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Asociacion-de-haplotipos-HLA-A--B-y-Dr -en-pacientes-pediatricos-de-la-poblacion-mexicana-con-diagnostico-de-leucemia-linfoblastica-aguda

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
“DR. GAUDENCIO GONZALEZ GARZA” 
CENTRO MEDICO NACIONAL “LA RAZA” 
 
ASOCIACIÓN DE HAPLOTIPOS HLA-A, B, Y DR EN PACIENTES 
PEDIATRICOS DE LA POBLACION MEXICANA CON DIAGNOSTICO DE 
LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA 
 
 
TESIS 
Que para obtener el diploma 
De la especialidad en Pediatría Médica que presenta la: 
 
 
Dra. Cristina Moctezuma Trejo 
Médico Egresado de la Especialidad Pediatría Médica 
Sede UMAE Dr. Gaudencio González Garza 
 
 
INVESTIGADOR RESPONSABLE 
Dra. Maricela Ramírez Saldaña 
Doctora en Ciencias en Inmunología. 
Adscrita al Laboratorio Clínico UMAE Hospital General 
 “Gaudencio González Garza” Centro Médico Nacional “La Raza” IMSS 
 
 
COLABORADORES 
DR. MARIO GONZÁLEZ VITE 
ExProfesor del Curso de Especialización en Pediatría UMAE Hospital General 
“Gaudencio González Garza” Centro Médico Nacional La Raza IMSS. 
 
 
 
MEXICO D. F. JUNIO 2013 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
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objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
2 
 
 
 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
DIRECCIÓN DE PRESTACIONES MÉDICAS 
Unidad de Educación, Investigación y Políticas de Salud 
Coordinación de Investigación en Salud 
Dictamen de Autorizado 
Comité Local de Investigación y Ética en Investigación en Salud 3502 
HOSPITAL GENERAL DR, GAUDENCIO GONZALEZ GARZA, CENTRO MEDICO NACIONAL LA RAZA, D,F, NORTE 
FECHA 02/05/2013 
DRA. MARICELA RAMIREZ SALDAÑA 
PRESENTE 
Tengo el agrado de notificarle, que el protocolo de investigación con título: 
ASOCIACIÓN DE HAPLOTIPOS HLA A , B Y DR EN PACIENTES PEDIÁTRICOS DE LA 
POBLACION MEXICANA, CON DIAGNÓSTICO DE LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA. 
que usted sometió a consideración de este Comité Local de Investigación y Ética en 
Investigación en Salud, de acuerdo con las recomendaciones de sus integrantes y de los 
revisores, cumple con la calidad metodológica y los requerimientos de ética y de investigación, 
por lo que el dictamen es A U T O R 1 Z A D O, con el número de registro institucional: 
Núm. de Registro 
R-2013-3502-50 
ATENTAMENTE 
~¡"¡''{¡'aM~VERA 
Presidente del Comité ación y Ética en Investigación en Salud No, 3502 
IMSS 
,tCURIIJAD y SOlllJ,'RIIJAD SOClAl 
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Dra. Luz Arcelia Campos Navarro 
Jefe de Educación en Salud Hospital General “Gaudencio Garza González” UMAE 
Centro Médico Nacional “La Raza” IMSS 
 
 
 
 
 
 
Dra. Luz Elena Bravo Ríos 
Profesora Titular del Curso de Especialización en Pediatría 
Hospital General “Gaudencio Garza González” UMAE Centro Médico Nacional “La 
Raza” IMSS 
 
 
 
 
 
 
Dra. Maricela Ramírez Saldaña 
Asesora de Tesis 
Doctora en Ciencas en Inmunología 
Adscrita al Laboratorio Clínico de Inmunología UMAE Hospital General 
 “Gaudencio González Garza” Centro Médico Nacional “La Raza” IMSS 
 
 
 
 
 
 
Dra. Cristina Moctezuma Trejo 
Médico egresado de la Especialidad de Pediatría Médica 
 
 
 
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INDICE 
 
Resumen 5 
 
Antecedentes 7 
 
Marco teórico 13 
 
Planteamiento del problema 16 
 
Justificación 17 
 
Objetivos 19 
 
Material y métodos 20 
 
Resultados 26 
 
Discusión 33 
 
Conclusiones 37 
 
Bibliografía 38 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
RESUMEN. 
Asociación de Haplotipos Hla-A, B, y DR en pacientes pediatricos de la 
poblacion mexicana con diagnostico de Leucemia Linfoblastica Aguda 
 Se ha demostrado que la distribución de los alelos y haplotipos HLA, son 
diferentes de un grupo étnico a otro, e incluso varían en individuos del mismo 
grupo étnico que viven en distintas áreas geográficas (Shen Et. Al 2008). Debido 
a este alto grado de polimorfismo y variabilidad en las frecuencias de 
haplotipo/alelo, el análisis de la distribución del HLA se ha convertido en una 
herramienta valiosa para estudios epidemiológicos demostrando relación con 
distintas enfermedades, así como predicción de éxito en trasplantes de médula 
ósea y riñón (24) (12) 
Objetivo: Conocer la asociación de haplotipos HLA-A.B.DR y Leucemia 
Linfoblástica Aguda (LLA) en pacientes pediátricos, comparados con controles 
sanos de la población mestiza mexicana 
Material y Métodos: estudio de casos y controles observacional, analítico, 
descriptivo y retrospectivo, que incluyó todos los pacientes pediátricos con LLA de 
la base de datos del laboratorio de inmunología del hospital de alta especialidad 
Dr. Gaudencio González, Garza, del Centro Médico Nacional la “Raza” del 2006-
2010 y se obtuvieron como controles a los donadores sanos del programa de 
trasplante renal del mismo periodo. Se calcularon frecuencias simples y relativas 
de los diferentes alelos HLA. Se utilizó la prueba X2. El análisis se llevó a cabo 
utilizando el programa estadístico STATA versión 12. 
Resultados. Se incluyeron 354 sujetos, 133 pacientes y 221 controles, se pudo 
incluír en el estudio los alelos de Clase II DQ. Hubo una diferencia significativa en 
los alelos HLA de Clase II DQ1, DQ2 DR9 y DR12, comparados con los controles 
sanos. Se observa que los haplotipos DR9 y DR12(p=0.025) presentaron una 
frecuencia baja y los haplotipos DQ1(p=0.026) y DQ2(p=0.028) una frecuencia alta 
Conclusiones. En esta investigación en los pacientes pediátricos con LLA de la 
población mestiza mexicana, los haplotipos HLA de Clase II: DR9 y DR12 
presentaron una frecuencia baja y los haplotipos DQ1 y DQ2 una frecuencia alta 
con significancia estadística. 
 
 
Palabras Clave: Leucemia Linfoblástica Aguda (LLA), Antígeno Leucocitario 
Humano (HLA), Niños mexicanos. 
 
 
 
 
 
 
6 
 
SUMMARY. 
Haplotype Association Hla-A, B, and DR in pediatric patients in the Mexican 
population diagnosed with acute lymphoblastic leukemia 
It has been shown that the distribution of HLA alleles and haplotypes are different 
from one ethnic group to another, and even vary in individuals of the same ethnic 
group living in different geographic areas (Shen Et. Al 2008). Due to this high 
degree of polymorphism and variability in haplotype frequencies / allele, analysis of 
HLA distribution has become a valuable tool for epidemiological studies 
demonstrating regarding various diseases as well as prediction of success in bone 
marrow transplantation and kidney (24) (12) 
Objective: To determine the association of HLA-haplotypes ABDR and acute 
lymphoblastic leukemia in pediatric patients compared with healthy controls in the 
Mexican population 
Material and Methods: A case-control observational, analytical, descriptive and 
retrospective study included all pediatric patients with ALL of the database 
immunology lab highly specialized hospital Dr. Gaudencio Gonzalez Garza, 
National Medical Center La Raza from 2006-2010 and obtained as controls healthy 
donor kidney transplant program in the same period. Data were analyzed by 
modifying the method Woolf Haldane for the X2 
Results. We included 354 subjects, 133 patients and 221 controls, we could 
include in the study of class II DQ alleles. Significant difference on HLA Class II 
DQ1, DQ2DR9 and DR12, compared to healthy controls. Shows that haplotypes 
DR9 and DR12 (p = 0.025) showed a low frequency haplotypes DQ1 (p = 0.026) 
and DQ2 (p = 0.028) a high frequency 
Conclusions. In this research in pediatric patients with ALL Mexican Mestizo 
population, haplotypes HLA Class II: DR9 and DR12 had a low frequency 
haplotypes DQ2 DQ1 and high frequency with statistical significance. 
 
 
Keywords: Acute lymphoblastic leukemia (ALL), Human Leukocyte Antigen (HLA), 
Mexican children. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7 
 
ANTECEDENTES 
 
ANTÍGENO LEUCOCITARIO HUMANO 
 Las observaciones de George Shell (1940) realizadas injertando piel entre 
ratones consanguíneos, inmunológicamente compatibles e incompatibles, dio 
como resultado la conclusión de que el reconocimiento de un tejido como propio o 
no propio, es de carácter hereditario. Así también, se encontró que si bien, todos 
los ratones poseían los genes del reconocimiento de lo propio y lo no propio, 
existían variaciones entre cada cepa, es decir formas alternativas de expresarse, o 
variantes de una frecuencia estable dentro de una población. El llamado 
polimorfismo. (1) 
 En estudios posteriores se trató de ubicar que gen era el encargado del 
rechazo a injertos y se descubrió que se trataba de un grupo de genes. A este 
sector del genoma o locus, que contiene los genes del reconocimiento de tejido se 
los denomino “Complejo principal de histocompatibilidad” (MHC major 
histocompatibility complex). 
 En cuanto a los seres humanos los productos del locus MHC, se han 
denominado HLA (del inglés: Human leukocyte antigen) y su descubrimiento se 
llevó a cabo a través de estudios de transfusiones sanguíneas emulando los 
experimentos en ratones. Es un sistema de genes, bien conocido y es el más 
polimórfico. Este sistema, contiene toda la información necesaria para que cada 
célula del cuerpo humano se reconozca como propia y reconozca en particular, 
otras células extrañas. Dicho sistema, se encuentra localizado, en el brazo corto 
del cromosoma 6, entre las regiones 6p21.31 y 6p21.33 (Erlich Et. Al 2001). Tiene 
8 
 
un modo de herencia Mendeliana codominante, es extensamente polimórfica, su 
promedio de recombinación es bajo y no se han observado mutaciones en 
estudios familiares. 
El conjunto de genes MHC, rigen la síntesis de glicoproteínas de 
membrana ó antígenos, (capaces de desencadenar una respuesta inmune) y se 
han clasificado en tres grandes grupos: moléculas de clase I, clase II y clase III, 
los genes de clase I codifican moléculas en la superficie de casi todas las células 
nucleadas y los genes de clase II, sintetizan moléculas que se expresan 
únicamente en células presentadoras de antígeno profesionales como los 
linfocitos B, los macrófagos y las células dendríticas. Por último, los genes de 
clase III gobiernan la síntesis de los factores del complemento como son C2, C4A 
y C4B de la vía clásica y el factor Bf de la vía alterna. (1) 
Los primeros genes que se descubrieron, por técnicas serológicas, fueron 
HLA-A, HLA-B y HLA-C que son los genes presentes en el MHC de clase I, el 
cual es el más polimórfico y variable con una cantidad total de alelos identificados 
mayor a 2768 (Julio 2009, registrados por www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html) (24) 
la expresión de éstas moléculas es codominante por lo que la mayoría de los 
individuos son heterocigotos. Posteriormente, se identificó un gen adyacente al 
locus del HLA, por lo que se denomino HLA-D, luego se identificó a la molécula de 
este gen y se la bautizo HLA-DR (HLA-D related). Finalmente se descubrieron dos 
genes más y se los llamaron HLA-DQ y HLA-DP. (1) 
 
 
 
http://www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html
9 
 
LEUCEMIA 
 
La leucemia es el cáncer de la médula ósea y se origina de una célula que 
difiere funcional y estructuralmente de la célula normal de donde se desarrolló y 
prolifera de forma clonal, continua, descontrolada y dañina. 
Las leucemias ocurren en todo el mundo pero la incidencia varía de 
acuerdo a la raza y entre los diferentes países. Los países escandinavos e Israel 
tienen la más alta incidencia y la más baja corresponde a Chile y Japón, pero en 
general, de acuerdo a la literatura publicada, es más común en países 
desarrollados. En Norteamérica se tiene una alta incidencia entre la población 
judía y la más baja se reporta en la población Afroamericana. (2) En general la 
Leucemia Linfoblástica aguda y la leucemia mieloide aguda tienen una incidencia 
cercana pero varía de acuerdo con la edad. La Leucemia Linfoblástica Aguda 
(LLA), es la enfermedad maligna más común en la edad pediátrica, que constituye 
el 30% de los cánceres infantiles, (Stiller et. al,1998; Smith 1999) afectando entre 
30 y 45 casos de cada 1´000,000 de niños al año (3) con un pico de incidencia 
entre los 2 y los 5 años (2). La leucemia Linfoblástica Aguda (LLA) es la más 
común en la infancia hasta en un 85% (4, 5,6), en comparación con las leucemias 
no linfoblásticas. En cuya etiopatogenia están involucrados tanto factores 
ambientales como genéticos(7), ya que se ha encontrado aumento del riesgo en 
pacientes con exposición a radiaciones ionizantes(2), hermanos de pacientes con 
LLA, exposición a agentes alquilantes, pacientes con Síndrome de Down (8), 
Síndrome de Fanconi, Ataxia-Telangiectasia,(9) así como se ha planteado el papel 
10 
 
de los virus en la génesis de la leucemia, en especial para la leucemia/linfoma de 
células T del adulto y en la leucemia/linfoma de Burkitt.(2) 
La leucemia se clasifica en dos grandes grupos de acuerdo al tipo de célula 
de origen que se malignizó, estas son llamadas leucemia Linfoblástica o leucemia 
Mieloblástica (o no Linfoblástica) y también pueden ser agudas o crónicas, 
asimismo se clasifican de acuerdo a la cantidad de blastos en Médula Ósea (2). 
Es importante distinguir entre los dos tipos principales de leucemia porque difieren 
en la progresión en el curso de la enfermedad y su respuesta a los tratamientos. 
Históricamente, la clasificación de la FAB (de las siglas en inglés: French-
American-British) a su vez, divide a la LLA en tres subtipos de acuerdo a la 
morfología de las células, a saber; L1, L2 y L3, sin embargo desde 1999, la 
Organización Mundial de la Salud, considera a esta clasificación irrelevante, dado 
que no predice el inmunofenotipo, la citogenética o el estado clínico de la 
enfermedad, excepto el subtipo L3, que es sinónimo de Leucemia de Burkitt 
(células B maduras) (26). Por otro lado, el inmunofenotipo es importante para 
estadificar el riesgo de la LLA de la edad pediátrica. Los inmunofenotipos se 
otorgan de acuerdo al tipo de célula precursora, identificada mediante la 
determinación del clúster de diferenciación en la superficie celular y se dividen en 
tres subtipos principales: de precursores B (70-80% de los pacientes), de células B 
maduras (2-5%) y de células T (15%) (26), aunque pueden coexpresar antígenos 
mieloides asociados, en cuyo caso se determina el inmunofenotipo dominante 
para el diagnóstico entre mieloide ó linfoide y los blastos pueden ser descritos 
finalmente como bifenotipicos. El perfil citogenético y el número de cromosomas 
en los blastos leucémicos, tienen significancia diagnóstica y pronóstica, (tabla 1) 
11 
 
así como las traslocaciones específicas como el cromosoma Philadelphia t (9;22) 
que ocurre en el 5% de los pacientes principalmente adolescentes y es de mal 
pronóstico. (27) 
Tabla 1. Factores pronósticos en LLA en pacientes pediátricos. 
PRONOSTICO FAVORABLE PRONOSTICO DESFAVORABLE 
Edad mayor de 1año y menor de 
10años 
Sexo femenino 
Edad menor de 1año y mayor de 
10años 
Sexo masculino 
Leucocitos al diagnóstico < 50,000/mcL Leucocitos al diagnóstico > 50,000/mcL 
Inmunofenotipo: precursor B Inmunofenotipo: precursor T 
Anomalías genéticas: 
Hiperdiploidia 
Traslocación t(12;21) 
Triples trisomías en loscromosomas 4, 
10, 7 
Anomalías genéticas: 
Hipodiploidía 
Traslocación t(4;11) t(9;22) 
Respuesta Clínica al tratamiento: 
Enfermedad residual mínima <0.1% de 
blastos al día 8 y final de la inducción. 
Respuesta Clínica al tratamiento: 
Falla a la inducción: >25% de blastos 
al final de la misma 
 
La terapia para la LLA en la edad pediátrica, se fundamenta en el 
tratamiento basado en el riesgo, éste consta de tres principales fases llamadas: 
inducción a la remisión (4-6semanas), consolidación e intensificación tardía 
(6meses) y mantenimiento. El tratamiento total dura entre 24 y 36 meses. Otros 
12 
 
factores de pronósticos que se asocian al riesgo durante la terapia de inducción 
incluye la presencia de afección en el sistema nervioso central. 
 La leucemia LLA en la edad pediátrica clásicamente se presenta con: 
alteración de la cuenta leucocitaria, que puede estar elevada (>50,000/μL en 20% 
de los niños) ó disminuida (<10,000/μL en 50% de los pacientes) 
hepatoesplenomegalia con linfadenopatías que están presentes en el 50% de los 
casos al diagnóstico y la afección al sistema nervioso central puede manifestarse 
con cefaleas o anormalidades en nervios craneales. Los síntomas de 
pancitopenia, incluyendo palidez y fatiga por la anemia y epistaxis, equimosis y 
petequias debidas a la trombocitopenia, (<100,000/μL al diagnóstico). 25% de los 
niños presentan dolores óseos debidos al estrechamiento de los nervios del 
periostio por expansión de la médula ósea por blastos y los niños también pueden 
presentar masa mediastinal (usualmente relacionados con la LLA de células T) 
que consiguen manifestar síntomas respiratorios y pueden confundirse con 
neumonía ó asma. También puede presentarse infiltración testicular aislada. (26) 
Desde la demostración de la influencia del complejo principal de 
histocompatibilidad (MHC) en ratones leucémicos en 1964, la asociación entre el 
HLA y la LLA, se ha considerado como un posible factor de riesgo en humanos. 
(10) que se discutirá a continuación en el marco teórico. 
 
 
 
 
 
13 
 
MARCO TEORICO. 
 
El sistema de antígenos leucocitarios humanos (HLA), equivale al H-2 
estudiado en ratones. Dicho sistema, se encuentra localizado, en el brazo corto 
del cromosoma 6. Al conjunto de genes MHC que codifican glicoproteínas de 
membrana se los ha clasificado en tres grandes grupos: moléculas de clase I, 
clase II y clase III, a su vez los productos de los genes del MHC de clase I son 
HLA-A, HLA-B y HLA-C son los más polimórficos y variables. En el caso de los 
productos del MHC II más representativos son el HLA-DR y HLA-DQ. La función 
principal de las moléculas de clase I y II, es mediar la presentación de péptidos 
antigénicos a los linfocitos T para generar una respuesta inmune. 
La utilidad clínica de la tipificación del sistema HLA, tuvo su primera 
aplicación en trasplantes. Los antígenos: HLA-A, HLA-B y HLA-DR, son conocidos 
como los antígenos mayores de trasplante y son reconocidos por el sistema 
inmunológico del huésped. El complejo HLA, es la mayor barrera de 
histocompatibilidad para el trasplante de células madre y el grado de 
compatibilidad entre el receptor y el donador es predictivo para el éxito del 
trasplante. (11)(12) 
El sistema HLA también puede causar diversos efectos inmunológicos 
adversos en terapia de transfusiones. Estos efectos son mediados 
primordialmente por anticuerpos contra el sistema HLA del donador y pueden 
causar desde reacciones febriles hasta daño pulmonar agudo. 
Las observaciones de Lilly en 1964 (13) hechas en ratones, sobre la 
susceptibilidad aumentada o disminuida a padecer leucemia inducida por virus, de 
14 
 
acuerdo con H-2k y H-2b del ratón, respectivamente; iniciarían una serie de 
estudios tanto en ratones, como en humanos, en cuyo caso se tipificó el HLA, 
sobre su relación con padecimientos específicos. 
La primera demostración de que los antígenos del HLA podrían estar 
asociados a ciertas enfermedades en humanos, fue hecha por Amiel (14) en 1967, 
quién encontró con mayor frecuencia al HLA-Bw35 en pacientes con Enfermedad 
de Hodgkin en comparación con la población general, lo cual fue confirmado más 
tarde por Forbes y Morris (15), quienes reportaron la elevada frecuencia del Bw35. 
En 1973, se publicaron dos trabajos en los que se informó una asociación 
de la Espondilitis Anquilosante con el HLA-B27 (16). Desde entonces ha sido 
evidente la asociación del HLA-B27 con diversas enfermedades como Uveítis 
anterior aguda, Síndrome de Reiter (17), Enfermedad de Graves (18), Artropatía 
Psoriásica (19), Miastenia Gravis (25), así como Lupus Eritematoso Sistémico y 
Bw15 (20). La asociación ocurre en todos los grupos étnicos estudiados 
(Caucásicos, medio oriente y orientales con ocurrencia análoga al B27) y la más 
intensa ocurre con la Espondilitis Anquilosante (16). Es importante mencionar que 
la distribución geográfica de esta enfermedad, corre paralela con la distribución del 
B27. La prevalencia es alta en caucásicos, intermedia en grupos de Medio Oriente 
y baja en orientales, y ni la Espondilitis Anquilosante ni el B27 se han encontrado 
en aborígenes Australianos o en negros Africanos. 
En 1984, se reportaron los resultados de un análisis, investigando la 
asociación del HLA con los haplotipos A,B,C y DR de 1009 pacientes, entre 
norteamericanos y europeos caucásicos, que padecían Leucemia Linfoblástica 
Aguda (LLA), y encontraron una significancia estadística incrementada en la 
15 
 
frecuencia de Cw3 (RR 2.64, P<0.0002) y Cw4 (RR 2.01.P < 0.0003) con 
LLA(21). 
Muchos estudios han demostrado la expresión disminuida del HLA de clase 
I en células leucémicas (22). Se piensa que esta característica, pudiera marcar la 
célula para poder ser eliminada por las células NK, particularmente se ha 
estudiado en la Leucemia Mieloide Aguda, en conjunto con otros mecanismos de 
activación molecular. (23). 
En la evaluación de la asociación HLA/leucemias se han obtenido 
resultados variados. En un gran número de investigaciones no se han encontrado 
antígenos HLA-específicos asociados con dicha enfermedad (28, 30,31). En otros 
trabajos, se han señalado asociaciones positivas entre los antígenos de clase I, 
HLA-A2, A11, A19, B12, Cw3 y Cw4 y la leucemia linfoide aguda (28,29). También 
se ha manifestado una frecuencia alta de los haplotipos HLA A1-B8, A2-B12, A9-
B12 y A3-B7, en pacientes caucásicos con LLA y se ha observado un 
desequilibrio de asociación entre los antígenos A1 y B8, así como A2 y B12. 
Sin embargo no se han estudiado, las combinaciones alélicas del sistema 
HLA y la relación con la LLA en población mexicana, cuyas características étnicas 
son diferentes a las poblaciones estudiadas por otros autores y que pudieran 
observarse diferentes equilibrios genéticos, es por eso que se plantea el presente 
estudio. 
 
 
 
 
16 
 
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
Se ha demostrado que la distribución de los alelos y haplotipos HLA, son 
diferentes de un grupo étnico a otro, e incluso varían en individuos del mismo 
grupo étnico que viven en distintas áreas geográficas ( Shen Et. Al 2008). Debido 
a este alto grado de polimorfismo y variabilidad en las frecuencias de 
haplotipo/alelo, el análisis de la distribución del HLA se ha convertido en una 
herramienta valiosa para estudios epidemiológicos y su relación con distintas 
enfermedades, así como predicción de éxito en trasplantes de médula ósea y 
riñón (24) (12). De acuerdo con la literatura, existen estudios de asociación de 
alelos HLA con LLA y su determinación ha sido considerada como factor de riesgo 
en humanos (10). No existen antecedentes sobre las combinaciones alélicas del 
sistema HLA y la relación con LLA, en la población mexicana cuyas 
características étnicas son diferentes a las poblaciones ya estudiadas por otros 
autores, por lo que pudieran observarse diferentesequilibrios genéticos. 
Por lo anterior nosotros nos planteamos la siguiente pregunta: 
¿Cuál es la asociación de haplotipos HLA A, B, DR y Leucemia Linfoblástica 
Aguda en pacientes pediátricos comparado con controles sanos en población 
mexicana? 
 
 
 
 
 
17 
 
JUSTIFICACION 
 
La leucemia Linfoblástica aguda (LLA) es la enfermedad maligna más 
común en la edad pediátrica, que constituye el 30% de todos los cánceres 
infantiles, (Stiller et. al,1998; Smith 1999) afectando entre 30 y 45 casos de cada 
1´000,000 niños al año (3), en cuya etiopatogenia están involucrados tanto 
factores ambientales como genéticos(7), así como la posible influencia del 
complejo principal de histocompatibilidad (MHC) (2). Desde su demostración en 
ratones leucémicos en 1964, la asociación entre el HLA y la LLA, se ha 
considerado como un posible factor de riesgo en humanos. (10) 
Partiendo del principio anterior y que los antígenos de histocompatibilidad 
son la expresión de alelos localizados en el cromosoma 6 del ser humano, los 
cuales pueden ser identificados mediante una prueba inmunológica de biología 
molecular, se hace factible la tipificación de dichos antígenos en la entidad 
nosológica propuesta, que podría explicar la “idiosincrasia” de la asociación del 
haplotipo HLA, en la susceptibilidad a la Leucemia Linfoblástica Aguda en los 
pacientes estudiados. En nuestro medio no encontramos estudios similares 
publicados por lo que hasta ahora no se conoce si realmente existe una 
asociación entre los haplotipos de HLA y la presencia de Leucemia Linfoblástica 
Aguda en la edad pediátrica, Es por eso que consideramos importante identificar 
estos antígenos en nuestro grupo étnico. La UMAE CMNR Hospital General 
“Gaudencio González Garza” es una unidad de tercer nivel que recibe pacientes 
pediátricos con Leucemia Linfoblástica Aguda en el servicio de hematología 
pediátrica, provenientes del D.F., Edo de México y varios estados de la República, 
18 
 
lo cual nos da la oportunidad de conocer la distribución de los antígenos HLA en 
nuestro grupo étnico y su posible asociación con la LLA, así como de los controles 
ya que provienen de la misma población que los pacientes. De resultar cierta dicha 
asociación, servirá como un avance en el conocimiento de la población mexicana. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
 
OBJETIVO GENERAL 
 
Conocer la asociación de los haplotipos HLA A, B, DR y Leucemia Linfoblástica 
Aguda en pacientes pediátricos comparado con controles sanos en población 
mexicana 
 
Objetivos específicos 
 
1. Conocer la frecuencia de los haplotipos A, B, DR en pacientes con 
Leucemia Linfoblástica Aguda. 
2. Conocer la frecuencia de los haplotipos A,B,DR en los controles sanos 
3. Conocer la asociación de los haplotipos A,B,DR, de los pacientes con 
Leucemia Linfoblástica Aguda y compararlo con los controles. 
 
Hipótesis alterna 
Los antígenos de clase I, HLA-A, B y de clase II DR se asocian con la presencia 
de Leucemia Linfoblástica Aguda en pacientes pediátricos comparado con los 
controles sanos en población mexicana 
 
Hipótesis nula 
Los antígenos de clase I, HLA-A,B y clase II DR no se asocian con la presencia de 
Leucemia Linfoblástica Aguda en pacientes pediátricos comparados con los 
controles sanos en población mexicana 
 
20 
 
MATERIAL Y METODOS 
DISEÑO DE LA INVESTIGACIÓN 
El diseño de la investigación es un estudio de casos y controles observacional, 
analítico, descriptivo y retrospectivo. 
 
POBLACIÓN DE ESTUDIO 
 
Todos los resultados de pacientes pediátricos menores de 16 años, con 
diagnóstico de LLA, incluidos en la base de datos de haplotipos HLA, obtenido por 
biología molecular en el laboratorio de inmunología del Hospital de alta 
especialidad Dr. Gaudencio González, Garza, del Centro Médico Nacional la 
“Raza” en el periodo de enero 2006 a diciembre 2009. 
Se incluyeron los controles provenientes del mismo banco de datos, comprendido 
en el mismo periodo, de donadores sanos del programa de trasplante de 
Progenitores Hematopoyéticos. 
 
TAMAÑO DE LA MUESTRA. 
Se inclyó a todos los pacientes con diagnóstico de leucemia Linfoblástica Aguda 
que se les realizó HLA en el período comprendido entre enero del 2006 a 
diciembre del 2010, así como los controles que fueron donadores sanos del 
programa de Células progenitores hematopoyéticas, 
 
 
21 
 
CRITERIOS DE SELECCIÓN 
 
CRITERIOS DE INCLUSIÓNDE LOS CASOS. 
 
Pacientes con diagnóstico de Leucemia Linfoblástica aguda candidatos a 
trasplante de Células progenitoras hematopoyéticas alogénico 
Menores de 16 años de edad 
Ambos géneros 
Que se les realizó estudio de HLA entre enero del 2006 a diciembre del 2009, por 
técnica de biología molecular y se encuentren incluidos en la base de datos del 
laboratorio de Inmunología 
 
CRITERIOS DE INCLUSION DE CONTROLES 
 
Donadores sanos de Células progenitoras hematopoyéticas 
Menores de 16 años 
Ambos géneros 
Que se les realizó estudio de HLA entre enero del 2006 a diciembre del 2009, por 
técnica de biología molecular y se encuentren incluidos en la base de datos del 
laboratorio de Inmunología 
 
 
 
 
22 
 
VARIABLES DE ESTUDIO 
I. Sistema de Antígenos Leucocitarios Humanos (HLA) 
Definición conceptual. Es un conjunto de genes que contiene la información 
necesaria para que cada célula del cuerpo humano se reconozca como propia y 
de lo no propio, otras células extrañas, mediante la síntesis de proteínas de 
membrana o antígenos, dicho sistema, se encuentra localizado en el brazo corto 
del cromosoma 6, entre las regiones 6p21.31 y 6p21.33 . 
Definición operacional: Se realizó la tipificación del DNA para el loci HLA-A, B y DR 
mediante secuencia de bases por reacción en cadena de la polimerasa y las 
frecuencias alélicas de los loci HLA-A, B y DR calculadas por conteo directo y los 
haplotipos HLA A, B y DR se estiman usando el algoritmo de expectación 
maximización y los resultados se vacían en la base de datos de donde se tomarán. 
Tipo de variable: cualitativa 
Escala de medición: Nominal dicotómica 
Indicador: Presentes o ausentes 
 
II. Leucemia Linfoblástica Aguda. 
 
Definición conceptual: Padecimiento maligno originado de la médula ósea, de la línea 
linfoide, a través de una clona maligna que da lugar a la proliferación incontrolada de 
células malignas inmaduras denominados blastos, que infiltran a la médula ósea y 
cualquier órgano de la economía dando lugar al cuadro clínico de la enfermedad. 
Definición operacional. El diagnóstico se verificará en el expediente clínico. 
Tipo de variable: Cualitativa. 
23 
 
Escala de medición: Nominal dicotómica 
Indicador: Presente/ausente 
 
VARIABLES GENERALES 
Edad cronológica 
Definición conceptual: es el tiempo transcurrido desde el nacimiento hasta el 
momento de su inclusión en el estudio. 
Definición operacional: Se verificará en el expediente clínico y se confrontará con 
la base de datos donde se encuentra registrado la edad de cada paciente así 
como de los controles 
Tipo de variable: cuantitativa 
Escala de medición: Discreta 
Indicador: edad en años. 
 
Género 
Definición conceptual característica biológica que diferencian el hombre de la 
mujer Definición operacional: Se verificará en el expediente clínico y se 
confrontará con la base de datos donde se encuentra registrado el género de cada 
paciente así como de los controles 
Tipo de variable: cualitativa 
Escala de medición: Nominal dicotómica 
Indicador: Femenino / Masculino. 
 
 
24 
 
PROCEDIMIENTOS 
 
Para la tipificación del DNA para el loci HLA-A, B y DR se contó con la tipificación 
de secuencia de bases por reacción en cadena de la polimerasa y las frecuencias 
alélicas de los loci HLA-A, B y DR calculadas por conteo directo y los haplotipos 
HLA A, B y DR se estimaron usando el algoritmode expectación maximización 
 
ANÁLISIS ESTADÍSTICO 
Se realizó un análisis descriptivo de la información recabada mediante frecuencias 
simples y relativas (porcentajes). Para comparar la distribución de las diferentes 
variables entre el grupo de casos y controles, se utilizó la prueba X2. 
 
Así, se calcularon frecuencias simples y relativas de los diferentes alelos HLA (A, 
B, DQ y DR) en el grupo de casos, de controles y se construyeron gráficos 
comparativos de su distribución porcentual. Para evaluar si se presentaron 
diferencias estadìsticamente significativas, se utilizó la prueba X2. 
 
Un valor de p <0.05 se consideró como estadísticamente significativo. 
 
El análisis se llevó a cabo utilizando el programa estadístico STATA versión 12. 
 
 
 
25 
 
ASPECTOS ETICOS 
 
El presente estudio se apegó al manual de buenas prácticas clínicas y se inscribe 
dentro de la normativa en relación a la investigación en seres humanos de la 
coordinación de investigación en salud, así como a las disposiciones contenidas 
en el código sanitario en materia de investigación, acordes a la declaración de 
Helsinki y a sus adecuaciones posteriores. (Hong Kong y Tokio) 
El protocolo se sometió a revisión por el comité de investigación y comité de ética 
del Hospital General Dr. Gaudencio González, Garza, del Centro Médico Nacional 
“La Raza” 
 
RECURSOS: 
 
a) humanos: personal calificado, 
b) materiales: el hospital cuenta con equipo y reactivos, 
c) financieros: aportados por el programa de trasplantes del instituto. Las pruebas 
de determinación de HLA fueron realizadas dentro del presupuesto del programa 
de trasplantes de células progenitoras hematopoyéticas, vigente en la unidad, que 
a su vez, justifica su realización. 
 
FACTIBILIDAD 
Los resultados fueron obtenidos en la base de datos del laboratorio de 
inmunología del hospital de alta especialidad Dr. Gaudencio González, Garza, del 
Centro Médico Nacional la “Raza”. 
26 
 
RESULTADOS 
Se incluyeron 354 sujetos, 133 casos (37.57%) y 221 controles (62.43%). El 
49.72% fueron niñas. 
Se encontró una mayor proporción de varones entre los casos, en comparación 
con los controles (57.14% vs. 46.15%, p=0.045) [Tabla 1, Figura 1]. 
Se pudo determinar e incluir en el estudio los haplotipos HLA-DQ. Cuyos 
resultados se muestran combinados junto con los otros haplotipos. 
 
Tabla 1. Características de los sujetos participantes 
 Casos 
(n=133) 
Controles 
(n=221) 
Total 
(n=354) 
P 
Sexo masculino 76 (57.14) 102 (46.15) 178 (50.28) 
 Femenino 57 (42.86) 119 (53.85) 176 (49.72) 0.045* 
Los datos se presentan como número (%). Valor de p mediante prueba X2 
entre casos y controles. *p<0.05 
 
Casos 
133 
38% 
Controles 
221 
62% 
 
Figura 1. Distribución de los sujetos según su condición de caso o control (n=354) 
27 
 
 
Se encontraron diferencias en los haplotipos HLA DQ1, DQ2, DR9 y DR12 entre 
los casos y los controles. [Tablas y figuras 2 a 5]. 
 
Tabla 2. Distribución porcentual del HLA-A en los casos 
y controles 
HLA 
Casos 
(n=133) 
Controles 
(n=221) 
Total 
(n=354) 
P 
A1 17 (7.7) 13 (9.8) 30 (8.5) 0.496 
A2 87 (39.4) 56 (42.1) 143 (40.4) 0.611 
A3 15 (6.8) 9 (6.8) 24 (6.8) 0.994 
A5 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
A8 1 (0.5) 1 (0.8) 2 (0.6) 0.716 
A10 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
A11 14 (6.3) 13 (9.8) 27 (7.6) 0.238 
A19 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
A21 42 (19) 35 (26.3) 77 (21.8) 0.106 
A23 11 (5) 3 (2.3) 14 (4) 0.203 
A24 59 (26.7) 38 (28.6) 97 (27.4) 0.702 
A25 3 (1.4) 0 (0) 3 (0.8) 0.177 
A26 9 (4.1) 11 (8.3) 20 (5.6) 0.098 
A28 5 (2.3) 1 (0.8) 6 (1.7) 0.286 
A29 7 (3.2) 4 (3) 11 (3.1) 0.933 
A30 19 (8.6) 7 (5.3) 26 (7.3) 0.244 
A31 47 (21.3) 20 (15) 67 (18.9) 0.147 
A32 5 (2.3) 3 (2.3) 8 (2.3) 0.997 
A33 7 (3.2) 4 (3) 11 (3.1) 0.933 
A36 1 (0.5) 1 (0.8) 2 (0.6) 0.716 
A66 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
A68 58 (26.2) 27 (20.3) 85 (24) 0.205 
A69 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
A74 5 (2.3) 1 (0.8) 6 (1.7) 0.286 
Ax 1 (0.5) 4 (3) 5 (1.4) 0.048* 
Los datos se presentan como número (%). Valor de p 
mediante prueba X2 entre casos y controles. *p<0.05 
 
 
 
28 
 
Tabla 3. Distribución porcentual del HLA-B en los casos y controles 
HLA Casos (n=133) Controles (n=221) Total (n=354) P 
B07 0 (0) 1 (0.8) 1 (0.3) 0.197 
B7 11 (5) 10 (7.5) 21 (5.9) 0.327 
B8 9 (4.1) 8 (6) 17 (4.8) 0.408 
B12 2 (0.9) 1 (0.8) 3 (0.8) 0.879 
B13 5 (2.3) 2 (1.5) 7 (2) 0.62 
B14 17 (7.7) 9 (6.8) 26 (7.3) 0.747 
B15 29 (13.1) 20 (15) 49 (13.8) 0.613 
B16 1 (0.5) 1 (0.8) 2 (0.6) 0.716 
B18 11 (5) 4 (3) 15 (4.2) 0.373 
B21 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
B27 8 (3.6) 5 (3.8) 13 (3.7) 0.946 
B35 75 (33.9) 43 (32.3) 118 (33.3) 0.756 
B37 1 (0.5) 2 (1.5) 3 (0.8) 0.296 
B38 6 (2.7) 3 (2.3) 9 (2.5) 0.79 
B39 61 (27.6) 32 (24.1) 93 (26.3) 0.463 
B40 30 (13.6) 23 (17.3) 53 (15) 0.342 
B41 4 (1.8) 4 (3) 8 (2.3) 0.463 
B42 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
B44 22 (10) 10 (7.5) 32 (9) 0.439 
B45 5 (2.3) 2 (1.5) 7 (2) 0.62 
B48 17 (7.7) 14 (10.5) 31 (8.8) 0.361 
B49 7 (3.2) 4 (3) 11 (3.1) 0.933 
B50 3 (1.4) 3 (2.3) 6 (1.7) 0.526 
B51 32 (14.5) 11 (8.3) 43 (12.1) 0.083 
B52 16 (7.2) 11 (8.3) 27 (7.6) 0.723 
B53 9 (4.1) 2 (1.5) 11 (3.1) 0.177 
B55 3 (1.4) 2 (1.5) 5 (1.4) 0.91 
B57 9 (4.1) 2 (1.5) 11 (3.1) 0.177 
B58 1 (0.5) 1 (0.8) 2 (0.6) 0.716 
B60 0 (0) 1 (0.8) 1 (0.3) 0.197 
B61 7 (3.2) 9 (6.8) 16 (4.5) 0.114 
B62 7 (3.2) 6 (4.5) 13 (3.7) 0.515 
B65 6 (2.7) 4 (3) 10 (2.8) 0.872 
B70 5 (2.3) 3 (2.3) 8 (2.3) 0.997 
B71 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
B72 0 (0) 1 (0.8) 1 (0.3) 0.197 
B75 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
B78 2 (0.9) 0 (0) 2 (0.6) 0.271 
B95 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
Bx 0 (0) 2 (1.5) 2 (0.6) 0.068 
Los datos se presentan como número (%). Valor de p mediante prueba X2 entre casos y controles. *p<0.05 
29 
 
 
 
Tabla 4. Distribución porcentual del HLA-DQ en los 
casos y controles 
HLA 
Casos 
(n=133) 
Controles 
(n=221) 
Total 
(n=354) 
p 
DQ 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.427 
DQ1 8 (3.6) 0 (0) 8 (2.3) 0.026* 
DQ2 49 (22.2) 17 (12.8) 66 (18.6) 0.028* 
DQ3 96 (43.4) 61 (45.9) 157 (44.4) 0.656 
DQ4 83 (37.6) 53 (39.8) 136 (38.4) 0.668 
DQ5 37 (16.7) 22 (16.5) 59 (16.7) 0.961 
DQ6 34 (15.4) 17 (12.8) 51 (14.4) 0.499 
DQ7 35 (15.8) 21 (15.8) 56 (15.8) 0.991 
DQ8 62 (28.1) 38 (28.6) 100 (28.2) 0.917 
DQ9 1 (0.5) 3 (2.3) 4 (1.1) 0.12 
DQx 3 (1.4) 1 (0.8) 4 (1.1) 0.602 
Los datos se presentan como número (%). Valor de p 
mediante prueba X2 entre casos y controles. *p<0.05 
 
30 
 
 
Tabla 5. Distribución porcentual del HLA-DR en los casos 
y controles 
HLA 
Casos 
(n=133) 
Controle
s (n=221) 
Total 
(n=354) 
P 
DR01 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
DR1 61 (27.6) 33 (24.8) 94 (26.6) 0.565 
DRB1 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
DR2 4 (1.8) 2 (1.5) 6 (1.7) 0.829 
DR3 12 (5.4) 4 (3) 16 (4.5) 0.288 
DR04 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
DR4 104 (47.1) 62 (46.6) 166 (46.9) 0.936 
DR6 3 (1.4) 1 (0.8) 4 (1.1) 0.602 
DR7 21 (9.5) 7 (5.3) 28 (7.9) 0.152 
DR8 73 (33) 50 (37.6) 123 (34.7) 0.383 
DR9 0 (0) 3 (2.3) 3 (0.8) 0.025* 
DR10 4 (1.8) 3 (2.3) 7 (2) 0.771 
DR11 13 (5.9) 8 (6) 21 (5.9) 0.959 
DR12 0 (0) 3 (2.3) 3 (0.8) 0.025* 
DR13 27 (12.2) 11 (8.3) 38 (10.7) 0.245 
DR14 39 (17.6) 24 (18) 63 (17.8) 0.924 
DR15 16 (7.2) 8 (6) 24 (6.8) 0.657 
DR16 19 (8.6) 14 (10.5) 33 (9.3) 0.545 
DR17 2 (0.9) 3 (2.3) 5 (1.4) 0.297 
DR18 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
DR51 2 (0.9) 0 (0) 2 (0.6) 0.271 
DR52 14 (6.3) 6 (4.5) 20 (5.6) 0.472 
DR53 13 (5.9) 13 (9.8) 26 (7.3) 0.174 
DRx 1 (0.5) 0 (0) 1 (0.3) 0.437 
Los datos se presentan como número (%). Valor de p 
mediante prueba X2 entre casos y controles. *p<0.05 
 
31 
 
7.7 
39.4 
6.8 
0.5 0.5 0.5 
6.3 
0.5 
19.0 
5.0 
26.7 
1.4 
4.1 
2.3 
3.2 
8.6 
21.3 
2.3 
3.2 
0.5 0.5 
26.2 
0.5 
2.3 
0.5 
9.8 
42.1 
6.8 
0.0 
0.8 
0.0 
9.8 
0.0 
26.3 
2.3 
28.6 
0.0 
8.3 
0.8 
3.0 
5.3 
15.0 
2.3 
3.0 
0.8 
0.020.3 
0.0 
0.8 
3.0 
0 
5 
10 
15 
20 
25 
30 
35 
40 
45 
50 
A1 A2 A3 A5 A8 A10 A11 A19 A21 A23 A24 A25 A26 A28 A29 A30 A31 A32 A33 A36 A66 A68 A69 A74 Ax 
P
o
rc
en
ta
je
 d
e 
su
je
to
s 
(%
) 
Controles	
Casos	
p=0.048*	
 
Figura 2. Distribución porcentual del HLA-A en los casos y controles. *p<0.05 
 
0.0 
5.0 
4.1 
0.9 
2.3 
7.7 
13.1 
0.5 
5.0 
0.5 
3.6 
33.9 
0.5 
2.7 
27.6 
13.6 
1.8 
0.5 
10.0 
2.3 
7.7 
3.2 
1.4 
14.5 
7.2 
4.1 
1.4 
4.1 
0.5 
0.0 
3.2 3.2 
2.7 
2.3 
0.5 
0.0 
0.5 
0.9 
0.5 
0.0 
0.8 
7.5 
6.0 
0.8 
1.5 
6.8 
15.0 
0.8 
3.0 
0.0 
3.8 
32.3 
1.5 
2.3 
24.1 
17.3 
3.0 
0.0 
7.5 
1.5 
10.5 
3.0 
2.3 
8.3 8.3 
1.5 1.5 1.5 
0.8 0.8 
6.8 
4.5 
3.0 
2.3 
0.0 
0.8 
0.0 0.0 0.0 
1.5 
0 
5 
10 
15 
20 
25 
30 
35 
40 
45 
50 
B
0
7
 
B
7
 
B
8
 
B
1
2
 
B
1
3
 
B
1
4
 
B
1
5
 
B
1
6
 
B
1
8
 
B
2
1
 
B
2
7
 
B
3
5
 
B
3
7
 
B
3
8
 
B
3
9
 
B
4
0
 
B
4
1
 
B
4
2
 
B
4
4
 
B
4
5
 
B
4
8
 
B
4
9
 
B
5
0
 
B
5
1
 
B
5
2
 
B
5
3
 
B
5
5
 
B
5
7
 
B
5
8
 
B
6
0
 
B
6
1
 
B
6
2
 
B
6
5
 
B
7
0
 
B
7
1
 
B
7
2
 
B
7
5
 
B
7
8
 
B
9
5
 
B
x
 
P
o
rc
en
ta
je
 d
e 
su
je
to
s 
(%
) 
Controles	
Casos	
 
Figura 3. Distribución porcentual del HLA-B en los casos y controles. 
32 
 
0.5 
3.6 
22.2 
43.4 
37.6 
16.7 
15.4 
15.8 
28.1 
0.5 
1.4 
0.0 0.0 
12.8 
45.9 
39.8 
16.5 
12.8 
15.8 
28.6 
2.3 
0.8 
0 
5 
10 
15 
20 
25 
30 
35 
40 
45 
50 
DQ DQ1 DQ2 DQ3 DQ4 DQ5 DQ6 DQ7 DQ8 DQ9 DQx 
P
o
rc
en
ta
je
 d
e 
su
je
to
s 
(%
) 
Controles	
Casos	
p=0.026*	
p=0.028*	
 
Figura 4. Distribución porcentual del HLA-DQ en los casos y controles. 
 
0.5 
27.6 
0.5 
1.8 
5.4 
0.5 
47.1 
1.4 
9.5 
33.0 
0.0 
1.8 
5.9 
0.0 
12.2 
17.6 
7.2 
8.6 
0.9 
0.5 
0.9 
6.3 
5.9 
0.5 
0.0 
24.8 
0.0 
1.5 
3.0 
0.0 
46.6 
0.8 
5.3 
37.6 
2.3 2.3 
6.0 
2.3 
8.3 
18.0 
6.0 
10.5 
2.3 
0.0 0.0 
4.5 
9.8 
0.0 
0 
5 
10 
15 
20 
25 
30 
35 
40 
45 
50 
D
R
01
 
D
R
1 
D
R
B
1 
D
R
2 
D
R
3 
D
R
04
 
D
R
4 
D
R
6 
D
R
7 
D
R
8 
D
R
9 
D
R
10
 
D
R
11
 
D
R
12
 
D
R
13
 
D
R
14
 
D
R
15
 
D
R
16
 
D
R
17
 
D
R
18
 
D
R
51
 
D
R
52
 
D
R
53
 
D
R
x 
P
o
rc
en
ta
je
 d
e 
su
je
to
s 
(%
) 
Controles	
Casos	
p=0.025*	p=0.025*	
 
Figura 5. Distribución porcentual del HLA-DR en los casos y controles 
33 
 
DISCUSIÓN 
 
Hasta la fecha, no se conocen estudios realizados en nuestro país para 
determinar la asociación del HLA y la Leucemia Linfoblástica Aguda en población 
mestiza. 
Los resultados obtenidos aquí, muestran que los haplotipos de Clase II: 
DQ1 y DQ2 tuvieron una frecuencia alta y significancia estadística [(p=0.026) y 
(p=0.028] mientras que DR9 y DR12, tuvieron una frecuencia baja y con 
significancia (p=0.025). Este análisis, claramente muestra una tendencia y la 
necesidad de una base de datos mucho más amplia para estudiar la asociación 
HLA y LLA, porque se pone de manifiesto una asociación, pero no es fuerte, 
estadísticamente hablando. Es decir, es probable, que conforme se disponga de 
una mayor cantidad de pacientes estudiados con LLA para la población mestiza 
mexicana, los haplotipos DR9 y DR12 pudieran asociarse con un riesgo reducido 
de la enfermedad y los haplotipos DQ1 y DQ2, con un riesgo elevado, en nuestra 
población. 
Las asociaciones positivas y negativas que se encontraron con la 
Leucemia, por lo tanto, son débiles en comparación con aquellas descritas en 
algunos otros estudios de asociación HLA y enfermedades, tal como la Espondilitis 
Anquilosante y HLA-B27 (16). 
 
Por otro lado los alelos encontrados como HLA-DQ2 se han asociado 
positivamente con la Enfermedad Celiaca y enfermedades inflamatorias 
intestinales y se está estudiando su relación con otras enfermedades autoinmunes 
34 
 
(32,33). Los alelos DR12 están siendo estudiados con la asociación de 
seroprevalencia de Helicobacter Pylory en población de Europa central (34), así 
como se está estudiando la asociación entre HLA-DR9 y la presencia de 
retinopatía en diabéticos de Algeria (35). Ninguno de los pacientes estudiados en 
esos protocolos, pertenece a la población pediátrica mestiza mexicana y en el 
presente protocolo no se presentaron estas alteraciones en los pacientes. 
 
En cuanto al género, hubo predominio del sexo masculino en los casos 
(n=76 vs n=57) con respecto al sexo femenino, con una significancia estadística 
(p=0.045), que corresponde con lo consignado en la bibliografía publicada. (36, 
37, 38) Que inclusive, se ha comentado en los antecedentes como un factor de 
mal pronóstico.(38) 
 
La mayoría de los estudios publicados en los que se ha encontrado una 
asociación significativa entre HLA y LLA, incluye alelos de Clase I como en el 
estudio de M.Mortimer et al.21, que incluyó 1009 pacientes adultos, procedentes 
de la población norteamericana y europeos caucásicos con LLA, que encontraron 
una significancia estadística incrementada en la frecuencia de Cw3 (RR 2.64, 
P<0.0002) y Cw4 (RR 2.01.P < 0.0003) con LLA (21). En otros trabajos, se han 
señalado asociaciones positivas entre los antígenos de clase I, HLA-A2, A11, A19, 
B12, Cw3 y Cw4 y la leucemia linfoide aguda (28,29). También se ha manifestado 
una frecuencia alta de los haplotipos HLA A1-B8, A2-B12, A9-B12 y A3-B7, en 
pacientes caucásicos con LLA y se ha observado un desequilibrio de asociación 
entre los antígenos A1 y B8, así como A2 y B12 (28,29). Los resultados 
35 
 
presentados aquí, muestran otros haplotipos con frecuencia alta y baja de la Clase 
II tales como DQ1, DQ2, y DR9, DR12 respectivamente, y difieren de los alelos 
Clase II obtenidos en la literatura, K Ozidilli et al.(39) Reportó en su estudio 
realizado en 110 niños turcos con LLA una asociación positiva con el alelo (HLA)-
DRB1*04 y LLA (p=0.01). El haplotipo HLA-DRB13, fue encontrado en baja 
frecuencia en relación con LLA entre la población iraní, sin embargo su 
significancia se encuentra en el límite (p=0.44) por lo tanto, puede considerarse 
incierta (40). Otros estudios de las asociaciones HLA con leucemia enfocados en 
estos locus, han sido inconsistentes y sin mostrar una asociación 
significativamente fuerte con la enfermedad (28, 30,31). 
 
La discrepancia entre los resultados previos y los nuestros, puede deberse 
a varios aspectos; uno de estos, es el número limitado de casos de este protocolo, 
ya que incluye sólo a los pacientes en estudio para trasplante, por lo que 
reiteradamente, es deseable incluir al resto de los pacientes para poder obtener 
evidencia de mayor calidad. Otro aspecto importante que se comentó en la 
introducción, es la población estudiada, ya que la población mestiza mexicana no 
se ha considerado para estudios de estas asociaciones en reportes publicados y 
por lo tanto no hay datos con los que se pueda comparar. 
 
La posibilidad de contar con estos resultados, sin duda, tiene un impacto 
positivo en el conocimiento de la enfermedad, pues considera a la población 
pediátrica mexicana. Sin embargo, hay que tener en cuenta que pueden no ser 
representativos de todos los pacientes con LLA ni de todos los subtipos, ya que 
36 
 
existen varias consideraciones en la base de datos, que deben puntualizarse en el 
momento de la interpretación de los resultados. En primer lugar, es una población 
pediátrica, así que no se pueden extrapolar a población adulta. No se cuenta con 
el haplotipo completo, ya que sólo se realiza la determinación de los alelos 
principales: A, B, DR y DQ con fines de trasplante. Todos los pacientes aquí 
incluidos, sobrevivieron lo suficiente para iniciar el protocolo de trasplante, es 
decir, que los datos de los pacientes con formas especialmente agresivas de LLA 
o aquellos menosresistentes o los que no fueron candidatos a trasplante y los que 
se curaron, no estaban disponibles para el estudio. 
 
 Se espera que en el futuro, se conforme una base de datos que sea mayor 
y más amplia, para que pueda llevarse a cabo el estudio de asociación HLA con 
los subtipos morfológicos, inmunológicos y citogenéticos de Leucemia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
37 
 
CONCLUSIONES 
 
Esta investigación de 133 pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda, 
revela una diferencia significativa en los alelos HLA de Clase II DQ1, DQ2 DR9 y 
DR12, comparados con los controles sanos. En los pacientes con LLA se observa 
que los haplotipos DR9 y DR12(p=0.025) presentaron una frecuencia baja y los 
haplotipos DQ1(p=0.026) y DQ2(p=0.028) una frecuencia alta. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
38 
 
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