% se debieron a complicaciones 
obstétricas directas, de las cuales un 32% correspondieron a enfermedades hipertensivas del 
embarazo (9,10,11). 
En la UMAE Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 4 “Luis Castelazo Ayala” durante 
el año 2012 se atendieron un total de 10,678 nacimientos según lo referido en la revista de 
la misma unidad y un total de 1,621 pacientes se reportaron complicadas con enfermedad 
hipertensiva inducida por el embarazo en cualquiera de sus modalidades durante dicho 
periodo (12). 
Por otro lado, la preeclampsia es referida como la primera causa de ingreso a la unidad de 
cuidados intensivos por causa materna, debido principalmente a complicaciones mayores 
como hemorragia cerebral, infarto o ruptura hepática e insuficiencia renal aguda. Otras 
complicaciones también frecuentes son eclampsia definida como presencia de convulsiones 
de gran mal de nueva aparición antes, durante o después del parto en una mujer 
previamente diagnosticada con preeclampsia, así como el síndrome HELLP acrónimo en 
inglés de (elevación de enzimas hepáticas, hemólisis y plaquetopenia) cuyos criterios 
diagnósticos son: hemolisis caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, hallazgo 
de esquistocitos y equinocitos en frotis de sangre periférica, incremento de bilirrubina 
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indirecta y elevación de deshidrogenasa láctica usualmente >600 UI/L, elevación de 
enzimas hepáticas al doble del valor normal y disminución del recuento plaquetario por 
debajo de 100,000). Desde el punto de vista perinatal está asociada con un riesgo 
incrementado de muerte fetal, feto pequeño para edad gestacional (FPEG), prematurez y 
síndrome de distrés respiratorio neonatal o enfermedad de membrana hialina, lo que 
conlleva a un mayor número de ingresos a la unidad de cuidados intensivos neonatales y 
por lo tanto ocasiona un incremento en los costos de la atención médica materna y neonatal 
(13,14,15). 
Entre los factores de riesgo relacionados con preeclampsia se incluyen primiparidad, 
preeclampsia en embarazo anterior, hipertensión arterial crónica o enfermedad renal 
crónica, historia de trombofilia, embarazo múltiple, fertilización in vitro, historia familiar 
de preeclampsia, diabetes pregestacional tipo 1 y 2, obesidad, lupus eritematoso sistémico 
y edad materna avanzada (>40 años), así como estrato socioeconómico bajo, pobre 
educación, privación física y social. (16,17,18,19,20). Recientemente Sykes y colaboradores 
han relacionado al sexo femenino fetal con el riesgo de desarrollar preeclampsia e 
hipertensión gestacional (21,22). Paradójicamente el tabaquismo materno se ha asociado 
con una reducción de alrededor del 30% en el riesgo de desarrollar preeclampsia, debido a 
que se ha demostrado que la expresión placentaria del factor del VEGF es mayor en 
mujeres fumadoras y este aumento en las primeras etapas del embarazo podría contribuir a 
la disminución del riesgo de desarrollar preeclampsia (23,24). 
 
Fisiopatología de la preeclampsia 
Placentación normal y anormal 
En el desarrollo placentario normal, la invasión del citotrofoblasto de origen fetal invade las 
arterias espirales uterinas maternas, transformándolas de vasos de pequeño calibre y alta 
resistencia a vasos de mayor calibre y baja resistencia, con la capacidad de proveer una 
perfusión placentaria adecuada para el sostén y crecimiento del feto; durante este proceso 
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de invasión vascular, el citotrofoblasto se diferencia de un fenotipo epitelial a un fenotipo 
endotelial, un proceso referido como pseudovasculogénesis o mimetismo vascular (Figura 
1. Superior). En la preeclampsia, el citotrofoblasto falla para adoptar un fenotipo endotelial 
y en vez de una invasión profunda a las arterias espirales uterinas, la invasión es muy 
superficial lo que ocasiona que permanezcan con sus características anteriores, es decir; 
siguen siendo vasos de pequeño calibre y alta resistencia (Figura 1. Inferior). (25,26,27) 
 
Figura 1. Desarrollo placentario en embarazo normal y embarazo complicado con 
preeclampsia (Tomado y modificado de Camille et al [26]). 
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Biomarcadores en la detección de preeclampsia. 
En los últimos años hemos sido testigos de una notable mejoría en el manejo de las mujeres 
preeclámpticas, sin embargo no se ha manifestado significativamente en la disminución de 
su morbilidad y mortalidad sobre todo en los países en vías de desarrollo, ya que el desafío 
radica en la identificación temprana de la enfermedad, incluso antes de los signos clínicos 
propios de la preeclampsia. 
Por lo tanto, es relevante mencionar que la placentación anormal es central para la 
evolución de este proceso de la enfermedad. Sin embargo, el factor desencadenante es aún 
desconocido. Interesantemente, una intensa investigación realizada en este campo ha dado a 
conocer diferentes biomoléculas que desempeñan un papel importante en la vasculogénesis 
de la placentación temprana y manifestaciones clínicas de disfunción endotelial sistémica 
característica de la preeclampsia, como son el factor de crecimiento vascular endotelial 
(VEGF) y principalmente del factor de crecimiento placentario (PlGF) el cual muestra una 
disminución significativa desde las 9-11 semanas de gestación y que su máximo descenso 
precede por varias semanas las manifestaciones clínicas de la preeclampsia. Así como de 
su proteína bloqueadora, el sFlt-1, y del bloqueador del factor del crecimiento 
transformante β-1, la sEng y de la relación entre ambos factores pro-angiogénicos (PlGF) y 
anti-angiogénicos (sFlt-1 y sEng). (28,29). 
 Se ha demostrado que un incremento significativo de la relación sFlt-1/PlGF precede por 
alrededor de 5 semanas el desarrollo de las manifestaciones clínicas de la preeclampsia. 
(2,15,30) Aunque este desequilibrio entre los factores pro- y anti-angiogénicos no es 
específico de la preeclampsia, ya que también se presenta en casos de restricción del 
crecimiento intrauterino puro, por lo que, la gravedad y el momento del desequilibrio 
angiogénico, junto con la susceptibilidad materna pueden determinar la presentación clínica 
de la preeclampsia. (31) 
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) también ha sido implicado en la 
fisiopatogenia de la preeclampsia, incluyendo los anticuerpos agonistas anti-receptor de la 
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Ang II tipo 1 (AT1-AA) ( 32 ) y la Ang II. Así como también, otros marcadores 
inmunológicos como la proteína 13 placentaria y proteína A plasmática asociada al 
embarazo, marcadores endócrinos como la inhibina A y la activina A, marcadores genéticos 
como los miRNAs donde se ha demostrado una desregulación en las placentas de mujeres 
preeclámpticas del miR155, miR-210 y miR-34a y por último, marcadores 
ultrasonográficos como la velocimetría doppler para la evaluación de las arterias uterinas en 
el embarazo temprano (33,34). En la tabla 1 se muestra un resumen del estado actual del 
conocimiento acerca de algunos biomarcadores en la preeclampsia. 
Tabla 1. Potenciales biomarcadores para la detección temprana de 
preeclampsia 
Marcadores 
Angiogénicos 
Proangiogénicos 
Antiangiogénicos 
PIGF 
sFlt1 
Rel PIGF/sFLT1 
sEng 
Disminuido 
Incrementado 
Incrementado 
Incrementado 
SRAA AT1-AA 
Ang II 
Incrementado 
Controversia 
Marcadores 
inmunológicos 
 PP-13 
PAPP-A 
Disminuido 
Disminuido 
Marcadores 
endócrinos 
 Inhibina A 
Activina A 
Incrementado 
Incrementado 
Marcadores 
genéticos 
 miR-210 
miR-34ª 
miR-155 
Desregulado 
Desregulado 
Desregulado 
PIGF (factor de crecimiento placentario), sFlt1 (factor soluble fms-like tirosina cinasa 1), sEng 
(endoglina soluble), PP13 (proteína placentaria 13), PAPP-A (proteína A plasmática asociada al 
embarazo), miR (microRNA). Tomado y modificado de Kar M. Referencia 33. 
 
Siguiendo en esta línea de búsqueda de potenciales biomarcadores Kenny LC y cols. 
realizaron un estudio de cohorte en 5623 mujeres entre 14-16 semanas buscando desarrollar 
un método para predecir preeclampsia combinando diversos factores clínicos y 
biomarcadores, sin embargo múltiples combinaciones proporcionaron solo una modesta 
predicción de preeclampsia, por lo que la búsqueda del mejor modelo de predicción del 
desarrollo de preeclampsia debe continuar (35,36). 
 
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Sistema renina angiotensina aldosterona. 
El sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) juega un papel importante en la 
regulación a corto y largo plazo de la presión arterial durante una variedad de condiciones 
fisiológicas y fisiopatológicas, donde el embarazo y la preeclampsia no son una excepción. 
Embriológicamente el riñón y el útero se desarrollan en íntima proximidad, cada uno a 
través de los conductos metanéfricos y paramesonéfricos respectivamente, una vez maduros 
éstos órganos tienen una similitud en la disposición de su vasculatura, es decir ambos 
cuentan con arterias arcuatas con ramificaciones colocadas radialmente, de éstas 
ramificaciones surgen las arterias espiral y glomerular del útero y el riñón, respectivamente. 
Las arterias espirales del útero en el embarazo son invadidas por la placenta para formar la 
unidad fetoplacentaria, donde el flujo intervelloso materno de la unidad fetoplacentaria del 
útero grávido es la contraparte conceptual del flujo glomerular en el riñón, por lo tanto los 
mecanismos bioquímicos vasomotores que regulan el flujo sanguíneo entre estos órganos es 
también similar. Los diferentes componentes del SRAA se encuentran extensamente 
distribuidos a lo largo de la unidad úterofetoplacentaria. El angiotensinógeno, la renina, la 
enzima convertidora de angiotensina, la angiotensina I (Ang I), la Ang II y los receptores 
de la Ang II tipo 1 y 2 (AT1R y AT2R) se encuentran en la placenta y útero, incluyendo el 
endometrio y miometrio, membranas fetales y líquido amniótico. Incluso el RNAm del 
angiotensinógeno está presente en el conjunto placentario a partir de las 6 semanas de 
gestación (37-40). 
El SRAA es una cascada proteolítica conectada a un sistema de transducción de señales, en 
el que la renina que es sintetizada por las células granulares del aparato yuxtaglomerular del 
riñón, escinde al angiotensinógeno en su porción amino terminal para formar el 
decapéptido Ang I (38-39). El riñón es el único sitio conocido en donde la prorrenina es 
convertida en renina y la única fuente de renina plasmática. El hígado es el lugar más 
importante de expresión del gen del angiotensinógeno, pero su RNAm tambiénse expresa 
en varios lugares extrahepáticos, incluyendo el cerebro, grandes arterias, el riñón, tejido 
adiposo y el corazón. Se ha estimado que más del 85% de la ang I se forma dentro de los 
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tejidos, más que en el plasma, hasta ahora no hay pruebas de que la síntesis local de 
angiotensinógeno afecte la velocidad de formación de Ang I en los tejidos. Una vez 
convertida la Ang I a partir del angiotensinógeno por la acción de la renina, ésta es 
convertida proteolíticamente en Ang II (39). 
Angiotensina II 
La Ang II (considerado el péptido efector principal de este sistema) es un octapéptido 
originado por la escisión de 2 aminoácidos en la región carboxilo-terminal de la ang I por 
la enzima convertidora de angiotensina (ECA) principalmente a nivel pulmonar. Sin 
embargo, ahora se sabe que muchos tejidos, incluidos vasos sanguíneos, riñón, corazón, 
cerebro y placenta son capaces también de generar en forma local Ang II a través de vías no 
dependientes de la ECA (vías no-ECA) como la vía de la quimasa, carboxipeptidasa, 
catepsina G (teniendo como sustrato la ang I) y a través de la vía de catepsina, tonina y 
activador del plasminógeno (teniendo como sustrato al angiotensinógeno). La Ang II actúa 
a través de al menos dos clases de receptores, los receptores AT1R y AT2R. La vida media 
de la Ang II en la circulación es corta < 1 minuto (40,43). 
La Ang II no distingue los receptores AT1R y AT2R, es decir; se une al receptor AT2R con 
afinidad similar a la del receptor AT1R y la acción funcional dependerá por lo tanto de qué 
receptor se encuentre con más expresión en el organismo. La mayoría de los efectos 
fisiológicos de la Ang II son mediados a través de los receptores AT1R ya que los 
receptores AT2R se expresan principalmente durante el periodo fetal y se asocian con la 
diferenciación y regeneración celular. (41,42) 
Receptor AT2 (AT2R) 
El AT2R tiene una masa molecular de 41 kDa. El gen del AT2R ha sido localizado en el 
cromosoma X y se compone de 3 exones y la secuencia codificadora se encuentra en el 
tercer exón. A diferencia del AT1R, distribuido en una amplia variedad de tejidos, el AT2R 
se encuentra expresado primordialmente en tejidos fetales, por lo que tiene una distribución 
amplia en el feto y ésta disminuye con la edad (patrón transitorio de expresión), 
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permaneciendo expresado en el adulto en tejidos como la aorta y arterias coronarias y con 
una densidad mucho menor en la médula suprarrenal, cerebro y tejidos reproductores. (39) 
El AT2R compensa el efecto del AT1R desempeñando una función importante en el 
desarrollo, diferenciación celular y la reparación de tejidos. Mientras que la Ang II fomenta 
la fosforilación de varias proteínas mediante el AT1R, la desfosforilación ocurre por su 
acción a través del AT2R. Los efectos más visibles de la estimulación del AT2R son 
vasodilatación, antiproliferación (al disminuir la migración de células endoteliales) y 
modulación en la formación de matrices. (40,44) 
Receptor AT1 (AT1R) 
El AT1R de la ang II pertenece a la superfamilia de los receptores acoplados a proteína G, 
los cuales se caracterizan por tener 7 dominios transmembranales conectados por 3 asas 
intracelulares y 3 asas extracelulares, al igual que el AT2R tiene una masa molecular de 41 
kDa y es codificado por un gen localizado en el cromosoma 3 (Figura 2). Se expresa 
principalmente en las glándulas suprarrenales, el músculo liso vascular, el riñón, corazón y 
cerebro (33,39,). Las vías se señalización del AT1R son diversas, como la inhibición de la 
adenilciclasa y la estimulación o activación de la fosfolipasa C, D y A2, así como los 
canales de calcio, siendo así que su estimulación promueve la movilización de calcio en 
cuestión de segundos, así mismo el AT1R está acoplado a cascadas de señalización 
intracelular que regulan la transcripción de genes y la expresión de proteínas que median la 
proliferación y crecimiento celular. Una vez estimulado el AT1R por la ang II inicia una 
secuencia de transcripciones que conllevan a una serie de efectos sistémicos y locales 
estimulando la proliferación celular o induciendo la apoptosis. Una función observada del 
AT1R es la inducción y activación de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), prostaglandinas y de 
tromboxano A-2, activando al factor-1 alfa inducido por hipoxia, el cual aumenta la 
expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) fomentando así la 
angiogénesis y la remodelación vascular. (40) 
 
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Figura 2. Representación esquemática del receptor humano de la angiotensina II tipo 1 (AT1R) y detección 
por Western-blot del AT1R por inmunoprecipitación en células HEK-293 transfectadas transitoriamente. 
 
Vías de señalización del receptor AT1. 
Los estudios enfocados en las vías de transducción de señales mediadas por el AT1R han 
hecho evidente que la señal inducida por ang II varía de segundos por activación de la 
fosfolipasa C, generación de inositol fosfatos y la liberación de Ca2 +, a minutos activada 
por mitógeno (proteína de activación de la quinasa) y a horas (activación de cinasa Janus 
(JAK). [Figura 3] 
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Figura 3. Ilustración de la vía de transducción de señal de la cascada de proteína G y tirosina cinasa. Imagen 
tomada de Watanabe T. et al (45)
La activación de la proteína G por el AT1R inicia una búsqueda para la región del receptor 
AT1 que media esta activación. El acoplamiento a proteínas G es dependiente de la región 
proximal carboxilo-terminal de receptor AT1, específicamente el grupo hidrofóbico del 
Tyr312, Phe313 y Leu314. (45) 
Internalización del receptor AT1. 
Los receptores acoplados a la proteína G son internalizados por un proceso de endocitosis 
vesicular revestidas de clatrina. Este escudo de vesículas revestidas de clatrina consiste en 
1) un complejo de proteínas de clatrina y 2) un complejo de adaptador de clatrina. La 
primera media la internalización del complejo receptor-ligando de la membrana plasmática, 
y los segundos transportan las proteínas de la red trans-Golgi recién sintetizadas. Así pues, 
los complejos de adaptador se encuentran inmediatamente adyacentes a la cara 
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citoplasmática de la membrana plasmática y son capaces de interactuar directamente con el 
extremo carboxilo terminal de los receptores. 
Desensibilización del receptor AT1. 
La transducción de señales de los receptores acoplados a proteína G (fosforilación Ang II 
dependiente) a menudo se acompañan por una rápida desensibilización, es decir, la 
atenuación de la respuesta celular a la exposición prolongada o repetida por agonistas. Por 
3 mecanismos principales 1) desenganche rápido de la proteína G, 2) Secuestro de los 
receptores en vesículas endosomales,y 3) la regulación por disminución de la cantidad total 
de receptores. El rápido desacoplamiento del complejo ligando-receptor de proteína G se 
produce en un tiempo muy corto (de segundos a minutos después de la unión del ligando) y 
desplaza al receptor a una forma de baja afinidad. 
Tráfico del receptor AT1. 
El complejo adaptador acoplado a Ang-II-AT1R se internaliza en endosomas. Después de 
la separación de la Ang II, el AT1R se recicla de nuevo a la membrana plasmática, mientras 
que Ang II es dirigida a la vía de degradación lisosomal para su eliminación. (41) 
SRAA en embarazo normal y preeclampsia. 
El SRAA es un importante regulador de la presión arterial y de la homeostasis de sodio y 
agua durante el embarazo. Algunos estudios sugieren la presencia de un SRAA local y 
específico en la unidad uteroplacentaria, ejemplo de ello es el estudio realizado por 
Jiangming Luo y colaboradores que reportan el hallazgo de todos los componentes 
necesarios del sistema renina angiotensina clásico expresadas en las células placentarias 
humanas, así como el grupo de investigación de Anton L y colaboradores que reportan que 
este SRAA desempeña un papel endócrino local que actúa a nivel placentario y del tejido 
uterino adyacente, reportando que la Ang II actúa principalmente a través del AT1R ya que 
tanto en las placentas de mujeres normales como en preeclámpticas el subtipo de receptor 
AT1R fue el predominante.(42,43,44,48) 
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Este SRAA local está involucrado en los procesos fisiológicos y fisiopatológicos del 
embarazo, la ang II específicamente está involucrada en la regulación de la resistencia 
vascular y el flujo sanguíneo uteroplacentario, las concentraciones placentarias bajas de 
Ang II incrementan el flujo uteroplacentario, mientras que concentraciones altas de Ang II 
reduce el flujo uteroplacentario activando la expresión del gen inhibidor tipo 1del activador 
de plasminógeno a través del AT1R, lo cual inhibe la invasión del trofoblasto proceso 
necesario para la adecuada unión entre el sistema circulatorio materno fetal. (44,45). 
Por otro lado, en la unidad úterofetoplacentaria los estrógenos producidos por la placenta 
causan activación y sobre-expresión del SRAA incrementando los niveles tisulares locales 
y séricos de angiotensinógeno y renina. Así como un incremento significativo de la ECA y 
como consecuencia la Ang II plasmática se incrementa durante el embarazo, para después 
disminuir a sus valores preconcepcionales posterior al puerperio. ( 46,47,48,49,50 ) 
Autoanticuerpos anti–receptor tipo 1 de la Ang II (AT1R-AA) 
Múltiples estudios han reportado la presencia de AT1R-AA en mujeres con preeclampsia y 
que su presencia puede explicar muchas de las alteraciones fisiopatológicas presentadas en 
estas pacientes. ( 51 , 52 , 53 , 54 , 55 , 56 ) Un estudio reportó una expresión del AT1R 
particularmente alta en la decidua, lo cual implica producción local de Ang II y AT1R-AA, 
demostrándose también el cruce de la barrera uteroplacentaria por este autoanticuerpo 
encontrándolo tanto en las madres como en sus infantes. (57) 
Dragun y Riemekasten reportan la presencia de AT1R-AA en la circulación de pacientes 
con diferentes trastornos hipertensivos como hipertensión esencial, insuficiencia renal 
crónica en diálisis peritoneal, pacientes con trasplante renal con hipertensión maligna y 
rechazo al injerto, enfermedades autoinmunes como esclerosis sistémica, que son capaces 
de: 1) activar al AT1R de Ang II, 2) que estos autoanticuerpos contribuyen a la 
fisiopatología de la enfermedad, 3) los títulos de anticuerpos se correlacionan con la 
severidad de la enfermedad, y 4) el bloquear o eliminar estos autoanticuerpos patógenos 
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tienen beneficio terapéutico. Con lo anterior se demuestra que los AT1R-AA no se limitan 
al embarazo (58, 59). 
Walther en el 2005 (60) realiza un estudio con 2 poblaciones diferentes, el primer grupo 
estuvo conformado por 52 embarazos entre las 18-22 semanas, y una segunda población 
conformada por 36 embarazos al término de la gestación. En ambos grupos se determinó la 
presencia de AT1R-AA y por medio de velocimetría doppler de arterias uterinas se 
identificó sí había una perfusión uterina normal o anormal. 
El primer grupo (18-22 SDG) se vigilaron longitudinalmente y se dividieron en aquellas 
que tuvieron un curso normal del embarazo y quienes desarrollaron preeclampsia o retraso 
en crecimiento intrauterino (RCIU). De las 52 mujeres incluidas, 21 contaron con perfusión 
uterina normal y tuvieron un curso del embarazo normal y ninguna (0%) tuvo la presencia 
de AT1R-AA. Los 31 embarazos restantes con perfusión uterina anormal, 21 tuvieron un 
curso normal del embarazo, de los cuales 8 (39%) tuvieron AT1R-AA negativos y 13 
(61%) contaron con AT1R-AA positivos, De los 10 embarazos restantes complicados: 5 
desarrollaron preeclampsia tardía de los cuales 4 (80%) contaron con AT1R-AA positivos y 
5 se complicaron con RCIU tardío de los cuales 3 (60%) fueron AT1R-AA positivos. 
En el segundo grupo de estudio formado por 36 embarazos de término, 10 cursaron un 
embarazo normal, de los cuales 5 contaron con perfusión uterina normal y AT1R-AA 
negativos, en los 5 restantes con perfusión uterina anormal se detectaron AT1R-AA 
positivos (100%), los 26 embarazos restantes complicados fueron como sigue: 19 
presentaron preeclampsia, de los cuales 17 (89%) tuvieron AT1R-AA positivos y 7 se 
complicaron con RCIU de los cuales 6 (86%) tuvieron AT1R-AA positivos. 
Concluyendo que los AT1R-AA son un marcador temprano pero no específico de 
preeclampsia y que la generación de éste anticuerpo parece estar asociado con 
complicaciones secundarias a una alteración placentaria y ser causal de una perfusión útero-
placentaria patológica. (59) 
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Huber y colaboradores reportan el hallazgo de embarazo normal y AT1R-AA positivo, lo 
cual es consistente con lo reportado por Walther de que este autoanticuerpo ya era 
detectado durante el segundo trimestre en la mayoría de las pacientes con perfusión uterina 
anormal identificada mediante uso de velocimetría doppler de arterias uterinas no solo en 
mujeres que posteriormente desarrollaron preeclampsia o RCIU sino también en 13 de 21 
mujeres que cursaron un embarazo sin complicaciones y parto normal. (61) 
Continuando en la misma línea de investigación, Stepan y colaboradores estudiaron 51 
pacientes, de las cuales 15 pacientes cursaron con embarazo normal, 36 con perfusión 
uterina anormal (detectada entre las 18 y 22 semanas de gestación mediante velocimetría 
doppler de arterias uterinas) de las cuales 25 pacientes presentaron una evolución del 
embarazo normal y 11 desarrollaron alteración (4 preeclampsia y 7 RCIU) donde la 
presencia de AT1R-AA fue de 0% en las primeras 15 pacientes, 60% en perfusión anormal 
con embarazo normoevolutivo y 73% en perfusión uterina anormal y embarazo complicado 
con preeclampsia o RCIU; en todos los casos con una correlación y valor de P no 
significativo, por lo que la generación de AT1R-AA parece estar estrechamente asociada 
con disminución de la perfusión uteroplacentaria en el que con frecuencia pero no siempre 
se desarrollan trastornos en el embarazo(específicamente Preeclampsia y RCIU).( 62) 
Por otro lado, un estudio realizado en población de mujeres mexicanas donde se estudiaron 
525 mujeres con embarazo a partir de las 20 semanas de gestación (99 con un curso normal 
del embarazo, 96 con preeclampsia leve y 330 con preeclampsia severa), la frecuencia de 
AT1R-AA tanto en mujeres sanas como en mujeres con preeclampsia leve o severa fue de 
0%, lo cual genera controversia acerca de sí los AT1R-AA en realidad juegan un papel 
directo en la fisiopatología de la preeclampsia o si simplemente son una consecuencia del 
proceso de una enfermedad subyacente. Los estudios donde se reportan AT1R-AA 
positivos son en población europea o norteamericana lo cual pudiera estar asociado a un 
proceso racial o de ancestría, por lo que debido al origen multifactorial de esta patología, 
podemos suponer que son otros los factores que influyen en el desarrollo de preeclampsia 
en nuestra población, dado que los AT1R-AA estuvieron ausentes.( 63) 
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Algunos autores también han reportado la presencia de altos niveles de AT1R-AA y 
factores antiangiogénicos (sFlt-1, sFlt-1/PlGF, sEng) elevados en la circulación de mujeres 
con preeclampsia e incluso han expresado que la presencia de AT1R-AA son los 
responsables del incremento de estas proteínas, sin embargo esta asociación no ha sido 
demostrada totalmente. (64,65, 66,67) Lo cual también contrasta con lo reportado en la 
población mestiza mexicana con AT1R-AA negativos, ya que en esta misma población se 
encuentra un incremento significativo de factores antiangiogénicos a pesar de la ausencia 
de AT1R-AA (3, 69). 
Angiotensina 1-7 
La angiotensina 1-7 (Ang 1-7), un componente bioactivo del SRAA con efecto depresor, 
vasodilatador y antihipertensivo, es producido por varios tejidos como el riñón, corazón, 
hipotálamo y ovario. Dicha producción se genera vía enzimas no-ECA dependientes, se 
incrementa significativamente durante un embarazo normal en comparación con mujeres no 
gestantes y aunque es considerado un péptido funcional su papel no es exacto en el SRAA, 
así también; tanto su regulación durante el embarazo y su efecto en el flujo sanguíneo 
uteroplacentario sigue siendo indefinido. (68) 
Recientemente Yamaleyeva ML, Merril y cols. Realizan un estudio para establecer la 
respuesta hemodinámica sistémica en la micro y macrocirculación periférica a la infusión 
de Ang 1-7 en mujeres sanas no gestantes, embarazadas sanas en el tercer trimestre de la 
gestación y en mujeres preeclámpticas. Reportando que a nivel sistémico al infundir 2000 
pmol/min de Ang 1-7 en mujeres no gestantes sanas vs embarazadas sanas en el tercer 
trimestre, resulta en un incremento en el gasto cardiaco (medido por bioimpedancia) de 
9.4 ± 6.4 versus -3.3 ± 2.1%, n = 9-10, sin reportar diferencia significativa. La infusión 
braquial local de Ang 1-7 no tuvo efectos en el flujo sanguíneo del antebrazo (medido por 
pletismografía) en ninguno de los 3 grupos. Mientras que la aplicación iontoforética de una 
dosis de 5 mmol/l de Ang 1-7 produjo un incremento en el flujo sanguíneo de la piel 
(medido por doppler), el cual fue mayor en las mujeres con embarazo normal al 
compararlas con las preeclámpticas (182.5 ± 93 versus 15.76 ± 19.46%, n = 14-15). 
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Interesantemente se midió el mismo efecto en el flujo de la piel tras la infusión de 1.0 
pmol/l de Ang II encontrando que el flujo de la piel fue menor en embarazadas sanas vs 
preeclámpticas (-46.5 ± 48.7 versus 108.7 ± 49.1%, n = 14-15). Concluyendo que la 
desregulación en la vasculatura de la piel puede contribuir al desarrollo de disfunción 
vascular e hipertensión en preeclampsia. (69) 
A pesar de que se conoce que la Ang 1-7 actúa a través de su propio receptor, algunos 
autores refieren que interactúa con los receptores AT1R y AT2R de la Ang II. Aunque la 
Ang 1-7 tiene múltiples acciones, las principales son en su mayoría contrarrestar los efectos 
de la Ang II. (67,70). 
Un hallazgo importante para establecer la relevancia de Ang (1-7) se logró con la 
identificación de su receptor: formado con 7 dominios transmembrana con características 
(GPCR/Mas) receptor acoplado a proteína G Mas (Mas/AT1-7R). Este hallazgo confirmó la 
evidencia previa obtenida en los estudios funcionales sugiriendo que este péptido ejerce sus 
acciones a través de la unión a un receptor distinto de los receptores AT1R y AT2R. 
Actualmente se acepta que el eje ECA2/Ang-(1-7)/Mas/AT1-7R es capaz de contrarrestar 
la mayor parte de las acciones perjudiciales del eje ECA/Ang II/AT1R especialmente en 
condiciones patológicas. Sin embargo, el papel de Ang- (1-7) no se limita a su acción 
contrareguladora. De hecho, la eliminación genética de Mas produce un fenotipo patológico 
rico que incluye disfunción cardíaca, aumento de la presión arterial (fondo genético 
dependiente), disminución de la función barorrefleja, disfunción endotelial, función 
reproductora reducida, aumento de la trombogénesis y alteración de lípidos y metabolismo 
de la glucosa. La afinidad de la Ang II para sus receptores es cerca de mil veces mayor que 
la que tiene para la proteasa que la convierte en Ang-(1-7) ECA-2. (71) 
En un estudio comparativo de la expresión de los receptores de Angiotensina (AT1R, 
AT2R y Mas/AT1-7R) en modelos de ratas vírgenes, embarazadas y ratas embarazadas en 
quien se indujo hipertensión (RUPP), se encontró que los niveles de mRNA se regularon 
positivamente, siendo mayor la expresión del AT1R (3 veces más) en el sitio 
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interimplantación e implantación de las ratas gestantes tanto normales como RUPP, así 
como también fue el que más se unió a la Ang II del útero virgen. Fue seguido por el 
Mas/AT1-7R y en menor nivel el AT2R, lo cual sugiere una participación de todos 
receptores para el mantenimiento del embarazo temprano. El mRNA de los 3 receptores se 
redujo en la gestación tardía pero fueron equivalentes en ambos modelos (Ratas 
normotensas y RUPP), ésta disminución de los receptores de Ang en el útero puede surgir 
de la retroalimentación negativa de Ang II. En la placenta los niveles de AT1R son 
equivalentes en el modelo RUPP y normal. Pero hubo una unión aumentada de Mas / AT1-
7R en la gestación tardía en RUPP lo cual puede representar un mecanismo compensatorio 
para reducir la resistencia vascular uteroplacentaria. (72) Haciendo manifiesto nuevamente 
que una acción principal de la Ang 1-7 es contrarrestar los efectos de la Ang II. 
Angiotensina II 
Aunque en los últimos 50 años, varios estudios han dirigido la pregunta de si las 
concentraciones circulantes de la Ang II difieren entre mujeres con un embarazo 
normoevolutivo y con enfermedad hipertensiva inducida por el embarazo, existe un 
consenso unánime en que muchos de los componentes circulantes del SRAA están 
incrementados en las mujeres con un embarazo normoevolutivo, en comparación con las 
mujeres con preeclampsia. (73) 
En las mujeres con preeclampsia los niveles plasmáticos de renina, y ECA están 
paradójicamente suprimidos, con concentraciones elevadas de Ang II a nivel de las 
vellosidades coriónicas placentaria (74). Así también el AT1R normalmente inactivo en 
pacientes con embarazos normales,aunado a una expresión significativamente mayor del 
gen del receptor AT1 en las pacientes con preeclampsia, provoca que éste se mantenga 
constantemente activado y esto ocasiona una sensibilidad incrementada a la Ang II que se 
presenta antes de las manifestaciones clínicas de la enfermedad e incluso posterior al 
término de la gestación. (75,76 ) 
A este respecto, Gant en 1973 (77) realizó un ensayo clínico haciendo 769 infusiones de 
ang II en 120 primigestas que permanecieron sanas durante todo su embarazo y 421 
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como predictor del desarrollo de preeclampsia y su severidad” 
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infusiones de Ang II en 72 primigestas que desarrollaron hipertensión, demostrando que las 
pacientes con hipertensión y proteinuria tienen una respuesta vascular exagerada a la 
infusión de Ang II requiriendo menor dosis para evocar la misma respuesta presora que en 
mujeres con embarazo normal y esta dosis fue menor conforme avanzaba la edad del 
embarazo, haciéndose significativa a partir de las 23 SDG. Caso contrario de las mujeres 
con un embarazo normal quienes presentaron una respuesta vascular disminuida a la 
infusión de Ang II , ya que requirieron el doble de dosis de Ang II para presentar la misma 
respuesta vasomotora que en mujeres no embarazadas.( Figura 4.) 
Esta sensibilidad incrementada a la Ang II se demostró que permanece incluso después de 
la interrupción de la gestación por un estudio realizado por Hladunewich en 2011 (78) 
quien comparó 16 mujeres con preeclampsia severa previa, 9 controles previamente 
embarazadas sin desarrollo de preeclampsia y 11 controles sin antecedente de embarazo, 
los 3 grupos respondieron a la infusión graduada de Ang II ( a una dosis de 1-3 ng/kg/min) 
con aumento en la presión arterial el cual fue significativamente más pronunciado en el 
grupo de preeclampsia severa previa (p=0.037) lo cual se correlacionó con una mayor 
expresión del receptor AT1. (76,77) 
Mientras que durante los últimos años los estudios del SRAA y su posible influencia en el 
desarrollo de preeclampsia se han dirigido hacia la demostración de un SRAA local y el 
efectos de todos sus componentes, principalmente Ang II y AT1R sobre la misma (79), 
pocos estudios han medido las concentraciones de Ang II circulante en mujeres con 
preeclampsia y embarazo normal con resultados controversiales, es decir; unos reportan los 
niveles de Ang II como normales, otros más como disminuidos y recientemente como 
incrementada. (80, 81,82,83,84,85,86,87,88,89,90) 
Cabe resaltar de entre ellos los siguientes estudios: Sykes (21) reportó que las 
concentraciones elevadas de Ang II y disminuidas de Ang 1-7 en el embarazo temprano se 
relacionan con un incremento en el riesgo de desarrollar hipertensión gestacional o 
preeclampsia, lo cual coincide con los expresado por Merril (90) quien reportó que la 
disminución plasmática de Ang 1-7 con la presencia de niveles elevados de Ang II es 
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consistente con el desarrollo de hipertensión en el embarazo, ya que los valores de Ang II 
son incluso mayores a los observados en mujeres no embarazadas (53.3 ± 10.1 vs 20.1±1.5 
fmol/ml, p <0.05). 
Gordon 1973 (83) estudio 66 mujeres entre 6 y 40 semanas de gestación y encontró que los 
niveles de Ang II plasmática fueron similares a las obtenidas en mujeres no gestantes [4-63 
Pg/ml (media de 25+/-14.5)] en 2/3 partes de la muestra, solo llamando la atención un 
incremento significativo entre las 21-30 semanas con una media de 97.9 ± 31.8 pg/ml. La 
media de los niveles de Ang II plasmática en hipertensión y embarazo fue de (76.7+/- 45 
pg/ml, n=6), aunque en 2 de ellas con proteinuria significativa los niveles fueron menores 
a la media (33 y 58 pg/ml), a pesar de lo anterior, todos los resultados fueron comparados y 
referidos como similares a los niveles de un embarazo normal de la misma duración (64.2 
+/- 35.9 Pg/ml, n=9). Furuhashi y cols. 1991 (87) tampoco encontró diferencia en el nivel 
plasmático de Ang II al comparar 37 mujeres con preeclampsia contra 19 sin preeclampsia 
(62.8 +/- 5.4 vs. 65.3 +/- 9.5 pg/ml). Más recientemente, Velloso 2007 (74) comparó 20 
mujeres embarazadas con y sin preeclampsia, sin encontrar diferencia significativa entre 
ambos grupos p=0.3225 (54.1 ± 7.0 vs 66.4 ± 10.1 pg/ml). 
Finalmente el estudio de Bruno Langer 1998 (88) que comparó 7 pacientes desde el 
primer trimestre con un embarazo normal y 8 pacientes con preeclampsia estudiadas 
durante el tercer trimestre, los niveles de Ang II fueron medidos significativamente 
menores p < 0.05 (3.6 +/- 1.3 fmol/ml vs. 23.2 +/- 9.2 fmol/ml) en las pacientes con 
preeclampsia en comparación a los embarazos normales al tercer trimestre, es importante 
resaltar que este estudio utilizó la combinación de cromatografía líquida de alto 
rendimiento para la separación y radioinmunoensayo para la medición de los niveles de 
angiotensina I y angiotensina II durante el embarazo y la preeclampsia. 
De acuerdo al estado actual del conocimiento lo único demostrado es que en las mujeres 
con un embarazo normal los niveles de Ang II se encuentran incrementados con el fin de 
mantener la presión arterial y que presentan una sensibilidad disminuida a la infusión de 
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ang II que se explica por la presencia de un aumento de progesterona y prostaciclinas 
durante el embarazo y al hecho de que los receptores AT1R se encuentran en un estado 
monomérico inactivo, mientras que las pacientes con preeclampsia presentan una respuesta 
exagerada a ella debido a que los receptores AT1R están en su forma heterodímerica 
(condición ANG II-sensible), sin embargo, los estudios que abordan la relación entre las 
concentraciones circulantes de ang II y preeclampsia han rendido resultados 
controversiales y la causa exacta permanece indeterminada, por lo que se requiere de 
investigaciones adicionales (89). 
Cabe señalar que cada uno de estos estudios fue llevado a cabo por medio de 
radioinmunoensayo (aunque en su mayoría los métodos no se detallan ampliamente), al 
requerir de pasos intermedios de separación para la medición de Ang II, se pueden generar 
errores en su medición por pérdida del analito y el uso de anticuerpos que pueden tener 
reacción cruzada con péptidos menores a la Ang II (Ang III-IV). 
 
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Figura 4. Dosis requerida de infusión de Ang II y respuesta Presora en embarazo normal y con hipertensión 
 
 
 
 
 
8 
Imagen tomada y modificada de Gant et al. (77) 
 
 
 
 
 
 
Figura 1.Media de dosis A-II (ng / kg / min) requeridos 
para evocar una respuesta presora en 120 primigestas 
que permanecieron normales durante todo el embarazo 
(769 infusiones). La media de dosis de A-II en no 
gestantes se muestra como una línea discontinua. 
Figura 2 Comparación de dosis media A-II (ng / kg /min) 
en 120 primigestas normotensas (círculos negros) y 72 
primigestas que desarrollaron hipertensión (círculos 
abiertos). Línea discontinua muestra No gestantes. La 
diferenciaentre los dos grupos llegó a ser significativa 
después de 23 semanas (P menor que 0,01). 
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Tabla 2. Estudios realizados comparando las concentraciones circulantes de ang II entre mujeres 
con un embarazo normal y pacientes con preeclampsia. 
Estudio No gestante Angiotensina II 
Embarazo Normal Preeclampsia 
P 
Gordon, 1973 
 
4-63 pg/ml 64.2±35.9 pg/ml 76.7±45 pg/ml NS 
Langer, 1988 23.2±9.2 fmol/ml 3.6±1.3 fmol/ml <0.05 
Furuhashi, 1991 62.8±5.4 pg/ml 65.3±9.5 pg/ml NS 
Merril, 2002 20.1±1.5 fmol/ml 53.3 ±10.1 fmol/ml 30.15±2.3 fmol/ml <0.05 
Velloso, 2007 
 
54.1+7.0 pg/ml 66.4+10.1 pg/ml NS 
Sykes, 2013 120-130 pg/ml Ang II↑ Ang 1-7 ↓ NR 
NS (No significancia estadística) NR (No reportada) 
Todos los estudios anteriores fueron llevados a cabo por medio de Radioinmunoensayo. 
 
Con el fin de dilucidar sí existe diferencia en la concentración sérica de Ang II entre 
mujeres con embarazo normal y con preeclampsia, así como sí la concentración sérica de 
Ang II puede ser de utilidad en determinar el riesgo de preeclampsia es que se decidió usar 
un bioensayo in vitro para su determinación, el cual es específico y muy sensible. 
(Dirigirse a Anexo 6 y 8) 
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Justificación y Planteamiento del problema. 
La preeclampsia afecta hasta un 10% de todos los embarazos y es la principal causa de 
morbilidad y mortalidad materna y perinatal en México y en el mundo, especialmente en 
países en vías de desarrollo. Se estiman más de 100,000 muertes maternas por año en todo 
el mundo, 800 mujeres por día mueren por causas prevenibles relacionadas con el 
embarazo, parto y puerperio. Debido a lo anterior, la preeclampsia representa un problema 
de salud pública. 
Una vez reconociendo a la preeclampsia como la principal causa de complicaciones 
maternas y perinatales desde la década de los sesenta, la mayoría de las investigaciones en 
el área se han dedicado a la identificación de los factores de riesgo y fisiopatología de la 
misma, sin embargo lo único que contundentemente se ha identificado hasta hoy, es la falla 
en la placentación o invasión de trofoblasto, pero la causa de esta falla sigue siendo 
indefinida. 
Múltiple evidencia señala que una la alteración en los niveles circulantes de los factores 
angiogénicos y anti-angiogénicos placentarios, el SRAA tanto local como sistémico juegan 
un papel importante en la patogénesis de la preeclampsia. 
Dirigiendo la atención en el SRAA y específicamente en su péptido efector principal (Ang 
II) el cual regula la presión arterial en el embarazo y fuera de él, y gracias a que se 
desconocen los valores normales de Ang II en cualquier etapa del embarazo normal y que 
los estudios enfocados en la medición de los valores circulantes de Ang II que buscan 
asociarlo con el desarrollo de preeclampsia han generado controversia, son necesarias 
investigaciones adicionales, sobre todo con la utilización de otros métodos de medición ya 
que todos los estudios referidos midieron una respuesta inmune y allí puede radicar el 
motivo de los resultados contradictorios en la medición de dicho analito. 
 
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Por lo que es interesante para nosotros establecer si existe diferencia en la concentración 
sérica de Ang II medida mediante bioensayo in vitro el cual es específico y muy sensible, 
entre un embarazo normal y un embarazo complicado con preeclampsia leve y severa. Así 
como también es de nuestro interés conocer la concentración sérica de Ang II a diferentes 
edades gestacionales en embarazo normal y en embarazo que evolucione a preeclampsia y 
determinar si la concentración de Ang II a diferente edad gestacional en aquel embarazo 
normal que se complica con preeclampsia nos permite identificar a las pacientes con riesgo 
de desarrollarla. Para lo cual nos propusimos lo siguiente: 
El primer propósito de este estudio consiste en determinar y comparar los valores de la 
concentración sérica de la Ang II por medio de bioensayo in vitro entre embarazo normal, 
preeclampsia leve y preeclampsia severa, para identificar si existe y cual es diferencia entre 
los 3 grupos. 
Un segundo propósito es determinar y comparar los valores de la concentración de Ang II 
por medio de bioensayo in vitro a las 12, 16, 20, 24, 28, 32 y 36 Semanas de gestación en 
embarazo normal y embarazo normal que evoluciona a preeclampsia, con el fin de buscar 
asociación entre dichos valores y el desarrollo de preeclampsia. 
Y nos llevó a plantear las siguientes preguntas: 
 
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Pregunta de Investigación 1 
¿Existe diferencia en la concentración sérica de la Ang II medida mediante un bioensayo in 
vitro entre mujeres con un embarazo normal y mujeres con preeclampsia leve o 
preeclampsia severa? 
Hipótesis pregunta de investigación 1 
1. La concentración sérica de Ang II en un embarazo normal será mayor que la 
concentración sérica de Ang II en preeclampsia leve. 
2. La concentración sérica de Ang II en un embarazo normal será mayor que la 
concentración sérica de Ang II en preeclampsia severa. 
3. La concentración sérica de Ang II en preeclampsia leve será mayor que la 
concentración sérica de Ang II en preeclampsia severa. 
Objetivo para pregunta de investigación 1 estudio transversal analítico. 
Medir y comparar la concentración sérica de la Ang II por medio de bioensayo in vitro en 
embarazo normal, preeclampsia leve y preeclampsia severa 
Pregunta de Investigación 2 
¿Cuál es la fuerza de asociación entre la concentración sérica de Ang II medida mediante 
bioensayo in vitro y el riesgo de desarrollar preeclampsia? 
Hipótesis para pregunta de investigación 2 
La concentración sérica de Ang II baja medida mediante bioensayo in vitro está asociada 
con el riesgo de desarrollar preeclampsia a las 12, 16, 20, 24, 28, 32 y 36 semanas de 
gestación. 
Objetivo Para pregunta de investigación 2 
 
Determinar la fuerza de asociación entre la concentración sérica de ang II a las 12, 16, 20, 
24, 28, 32 y 36 semanas de gestación y el riesgo de desarrollar preeclampsia, 
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como predictor del desarrollo de preeclampsia y su severidad” 
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Pacientes, Material y Métodos 
Lugar donde se Realizó el Estudio. 
El estudio se llevó a cabo en la Unidad de Investigación Médica en Medicina Reproductiva 
de la Unidad Médica de Alta Especialidad de Gineco-Obstetricia No. 4 "Luis Castelazo 
Ayala" del Instituto Mexicano del Seguro Social. 
Diseño de la Investigación. 
Pregunta de Investigación, hipótesis y objetivo 1. 
Tipo de Estudio. 
a) Por el control de la maniobra experimental por el investigador: Observacional. 
b) Por la captación de la información: Prolectivo. 
c) Por la medición del fenómeno en el tiempo: Transversal. 
d) Por la presencia de un grupo control: Comparativo de 3 grupos 
e) Por la dirección del análisis: Sin dirección.