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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO FACULTAD DE MEDICINA INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL CENTRO MEDICO NACIONAL “LA RAZA” UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD HOSPITAL DE GINECOOBSTETRICIA No. 3 “DR VICTOR MANUEL ESPINOSA DE LOS REYES SANCHEZ” “ASOCIACIÓN DE LA ELEVACIÓN DE LOS NIVELES SÉRICOS DE CA-125 CON LOS HALLAZGOS QUIRÚRGICOS EN PACIENTES CON ENDOMETRIOMA OVÁRICO” REGISTRO: R-2019-3504-001 TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA PRESENTA Dr. Sergio Pérez Félix Asesor: Dr. José Luis López López CIUDAD DE MÉXICO, ENERO 2019 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD Hospital De Ginecología Y Obstetricia No. 3 “Dr. Víctor Manuel Espinosa De Los Reyes Sánchez” UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO ASOCIACIÓN DE LA ELEVACIÓN DE LOS NIVELES SÉRICOS DE CA-125 CON LOS HALLAZGOS QUIRÚRGICOS EN PACIENTES CON ENDOMETRIOMA OVÁRICO TESIS INVESTIGADOR RESPONSABLE Nombre: Dr. José Luis López López Matrícula: 99358301 Área de adscripción: Departamento de Oncología Ginecológica UMAE HGO 3 “Dr. Víctor Manuel Espinosa de los de los Reyes Sánchez” Domicilio: Calz. Vallejo esquina Antonio Valeriano SN. Colonia La Raza Delegación Azcapotzalco, Ciudad de México. CP 02990. Correo Electrónico: lopex_@hotmail.com Área de especialidad: Oncología Ginecológica INVESTIGADOR ASOCIADO Nombre: Dra. María Isabel Zavala Ortega Matrícula:99361474 Área de adscripción: Departamento de Biología de la Reproducción UMAE HGO 3 “Dr. Víctor Manuel Espinosa de los de los Reyes Sánchez” Domicilio: Calz. Vallejo esquina Antonio Valeriano SN. Colonia La Raza Delegación Azcapotzalco, Ciudad de México. CP 02990. Correo Electrónico: mizavala0611@hotmail.com Área de especialidad: Biología de la Reproducción 3 INVESTIGADOR ASOCIADO Nombre: Dr. Sergio Pérez Félix Matrícula: 99359137 Área de adscripción: Residente de Ginecología y Obstetricia UMAE HGO 3 “Dr. Víctor Manuel Espinosa de los de los Reyes Sánchez” Domicilio: Calz. Vallejo esquina Antonio Valeriano SN. Colonia La Raza Delegación Azcapotzalco, Ciudad de México. CP 02990. Correo Electrónico: drperezf@hotmail.com Área de especialidad: Ginecología y Obstetricia Ciudad de México, Enero 2019 4 UNIDADES (ES) Y DEPARTAMENTO (S) DONDE SE REALIZO EL PROYECTO DE INVESTIGACION: Unidad: UMAE HGO NO 3 CMNR Delegación: Norte DF Dirección: Calzada Vallejo esquina Antonio Valeriano SN. Colonia La Raza Delegación Azcapotzalco, Ciudad de México. CP 02990. Ciudad: Ciudad de México FECHA DE ELABORACION: OCTUBRE 2018 – ENERO 2019 5 FIRMAS DE AUTORIZACIÓN _______________________________________ Dr. Juan Carlos Hinojosa Cruz Director de Educación e Investigación en Salud ___________________________________ Dr. Juan Antonio García Bello Jefe de División de Investigación en Salud ___________________________________ Dra. Verónica Quintana Romero Jefa de División de Educación en Salud ___________________________________ Dr. José Luis López López Investigador responsable y tutor 6 7J1J2019 $ IRELCIS ~ INSTIT lITO MEXICANO OEL SEGURO SOCIAl lW D IR.ECC IÓ N DE PRESTACIONES MÉDIC AS Dictamen de Auto rizado Comi té Local de Investigación en Salud 3504 con número de registro 17 el 09 002 136 ante CQFEPRIS y número de registro ante CONB IOETICA-CONBIOETICA 09 CE120180723. HOS PITA L DE GINECO OBSTETRICIA NUM. 3, C ENTRO M ED ICO NACIONAL LA RAZA FECHA Lunes , 07 d e enero d e 2019. D~. LOPEZ LOPEZ JOSE LUIS PRESENTE Tengo el agrado de notificarle, que el prot?COIO de investigación con título: ASOCIACION DE LA ELEYACION DE LOS NIYELES SERICOS DE CA-125 CON LOS HALLAZGOS QUIRURGICOS EN PAC IENTES CON ENDOMETRIOMA OYARICO que sometió a consideración para evaluación de este Comité Loca l de Investi g~ción en Salud , de acuerdo con las recomendaciones de sus integrantes y de los revisores, cumple con la ca lidad metodológica y los requeri mientos de ética y de investigación, por [o que el / dictamen es A U T Q R 1 Z A D 0 , con el número de registro instituc ional: ATENTAMENTE .L t ROSA MARíA A::l¡fH~RRERA No. de Reoistro R~20 1 ~3504-001 Presidente del Comité Local de Investigación en Salud No. 3504 IMSS http://!''ii reld s.ims.s.gohlT'Dl'ls2lsclieis/prokx;olosJdictamen/112n 1/1 7 DEDICATORIAS A las pacientes del Hospital de Ginecoobstetricia No 3 del Centro Médico Nacional La Raza, que sin saberlo, me obligaron a esforzarme al máximo en mis estudios para brindarles la mejor atención que necesitan y de esta manera lograr un crecimiento tanto profesional como humano. A mis maestros, que me brindaron su paciencia y confianza para iniciar en mis primeros procedimientos quirúrgicos y me impulsaron a lograr el conocimiento necesario para continuar en mi profesión. A mi asesor de tesis, quien no solo fue mi residente de mayor jerarquía en algún momento, sino un amigo durante todos estos años. Gracias por darme la oportunidad de realizar este trabajo y hacer lo posible para que esto funcionara. A mis padres, Carmen y Sergio, que siempre me mostraron su apoyo a través de estos años que estuve lejos, en la búsqueda de lograr mis sueños. Hoy, más que nunca, puedo decir que ustedes fueron mi escudo y espada en esta larga batalla. A ti hermana, solo tú sabes en todo lo que me apoyaste, especialmente este último año, créeme que nunca lo olvidaré, y que siempre estaré en deuda contigo. A ti, Alexandra, que sabes todo lo que significas para mí, y que sabes qué este es otro paso para lograr nuestros planes. Gracias por ser parte de esto, por tu apoyo y por el mejor regalo que alguien puede recibir. #TESO 8 INDICE CAPÍTULOS PÁGINAS Resumen 10 Antecedentes 12 Planteamiento del problema 33 Pregunta de investigación 34 Justificación 34 Hipótesis 35 Objetivo 35 Tipo de investigación y Diseño 36 Criterios de selección 37 Población, muestra, tamaño de la muestra, método de muestreo 38 Variables del estudio 39 Materiales y métodos 42 Análisis estadístico 43 Consideraciones éticas 44 Recursos, financiamiento y factibilidad 46 Resultados 47 Discusión 51 Conclusiones 54 Referencias bibliográficas 55 Anexos 60 9 ABREVIATURAS CA-125antígeno cancerígeno 125 TOPB tumor ovárico probablemente benigno IMC índice de masa corporal r-ASRM Revised American Society for Reproductive Medicine 10 RESUMEN ANTECEDENTES. El endometrioma ovárico es un tipo de quiste ovárico, Se encuentra en 17 a 44% de las mujeres con endometriosis. El CA-125 se ha utilizado como marcador serológico de dicha enfermedad. Existe escasa información respecto a los niveles séricos de CA-125 para la presencia de endometrioma, sin contar con unvalor como punto de corte, que se relacione con los hallazgos quirúrgicos. OBJETIVO.Conocer la asociación de la elevación de los niveles séricos de CA- 125 con los hallazgos quirúrgicos en pacientes con endometrioma ovárico en el Hospital de Gineco-Obstetricia No. 3 CMN La Raza, en el periodo comprendido entre el 1 de mayo 2017 a 1 de mayo 2018. MÉTODOS. Se realizó un estudio retrospectivo, transversal, analítico y observacional donde se evaluaron hallazgos quirúrgicos: tamaño tumoral, bilateralidad y adherencias y su relación con los niveles séricos de CA-125 en 69 pacientes posoperadas con diagnóstico histopatológico de endometrioma ovárico. ANALISIS ESTADISTICO. Descripción mediante frecuencias, proporciones, medidas de tendencia central y dispersión. Análisis bivariado: Xi cuadrada y prueba U de Mann Whitney, considerándose significativos valores de p<0.05. RESULTADOS. Edad 39.8 (DE±9.8) años. IMC de 28.5 (DE±4.7) kg/m2. Antecedente de gestaciones previas de 1.5 (DE±1.5), siendo el 81.2% premenopáusicas. Los síntomas se presentaron en un 81.2% el dolor pélvico crónico, 53.6% dismenorrea, dispareunia e infertilidad con 33.3 y 30.4%, respectivamente. El valor de Ca-125 en nuestra población con endometrioma tuvo una media de 120.59U/ml (DE+114.50) y el tamaño tumoral fue en promedio de 8.2cm (DE ±4.1). En las pacientes con valores de CA-125 >60.8U/ml el tamaño medio del quiste fue de 8.5 cms, y el 75% tuvo adherencias. La frecuencia de 11 bilateralidad en las adherencias del endometrioma fue significativamente mayor en las pacientes con Ca-125 > 60.8 U/ml que en el grupo con Ca 125 < 60.8 (17.5% vs 0.0%, p= 0.017). No hubo diferencia significativa en el tamaño del tumor, ni en el tipo de adherencias. CONCLUSIONES.Se encontró asociación significativa entre la elevación de niveles séricos de CA-125 por encima de 60.8 U/ml y la presencia de bilateralidad de los endometriomas ováricos. Se requieren de más estudios con mayor número de población para determinar la relación de los niveles séricos de CA-125 con la presencia de adherencias pélvicas y tamaño tumoral. PALABRAS CLAVE. Endometriosis, Endometrioma, CA-125. 12 ANTECEDENTES INTRODUCCION La endometriosis es una enfermedad crónica, estrógeno dependiente, que consiste en la implantación e hiperplasia de tejido endometrial fuera de la cavidad uterina, con una respuesta inmunológica e inflamatoria que resulta en sintomatología diversa. Esta enfermedad suele manifestarse como implantes y adherencias peritoneales, así como endometriomas.(1) El endometrioma es un tipo específico de endometriosis ovárica que forma un pseudoquiste rodeado por una delgada línea de tejido endometrial ectópico con contenido achocolatado que progresivamente invagina la corteza ovárica.(2) La sintomatología que provoca, impacta negativamente en la calidad de la vida de las pacientes afectadas, contribuyendo significativamente para que la enfermedad sea una carga y aumenta los costos tantos personales, como de la sociedad, reduciendo la productividad.(3)Las mujeres afectadas pueden presentar una amplia variedad de síntomas clínicos, siendo los más importantes los relacionados con el dolor e infertilidad.(4)Adicionado a que es una enfermedad incapacitante tanto física como mentalmente, es una preocupación mayor de salud pública con costos substanciales para el individuo y la sociedad, con un impacto económico considerable, ya que es una enfermedad crónica que genera costos mayores, sin relación a la causa inicial.(5) En general, es aceptado que la endometriosis afecta aproximadamente a 7-10% de las mujeres, con condiciones clínicas relevantes que afectan al 3% de las mujeres en edad reproductiva.(6) El endometrioma ovárico es una lesión común de la enfermedad que se presenta en un 17-44% de las pacientes afectadas con endometriosis.(7) La recurrencia de este tipo de tumor se ha reportado entre 19- 50% y es un gran problema, ya que son causa de la persistencia de la infertilidad, reaparición del dolor pélvico, y tumores de anexo que requieren de cirugías repetitivas con afección a la reserva ovárica y la calidad de vida de la mujer.(8) 13 Desafortunadamente, un historial médico de la paciente, así como una exploración ginecológica, no son suficientes para el diagnóstico de endometriomas.(1) La confirmación diagnóstica de la endometriosis, en específico los endometriomas, es usualmente dependiente de la laparoscopia o laparotomía, por medio de visualización directa y confirmación histológica. Sin embargo, desde que Barbieri et al demostraron por primera vez la asociación existente entre niveles séricos elevados de CA-125 y la presencia de endometriosis avanzada en grados III y IV, la medición de Ca-125 se ha utilizado para el diagnóstico.(9) Se han realizado múltiples estudios en donde se demostró una actividad diagnóstica limitada, sin existir un valor que funcione como punto de corte para la sospecha diagnóstica de endometrioma. Sin embargo la elevación de los niveles séricos de CA-125 se relaciona con las adherencias endometriósicas hacia órganos del hueco pélvico, así como al tamaño, estadio o ruptura del endometrioma.(10) La presencia del endometrioma puede representar un reto para el tratamiento. El principal predicamento es el balance entre mejorar la tasa de embarazo y el alivio del dolor pélvico, ante el potencial de reducir la reserva ovárica.(11) Debido a los riesgos y beneficios del manejo quirúrgico, es importante identificar a las pacientes con sospecha diagnóstica de endometrioma ovárico, y apoyándose de la elevación del marcador bioquímico CA-125 y estudios de gabinete, permite una planeación quirúrgica de un endometrioma ovárico. (12,13) A pesar de conocer la relación de los niveles séricos con etapas avanzadas de la endometriosis, existe escasa información respecto a la relación que existe entre los niveles séricos de CA-125 y la presencia de endometrioma, así como los posibles hallazgos quirúrgicos que pueden complicar el procedimiento quirúrgico y sobre todo afectar la fertilidad de las pacientes. 14 DEFINICION: Endometriosis La endometriosis es una enfermedad crónica, estrógeno dependiente, que consiste en la implantación e hiperplasia de tejido endometrial funcional fuera de la cavidad uterina.(1) EPIDEMIOLOGIA La medición exacta de la incidencia y prevalencia de la endometriosis es complicada por el requerimiento actual de la visualización quirúrgica para establecer un diagnóstico definitivo. Se ha estimado una prevalencia de endometriosis en 176 millones de mujeres a nivel mundial. Se estima que afecta aproximadamente a 7-10% de las mujeres, con condiciones clínicas relevantes que afectan al 3% de las mujeres en edad reproductiva. Se estima que la prevalencia varía considerablemente en las distintas poblaciones, con rangos entre 2-43% en pacientes asintomáticas que son sometidas a cirugía para ligadura tubárica; de un 5-50% en mujeres infértiles; y en un 5-21% en mujeres hospitalizadas por dolor pélvico. Aproximadamente un 41% de las mujeres que se sometieron a laparoscopia por cualquier motivo, tuvo hallazgos de endometriosis, a diferencia del 11% de las mujeres de la población general con endometriosis diagnosticada por resonancia magnética.(14,15) En el Reino Unido en el 2014, se diagnosticó endometriosis en el 6% de las parejas que se sometieron a fertilización in vitro. En Estados Unidos se realizó en 2015, se realizó diagnóstico de endometriosis en el 8% de las mujeres sometidas a técnicas de reproducción asistida. En México, en el servicio de Biología de la Reproducción se encontró una incidencia de endometriosis del 34.5% en mujeres con diagnóstico de infertilidad primaria y secundaria, en el periodo de un año. 15 Mientras que en elInstituto Nacional de Perinatología se reportaron 1,172 casos de endometriosis en el periodo de 5 años.(16,17). Contrario a la creencia popular, la endometriosis en la posmenopausia se ha visto que afecta en 2-4% de las mujeres. Sin embargo, la información acerca de esta enfermedad en esta etapa es limitada, y confinada solo a reporte de casos y estudios retrospectivos.(18) Se han sugerido varios factores que juegan un rol en el establecimiento y desarrollo de la enfermedad. Estos incluyen el perfil genético, actividad hormonal inflamatoria, ciclicidad menstrual, metabolismo de las prostaglandinas y factores inmunológicos. Desde la perspectiva epidemiológica, se han estudiado diversos factores de riesgo para sustentar las diferentes hipótesis etiológicas. En años recientes, se han realizado grandes esfuerzos para analizar la asociación entre la endometriosis y otras condiciones patológicas, con el objetivo de ofrecer nuevos panoramas dentro del mecanismo patogenético, o para identificar a las mujeres en riesgo. ENDOMETRIOSIS Y SU RELACION CON OTRAS COMORBILIDADES Enfermedades gastrointestinales Múltiples estudios han sugerido que los síntomas gastrointestinales como distensión abdominal, dolor abdominal, constipación, diarrea, nausea y vómito, al igual que el síndrome de colon irritable es más común en mujeres con endometriosis. Las mujeres con endometriosis tienen un riesgo elevado de presentar síndrome de colon irritable con un OR de 1.5 (95% IC 1.4-1.7), aun después de 20 años de haberse diagnosticado la endometriosis. Enfermedades inmunológicas Varios estudios han demostrado una asociación entre enfermedades inmunológicas, o autoinmunes y la endometriosis. Se ha demostrado una relación de la endometriosis con la artritis reumatoide y la psoriasis. Estudios de casos y 16 controles han reportado un riesgo significativamente elevado de endometriosis en las pacientes con historial de alergias, asma, y rinitis alérgica. Enfermedades cardiovasculares Las mujeres con endometriosis tienen un riesgo mayor de 1.4-1.6 de presentar infarto al miocardio o enfermedad coronaria. Existen varias explicaciones potenciales para esta asociación. Los factores inflamatorios elevados, niveles elevados de marcadores de estrés oxidativo, y niveles séricos elevados de lipoproteínas de baja densidad en mujeres con endometriosis. Todos estos factores juegan un papel importante en la patogénesis de la enfermedad aterogénica.(6) FISIOPATOGENESIS La endometriosis es una enfermedad ginecológica inflamatoria hormono dependiente en la cual no es completamente comprendida su fisiopatología. Un ambiente peritoneal que permite la proliferación ectópica de células endometriales asociado con una respuesta inmune aberrante, parece contribuir al desarrollo de la enfermedad. Las alteraciones en la homeostasis inmunológica se asocian con un incremento en la implantación, proliferación y angiogénesis de tejido endometrial ectópico. Sin embargo, no se ha dilucidado si las modificaciones en la respuesta inmunológica lleva al desarrollo de la enfermedad o si estas modificaciones son consecuencia del crecimiento endometrial ectópico.(19) Existen varios mecanismos para explicar la fisiopatología de la endometriosis. Aunado a la hipótesis clásica que incluye la menstruación retrograda, recientemente se han introducido otros mecanismos que involucran la patogénesis y el desarrollo de la endometriosis. Estos mecanismos incluyen la metaplasia celómica, implantación iatrogénica directa, metástasis linfática y vascular, inducción o diferenciación celular mesenquimatosa, y restos embrionarios.(20) 17 CLASIFICACION La clasificación de la endometriosis se ha mantenido en controversia debido a las múltiples manifestaciones de la enfermedad, en donde se han enfocado en la anatomía, histología y la necesidad por la estadificación quirúrgica, y más recientemente, con un valor pronóstico. El crear una clasificación para la endometriosis puede crear un puente entre el diagnóstico de una paciente con endometriosis y la posibilidad de ofrecerle el tratamiento más eficaz posible, basándose en su sintomatología y la enfermedad física presente. El sistema de clasificación de la endometriosis mayormente conocido es la clasificación revisada de la American Society for Reproductive Medicine (r-ASRM) de 1997. Un sistema emergente es la clasificación de Enzian para la endometriosis profunda, el índice de fertilidad en la endometriosis (EFI), y la clasificación de la American Association of Gynecological Laparoscopists (AAGL). Ningún sistema de clasificación ha logrado clasificar adecuadamente la endometriosis, ya que cuentan con poco valor pronóstico, con excepción de EFI. Está claro que los sistemas de clasificación que se basan en los hallazgos quirúrgicos tienen un valor predictivo inadecuado para el pronóstico tan importante para la mujer. La clasificación que más aceptación tiene es la de r-ASRM ya que tiene entre sus ventajas la longevidad, la familiaridad universal y que es aplicable en los demás sistemas.(14) r-ASRM CLASIFICACION DE LA ENDOMETRIOSIS En 1979, la American Fertility Society propuso una nueva clasificación para correlacionar los hallazgos quirúrgicos de la endometriosis en la infertilidad, y fue nuevamente aceptada en 1996. 18 El sistema de clasificación original se basaba en puntaje arbitrario y dividía a las mujeres en diferentes etapas: I(1-5 puntos), II (6-15 puntos), III (16-40 puntos), y IV(>40 puntos). Se da mayor puntuación en el sistema a la presencia de endometriomas mayores de 3 cms (20 puntos para cada lado), obstrucción completa de fondo de saco (40 puntos), la presencia de adherencias ováricas (16 puntos), o la presencia de adherencias tubárica (16 puntos). Ver anexo 4. La principal ventaja del este sistema de clasificación incluye el hecho de que es ampliamente utilizada y aceptada mundialmente, fácil de clasificar, y fácil de entender para los pacientes. Esta clasificación cuenta con ciertas limitaciones, ya que no considera la presencia de enfermedad profunda en diferentes sitios como lo son los ligamentos útero sacros, vejiga, vagina, y el intestino. ENDOMETRIOMA OVARICO La endometriosis se puede manifestar en tres fenotipos principales: endometriosis superficial: caracterizada por lesiones peritoneales pequeñas usualmente localizadas en la pelvis; endometrioma ovárico, que consiste en un quiste con contenido achocolatado derivado de hemorragias repetitivas de focos endometriósicos en el quiste durante los ciclos menstruales y relacionado con la presencia de adherencias de la hoja posterior del ligamento ancho o la pared pélvica; y la endometriosis profunda, definida como la invasión a través del peritoneo con una profundidad mayor de 5 mm.(21) Las dos manifestaciones más importantes de la endometriosis son el endometrioma ovárico y la infiltración endometriósica profunda, siendo el endometrioma ovárico la presentación más común con un 17-44% de todas las pacientes con endometriosis. La recurrencia del endometrioma se ha reportado entre el 19-50% y es un problema mayor. Es causa de la persistencia de la infertilidad, reaparición del dolor pélvico y tumores de anexo que requieren 19 cirugías repetitivas con afección a la reserva ovárica y la calidad de vida de la mujer.(8) Los endometriomas, conocidos como quistes achocolatados, son masas quísticas provenientes de tejido endometrial ectópico dentro del ovario. Contienen un material oscuro gelatinoso, rodeado de una pared fibrosa de grosor variable.(22) La distribución anatómica de la endometriosis es un problema de alto interés clínico y científico. Se han reportado estudios en donde se determinó que el ovario es el principal sitio de endometriosisen un 66.94%. De un total de 712 pacientes con endometriosis ovárica, el 31.8% correspondió a endometriomas ováricos exclusivos, y el 68.11% a endometrioma ovárico y endometriosis superficial. Al evaluar la lateralidad se demostró un predominio izquierdo con un 56.3%.(23)El endometrioma es comúnmente asociado a adherencias peri ováricas o a endometriosis profunda.(24) FISIOPATOGENESIS DEL ENDOMETRIOMA La patogénesis de la formación del endometrioma se encuentra aún en debate. Nisolle y Donnez y Donnez et al, postularon que el epitelio celómico invaginado del ovario pasa por un proceso de metaplasia hacia un epitelio glandular típico y estromal.(7) Existen tres teorías principales que proponen explicar su origen: invaginación de la corteza ovárica secundario a implantes superficiales sangrantes; invaginación de la corteza ovárica secundario a metaplasia del epitelio celómico en un quiste de inclusión cortical; transformación endometriósica en un quiste funcional.(25) Debido a que el quiste endometriósico es un quiste de retención crónica y pasan por un proceso de sangrado cíclico crónico por meses y años, su contenido es predominantemente sangre antigua. Los sangrados nuevos provocan que la sangre fresca se mezcle con sangre antigua, perdiendo las características típicas 20 de un hematoma agudo. La hemorragia nueva puede resultar en lóbulos pequeños formados en la periferia que pueden mantener las apariencias de un hematoma agudo.(22) MANIFESTACIONES CLINICAS El dolor pélvico crónico y la infertilidad son síntomas relacionados con la endometriosis.(26) DOLOR El dolor es una de las manifestaciones clínicas más predominantes. En el 80% de los casos se presenta dolor crónico y recurrente. El dolor asociado a la endometriosis es tan complejo como la enfermedad en sí, y es bien aceptado que no se relaciona con la extensión o severidad de la enfermedad.(27) Las mujeres con endometriosis experimentan una variedad de síntomas dolorosos, más comúnmente dismenorrea, dolor pélvico no cíclico, dispareunia y disquexia. DISMENORREA La dismenorrea se asocia a la endometriosis como un dolor pélvico molesto, intenso, o en forma de calambres que se presenta típicamente uno o dos días previos al inicio de la menstruación, persiste durante la misma, y puede continuar por algunos días posteriores.(28) DISPAREUNIA La dispareunia es el dolor secundario a la penetración durante la actividad sexual. Es comúnmente clasificada en superficial y profunda. La dispareunia superficial se refiere al dolor percibido en la región vulvar o en el introito vaginal, mientras que la dispareunia profunda es un dolor asociado con la penetración profunda percibido en el canal vaginal o la región pélvica. La calidad de vida de las mujeres 21 y sus relaciones se ven afectadas significativamente por la presencia de esta patología. De hecho, la endometriosis es una de las principales causas de la dispareunia profunda. Se relacionan con una función sexual y satisfacción disminuida. (29) INFERTILIDAD La endometriosis y la infertilidad son multifactoriales; por esto se han propuesto diversos mecanismos para explicar el por qué la endometriosis causa infertilidad. La prevalencia de endometriosis en la población infértil que se ha sometido a laparoscopia es de al menos un 30%. (30) El Impacto del Endometrioma en la Fisiología Ovárica Una revisión sistemática realizara por Sánchez y colegas sugiere que la presencia de un endometrioma provoca daño ovárico independientemente de su tamaño. La primera explicación para sustentar la función anormal del ovario se deriva del contenido del quiste que representa una fuente potencial de toxicidad para el tejido sano que lo rodea. Primeramente, los quistes endometriósicos contienen niveles elevados de factores mediadores de daño celular, enzimas proteolíticas, moléculas inflamatorias, especies oxidativas, y hierro. Secundariamente, se presentan niveles mayores de estrés oxidativo en la corteza ovárica sana que rodea un endometrioma. Una mayor cantidad de especies oxidativas pueden promover una respuesta fibrogénica, junto con el factor de crecimiento TGF-beta y el factor inhibidor/activador de plasminógeno (PAI-1), caracterizado por una expansión de elementos mesenquimales, síntesis de colágeno y fibronectina, así como matriz de colágena remodelante. Las alteraciones ocasionadas por el metabolismo del estrés oxidativo se han asociado con un efecto detrimental en los ovocitos y el desarrollo embrionario, así como el pronóstico gestacional. Mayormente, el estrés oxidativo se ha identificado como una causa potencial de la apoptosis de los 22 ovocitos y la necrosis de folículos tempranos. Los endometriomas provocan una disminución en la cantidad y actividad folicular. Impacto del Endometrioma y su Manejo Quirúrgico en la Reserva Ovárica La transición a la menopausia ocurre más tempranamente en mujeres con antecedente de cirugía por quistes endometriósicos, y se han descrito casos de falla ovárica prematura en pacientes operadas con endometrioma bilateral. En el 2014 se demostró que el ovario operado presentaba un recuento de folículos antrales menor al ovario contralateral, sano, al igual que una disminución en la concentración de hormona antimulleriana.(25) METODOS DIAGNÓSTICOS El establecer un diagnóstico preciso de la endometriosis es frecuentemente problemático debido a que los síntomas no son específicos y pueden ser relacionados un sin número de condiciones distintas. A la fecha, no existe una técnica diagnóstica no invasiva para la identificación precisa de la patología.(26) Sin embargo, al comportarse como un tumor ovárico puede ser abordado como un tumor ovárico probablemente benigno (TOPB) Los datos histológicos muestran que el 75% de los TOPB operados son de naturaleza orgánica, y un 25% de naturaleza funcional. La mayoría de los quistes funcionales se ve en período de actividad genital pero el 13-31% de los TOPB operados después de la menopausia son funcionales. En caso de sospecha de TOPB orgánicos (quísticos o no) existe indicación quirúrgica; siendo serosos entre el 25 y el 35%, cistadenomas mucinosos (10-15 de los casos), endometriomas (20%) o teratomas maduros o quistes dermoides que forman parte de los tumores germinales del ovario (10-20%). Un 1-4% de los TOPB son malignos. 23 El estudio pre terapéutico de una masa anexial es esencial, antes de su tratamiento quirúrgico, por una parte para no ignorar en el preoperatorio una masa sospechosa de malignidad o un tumor borderline, y por otra parte, para identificar los TOPB de aspecto funcional que podrán vigilarse, con una frecuente desaparición a los 3 meses. El estudio pre terapéutico mínimo consta de una exploración física y una ecografía. Se completará con una determinación de las concentraciones de marcadores tumorales y un estudio de imagen mediante resonancia magnética en caso de que la exploración con la ecografía sea insuficiente. En la mayoría de los casos, las masas ováricas son asintomáticas, aparte de los episodios de complicaciones. No obstante, una anamnesis orientada puede permitir en ocasiones encontrar la presencia de dolor pélvico, molestias o sensación de pesadez abdominal, metrorragias, irregularidades menstruales o un aumento del perímetro abdominal. La exploración física mediante palpación bimanual, combinando la palpación abdominal y el tacto vaginal, va destinada a buscar una posible masa y precisar el tamaño, la movilidad, la regularidad y la consistencia sólida o líquida. Sin embargo, hay que tener en cuenta que solo se palpa en el 30-65% de los casos, principalmente cuando la masa es voluminosa.(31) ULTRASONIDO El ultrasonido convencional bidimensional con escala de griseses una técnica diagnóstica valiosa en la práctica clínica de la ginecología. El examen ultrasonográfico es un método no invasivo que permite el diagnóstico diferencial de endometriosis, y es útil para la planeación quirúrgica de un endometrioma ovárico, así como útil para manejo médico pre y postquirúrgico. Con los avances 24 en la ultrasonografía, la aplicación de escalas de alta frecuencia provee una mayor resolución y permiten una mayor habilidad para evaluar un endometrioma. Cuando se sospecha de un endometrioma, el hallazgo más característico es un quiste con una imagen homogénea difusa hipoecóica (vidrio despulido). El quiste puede ser secundario a hemorragia. El tejido endometriósico ectópico es secretado con la menstruación e incrementará el tamaño y el contenido del quiste pero no desaparecerá con cada periodo. Se describe como un quiste achocolatado. El quiste se puede presentar solitario o en múltiples lóbulos en el ovario. Debe diferenciarse de un quiste hemorrágico, el cual va a contener imágenes heterogéneas, como red de pesca. Al aplicar presión ultrasonográfica, el ovario no será móvil. El endometrioma va a contener nódulos ecoicos de apariencia solida secundarios a reacción fibrótica. Utilizando la imagen Doppler, para evaluar la distribución vascular, se encontrará una imagen redondeada, homogénea, hipoecóica, sin proliferaciones papilares con poca vascularización. El patrón vascular típico de un endometrioma se presenta como flujo peri quístico a nivel del hilio ovárico. (13) La bilateralidad y la multifocalidad de las lesiones anexiales ayudan al diagnóstico de los endometriomas, a diferencia de otros tumores que suelen ser unilaterales. (22) MARCADORES SERICOS El procedimiento más eficaz para el diagnóstico de la endometriosis es la laparoscopia, un método quirúrgico invasivo. El diagnóstico definitivo se basa en la visualización de las características de las lesiones y en su confirmación histológica. A la fecha, no existe una técnica diagnóstica no invasiva para la identificación precisa de lesiones peritoneales. Actualmente, se requiere de un 25 marcador bioquímico para la endometriosis severa. La elevación de dicho marcador bioquímico deberá llevar a una planeación quirúrgica previa por medio de imágenes pélvicas que permitan detectar y localizar focos endometriósicos.(32) La sangre periférica es un recurso útil de biomarcadores, ya que es fácilmente obtenida y mínimamente invasiva.(33) Se han estudiado más de 100 marcadores bioquímicos y sus asociaciones en relación con la patogénesis y como marcador de severidad de esta enfermedad. Desde que Barbieri et al demostró por primera vez la asociación existente entre niveles séricos elevados de CA-125 y la presencia de endometriosis avanzada en grados III y IV, la medición de Ca-125 se ha utilizado para el diagnóstico.(9) El CA-125, una glucoproteína, es el marcador bioquímico más consistentemente estudiado en la endometriosis. Recientemente, las guías de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología han postulado que la medición de Ca-125 tiene un potencial limitado para el diagnóstico de endometriosis. Sin embargo, los mismos autores han discutido la necesidad de estudios posteriores para evaluar adecuadamente el potencial del mismo, en mujeres con endometriosis, incluyendo la etapificación y la identificación de subgrupos de pacientes.(26) ANTIGENO CANCERIGENO 125 (CA-125) El CA-125 es una epítope peptídica repetitiva de la mucina 16, que promueve la proliferación de la célula cancerígena, y actualmente es el marcador tumoral sérico más estudiado. Es el más utilizado para la detección de cáncer ovárico. Los niveles normales se encuentran en un rango entre 0 y 35 U/ml.(34) Es un determinante antigénico de una glucoproteína de alto peso molecular (>200kDa) reconocido por un anticuerpo monoclonal (OC 125). Este es expresado por tumores ováricos epiteliales así como otros tejidos de origen Mülleriano como lo es el peritoneo, pleura y pericardio.(35) 26 El Ca-125 es expresado por el epitelio derivado del epitelio celómico. Durante un ciclo menstrual normal, el endometrio eutópico es la mayor fuente de producción y secreción de CA-125 hacia la luz de las glándulas y vasos sanguíneos; durante la menstruación, se encuentran niveles muy aumentados de CA-125 en la descarga menstrual; e incluso las concentraciones plasmáticas tienen un incremento marcado debido a la reabsorción de la vascularidad endometrial lesionada. En patologías ginecológicas benignas, niveles séricos elevados se encuentran en mujeres con endometriosis, en mujeres con enfermedad pélvica inflamatoria y en mujeres con miomatosis uterina. Incluso se puede elevar durante un embarazo temprano. La regulación hormonal de la expresión de CA-125 y su secreción, deben explicar el leve incremento a mediados del ciclo en mujeres normales, y el incremento progresivo hacia el final de la fase lútea en mujeres con endometriosis leve y moderada. Las concentraciones intraováricas, las del fluido peritoneal y las concentraciones esteroideas en plasma también pueden explicar porque las pacientes con endometriomas o endometriosis profunda tienen constantemente, concentraciones plasmáticas elevadas de CA-125 a través de todo el ciclo menstrual. CA-125 EN LIQUIDO ENDOMETRIOIDE Cuando se aspira un líquido de aspecto achocolatado, el diagnóstico de endometrioma ovárico se puede realizar por medio de la medición de CA-125 en dicho líquido. La concentración de CA-125 en el líquido quístico mayor a 10,000 U/ml, o niveles de CA-125 entre 1000 y 10,000 U/ml asociado con niveles bajos de 17β-estradiol o niveles bajo de progesterona, indican la presencia de un quiste ovárico endometriósico, con una sensibilidad y especificidad del 100%. Esto es extremadamente importante y útil para diferenciar un quiste de cuerpo lúteo de un endometrioma. La inspección visual de estos tumores quísticos no provee en todas las ocasiones, un diagnóstico diferencial preciso. Incluso muchos de los 27 quistes endometriósicos son reportados como quistes de cuerpo lúteo por patología. La concentración sérica de CA-125 no puede ser utilizada como una sola herramienta para el diagnóstico de quiste ovárico endometriósico ya que otros métodos diagnósticos, como lo es el ultrasonido, es ampliamente superior. Un meta análisis determinó que niveles séricos igual o mayores a 30U/ml funcionan como punto de corte para el diagnóstico de endometriosis, sin embargo se ha reportado una sensibilidad de 57% y especificidad del 96%.(36) Se han realizado múltiples estudios en donde se valoraron los niveles séricos de CA-125 y su relación con la etapa clínica de la endometriosis. El resultado fue que existen valores más elevados de CA-125 en etapas III y IV, etapas avanzadas. Los valores séricos de CA-125 fueron significativamente elevados en pacientes con endometriosis ovárica o mixta, comparados con aquellos con focos extra ováricos. En los quistes ováricos se produce una cantidad mayor de Ca-125, que gracias a la rica vasculatura del ovario, pasa fácilmente a la circulación sistémica.(37) CA-125 Y ENDOMETRIOMA Sin embargo, son pocos los estudios realizados en donde se determinan valores séricos de CA-125 en cuanto a los fenotipos de la endometriosis. En 2014 se reportó un estudio donde se estudiaron a 406 pacientes con endometriosis y 279 sin endometriosis, midiéndose el CA-125. El CA-125 fue medido en el total de las pacientes, en donde fue significativamente mayor en las pacientes con endometriosis, con 50.1± 62.4 U/ml vs. 22.5± 25.2U/ml. Los niveles séricos de Ca- 125 de acuerdo al tipo de hallazgo, fueron distintos para cada subtipo: endometriosis profunda, 55.2±68.7U/ml; endometrioma, 60.8±63.5U/ml; y endometriosissuperficial con 23.2±24.5 U/ml.(26) 28 CA-125, TAMAÑO TUMORAL Y GROSOR CAPSULAR Los niveles séricos de Ca-125 se correlacionan con la proliferación de células epiteliales endometriósicas, lo cual representa un indicador de la actividad de la enfermedad. Es probable que la tendencia a la penetración de las células endometriósicas hacia la capsula se relacione con la actividad proliferativa de estas células que cubren la superficie interna del quiste ovárico. En etapas tempranas la capsula aún es delgada, lo que permite que la intensa actividad proliferativa de las células epiteliales endometriósicas induzca niveles elevados de Ca-125. Subsecuentemente, la penetración endometriósica hacia la pared capsular habilitará la fibrosis, siendo un proceso que incrementa el grosor de la pared capsular y reduce los niveles de Ca-125. En 2009 se realizó un estudio donde se comparó el grosor capsular con el tamaño tumoral y los niveles de CA-125 en 91 pacientes. El grosor de la pared fue similar en los tumores menores de 4 cms, y en aquellos mayores de 4 cms. (2.0±0.8mm vs 2.1±0.6mm). Ca-125 sin diferencia significativa (37.9±28.2U/ml vs 42.7±25.2U/ml). Se encontraron niveles séricos elevados de CA-125 en casos con tejido fibrótico más delgado en la pared quística, demostrándose una correlación inversa. OR 0.14 con p= 0.001. Esta información histológica provee sustento teórico para un manejo médico quirúrgico hacia los quistes endometriósicos, especialmente cuando existen niveles séricos elevados de CA-125. En este caso, se debe considerar la posibilidad de terapia médica previo a un procedimiento quirúrgico. (38) 29 CA-125 Y ENFERMEDAD ADHERENCIAL Las adherencias provocadas por la endometriosis hacia el peritoneo, omento, ovarios, trompas de Falopio, colon, fondos de saco, así como el tamaño, o la ruptura del endometrioma han sido reportadas como causas de niveles séricos elevados de CA-125. Se sugiere que la ruptura del endometrioma y las adherencias hacia epiplón son los factores de mayor importancia para niveles séricos tan elevados.(10) En el 2009, se estudiaron 51 pacientes con diagnóstico de endometrioma, con el objetivo de determinar la significancia de los niveles elevados de CA-125 en el endometrioma. Se compararon la presencia de adherencias en 3 distintos grupos de acuerdo al nivel sérico. El grupo A, que tenía niveles séricos menor a 50U/ml, tuvo adherencias laxas en el 14.3%; el grupo B, con valores séricos de 50- 100U/ml, tuvo adherencias en el 67.7% de las cuales 19% fueron adherencias firmes; el grupo C con valores mayores de 100 U/ml, tuvo adherencias en el 100%, correspondiendo el 80% a adherencias firmes. Las adherencias firmes fueron significativamente mayores en el grupo C, comparado con los grupos A y B. (p< 0.01)(39) DIAGNOSTICO HISTOPATOLÓGICO Hoy en día, la excéresis de un quiste ovárico es una de las indicaciones principales de la laparoscopia operativa. El endometrioma representa el tipo histológico más frecuente, reportado en distintas series. Sin embargo, en la literatura se reporta que la confirmación diagnóstica de endometrioma varía entre 0 y 100%. Esta variabilidad tan amplia es preocupante, por la baja confirmación puede corresponder a tasas altas de escisión de quistes ováricos funcionales, correspondiendo a indicaciones incorrectas de laparoscopia operatoria y de tratamientos inapropiados de quistes ováricos funcionales. Por otro lado, una tasa baja de confirmación histológica puede ser secundaria a una mala muestra por el 30 patólogo, en donde pase por alto ciertos focos endometriósicos, ya que se sabe que pueden estar rodeados por tejido ovárico funcional normal. La naturaleza histológica de la pared endometrial debe de ser evaluada para contribuir en el debate de la patogénesis del endometrioma y para seleccionar el tratamiento acorde al diagnóstico. De acuerdo a la American College of Obstetricians and Gynecologists para realizar el diagnóstico de endometriosis se debe contar con dos o más características: epitelio endometrial, glándulas endometriales, estroma endometrial o macrófagos hemosiderófagos. Se reportó un estudio donde se describieron los hallazgos histológicos en la pared del endometrioma. Se valoraron 59 casos de tumores quísticos, de los cuales el 81.3% (48 casos) fueron unilaterales, y 11 (8.7%) fueron bilaterales. En total se estudiaron 70 tumores quísticos, en donde se confirmó el diagnóstico de endometrioma. El grosor capsular medio fue de 1.4±0.6 mm. En 81% se identificó tejido ovárico (estroma, folículos, o ambos), lo que corresponde a una excéresis inadvertida de tejido ovárico funcional normal. La superficie interna de la cápsula estuvo cubierta de línea endometrial en un 60% con rangos entre 10-98%. De acuerdo a estos hallazgos, se sugiere valorar el tipo de tratamiento con el objetivo de preservar la mayor cantidad de tejido ovárico funcional. Actualmente son aceptadas las técnicas de vaporización superficial de la pared capsular interna de una profundidad de 0.2mm con láser KTP, o ablación con láser CO2, manejado a 40 W y aplicación continua hasta que no se visualice ningún pigmento. (40) TRATAMIENTO DEL ENDOMETRIOMA OVARICO La presencia del endometrioma ovárico puede representar un reto para el tratamiento. El principal predicamento es el balance entre el mejorar la tasa de embarazo y la mejora del dolor crónico ante el potencial de reducir la reserva ovárica. Clásicamente, el manejo quirúrgico se ha realizado en la mujer para 31 reducir los síntomas relacionados con el dolor, en endometriomas mayores de 3 cm, o en aquellas pacientes que están en proceso de tratamiento para la fertilidad. El tratamiento quirúrgico del endometrioma se asocia con una recurrencia elevada. La cirugía está recomendada en pacientes con endometriomas grandes, sintomáticos, y en mujeres con infertilidad. (24) La resección quirúrgica de endometriomas ofrece el beneficio de un diagnóstico histológico y la habilidad para buscar terapia médica posterior o la búsqueda de cáncer. Mientras que la cirugía ha sido históricamente bien aceptada para mejorar las tasas de embarazo espontaneo mediante la restauración de la anatomía pélvica, existen preocupaciones de que los efectos inflamatorios preexistentes del endometrioma continúen en el ovario. La cistectomía ovárica también se asocia a la remoción de parénquima ovárico adyacente a la lesión, de manera inadvertida o inevitable. Estudios de Cochrane demuestran que la escisión de la cápsula quística se asocia con mejor pronóstico que el tratamiento mediante ablación. Actualmente es aceptada la técnica de tres pasos para el manejo quirúrgico de endometriomas grandes. Ésta consiste en el drenaje del quiste mediante laparoscopia, seguido de GnRH por 3 meses para reducir el diámetro del quiste, y posterior vaporización por láser CO2 de la pared quística mediante laparoscopia. Este método se asocia con menor impacto en los niveles de hormona antimulleriana (AMH) que el realizado solo con drenaje y cistectomía laparoscópica. (11) Es importante resaltar que a pesar de que existen varios estudios acerca de marcadores bioquímicos para la detección de endometriosis, el marcador bioquímico más estudiado y aceptado actualmente es el CA-125. La mayoría de los estudios realizados solo han demostrado relación con etapas avanzadas de la 32 endometriosis, sin embargo la clasificación es por puntaje, el cual puede relacionarse a múltiples hallazgos. Pocos estudios han determinado la relación de los niveles séricos de CA-125 con la presencia de endometrioma y los hallazgos quirúrgicos en relación a los mismos, como lo es el tamaño tumoral, la presencia de adherencias y la bilateralidad de los endometriomas. Solo se hapropuesto un punto de corte de 30 U/ml para la presencia de endometriosis, sin embargo los resultados no son concluyentes, y varían de acuerdo a la población estudiada. Como se describió previamente, uno de los estudios que demostró una relación entre los niveles séricos elevados de CA-125 y la presencia de endometrioma obtuvieron valores de 60.8U/ml. Mientras que al relacionar el endometrioma con la presencia de adherencias, encontraron adherencias en el100% de las pacientes con valores de CA-125 mayores a 100U/ml. (p<0.001). Finalmente hay que mencionar que en México no se cuentan con estudios donde se relacionen los hallazgos quirúrgicos en pacientes con diagnóstico de endometrioma y los niveles séricos elevados de CA-125. En el hospital de Gineco- obstetricia No.3 CMN La Raza se cuenta con la infraestructura y número significativo de pacientes con tumores benignos de ovario, que se someten a laparotomía o laparoscopia como medio diagnóstico para endometrioma ovárico, habiéndose realizado previamente pruebas de niveles séricos de CA-125, lo que permite determinar de manera retrospectiva, la relación de las mismas. 33 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Magnitud, Trascendenciay Vulnerabilidad La endometriosis afecta aproximadamente a 7-10% de las mujeres, con condiciones clínicas relevantes que afectan al 3% de las mujeres en edad reproductiva. El endometrioma ovárico es una lesión común de la enfermedad que se presenta en un 17-44% de las pacientes afectadas con endometriosis. Dicha enfermedad se relaciona con afección importante a síntomas diversos como lo son: dolor pélvico, dispareunia, dismenorrea, subfertilidad, entre otros, que afectan la calidad de vida de las mujeres afectadas, de manera importante. Actualmente la confirmación diagnóstica del endometrioma se realiza mediante visualización directa por medio de laparoscopia o laparotomía y estudio histopatológico. La asociación entre endometriosis y niveles séricos elevados de CA-125 se ha conocido por años. La medición de los valores séricos del CA-125 es un método consolidado para el diagnóstico de la endometriosis, con punto de corte de 30 U/ml. Sin embargo, su interpretación ha llevado a ciertos problemas, ya que solo es de utilidad en etapas avanzadas. Actualmente existe poco conocimiento acerca del comportamiento de los niveles séricos de CA-125 en etapas avanzadas de la endometriosis, como en el caso del endometrioma y sus características durante los hallazgos quirúrgicos. Se ha visto que las características con las que se presenta el endometrioma durante el procedimiento quirúrgico, como lo son el tamaño, las adherencias relacionadas y la bilateralidad, influyen en la dificultad técnica de la excéresis del mismo, y afecta en el pronóstico de fertilidad. En nuestra unidad, a pesar de contar con varias pacientes con dicha patología, se desconoce si existe relación entre los valores de CA-125 y los hallazgos quirúrgicos de las pacientes con endometriosis. Por lo anterior nos realizamos la siguiente pregunta de investigación: 34 PREGUNTA DE INVESTIGACION ¿Cuál es la asociación entre la elevación de los niveles séricos de CA-125 y los hallazgos quirúrgicos: tamaño tumoral, tipo de adherencias, y bilateralidad de los endometriomas ováricos en el Hospital de Ginecoobstetricia No. 3 CMN La Raza? JUSTIFICACIÓN La endometriosis severa tiene una alta prevalencia a nivel mundial y el tratamiento quirúrgico es el estándar en el manejo y control de la enfermedad a largo plazo por lo que es de vital importancia tener una herramienta que nos indique al personal quirúrgico la severidad pre quirúrgica. Existe poco conocimiento acerca de los niveles séricos de CA-125 como herramienta diagnóstica o su predicción estadística para la presencia de endometriomas ováricos. Tampoco se ha establecido un valor estandarizado o de punto de corte que permita predecir la presencia del mismo, ya que solo se han utilizado valores para el diagnóstico de endometriosis de 30U/ml. No se ha determinado en México la relación entre los niveles séricos de CA-125 y los hallazgos quirúrgicos en pacientes con diagnóstico de endometrioma ovárico, que permita establecer en un futuro un valor que para la enfermedad pélvica compleja de manera pre quirúrgica, permitiendo así un triage adecuado, una planeación quirúrgica, mejor información hacia la paciente y mejor cuidado de las pacientes con endometrioma ovárico. 35 HIPOTESIS Los niveles séricos de CA-125 preoperatorios ≥ a 60.8 U/ml se asocian con mayor tamaño tumoral, presencia de adherencias firmes y bilateralidad en pacientes con diagnóstico anatomopatológico de endometrioma ovárico en el Hospital de Ginecoobstetricia No. 3 CMN La Raza OBJETIVO OBJETIVO GENERAL Conocer la asociación de la elevación de los niveles séricos de CA-125 con los hallazgos quirúrgicos en pacientes con endometrioma ováricoen el Hospital de Gineco-Obstetricia No. 3 CMN La Raza, en el periodo comprendido entre el 1 de mayo 2017 a 1 de mayo 2018. OBJETIVOS SECUNDARIOS: En pacientes con diagnóstico anatomopatológico de endometrioma ovárico en el Hospital de Ginecoobstetricia No. 3 CMN La Raza: 1. Conocer el valor medio de CA 125 en las pacientes con endometrioma ovárico 2. Describir las características demográficas como edad, índice de masa corporal, menopausia, número de gestaciones 3. Medir la frecuencia de dolor pélvico crónico, dismenorrea, dispareunia y antecedente de infertilidad 4. Describir el tamaño tumoral de los endometriomas ováricos 36 TIPO DE INVESTIGACION DISEÑO. Por el control de la maniobra experimental por el investigador: Observacional. Por la temporalidad de la información: Retrospectivo. Por el número de mediciones del fenómeno: Transversal. Por el uso de la información generada: Analítico LUGAR DE REALIZACION DEL ESTUDIO Este estudio se realizó en el Hospital de Ginecoobstetricia No 3 “Dr. Víctor Manuel Espinosa de los Reyes Sánchez” Unidad Médica de Alta Especialidad Centro Médico Nacional La Raza, en el servicio de Anatomía Histopatológica. UNIVERSO DE TRABAJO Registros clínicos de pacientes con diagnóstico anatomopatológico de endometrioma ovárico de la UMAE Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 3, CMN La Raza, en el periodo comprendido entre el 1 de mayo 2017 a 1 de mayo 2018. MUESTRA Todos los registros clínicos de las pacientes con diagnóstico de endometrioma ovárico en el servicio de Anatomía Histopatológica del Hospital de Ginecoobstetricia No 3 “Dr. Víctor Manuel Espinosa de los Reyes Sánchez” Unidad Médica de Alta Especialidad Centro Médico Nacional La Raza, que cumplan los criterios de selección. 37 CRITERIOS DE SELECCIÓN CRITERIOS DE INCLUSION - Pacientes con diagnóstico anatomopatológico de endometrioma ovárico y resultado de nivel sérico de CA-125 preoperatorio - Pacientes operadas en la UMAE Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 3, CMN La Raza, en el periodo comprendido entre el 1 de mayo 2017 a 1 de mayo 2018. CRITERIOS DE EXCLUSION - Pacientes con diagnóstico anatomopatológico de cáncer ovárico - Pacientes con antecedente de cualquier cáncer ginecológico - Pacientes con antecedente de cáncer gastrointestinal - Pacientes con antecedente de cáncer pulmonar - Pacientes con antecedente de enfermedad pélvica inflamatoria - Pacientes embarazadas - Pacientes con diagnóstico previo de miomatosis uterina - Pacientes con antecedente de cirrosis hepática - Pacientes con antecedente de infarto agudo al miocardio - Pacientes con antecedente de evento cerebral vascular CRITERIOS DE ELIMINACIÓN - Pacientes con expediente clínico incompleto. 38 TAMAÑO DE LA MUESTRA Todos los expedientes clínicos completos de laspacientes con diagnóstico anatomopatológico de endometrioma ovárico en el Hospital de Ginecoobstetricia No. 3 CMN La Raza en el período comprendido de 1 mayo 2017 a 1 mayo 2018. TIPO DE MUESTREO Muestreo no aleatorizado de casos consecutivos (por conveniencia) 39 VARIABLES DEL ESTUDIO Variable dependiente Definición Conceptual Definición Operacional Tipo de variable/Escala de medición Nivel sérico de CA-125 Glucoproteína de alto peso molecular expresado por tejidos originarios del epitelio celómico, elevado en enfermedades inflamatorias o tumorales.(41) Valor reportado en el último resultado de laboratorio solicitado previo a procedimiento quirúrgico, reportado en U/ml Cuantitativa Continua U/ml Variable independiente Definición Conceptual Definición Operacional Tipo de variable/Escala de medición Adherencias Depósitos de fibrina organizada secundario a persistencia prolongada de exudado fibrinoso secundario a lesión o inflamación local del peritoneo.(42) Información otorgada por los datos reportados en los hallazgos quirúrgicos como laxas o firmes Cualitativa Nominal Politómica 0= No 1= laxas 2= firmes Tamaño tumoral Parámetro medible del diámetro en 2 o 3 planos de un tumor.(22) Información otorgada por los datos reportados en los hallazgos quirúrgicos Cuantitativa Continua Cms Bilateralidad tumoral Presencia de crecimiento de tejido anormal en el ovario contralateral, del mismo tipo histológico(43) Información otorgada por los datos reportados en los hallazgos quirúrgicos Cualitativa Nominal Dicotómica 0= Si 1= No Variables descriptivas Definición Conceptual Definición Operacional Tipo de variable/Escala de medición 40 Edad Periodo transcurrido en años desde la fecha de nacimiento hasta el momento del estudio(44) Años cumplidos al momento de aplicar el cuestionario en la consulta externa. Cuantitativa Discreta Años Índice de masa corporal Peso en kilos divido por la talla en metros y elevada al cuadrado(45) Índice que relaciona la estatura y el peso como una evaluación de estándar ideal de medida física, consignado en la última nota de valoración previo a la cirugía Cuantitativa Continua Menopausia Evento o etapa en la vida de la mujer, que marca el final de la vida reproductiva llegando en forma más objetiva a la ausencia de la menstruación después de 12 meses(46) Ausencia de menstruación por mínimo 12 meses al momento de aplicar el cuestionario en la consulta externa Cualitativa nominal dicotómica 0= Premenopausia 1= posmenopausia Embarazos Estado fisiológico de la mujer que se inicia con la fecundación y termina con el parto y el nacimiento del producto a término(47) Número de embarazos al momento de aplicar el cuestionario en la consulta externa Cuantitativa/ Discreta Total de embarazos Dolor pélvico crónico Dolor no cíclico percibido en el área pélvica(28) Síntoma referido por la paciente al momento del cuestionario en la Cualitativa Nominal Dicotómica 41 consulta externa 0= Si 1= No Dismenorrea dolor pélvico molesto, intenso, o en forma de calambres que se presenta típicamente uno o dos días previos al inicio de la menstruación, persiste durante la misma, y puede continuar por algunos días posteriores.(28) Síntoma referido por la paciente al momento del cuestionario en la consulta externa Cualitativa Nominal Dicotómica 0= Si 1= No Infertilidad Incapacidad de lograr el embarazo después de tener relaciones sexuales regularmente, sin el uso de métodos anticonceptivos durante un año(48) Antecedente referido por la paciente al momento del cuestionario en la consulta externa Cualitativa Nominal Dicotómica 0= Si 1= No Dispareunia dolor secundario a la penetración durante la actividad sexual(29) Síntoma referido por la paciente al momento del cuestionario en la consulta externa Cualitativa Nominal Dicotómica 0= Si 1= No 42 MATERIAL Y METODOS 1. Para la recolección de datos de este protocolo de investigación, el Dr. Sergio Pérez Félix, residente de Ginecología y Obstetricia y el Dr. José Luis López López, médico adscrito al servicio de Ginecología y la Dra. María Isabel Zavala Ortega, médico adscrito al servicio de Biología de la Reproducción, solicitaron al servicio de Información Médica y Archivo Clínico la disposición de expedientes clínicos de las pacientes que acudieron a consulta externa que cumplieron con los criterios de selección que previamente se describieron, seleccionando de manera intencionada a las pacientes con diagnóstico anatomopatológico de endometrioma ovárico. 2. Se utilizó la hoja de recolección (anexo 3), para recolectar: edad, índice de masa corporal, total de embarazos, menopausia, dolor pélvico, dismenorrea, infertilidad, dispareunia, niveles séricos de CA-125, adherencias, tamaño tumoral, bilateralidad. 3. Se describieron las características demográficas de la población estudiada que incluyeron: edad, índice de masa corporal, total de embarazos, presencia de menopausia, dolor pélvico crónico, dismenorrea, dispareunia e infertilidad. 4. Se valoró la asociación de los niveles séricos de CA-125 con el tamaño tumoral, la presencia de adherencias firmes o laxas, y la presencia de bilateralidad. 5. Se transcribieron los datos recolectados en una hoja de Excel, posteriormente se transcribieron los datos a SPSS y se llevó a cabo análisis estadístico para finalmente redactar informe final y manuscrito para la correspondiente publicación. 43 ANALISIS ESTADISTICO Para la estadística descriptiva se utilizó: en las variables cualitativas se utilizaron frecuencias y proporciones y para las cuantitativas medias con desviaciones estándar, según su distribución. Para realizar el análisis bivariado y medir la correlación del tamaño tumoral con el valor de CA-125 se utilizó Xi2 de Pearson. Para comparar adherencias y bilateralidad se utilizó la prueba de t de student. Se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 2.0 para Windows. Se consideraron significativos valores de p<0.05. 44 ASPECTOS ÉTICOS 1. Se garantiza que este estudio tuvo apego a la legislación y reglamentación de la Ley General de salud en materia de Investigación para la Salud, lo que brindó mayor protección a los sujetos del estudio. 2. Conforme al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación el riesgo de ésta investigación se consideró como investigación sin riesgo. 3. Los procedimientos de este estudio se apegaron a las normas éticas, al Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación y se llevó a cabo en plena conformidad con los siguientes principios de la “Declaración de Helsinki” (y sus enmiendas en Tokio, Venecia, Hong Kong y Sudáfrica) donde el investigador garantiza que: a. Se realizó una búsqueda minuciosa de la literatura científica sobre el tema a realizar. b. El protocolo fue sometido a evaluación por el Comité Local de Ética en Investigación y al de Investigación en Salud de la UMAE. c. Este protocolo fue realizado por personas científicamente calificadas y bajo la supervisión de un equipo de médicos clínicamente competentes y certificados en su especialidad. d. Este protocolo guardará la confidencialidad de las personas. Ni la base de datos ni las hojas de colección contienen información que pudiera ayudar a identificarlas, dicha información es conservada en registro aparte por el investigador principal, bajo llave. e. La publicación de los resultados de esta investigación preservarála exactitud de los resultados obtenidos. Al difundir los resultados de ninguna manera se expondrá información que pudiera ayudar a identificar a las participantes. f. Las pacientes no obtuvieron algún beneficio, sin embargo, los resultados nos permiten conocer mejor la enfermedad, dado que se trata de un estudio sin riesgo en el que sólo se revisaron de manera retrospectiva 45 registros clínicos con resguardo de la confidencialidad, el balance riesgo-beneficio fue adecuado. g. Forma de otorgar a los sujetos los beneficios que puedan identificarse al finalizar el estudio: No aplica. 46 RECURSOS, FINANCIAMIENTO Y FACTIBILIDAD RECURSOS HUMANOS: INVESTIGADORES El Dr. López es médico Ginecólogo y obstetra y es subespecialista en Oncología Ginecológica. La Dra. María Isabel Zavala es médico especialista en Biología de la Reproducción, con diez años de experiencia clínica, más de diez tesis dirigidas y tres publicaciones. El Dr. Sergio Pérez es residente de Ginecología y Obstetricia. RECURSOS FACTIBILIDAD Y FINANCIAMIENTO Para fines del desarrollo de la investigación se requirieron los siguientes recursos: Recursos físicos y materiales: Equipos de cómputo para revisión de datos, computadora portátil, hojas de máquina, memoria USB, impresora, bolígrafos, expedientes físicos. Financiamiento: No se contó con financiamiento externo a la Institución donde se llevó a cabo la investigación, se proporcionaron por la misma institución las facilidades para la revisión de los casos incluidos en el estudio. No se contó con más financiamiento que el mismo proporcionado por los investigadores del protocolo presente. Factibilidad: Debido a que se pudo tener acceso a los expedientes clínicos para los casos de la investigación, así como contar con el tiempo requerido en el cronograma de actividades, existió factibilidad para el desarrollo del protocolo de investigación.En el año 2016 se reportaron en el departamento de patología de nuestra UMAE cerca de 70 casos (69) de endometriomas ováricos. 47 RESULTADOS En base al tamaño de muestra calculado, y considerando los criterios de inclusión y exclusión del protocolo se incluyeron finalmente 69 pacientes, del Hospital de Ginecología y Obstetricia No. 3 “Dr. Víctor Manuel Espinosa De Los Reyes Sánchez”, según los datos obtenidos del presente estudio, bajo los objetivos propuestos y mediante el apoyo del programa estadístico SPSS v. 20 utilizado para el análisis, se encontraron los siguientes resultados: Se encontró que la media de edad fue de 39.8 años ± 9.8 años (rango 19 a 68 años). Para los niveles de IMC el promedio de la población se presentó en valores de sobrepeso, cercano a los límites con obesidad, siendo 28.5 ± 4.7 kg/m2. En relación al número de gestaciones, como criterio para fertilidad comprobada, se determinó una media de 1.5 embarazos como antecedente, con una desviación típica de 1.5. Al observar la etapa en relación a la menopausia, se determinó que el 81.2% (56 pacientes) correspondió a pacientes en etapa premenopáusica, mientras que el 18.8% (13 pacientes) fue para una etapa posmenopáusica. Tabla 1 Tabla 1. Caracterización demográfica de las pacientes con diagnóstico histopatológico de endometrioma. VARIABLE MEDIA DE EDAD° 39.8 ±9.8 IMC+ 28.5 ±4.7 EMBARAZOS PREVIOS 1.5 ±1.5 MENOPAUSIA N=69 PORCENTAJE (%) Premenopausia 56 81.2 Posmenopausia 13 18.8 ° Años. + kg/m2. *Media (± Desviación estándar) Los síntomas que se encontraron relacionados con las 69 pacientes con diagnóstico histopatológico de endometrioma ovárico, y de acuerdo a la bibliografía fueron los siguientes: el 81.2% (56) de las pacientes presentó dolor pélvico crónico como antecedente, seguido por el 53.6% para la dismenorrea con 48 37 pacientes; por último la dispareunia y la infertilidad con un 33.3 (23 pacientes) y 30.4% (21 pacientes), respectivamente. Tabla 2 Tabla 2. Presentación clínica de las pacientes con diagnóstico histopatológico de endometrioma VARIABLE N=69 SI Porcentaje (%) NO Porcentaje (%) Dolor Pélvico 56 81.2 13 18.8 Dispareunia 23 33.3 46 66.7 Dismenorrea 37 53.6 32 46.4 Infertilidad 21 30.4 48 69.6 *Valores presentados en Frecuencia absoluta (porcentaje). En cuanto a los niveles séricos de CA-125 en las pacientes con diagnóstico histopatológico de endometrioma ovárico, se encontró una media de 120.59±114.50U/ml (rangos de 10.77 a 433.8). El tamaño tumoral tuvo una media de 8.2 cm con una desviación estándar de ±4.1 (rangos de 2.5 a 23). Tabla 3. Tabla 3. Tamaño tumoral y niveles de CA-125 en pacientes con diagnóstico histopatológico de endometrioma VARIABLE MEDIA DE Tamaño tumoral ° 8.2 ±4.1 CA-125+ 120.59 ±114.50U/ml ° cm. + U/ml. *Media (± Desviación estándar) De las características anatomopatológicas del endometrioma ovárico pudimos identificar que las adherencias (en el 75%) fueron más frecuentes en el grupo de valores de CA-125 mayores a 60.8 U/ml, siendo para adherencias firmes 45% vs 41.4% y adherencias laxas 30% vs 24.1% aunque la diferencia no fue estadísticamente significativa. Tabla 4. En relación a la bilateralidad del endometrioma, se observóque el 17.5% de las pacientes con valores de CA-125 mayor a 60.8 U/ml presentaron esta 49 características, mientras que en el grupo de valores inferiores de CA-125 ninguna paciente presentó bilateralidad, (p= 0.017).Tabla 4. Tabla 4. Asociación de CA-125 con los hallazgos quirúrgicos en las pacientes con endometrioma Total* CA-125 >60.8 CA-125 ≤60.8 n 69 n 40 n 29 Xi2 P Adherencias Firmes 30 18 12 43.5% 45.0% 41.4% Xi2 0.78 0.676 Laxas 19 12 7 27.5% 30.0% 24.1% No 20 10 10 29.0% 25.0% 34.5% Bilateralidad No 62 33 29 89.9% 82.5% 100.0% Xi2 5.6 0.017 Si 7 7 0 10.1% 17.5% 0.0% *Valores presentados en Frecuencia absoluta (porcentaje). El tamaño tumoral en las pacientes con valores de CA-125 mayor a 60.8 U/ml al comparar con el del grupo con valores de CA-125 < 60.8, no mostró diferencia significativa. Tabla 5. Tabla 5. Comparación de medianas del tamaño tumoral del endometrioma Total* CA-125 >60.8 CA-125 ≤60.8 n 69 n 40 n 29 U Mann Whitney P Tamaño (Cms) Mediana 7.0 7.0 7.0 Mínimo - Máximo 2-23 2-23 3-20 0 0.466 Rango 21 21 17 50 DISCUSIÓN Recientemente, las guías de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología han postulado que la medición de niveles séricos de CA-125 tiene un potencial limitado para el diagnóstico de endometriosis. Sin embargo, los mismos autores han discutido la necesidad de estudios posteriores para evaluar adecuadamente el potencial del mismo, en mujeres con endometriosis, incluyendo la etapificación y la identificación de subgrupos de pacientes. En cuanto a las características de las pacientes que se encuentran en riesgo de presentar endometriosis, Parazzini F y cols(6) informaron que 7 a 10% de las mujeres en edad reproductiva se ven afectadas por dicha patología. En nuestro estudio el 81.2% de las pacientes con diagnóstico de endometrioma ovárico se encontraban en una etapa premenopáusica, con una media de edad de 39.8±9.8 años, y por lo tanto en edad reproductiva. Hedger M, y cols(49) estudiaron la relación entre el índice de masa corporal y la presencia de endometriosis en donde terminaron que las pacientes con un IMC bajo tenían mayor riesgo de presentar endometriosis con una media de 23.7±3.8 kg/m2. Esta información difiere a lo encontrado en la población objetivo de estudio en donde la media de IMC en nuestras pacientes se reporta de 28.5±4.7 kg/m2, correspondiendo a pacientes con sobrepeso. Según Santulli P y cols, laendometriosis, en específico los endometriomas ováricos, suelen presentarse acompañados de diversas manifestaciones clínicas, siendo el dolor en forma de dispareunia o dismenorrea, el más predominante. En nuestra población se encontró el dolor pélvico crónico en el 81.2% de las pacientes, seguido por dismenorrea y dispareunia, con un 53.6 y 33.3%, respectivamente. De las 69 pacientes con diagnóstico de endometrioma ovárico, el 30.4% contaba con el antecedente de infertilidad, a pesar de contar con una media de 1.5 embarazos en dicha población. Esto corresponde a la información otorgada por Tomassetti C y cols (30), en donde determinaron que la prevalencia de 51 endometriosis en la población infértil que se ha sometido a laparoscopia es de al menos un 30%. Según Kadan Y y cols (12), a pesar de conocer la relación de los niveles séricos con etapas avanzadas de la endometriosis, existe escasa información respecto a la relación que existe entre los niveles séricos de CA-125 y la presencia de endometrioma, así como los posibles hallazgos quirúrgicos que pueden complicar el procedimiento quirúrgico y sobre todo afectar la fertilidad de las pacientes. En 2014, Santulli y cols (26) reportó un estudio donde se estudiaron 406 pacientes con endometriosis y 279 sin endometriosis, y se determinó que valores de CA-125 de 60.8±63.5U/ml se relacionaron con endometriomas ováricos. En nuestra población se observó una prevalencia de niveles séricos de CA-125 mayores a 60.8 U/ml del 58% en pacientes con endometrioma ovárico, lo cual identifica una alta prevalencia frente al tema de investigación en la población estudiada. Se encontró una media de 120.59U/ml en aquellas pacientes con diagnóstico de endometrioma ovárico. Esto corresponde con la descripción deBarbieri et al, quienes demostraron por primera vez la asociación existente entre niveles séricos elevados de CA-125 y la presencia de endometriosis avanzada en grados III y IV. La elevación de los niveles séricos de CA-125 se relaciona con las adherencias endometriósicas hacia órganos del hueco pélvico, así como al tamaño, estadio o ruptura del endometrioma según la descripción de Kahraman K y cols (10), las adherencias provocadas por la endometriosis hacia el peritoneo, omento, ovarios, trompas de Falopio, colon, fondos de saco, así como el tamaño, o la ruptura del endometrioma han sido reportadas como causas de niveles séricos elevados de CA-125, de lo cual observamos en nuestro estudio que la población se presenta con adherencias en el 75%; más frecuentes en el grupo de valores de CA-125 por arriba de 60.8 U/ml, siendo para adherencias firmes 45% vs 41.4% y adherencias laxas 30% vs 24.1%. Dicha información concuerda con los hallazgos en el estudio reportado por Oh S. y cols,(39) que reportan 67.7% de adherencias en el grupo con valores séricos entre 50 y 100 U/ml. 52 Audebert A y cols(23), mencionan que al evaluar la lateralidad se demostró un predominio izquierdo con un 56.3%, no obstante Tran-Harding K refieren quela bilateralidad y la multifocalidad de las lesiones anexiales ayudan al diagnóstico de los endometriomas, a diferencia de otros tumores que suelen ser unilaterales. El 17.5% de pacientes con valores de CA-125 >60.8 U/ml presentaron bilateralidad del endometrioma (p=0.017), sin predominio de lateralidad. Una revisión sistemática realizada por Sánchez y colegas sugiere que la presencia de un endometrioma provoca daño ovárico independientemente de su tamaño, determinando que a mayor CA-125, se puede localizar un endometrioma con mayor madurez, en cuanto a tamaño y grosor de la cápsula. En el presente estudio no encontramos diferencias entre los grupos analizados y el tamaño tumoral, en donde la media fue de 8.2±4.1 cm. 53 CONCLUSIÓN -En nuestra población el nivel sérico de CA-125 medio en los endometriomas fue de 120.59 U/ml; con una media del tamaño de 8.2 cm (DE ±4.1). -Se encontró asociación significativa entre la elevación de niveles séricos de CA- 125 y la presencia de bilateralidad de los endometriomas ováricos. - No se logró demostrar asociación entre niveles séricos elevados de CA-125 con la presencia de adherencias pélvicas y el tamaño tumoral del endometrioma, por lo que se requieren de más estudios con mayor número de población. 54 REFERENCIA BIBLIOGRAFÍA 1. Chmaj-Wierzchowska K, Kampioni M, Wilczak M, Sajdak S, Opala T. Novel markers in the diagnostics of endometriomas: Urocortin, ghrelin, and leptin or leukocytes, fibrinogen, and CA-125? Taiwan J Obstet Gynecol. 2015;54:126–30. 2. Kuo HH, Huang CY, Ueng SH, Huang KG, Lee CL, Yen CF. 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