Apoptosis-y-necrosis-en-tejidos-hepatico-cardiaco-y-renal-y-comportamiento-sistemico-del-factor-de-necrosis-tumoral-[alpha]-en-modelo-porcino-de-hipertension-intracraneana

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO 
FACULTAD DE MEDICINA 
HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO 
MEDICINA INTERNA 
 
 
 
APOPTOSIS Y NECROSIS EN TEJIDOS HEPATICO, 
CARDIACO Y RENAL, Y COMPORTAMIENTO SISTEMICO 
DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL [ALPHA] EN 
MODELO PORCINO DE HIPERTENSION INTRACRANEANA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dr. MARIO ADÁN MORENO EUTIMIO 
 ASESOR DE TESIS 
 
DR. JOSE MANUEL CONDE MERCADO 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO 
 
 
MÉXICO, D.F. JULIO 2015 
T E S I S 
P A R A O B T E N E R E L T Í T U L O D E: 
ESPECIALISTA EN MEDICINA INTERNA 
 
P R E S E N T A : 
 
 DRA. ALMA ROSA CONTRERAS CONTRERAS 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
2 
 
HOJA DE AUTORIZACIÓN 
 
 
 
 
 
 
 
_________________________________________ 
DR. CARLOS VIVEROS CONTRERAS 
JEFE DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN 
HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
_________________________________________ 
DR. MARIO ADÁN MORENO EUTIMIO 
ASESOR DE TESIS 
HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
_________________________________________ 
DR. JOSÉ MANUEL CONDE MERCADO 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO 
HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
Estudio aprobado por el Comité de ética e Investigación del Hospital Juárez 
de México con el registro HJM2428/14-R 
3 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
 
A dios 
Por ser la luz que día tras día ilumina mi camino. 
 
A mi Familia 
A los seres humanos que me brindaron la oportunidad de realizarme como ser 
humano, por el cariño, la dedicación, la paciencia y sobre todo por la fe que ponen 
en mí. A ellos que fueron mis primeros maestros en la vida. A esos seres que son 
mi gran ejemplo y que han dedicado su valioso tiempo en enseñarme a distinguir lo 
blanco de lo negro, lo dulce de lo amargo y lo bueno y lo malo de la vida. Con 
quienes siempre he contado en las buenas y en las malas, brindándome el apoyo y 
la confianza necesaria para ser mejor cada día, enseñándome los valores de una 
verdadera familia. Es tanto lo que les debo, que solo les puedo decir, gracias, los 
amo. 
 
A mis amigos: 
A todos aquellos que han fortalecido el significado de la palabra amistad, somos 
parte de una familia que formamos en el hospital y que han sido pilares en mi vida, 
gracias por esas sonrisas francas y espontáneas, las palabras de afecto, la lealtad 
interminable, el cariño incondicional, los regaños y enojos pasajeros, hemos 
compartido esta vida de la medicina y compartimos el final de una especialidad, 
algunos cambiaron un poco su camino, pero siempre hemos y seguiremos 
caminando juntos, gracias por todo, los quiero mucho. 
 
Al Doctor José Manuel Conde Mercado: 
“Si estas planeando para un año, planta arroz; si estas planeando para una 
década, planta árboles; si estas planeando para una vida entera, planta educación”. 
Gracias doctor por ser un gran maestro en toda la extensión de la palabra y en 
todos los sentidos que esta implica, no solo nos forma como médicos internistas, si 
4 
 
no también nos enseña a ser mejores seres humanos, porque con su ejemplo, más 
que solo el profesor titular de nuestro curso, se convierte en un ejemplo y maestro 
de vida. Le agradezco por todo lo que me ha enseñado y por ayudarme a crecer 
como persona, es un orgullo decir que soy egresada de su curso de especialización 
médica. No hay palabras para decirle lo grande que es como maestro y persona. 
Todo mi cariño y respeto por siempre. 
 
Al Doctor Mario Adán Moreno Eutimio 
“El método de investigación científica no es sino la expresión necesaria de la 
modalidad de trabajo de la mente humana” Thomas Henry Huxley. 
Gracias doctor por su disponibilidad para enseñar y cooperar con el desarrollo del 
ámbito de la investigación en este hospital, fue un honor contar con su apoyo para 
la realización de este trabajo. Mi respeto y agradecimiento por su profesionalismo, 
y apoyo para la presente investigación. 
 
A la UNAM y el Hospital Juárez de México 
A dos instituciones históricas, quienes acogen en su seno a miles de hombres, 
brindándoles la oportunidad de ser libres, alentando la superación, y la grandeza 
del individuo, alimentando no solo el conocimiento si no también el alma y el 
espíritu. Es un orgullo pertenecer por 13 años a la máxima casa de estudios y ser 
médico residente por 4 años en el honorable e histórico HJM. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
INDICE 
I. Introducción…………………………………………………………………….….6 
II. Marco Teórico ………………………………………………………………….….9 
III. Planteamiento del problema……………………………………………………16 
IV. Justificación…………………………………………………………………........17 
V. Objetivos …………………………………………………………………….........18 
VI. Hipótesis …………………………………………………………………............19 
VII. Metodología de la investigación………………………………………………..20 
Tipo de estudio ……………………………………………………………….....20 
Materiales y métodos ……………………………………………………………20 
Técnica y procedimiento………………………………………………………...21 
Definición de variables…………………………………………………………..22 
VIII. Resultados …………………………………………………………....................23 
IX. Discusión …………………………………………………………......................26 
X. Conclusión …………………………………………………………....................34 
XI. Resumen del estudio .…………………………………………………………..35 
XII. Bibliografía ……………………………………………………………................37 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
I. INTRODUCCIÓN 
 
 
La Hipertensión Endocraneana (HEC) es un cuadro patológico producido por el 
aumento de uno o más de los componentes del recinto intracraneal más allá de los 
límites fisiológicos. Siendo secundario al edema cerebral el cual es el común 
denominador o vía final por la que se produce la muerte encefálica en muchos 
pacientes afectados de enfermedades neurológicas, las cuales con mayor 
frecuencia tienen origen traumático, anualmente alrededor de 1.1 millones de 
personas en el mundo ingresan a un servicio de urgencias como consecuencia de 
un Traumatismo Craneoencefálico (TCE), 10% de ellos son severos. Centers for 
Disease Control and Prevention (CDC) de Estados Unidos de Norteamérica 
estiman que cada año 1.5 millones de personas sufren un traumatismo craneal, 
aproximadamente 230,000 se hospitalizan y 50,000 de ellos mueren como 
consecuencia de este padecimiento. En Iberoamérica la incidencia es de 200 – 400 
por cada 100,000 habitantes y se observa más frecuentemente en personas entre 
15 – 24 años. En México, de acuerdo al Instituto Nacional de Estadísticas y 
Geografía (INEGI), desde 1990 el TCE se ubica dentro de las primeras diez causas 
de mortalidad; debido a que la HEC causa efectos directos sobre las propias 
estructuras encefálicas mediante compresión, distorsión o dilaceración de las 
mismas y, además, impide que llegue el aporte sanguíneo necesario al tejido 
cerebral, originando así más isquemia, y esta, un mayor edema cerebral, lo que en 
última instancia se convierte en un aumento progresivo de la HEC, cerrando de 
esta manera un círculo vicioso que resulta finalmente imparable dejado a su libre 
evolución, hasta producir la muerte cerebral del paciente. Romper este círculo 
vicioso de forma adecuada requiere un conocimiento sistemático y riguroso de las 
medidasterapéuticas frente a la HEC que están a nuestro alcance y que se 
fundamentan en la evidencia científica disponible hasta la fecha. 
 
Así el manejo inicial del paciente con traumatismo craneoencefálico es vital para la 
sobrevida y reducción de la discapacidad permanente en sobrevivientes. Sin 
7 
 
embargo hasta ahora dicha terapéutica es insuficiente y solo se trata de 
neuroprotección, y limitación del daño, a pesar de la intensa investigación realizada 
en las últimas décadas no existe ningún tratamiento específico y efectivo de la 
hipertensión endocraneana y daño cerebral traumático. Debido a la importante 
repercusión que la hipertensión endocraneana tiene en la sociedad, resulta 
fundamental mejorar la comprensión de las múltiples alteraciones fisiopatológicas 
implicadas en el desarrollo de las lesiones cerebrales para poder de este modo 
idear tratamientos específicos frente a las mismas. Motivo por el cual el objetivo de 
esta investigación es caracterizar en la hipertensión endocraneana, la respuesta 
inflamatoria sistémica con niveles de TNF-α, en tejidos renal, cardiaco y hepático, 
así como conocer los niveles y patrones de apoptosis que se presentan en los 
tejidos ya mencionados, tomando en cuenta el tiempo en el que se da dicha 
respuesta. 
 
En la primera parte de este trabajo se mencionan conceptos básicos de los 
mecanismos reguladores anatómicos y fisiológicos de la presión intracraneana, las 
lesiones que se causan con la hipertensión endocraneana, tanto locales como a 
nivel sistémico, la cascada inflamatoria que se da en una lesión encefálica y la 
muerte celular programada consecuente de esto. 
 
En el siguiente apartado se plantea el problema a tratar con la justificación para 
realizar este estudio. Así mismo se mencionan los objetivos tanto principales, 
particulares como secundarios. Desarrollando así, nuestras hipótesis. Basándonos 
en lo ya mencionado de la necesidad del conocimiento de las bases 
fisiopatológicas de una lesión cerebral. 
 
Posteriormente se explica la metodología con la que se desarrolló este trabajo, 
explicando el diseño de estudio, siendo este un estudio piloto y expresando los 
materiales y métodos, descripción de las técnicas y procedimientos llevados a 
cabo, ya que se realizó en modelos experimentales, debido a que son la mejor 
herramienta con la que disponemos para estudiar las múltiples alteraciones 
8 
 
fisiológicas, patológicas, neuroquímicas o de conducta cuyas modificaciones se 
hallan asociadas al desarrollo y progresión de las lesiones cerebral. 
 
En el apartado que sigue se reportan los resultados, tanto de niveles de TNF-α, 
nivel y patrón de apoptosis y comportamiento hemodinámico y respiratorio de los 
modelos porcinos. Después en el apartado de discusión, se explican múltiples 
estudios reportados en la literatura, en los que se manejan las variables con las 
que se trabajó en este estudio, comparando nivel de apoptosis, vías que la 
desencadenan, vías que protegen a la célula de esta muerte programada, nivel de 
la respuesta inflamatoria sistémica, órganos más afectados y periodo en tiempos 
que se presenta tanto la lesión celular como la respuesta inflamatoria. 
 
Posteriormente se explican las conclusiones a las cuales se llegaron, siendo parte 
de ellas, que desde el inicio de la hipertensión endocraneana se presenta la 
afección sistémica y muerte celular programada, al tener importante elevación de 
TNF-α y apoptosis en los tejidos estudiados (renal, cardiaco y hepático), con mayor 
afección de apoptosis temprana renal y necrosis tardía hepática, así como se 
denota el deterioro respiratorio y hemodinámico de los modelos porcinos. Teniendo 
la necesidad de crear mayores estudios para dirigir una terapia especifica en la 
lesión cerebral. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9 
 
II. MARCO TEÓRICO: 
 
La hipertensión intracraneal aguda (HIC), es una condición clínica que pone en 
peligro la vida del paciente y que puede evolucionar de forma deletérea 
rápidamente. 
 
La HIC es un factor de riesgo asociado a un aumento en la mortalidad tanto en 
lesiones traumáticas encefálicas (TBI) así como los casos de hemorragia 
intracraneal (1,2). Una revisión sistemática de la literatura demostró que el aumento 
en las cifras de presión intracraneal (PIC) en pacientes con Traumatismo Cráneo 
Encefálico (TCE) severo se correlacionan directamente con el riesgo relativo a 
presentar peor pronóstico neurológico y muerte (3). Más aún, se ha demostrado 
que e incluso episodios breves de 5 minutos de HIC se correlacionan con un peor 
pronóstico funcional y un aumento en la morbi-mortalidad en pacientes con TBI (4). 
 
La circulación cerebral está limitada por un perímetro rígido óseo. Después de 
agotar los mecanismos compensatorios, el hueso del cráneo confina a incrementar 
la presión intracraneana, secundario al incremento del volumen intracraneano. Los 
cambios en la presión intracraneana con los cambios en el volumen intracraneano 
son frecuentemente referidos en una curva de distensibilidad intracraneana, o 
llamada de manera más apropiada una curva de elastancia. Por lo tanto un 
incremento en la elastancia implica pobre distensibilidad y cambios pequeños en el 
volumen que pueden llevar a un incremento excesivo en la presión. Estos cambios 
en los volúmenes surgen de un incremento en los tejidos intracraneanos o en la 
cantidad del volumen sanguíneo, líquido intersticial o líquido cefalorraquídeo. Por lo 
tanto pequeños incrementos en los volúmenes pueden ser compensados por una 
fuga de líquido cefalorraquídeo, de la cavidad intracraneana a la cavidad raquídea, 
produciendo la relación exponencial presión- volumen. 
 
La bóveda craneana esta compartimentada por la hoz del cerebro y en tentorium, 
los cuales crean la posibilidad de gradientes de presión internos. Estos pueden 
10 
 
inducir protrusión física del tejido cerebral por las aperturas de los compartimentos, 
(herniación). El tejido cerebral puede dañarse directamente pero también 
indirectamente por deformar o comprimir la vasculatura adyacente a la duramadre. 
 
Los gradientes de presión son inicialmente equilibrados hidráulicamente, con el 
movimiento del líquido cefalorraquídeo de los ventrículos a la bóveda craneana. 
Esta compensación lograda, es limitada por el volumen del líquido cefalorraquídeo 
disponible para desplazarse. Este movimiento de líquido cefalorraquídeo puede 
también contribuir a la impedancia del drenaje del líquido cefalorraquídeo, ya sea 
por la oclusión del foramen de Monro en el caso de la herniación lateral o por la 
oclusión del tercer ventrículo para la herniación supratentorial a través del hueco 
tentorial. 
 
Los cambios en la masa cerebral secundarios al incremento en el volumen 
sanguíneo venoso también surgirán por la obstrucción del drenaje venoso por 
compresión de este sistema de drenaje desde la corteza hasta los senos venosos. 
Una vez que un individuo cruza el umbral de la distensibilidad cerebral, los cambios 
en el volumen ejercen un efecto de masa en el drenaje venoso, el cual actúa como 
resistencias de Starling. Esta disminución del drenaje, sucesivamente, amplifica y 
prolonga el incremento de la presión. El incremento del volumen sanguíneo puede 
ser extravascular (por ejemplo hemorragia) o intravascular (por ejemplo 
acumulación predominantemente en la circulación venosa ya que la circulación 
venosa comprende aproximadamente 75% del volumen sanguíneo craneal, y 25% 
de los vasos corresponden a arterias, arteriolas y capilares). 
 
Otro principal fluido con efecto de masa es el edema, este puede tomar forma de 
edema vasogénico o citotóxico. El edema citotóxico ocurre como resultado de 
hipoxia con edema del compartimento intracelular, por otra parte, el edema 
vasogénico en el intersticio usualmente se desarrolla por una ruptura de la barrera 
hematoencefálica, frecuentemente en respuesta dela presión sanguínea elevada. 
 
11 
 
Por lo tanto los cambios en el control del volumen sanguíneo cerebral, pueden 
tener efectos significativos sobre la presión intracraneana. La autorregulación del 
flujo sanguíneo cerebral responde a los cambios en las presiones arteriales, y las 
presiones parciales arteriales de O2 o CO2, por la alteración dinámica del calibre 
arteriolar así como para mantener una perfusión cerebral constante, suficiente para 
mantener las demandas metabólicas. Siendo el pH, PaCO2, potasio y Adenosina 
son los principales mediadores metabólicos del flujo sanguíneo. 
 
El control del flujo sanguíneo cerebral, puede ser directamente comprometido por 
daño cerebral o por anormalidades de la respiración y de las presiones sanguíneas. 
Sucesivamente, esto puede incrementar el volumen venoso por presentar un flujo 
arterial excesivo, que el sistema venoso no puede igualar el drenaje, 
incrementándose así la presión intracraneana. Así mismo ocurren eventos 
adversos, incluyendo hipotensión, obstrucción de la vía aérea, fiebre y 
convulsiones, produciendo un daño fisiológico secundario. 
 
Aunado al daño neurológico, recientemente se ha propuesto que las consecuencias 
de la HIC abarcan tejido extra cerebral exento de daño previo. Zygun, et al. 
reportaron en una cohorte de pacientes con presencia de lesión traumática severa 
una incidencia del 89% de disfunción en al menos un órgano no perteneciente al 
sistema neurológico y del 35% de falla orgánica sistémica(5). De manera similar 
Gruber’s describió una incidencia del 26% de disfunción en al menos un órgano no 
perteneciente al sistema neurológico en pacientes que con hemorragia 
subaracnoidea (6). 
 
A pesar de la contundencia de los datos anteriores, apenas recientemente la 
literatura científica ha volcado su interés en el estudio de la fisiopatología que 
subyace la correlación de la HIC y el daño a órganos previamente sanos. 
Se ha propuesto que las lesiones neurológicas comparten características 
inmunológicas con el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS) (7); la 
presencia de un insulto no específico de suficiente magnitud causa una respuesta 
12 
 
inflamatoria desregulada que puede originar lesiones en órganos y sistemas 
previamente no afectados. 
 
Existen mecanismos que subyacen a la muerte neuronal apoptótica tras la lesión 
cerebral hipoxico isquémica asociada a trauma cerebral y hemorragia 
subaracnoidea no traumática. La apoptosis, o muerte celular programada, puede 
ser activado en los tejidos sin una alta tasa de recambio celular, siendo muy 
evidente en sistema nervioso central. 
Inmediatamente después de un insulto hipoxico o isquémico se condiciona a daño 
neuronal por disrupción de la membrana, trastornos metabólicos irreversibles y / o 
excito toxicidad presentes en hipertensión endocraneal. La muerte neuronal en una 
manera más retrasada, con características morfológicas de la apoptosis o necrosis 
puede establecerse si el insulto es persistente. El daño al cerebro es asociado con 
un amplio espectro de precipitantes de disfunción de otros sistemas del organismo. 
En 2013 Andrade et al, describió en un modelo experimental de hipertensión 
intracraneana, mostrando que muchos de los efectos vasculares de la hipertensión 
intracraneana son posibles de detectar mediante ultrasonido Doppler. 
 
La respuesta sistémica posterior a HIC se puede diferenciarse en las fases primaria 
y secundaria. La primera consiste en la respuesta cardiovascular, que suele ser 
inmediata para compensar los cambios hemodinámicos por hemorragia o dolor, 
según las causas de la HIC (8). La segunda fase implica cambios inmunológicos, 
de los que el inicio puede tomar desde minutos hasta días. Esta fase que produce 
efectos de mayor duración juega un papel importante en los efectos secundarios de 
la HIC. 
 
Posterior al insulto ocasionado por la HIC (independientemente de la causa), se 
desencadena una sólida respuesta inflamatoria local en el encéfalo lesionado. La 
respuesta implica un componente celular inicial que comprende la activación de 
células gliales residentes, microglia y astrocitos, así como la infiltración de 
leucocitos plasmáticos (9). 
13 
 
Posteriormente diversos mediadores inmunes son secretados. Según su orden de 
aparición: las citoquinas pro-inflamatorias clásicas (interleucina- 1, factor de 
necrosis tumoral - alfa, interleucina - 6), las citosinas antiinflamatorias (IL- 4, la 
interleucina - 10, y TGF- beta), y las citosinas quimiotácticas que impulsan 
específicamente la acumulación de parénquima y células inmunes periféricas al 
encéfalo (10). El factor de necrosis tumoral alfa (TNF – α) es uno de los primeros 
mediadores humorales en ser detectado en sangre periférica (11). Estudios en 
lesiones por Traumatismo Encefálico en modelos animales han demostrado que la 
respuesta inmune-humoral es particularmente violenta en la fase aguda de la 
lesión, mientras que la activación de células gliales parece ser un efecto más bien 
prolongada durante varios meses (12). 
 
La neuroinflamación es responsable de efectos benéficos de reparación; tales 
como angiogénesis, cicatrización y neurogénesis. Por otro lado, su desregulación 
conlleva a efectos perjudiciales, contribuyendo al daño cerebral secundario además 
de daño sistémico secundario. 
 
La disfunción de la barrera hemato-encefálica (BHE) parece tener un rol importante 
sobre la diseminación de la respuesta inflamatoria (13). Normalmente una de las 
funciones de BHE es prevenir rebasamiento actividad inflamatoria hacia el cerebro. 
La BHE intacta regularmente no puede ser fácilmente penetrado por los neutrófilos 
o componentes sanguíneos, sin embargo la presencia de HIC aunado a una 
respuesta inflamatoria local favorecen la disfunción de la BHE, la cual es agravada 
por la secreción de radicales libres de oxígeno (14). 
 
La entrada de citosinas en la circulación es un iniciador clave de la respuesta 
hiperinflamatoria y el SRIS. El incremento masivo de estos mediadores puede 
causar falla en órganos previamente no afectados; falla orgánica múltiple (FOM). 
 
Ha sido demostrado que la HIC aislada causa inflamación y necrosis de tejidos 
extra cerebrales (corazón, pulmón, riñón, hígado) en modelos porcinos (15). Todos 
14 
 
los órganos examinados mostraron inflamación / apoptosis / necrosis con presencia 
de infiltración de linfocitos, leucocitos y/o monocitos posterior a la sometimiento de 
HIA aislada durante un periodo de 4 horas con una PIC en rango de 30 a 40 
mmH2O. 
 
Sin embargo las condiciones descritas anteriormente son extremas. La evidencia 
actual sostiene que el daño sistémico podría presentarse incluso durante los 
primeros minutos de la instauración de la HIC y previo a la aparición de 
repercusiones neurológicas clínicamente evidentes (16). Así mismo se ha 
demostrado que el tratamiento temprano de la HIC es una de las claves para 
mejorar la morbi-mortalidad (17), por lo que es necesario determinar el impacto de 
la respuesta inflamatoria sistémica inmediata con el objeto de definir la terapéutica 
más apropiada. 
 
Se ha establecido que la apoptosis y necrosis, aunque distintos, son 
probablemente parte de un proceso continuo y paralelo de destrucción neuronal, 
con liberación de aminoácidos excitatorios y alteraciones en la homeostasis iónica 
posterior al insulto. Se ha generado la interrogante sobre si este proceso 
inflamatorio originado a nivel cerebral es capaz de inducir necrosis y apoptosis en 
tejido cardiaco, hepático y renal. 
 
Una reducción en la distribución de sustratos (por ejemplo oxígeno y nutrientes) por 
debajo del umbral necesario para mantener la viabilidad celular, produce lesión 
celular con liberación de leucocitos, citosinas, quimiocinas y complemento, para 
tratar de mantener la homeostasis tisular. Siendo asociados principalmente la 
liberación de citosinas proinflamatoriasincluyendo factor de necrosis tumoral 
(TNF)-α, interleucinas (IL)- 1β e IL-6. 
 
Esta amplificación inflamatoria expande el daño, causando ruptura de la función de 
la barrera hematoencefalica y puede llevar directamente a la apoptosis. Esta 
ruptura de la barrera hematoencefálica origina edema vasogénico y permite paso 
15 
 
de proteínas séricas al parénquima cerebral, predominantemente la familia de las 
proteasas de cisteína (caspasas), con efectos de prolongación del daño efectuado, 
siendo más evidente la lesión en la materia gris que en la materia blanca, 
 
Muchos de estos cambios tiene un pico de acción en las primeras 48 horas, sin 
embargo se ha identificado que el 25% del incremento de la hipertensión 
intracraneana, ocurre después del 5to día de la lesión cerebral. Huer et al, en 2012 
mostró que la hipertensión intracraneal aguda logró incrementar el estado 
inflamatorio, edema y necrosis en tejidos cardiacos, pulmonar, renal y hepático en 
un estudio experimental. 
 
El objetivo de esta investigación es, utilizando modelos porcinos, demostrar que 
incluso con un período de tiempo corto (menor a 1hora) y un PIC en rangos de 20-
30 mmHg existe una respuesta inflamatoria sistémica secundaria, determinada por 
el aumento de citosinas plasmáticas y presencia de apoptosis en tejido extra 
cerebral previamente sano. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
III. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA: 
 
 
Hasta el momento, no existen estudios que demuestren los efectos sistémicos de la 
Hipertensión Intracraneana Aguda (HICA) durante la primera hora de sometimiento, 
o tiempo antes. 
 
Por otro lado, hasta donde es de nuestro conocimiento, no existen estudios que 
intenten realizar cuantificaciones de mediadores humorales plasmáticos posterior al 
sometimiento de HIC. 
 
La medición de estos parámetros es necesaria para mejorar el entendimiento de la 
fisiopatología de los acontecimientos que conducen a la respuesta inflamatoria 
sistémica secundaria a HIC. 
 
En nuestro estudio la medición de citosinas tempranas nos permite aportar 
argumentos a la promisoria discusión sobre biomarcadores de lesión cerebral, los 
cuales podrían ayudar a desarrollar nuevas herramientas terapéuticas y 
diagnósticas. 
 
La respuesta inflamatoria que se produce en el cerebro lesionado y el monitoreo 
del proceso inflamatorio tienen el potencial de proporcionar información temprana 
sobre las características de una lesión encefálica, lo cual puede impactar en el 
pronóstico de este conjunto de patologías (18). 
 
Este estudio se ubica en dentro del corpus de investigaciones que reconocen la 
importancia de intervenciones diagnóstico-terapéuticas tempranas en pacientes 
con alto riesgo para desarrollar HIC con el objeto de disminuir la incidencia de 
morbi-mortalidad asociada. 
 
 
17 
 
IV. JUSTIFICACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN: 
 
 
La hipertensión intracraneal forma parte del espectro de la patología neurocrítica, 
dentro de un abanico de contextos que engloban la mayoría porcentual de los 
escenarios a los que se enfrenta el clínico cotidianamente en el cuidado de este 
tipo de pacientes. 
 
Gran parte del cuidado de los pacientes neurocríticos engloban estrategias hacia la 
modulación de la respuesta inflamatoria en órganos extra craneales, lo cual puede 
tener impacto en la morbi-mortalidad. 
 
El presente trabajo pretende dar mayor luz en el comportamiento de la hipertensión 
intracraneana y va dirigido al posterior diseño de estudios con grupos control para 
posteriormente proponer una estrategia terapéutica. Estudio diseñado debido a la 
necesidad de estudios experimentales con sometimiento de HIA (Hipertensión 
intracraneal aguda) menos en condiciones menos extrema; con menor PIC y por 
periodos de tiempo cortos, con el objetivo de reproducir en el laboratorio lo ocurrido 
en la mayoría de los contextos clínicos del día a día. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
18 
 
V. OBJETIVOS DE LA INVESTIGACIÓN 
 
 
Objetivo General: 
Caracterizar la respuesta inflamatoria sistémica en el modelo porcino tras 1 hora de 
hipertensión intracraneana aguda. 
 
Objetivos Particulares: 
Conocer el porcentaje de células en apoptosis temprana y tardía en tejidos 
hepático, renal y cardiaco tras 1 hora de hipertensión intracraneana aguda en el 
modelo porcino experimental. Describir el porcentaje de células en necrosis en 
tejidos hepático, renal y cardiaco tras 1 hora de hipertensión intracraneana aguda 
en el modelo porcino experimental. 
 
Objetivos secundarios: 
-Caracterizar el comportamiento respiratorio y hemodinámico en el modelo porcino 
tras 1 hora de hipertensión intracraneana aguda 
 
-Determinar en qué tejido, tanto renal, hepático o cardiaco, se presenta más la 
apoptosis, con respecto al tiempo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
 
VI. HIPOTÉSIS: 
 
 
HIPOTÉSIS NULA (Ho): Una hora posterior a la implementación de hipertensión 
intracraneana el modelo porcino no presentará una respuesta inflamatoria 
sistémica, ni desencadenará necrosis y apoptosis en tejidos extra craneales. 
 
HIPOTESIS ALTERNATIVA (H1): Una hora posterior a la implementación de 
hipertensión intracraneana el modelo porcino presentará una respuesta inflamatoria 
sistémica, y desencadenará necrosis y apoptosis en tejidos extra craneales. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 
 
VII. METODOLOGÍA DE LA INVESTIGACIÓN 
 
 
VII.1 TIPO DE ESTUDIO. 
 
Estudio Piloto, en modelo animal. 
 
 
VII.2 MATERIAL Y METODOS. 
 
Muestra: 2 modelos porcinos de la línea York-Landrace 50-50 de 25 kg de peso, 
sanos euvolémicos, provenientes del Centro de Enseñanza, Investigación y 
Extensión en producción porcina de la Facultad de MVZ de la UNAM. 
 El 
procedimiento se dividió en 4 tiempos: Preparación experimental; elevación de la 
presión intracraneana por una hora; toma de tejido renal cardiaco y hepático por 
laparotomía disección postmortem; y procesamiento de las muestras obtenidas por 
ensayo enzimático. 
 
Preparación: Se realizó la inducción con ketamina en dosis de 10 mg/kg de peso IM 
y 20 mg de Xilocaina al 2%. La sedación para intubación traqueal y de 
mantenimiento se realizó con propofol, en dosis de 50 mg, colocando tubo 
endotraqueal sin complicaciones en ambos modelos porcinos. 
 
Se canalizó la vena yugular y se instaló catéter central Edwars® para 
administración de líquidos parenterales y continuación de sedación.
Se colocó 
ventilador Avea® programándose ventilación asisto controlada limitada por 
volumen, con la siguiente programación: FiO2 50%; PEEP: 3; Volumen corriente: 
10 ml/kg de peso; Relación Inspiración: Espiración (I:E) de 1: 2. Se coloca 
capnómetria continua, y oxímetro de pulso en rabo. 
Se administró vecuronio para mantener relajación, en caso necesario y se aplicaron 
50 mgs de fentanyl cada 15 min, durante todo el estudio.
Se canalizó la arteria 
21 
 
femoral y se permeabilizó con solución de salina 250 cc + 1000 UI de heparina, 
mediante bomba de infusión continua. Se tomaron muestras para gasometría 
arterial, antes, 30 minutos y 1 hora después del insulto cerebral para determinación 
de niveles de TNF [alpha] por ELISA. 
 
Catéter de presión intracraneana y modelo de hipertensión intracraneana: Con el 
modelo en decúbito ventral se realizó asepsia y antisepsia con iodopovidona en 
bóveda craneal sobre región frontal, con posterior tricotomía. Se realizó incisión 
lineal parasagital de aproximadamente 2cm, a dos 2cm de la línea media, se 
procede a disecar por planos hasta llegar a plano óseo y a continuación se realizó 
trepano con broca iniciadora hasta llegar a la tabla interna. Previa calibración de 
catéter para monitoreo de presión intracraneana intraparenquimatosa de fibra 
óptica (Intregra®) de medición de presión intracraneal se realiza punción 
introduciendo aproximadamente 2cm en parénquima cerebral, registrandopresión 
intracraneana basal. Se realizó a ampliación de trepano con pinza Kerrison de 2cm 
para posterior colocación de sonda tipo Foley 3cm en región intraparenquimatosa, 
registrando cambios en la presión intracraneana. 
 
Mediante la infusión con solución salina en globo de sonda tipo Foley se 
incrementó la presión intracraneana por niveles. Cada nivel con una duración de 2 
minutos. Una vez registrada una presión mayor a 20mmHg, se mantuvo durante 1 
hora. 
 
Posterior a la infusión de 20ml de solución de cloruro de potasio al modelo porcino, 
se hizo la recolección postmortem de toma de biopsias de tejido cardiaco, hepático 
y renal, obteniendo dos muestras de cada tejido. Se analizó mediante citometría de 
flujo el porcentaje de células con apoptosis y necrosis, utilizando anexina V 
marcada con fitC y el colorante 7AAD, las muestras fueron adquiridas en el 
citómetro de flujo Accury C6 (BD Bioscience). El transporte de las muestras para su 
análisis patológico se hizo en formaldehido al 1% en frascos estériles y fueron 
transportadas a medio ambiente. 
22 
 
VII.3 DEFINICION DE VARIABLES: 
 
 
I. Variable independiente: 
-Peso del modelo porcino 
-Talla del modelo porcino 
-TNF [alpha] 
-Necrosis y apoptosis 
-Parámetros de oxigenación 
-Parámetros hemodinámicos 
 
 
II. Variable dependiente: 
 
-Presión intracraneana 
-Parámetros de ventilación mecánica 
 
 
Definición conceptual: 
Hipertensión endocraneana: Presión intracerebral registrada por medio de un 
catéter intraventricular o intraparenquimatoso mayor a 20mmHg. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
VIII. RESULTADOS 
 
Se sometieron 2 cerdos a los cuatros tiempos del procedimiento ya explicado. 
Se encontró después de una hora de hipertensión intracraneana aguda en ambos 
modelos porcinos 12.9% ±2.8 de células que expresaron fosfatidil serina en la 
superficie de tejido cardiaco, sin sufrir afección en la membrana celular, lo que se 
considera apoptosis temprana (anexina V positiva/7AAD negativo); para el caso de 
tejido hepático se encontró 19.7% ±7.3 células en apoptosis temprana, y para la 
tejido renal 28.6% ±4.8. Esto sugiere que estos órganos son afectados de forma 
temprana al llevar la presión intracraneana a más de 25mmHg de forma sostenida 
durante 1 hora. 
 
Para el caso de apoptosis tardía (anexina V positiva/7AAD positiva) y necrosis 
(Anexina V negativa/7AAD positivo) se encontraron en menor porcentaje con 
respecto a la apoptosis temprana. En tejido cardiaco se encontró 4.0% ±1.0 y 1.5% 
±0.7 células respectivamente; en tejido hepático se encontró 6.6% ±2.2 y 2.1% ±1.2 
células respectivamente, y finalmente en tejido renal se encontró 5.5% ±4.9 y 1.8% 
±1.0 células en apoptosis tardía y necrosis respectivamente. [Figura 1] 
 
Figura 1. Células apoptoicas y necróticas en tejido cardiaco, hepático y renal después de una 
hora de hipertensión intracraneana aguda 
24 
 
Con relación con los niveles de TNFα en suero, se encontró niveles considerables 
después de 1 hora de hipertensión intracraneana aguda (154.4pg/mL ±42.4) lo que 
sugiere un proceso inflamatorio a nivel sistémico. [Figura 2] 
 
Figure 2. Incremento en niveles séricos de TNF [alpha] después de una hora de hipertensión 
intracraneana aguda. 
Con respecto al comportamiento respiratorio, la saturación de oxígeno, reportada 
por pulso oximetría de pulso, se modificó, presentando al inicio 96%, a la media 
hora 94% y a la hora de Hipertensión Endocraneana 90%, disminuyendo 6% en 
total la concentración de oxígeno (Figura 3). 
 
Figure 3. Disminución de Sat. O2 después de una hora de hipertensión intracraneana aguda. 
86%
88%
90%
92%
94%
96%
98%
T0 T1 T2
Saturación de O2 
Saturación de O2
25 
 
El comportamiento capnografico fue a la inversa que la saturación de oxígeno, 
presentando aumento progresivo de la concentración de CO2, iniciando con 
32mmHg, a la media hora presento 39mmHg y a la hora presento 47mmHg (Fig.4) 
 
Figure 4.Retención de CO2 después de una hora de hipertensión intracraneana aguda. 
 
Con respecto a la cuestión hemodinámica se presentó con tensión arterial media 
(TAM) a la alza, presentando una TAM inicial de 60mmHg, a la media hora 
presenta 65mmHg y a la hora 68mmHg (Figura 5.) 
 
Figure 5. Comportamiento hemodinámico al inicio, 30 min y 1 hr de HEC 
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
T0 T1 T2
CO2 mmHg 
CO2 mmHg
56
58
60
62
64
66
68
70
T0 T1 T2
TAM mmHg 
TAM mmHg
26 
 
IX. DISCUSIÓN 
 
 
A pesar de la intensa investigación realizada en las últimas décadas no existe 
ningún tratamiento específico y efectivo del daño cerebral, exceptuando la 
evacuación quirúrgica de hematomas intracraneales con efecto de masa (en caso 
traumático) y un control estricto de la presión arterial y la presión intracraneal del 
paciente. Por lo que este estudio se basa en dicha necesidad, ya que se requiere 
un conocimiento más exhaustivo de las diversas alteraciones fisiopatológicas 
producidas en el daño cerebral, especialmente a nivel celular y molecular, siendo 
un requerimiento básico previo a la búsqueda de cualquier terapia capaz de 
interferir específicamente con los mecanismos subyacentes a las lesiones 
cerebrales (23). 
 
Así mismo este estudio se realizó en modelos animales, basándose en lo referido 
en el mundo científico, ya que los modelos experimentales suponen en este 
momento la mejor herramienta de que disponemos para estudiar las múltiples 
alteraciones fisiológicas, patológicas, neuroquímicas o de conducta cuyas 
modificaciones se hallan asociadas al desarrollo y progresión de cada tipo de lesión 
cerebral así como para evaluar la utilidad de nuevas herramientas diagnósticas y 
ensayar los efectos de potenciales agentes terapéuticos. Siendo las dianas 
terapéuticas en el Traumatismo Craneoencefálico (TCE) aquellas capaces de 
interrumpir o limitar los fenómenos y las cascadas bioquímicas que conducen al 
daño cerebral secundario. 
 
Actualmente la mayoría de los estudios usan protocolos estándar que incluyen el 
uso de animales Sham (sin daño) a los que se les realiza todo el procedimiento 
quirúrgico excepto el trauma y que sirven para controlar el efecto en las variables 
sistémicas de la anestesia, la técnica quirúrgica o la sujeción de la cabeza en un 
marco esterotaxico. Pese a sus limitaciones, los modelos experimentales suponen 
la mejor herramienta para ampliar nuestro conocimiento sobre el daño cerebral 
27 
 
traumático. Los modelos desarrollados en monos y cerdos, como es el caso del 
presente estudio, reproducen fielmente la complejidad de las lesiones cerebrales 
post-traumáticas observadas en clínica por las similitudes anatómicas existentes 
con el cerebro humano. Sin embargo, aunque son modelos científicos muy valiosos 
desde el punto de vista de la información que proporcionan, su uso en la mayoría 
de los laboratorios es insostenible debido al alto costo que suponen, tanto a nivel 
de la infraestructura, técnica que requieren como por el difícil manejo de los 
animales, dado su gran tamaño. Actualmente debido a las limitaciones tanto éticas 
como económicas para el uso de estos animales, son los modelos con roedores, 
los más usados en la investigación del neurotrauma in vivo. Trabajar con roedores, 
animales de pequeño tamaño y bajo costo, permite realizar estudios que precisan 
un número de experimentos relativamente elevado, como los que analizan 
alteraciones morfológicas, bioquímicas, celulares o de conducta (23). 
 
Se ha identificado, que los factores al daño celular corresponden a mecanismos 
patogénicos comunes a las neuronas y glías, como la presencia de inflamación, 
apoptosis, tumefacción celular y excitoxicidad (24). La inflamación parece 
correlacionarse directamente con la magnitud del TCE y parece ser responsable al 
menos parcialmente del desarrollo de Hipertensión endocraneana, por lo que parte 
de los objetivos de esteestudio, fue el caracterizar la respuesta inflamatoria 
sistémica, al encontrar niveles en ascenso de forma progresiva, de factor de 
necrosis tumoral alfa (TNF-α), sin embargo en múltiples estudios se han medido 
diferentes factores tanto pro inflamatorios como protectores ante la inflamación, 
para evidenciar la respuesta inflamatoria, dentro de estos, se encuentran, una serie 
clínica de 23 pacientes con traumatismo craneoencefálico (TCE) grave, donde los 
niveles de TNF-α, IL-1β, IL-1α, IL-6 e IL-8 en el líquido cefalorraquídeo (LCR) 
medidos por ELISA se elevaron precozmente en las primeras seis horas, 
alcanzando su máximo a las 12 horas y encontrándose niveles más elevados en 
los pacientes que desarrollaron Hipertensión endocraneana. Por otro lado, la 
producción de factores neurotróficos inducida por citoquinas, ejemplifico el 
potencial papel neuroprotector de la inflamación. En otro estudio de 22 pacientes 
28 
 
con TCE grave, tanto los niveles de IL-6 como del factor de crecimiento nervioso 
(NGF) se encontraron elevados en el LCR. La elevación de los niveles de NGF se 
detectó simultáneamente o a continuación de la aparición de la IL-6. 
Posteriormente, se observó que el LCR de pacientes con TCE estimuló la 
producción de NGF en cultivos de astrocitos, lo que no se observó con el LCR de 
individuos controles sin TCE. Esta respuesta in vitro fue inhibida usando 
anticuerpos neutralizantes para la IL-6 (25). 
 
Tomando en cuenta el siguiente objetivo de este estudio y como parte del 
mecanismo fisiopatológico del daño celular en la lesión cerebral y por consiguiente 
la hipertensión endocraneana, nosotros caracterizamos los niveles de células 
apoptoicas con la expresión de anexina para apoptosis temprana y 7-Amino 
Actinomycina D para apoptosis tardía. Entendiendo que la apoptosis constituye un 
modo de muerte en el endotelio cerebral y contribuye a un trastorno de la integridad 
de la monocapa endotelial, subsecuentemente a la ruptura de la barrera 
hematoencefálica, edema vasogénico y daño neuronal, por otra parte, las células 
endoteliales apoptoicas son dañadas en su habilidad para realizar neurogenesis o 
para iniciar neo vascularización, por lo tanto la tardanza de recobrar la 
funcionalidad y la anatomía del cerebro posterior a un daño. Evidencia de estudios 
clínicos y experimentales indican que los daños al endotelio cerebral, contribuyen a 
la iniciación, mantenimiento y/o exacerbación de varias alteraciones neurológicas 
(26). Así, teniendo en cuenta que una lesión en el sistema nervioso central origina 
un incremento en los niveles de calcio intracelular el cual, activa la proteasa neutral 
calcio dependiente, calpaina, conduciendo a la producción de disfunción y muerte 
celular, se demuestra que existen otras vías de apoptosis que se han propuesto, 
por ejemplo en un estudio se evaluó el efecto de un inhibidor de la calpaina, 
AK295, en la función neurológica y apoptosis, tras la lesión medular en un modelo 
murino; encontrando que el AK295 inhibe la apoptosis a través de vías calpain-
dependientes, provee neuroprotección y consigue una mejor función neurológica en 
el modelo de lesión medular traumática en la rata, sugiriendo que AK 295 podría 
ser un nuevo compuesto terapéutico capaz de ofrecer neuroprotección tisular y 
29 
 
recuperación funcional en pacientes con lesión medular traumática (27). 
 
También se ha implicado al acido araquidónico, un ácido graso polinsaturado 
biológicamente activo, el cual juega un rol importante en la disfunción vascular y en 
la neuroinflamación. Durante la neuroinflamación, niveles de ácido araquidónico no 
esterificado, rápidamente se incrementan, principalmente como consecuencia de la 
activación de la fosfolipasa A (PLA2). Una vez liberado, el Ácido araquidónico actúa 
de manera paracrina y/o autocrina mandando señalizaciones, para iniciar, 
mantener y exacerbar la inflamación vascular y el daño endotelial. La relevancia 
fisiopatológica del ácido araquidónico y sus metabolitos activos en el daño del 
endotelio cerebral, se basa por los niveles elevados que son detectados en 
pacientes con lesión cerebral, eventos isquémicos cerebrales y desordenes 
neurodegenerativos (26). 
 
La inhibición del metabolismo del ácido araquidónico, provee neuroprotección en 
modelos animales con isquemias cerebrales isquémicas y neurodegeneración, a 
pesar de conocer su rol en la neuroinflamación, los mecanismos de señalización 
aun no son del todo entendidos. Se realizó un estudio in vitro en el cual reportan 
nuevos aspectos en los mecanismos del daño en las células endoteliales 
cerebrales seguidas de exposición a acido araquidónico, reportando un rol 
cooperativo de la activación de p38-MAPK/MAPKAP-2/Hsp (27) y la movilización 
de calcio intracelular para activar la vía fisiopatológica responsable de apoptosis 
mitocondrial inducida por acido araquidónico induciendo el daño y la muerte celular. 
Sin embargo aún se requieren estudios adicionales para caracterizar por qué el 
Ácido araquidónico induce la activación de p38-MAPK y la movilización del calcio 
intracelular, así como el determinar el papel de los miembros adicionales de la 
familia MAPK (26). En otro estudio se tomó en cuenta aparte de la acetilcolina, a 
sus receptores α7nAChR, los cuales son ampliamente distribuidos en células 
excitables y no excitables, siendo una de las funciones bien caracterizadas de este 
receptor, el ser mediador de respuestas antiinflamatorias, por atenuar las citosinas 
proinflamatorias, liberadas por los macrófagos, astrocitos o microglia cerebrales; y 
30 
 
el interferir con las vías de apoptosis, como atenuar el citocromo C estimulado por 
la -colinérgica intracelular que regula la apoptosis mitocondrial. En este estudio, 
realizado en ratones, se les aplico anticuerpos específicos contra el receptor 
α7nAChR resultando en acumulación de amiloide β, en las mitocondrias cerebrales 
haciendo estas células más susceptibles a estímulos apoptigenicos (24). Así como 
se mencionan los agentes implicados proapoptoicos, se han realizado estudios en 
búsqueda de agentes inhibidores de la apoptosis, ejemplo de esto, es el estudio 
realizado por Wu Xiaoying y cols. en el que aplicaron a ratas, posterior a oclusión 
de la arteria cerebral media, un inhibidor de una proteína reportada como anti-
apoptoica, la proteína Tiorredoxina 1 (Trx-1), relacionándose la aplicación de este 
inhibidor de la Trx-1 con la expresión de P-ASK1, P-p38, P-JNK y la vía de la 
caspasa-3 y los niveles del citocromo C en el citosol, los ya mencionados como 
agentes pro apoptoicos, proponiéndose así a esta Tiorredoxina (Trx-1) como 
neuroprotectora (28) Otra vía estudiada como anti apoptoica es vía de la 
MFGE8/integrina, debido a que reduce el estrés oxidativo y el daño cerebral 
temprano, de la misma forma que el estudio previamente citado, se realizó el 
análisis de dicho agente la aplicación de un inhibidor de esta proteína, en modelos 
animales, demostrando mayor apoptosis neuronal con mayor aumento de 
caspasas 3 e IL-1 β. Teniendo otro factor objetivo para una terapéutica novedosa 
(29). 
 
Sin embargo para nosotros fue importante demostrar que desde etapas tempranas, 
se inicia este daño celular e inflamatorio, encontrando elevación tanto de TNF-α 
como células apoptoicas desde los 30 minutos de iniciado el daño por hipertensión 
endocraneana. Lo reportando en la literatura con respecto al tiempo en el que se 
ha determinado los daños deletéreos de la hipertensión intracraneal, está 
demostrado por Güiza y colaboradores ya que evaluaron el impacto de la duración 
e intensidad de la presión intracraneal elevada en pacientes con traumatismo 
craneoencefálico. Describiendo que una presión intracraneana mayor de 20 mmHg 
con más de 37 minutos presenta resultados deletéreos, por arriba de 25 mmHg, los 
resultados deletéreos ocurren dentro de 12 minutos (30). Mostrándoseasí que el 
31 
 
inicio del daño, puede ser mucho antes de lo que nosotros presentamos, ya que en 
nuestro estudio se manejó una presión intracraneana de 30 mmHg. Sin embargo 
en otro estudio se reporta la existencia de apoptosis post-TCE en ratas, incluso 
posterior a un TCE leve, siendo máxima en la sustancia gris y blanca adyacente al 
sitio de impacto cortical entre las 12 y 48 h post-trauma, disminuyendo de manera 
proporcional a la distancia desde la lesión, y es detectada hasta una semana post-
lesión. Tardíamente, se observa la presencia de apoptosis alejada del trauma, en el 
tálamo ipsilateral a partir de las 72 h post-TCE, con una evolución temporal 
retrasada respecto a la corteza correspondiente (25). 
 
Un daño cerebral severo no se limita a la desregulación a nivel local, por eso 
nosotros tomamos en cuenta el análisis de la afección celular e inflamación en los 
demás órganos vitales de la economía. Ya que existen reportes en la literatura en 
la que este daño al sistema nervioso central es asociado con la precipitación de un 
amplio espectro de disfunciones de otros órganos y sistemas, por ejemplo: a nivel 
sistémico se asocia con pirexia, y activación inflamatoria, en el sistema 
cardiovascular se relaciona con arritmias, hipertensión, hipotensión y disfunción del 
ventrículo izquierdo, en lo gastrointestinal, se asocia con erosiones gástricas, íleo, 
constipación, perforación y mala absorción. A nivel renal se presenta 
deshidratación, falla renal aguda e infecciones del tracto urinario. En lo 
hematológico se asocia como anemia, leucocitosis, coagulopatia, trombosis venosa 
profunda y tromboembolia y en lo endocrino metabólico con hiperglucemia, 
aumento del catabolismo, alteraciones del sodio, potasio, magnesio y fosforo, en lo 
respiratorio se asocia con apnea, neumonía, edema pulmonar y Síndrome de 
Insuficiencia Respiratoria Aguda, en este punto es importante mencionar un estudio 
en modelos porcinos donde se determinó la relación de hipertensión intracraneana 
con el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, con determinación de 
marcadores inflamatorios como TNF-α, IL-6 e IL-1β, siendo estos mayores cuando 
se encontraban juntos, la hipertensión intracraneana y SIRA. Transpolando estos 
resultados a nivel sistémico, se demuestra que dicha afección se debe a las vías 
32 
 
fisiopatológicas ya mencionadas (31,32). Y también mostrándose en este estudio 
de manera clínica con deterioro respiratorio y pulmonar. 
 
Así mismo se evaluó la apoptosis a nivel cardiaco, renal y hepático, Mostrándose 
con mayor apoptosis temprana el tejido renal, ya que se ha demostrado en otro 
estudio la asociación de falla renal y falla circulatoria con hipertensión 
endocraneana, debido a la temprana vasodilatación sistémica y vasoconstricción a 
nivel renal. Así mismo el tejido hepático presenta mayor nivel de apoptosis tardía y 
necrosis, con respecto al tejido cardiaco y renal, encontrando reportes de estudios 
de la falla hepática aguda secundaria a hipertensión intracraneana, asociándose 
con la liberación de citosinas proinflamatorias, estrés oxidativo y alteraciones 
hemodinámicas y considerándolo como un factor independiente predictor de 
hipertensión endocraneana y mayor morbimortalidad (33), por ejemplo en el estudio 
realizado por Jalan y colaboradores, a pacientes con falla hepática que 
desarrollaron hipertensión endocraneana se les midió citosinas proinflamatorias IL-
1β, TNFα e IL-6, teniendo una mayor concentración de estas que pacientes que no 
desarrollan alteraciones a nivel de la presión intracraneana, asociándose que el 
estado proinflamatorio afecta al flujo sanguíneo cerebral, por transmitir 
señalizaciones a agentes vasoactivos cerebrales, tales como el óxido nítrico y 
prostaglandinas, lo cual puede generar a su vez estrés oxidativo (34, 35). 
 
Por lo tanto el endotelio cerebral puede ser el objetivo de estrategias terapéuticas 
novedosas para prevenir la perdida de la integridad de la barrera hematoencefalica, 
limitar el daño neuronal y la afección sistémica y permitir la recuperación cerebral. 
Sin embargo el desarrollo de estas terapias, requiere de un mejor entendimiento de 
los eventos de señalización, que contribuyen a la desestabilización de la integridad 
de la monocapa y la muerte de las células endoteliales cerebrales, ya que la mayor 
parte de los estudios clínicos han sido diseñados con la intención de activar 
mecanismos neuroprotectores, teniendo resultados no tan favorecedores (25). 
 
33 
 
Actualmente en este plano terapéutico, el uso de corticoides no ha resultado 
beneficioso para controlar la Hipertensión Endocraneana, a pesar de su potente 
efecto antiinflamatorio, hay evidencias que indican que puede aumentar la 
mortalidad del TCE. Sin embargo, aún no hay experiencias clínicas con 
aproximaciones antiinflamatorias más selectivas, como el uso de anticuerpos 
anticitoquinas, que podrían resultar eficaces. Se ha reportado un estudio en un 
modelo murino de TCE focal, en el cual se evaluó la administración intratecal de un 
anticuerpo neutralizante de IL1-β. Su administración se inició cinco minutos post-
trauma y se prolongó durante 14 días. Se observó que el anticuerpo neutralizante 
disminuyó la activación microglial, la infiltración por neutrófilos, la pérdida de tejido 
encefálico y los déficits neurológicos secundarios al traumatismo, sin embargo no 
se estudió el efecto directo en hipertensión endocraneana. Así también Clark et al. 
reportaron que la infusión intratecal de un tetrapéptido inhibidor de la caspasa-3 
(enzima ejecutora de la apoptosis), en un modelo de TCE en ratas, disminuye la 
apoptosis y reduce significativamente la pérdida de tejido cerebral, evaluada a las 
tres semanas post-TCE. Sin embargo, los autores no encontraron diferencias en la 
evolución del compromiso neurológico. El inmunosupresor ciclosporina también 
reduce la pérdida de volumen cerebral post-TCE en varios modelos in vivo. Actúa 
evitando la apertura del poro de permeabilidad transitoria mitocondrial, que ocurre 
por la sobrecarga de Calcio en la mitocondria observada durante episodios de 
isquemia---reperfusión y post-TCE--. Su análogo no inmunosupresor NIM811 fue 
equivalente a la ciclosporina en reducir la fragmentación del citoesqueleto y mejorar 
la respuesta motora en un modelo de TCE en ratones. Considerando los efectos 
adversos derivados de su actividad inmunosupresora, NIM811 ofrece un mejor 
perfil de seguridad que la ciclosporina (25). 
 
 
 
 
 
 
34 
 
X. CONCLUSIONES 
 
 
En base a nuestros hallazgos, podemos hacer un argumento, que presiones 
intracraneanas de 30 mmHg, son absolutas urgencias, por el daño que presenta 
tanto a nivel local como a nivel sistémico, representado por apoptosis e inflamación 
(TNF-α) siendo la apoptosis probablemente el primer mecanismo de muerte celular 
a nivel hepático, renal, y cardiaco, iniciando en un par de minutos y por lo tanto se 
convierte en un indicador de iniciar terapia agresiva debido a la importante 
repercusión que la hipertensión endocraneana tiene sobre la morbi mortalidad. 
 
Nuestro estudio piloto ha demostrado hasta al momento resultados compatibles 
con nuestro objetivo e hipótesis, por lo que consideramos justificado su 
continuación, con mayor número de modelos experimentales y teniendo un grupo 
control, ya que estos modelos experimentales tratan de simplificar la condición de 
la hipertensión endocraneana en humanos con el objetivo de ser reproducibles y 
crear condiciones controlables, para poder ejemplificar los mecanismos 
fisiopatológicos subyacentes al daño cerebral, para poder de este modo idear 
tratamientos específicos frente a las mismas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
35 
 
XI. RESUMEN: 
 
 
Introducción. La literatura muestra que la hipertensión intracraneal aguda logró 
incrementar el estado inflamatorio, edema y necrosis en tejidoscardiacos, 
pulmonar, renal y hepático en un estudio experimental; En 2013 se describió en un 
modelo experimental de hipertensión intracraneana, mostrando que muchos de los 
efectos vasculares de la hipertensión intracraneana son posibles de detectar 
mediante ultrasonido Doppler. 
 
Objetivos: Caracterizar la respuesta inflamatoria sistémica, apoptosis y necrosis 
en tejidos cardiaco, renal y hepático en un modelo experimental porcino, después 
de una hora de hipertensión intracraneana. 
 
Métodos: Se emplearon 2 ejemplares porcinos. Posterior a sedación y analgesia, 
se inició ventilación mecánica con capnometría y pulsoximetría. Las muestras de 
sangre fueron tomadas antes del insulto neurológico, así como 30 minutos y una 
hora después del mismo. Los niveles de factor de necrosis tumoral [alpha] fueron 
determinados por ensayo de ELISA. Se monitorizo la presión intracraneana con un 
catéter Integra® y posteriormente se realizó una extensión del trepano, se colocó 
una sonda Foley, para aumento de la presión intracraneana mayor a 20cm de 
agua, la cual se sostuvo para lograr obtener muestras sanguíneas para examen de 
gases arteriales y niveles séricos de TNF [alpha] a los 30 minutos y 1 hora posterior 
al insulto, posteriormente se sacrificó al modelo porcino y se realizó necropsia para 
recolección de muestras de tejido cardiaco, hepático y renal. 
 
Resultados. Después de una hora de insulto cerebral el 12.9% ±2.8 células 
expresaron fosfatidil serina en la superficie del tejido cardiaco sin sufrir ninguna 
afección en la membrana celular, lo cual sugiere un proceso de apoptosis de 
estadio temprano; en el tejido hepático el 19.7% ±7.3 células estuvieron en 
apoptosis temprana y en el tejido renal 28.6% ±4.8. El tejido cardiaco mostró 4.0% 
36 
 
±1.0 y 1.5% ±0.7 células en apoptosis tardía y necrosis respectivamente, el tejido 
hepático mostró 6.6% ±2.2 y 2.1% ±1.2; el tejido renal mostró 5.5% ±4.9 y 1.8% 
±1.0. Encontramos altos niveles séricos de TNF [alpha] después de una hora de 
insulto. 
 
Conclusiones. La apoptosis probablemente es el primer mecanismo de muerte 
celular sobre todo en tejido hepático posterior a una hora de hipertensión 
intracraneana en el modelo porcino experimental. Siendo necesario continuar con 
este estudio, ampliando la muestra que incluya un grupo control. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
37 
 
XII. REFERENCIAS: 
 
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in patients with ruptured intracranial aneurysm." Journal of Neurosurgery 39(2): 
226-234. 
 
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	Portada
	Índice
	I. Introducción
	II. Marco Teórico
	III. Planteamiento del Problema
	IV. Justificación de la Investigación
	V. Objetivos de la Investigación 
	VI. Hipótesis
	VII. Metodología de la Investigación
	VIII. Resultados
	IX. Discusión
	X. Conclusiones
	XI. Resumen
	XII. Referencias