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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISiÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ TESIS Asociación de lipoperoxidación y obesidad en Adolescentes asmáticos PARA OBTENER EL TíTULO DE ESPECIALISTA EN: ALERGIA E INMUNOLOGíA CLíNICA PEDIATRICA PRESENTA: DRA. MAYRA ALONDRA LlÉVANO PÉREZ DIRECTOR DE TESIS: Dra. Blanca Estela del Río Navarro ASESOR DE TESIS: Dr. Dino Roberto Pietropaolo UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 1 ~ ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS TESIS PARA OBTENER EL TÍTULO DE SUBESPECIALISTA EN: ALERGIA E INMUNOLOGÍA CLÍNICA PEDIÁTRICA PRESENTA: Dra. Mayra Alondra Liévano Pérez MÉXICO, D. F Febrero 2013 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIO DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ ASESOR DE TESIS: DRA. BLANCA ESTELA DEL RIO NAVARRO ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 2 ~ DEDICATORIAS A MIS PADRES: Porque son parte de mi vida, son los que me han visto crecer, quienes han disfrutado mis logros y tristezas tomándome siempre de la mano, no importando el camino eterno del sueño anhelado, sabiendo y teniendo fe en que el logro llegaría, a pesar de que el camino no termina. Con todo el amor que guardo en mi ser, gracias. A MIS HERMANOS: Ari, Karina, Guillermo y Karina Guadalupe Por ser mis compañeros de vida, por continuar pendientes de mis sueños y decisiones. A MIS SOBRINOS: Ambar, Adrian y Alex: Porque su existencia me envuelve de entusiasmo para continuar en el sendero de la vida. A MIS TUTORES DE TESIS: Dra. Blanca Del Rio y Dr. Dino Pietropaolo por darme su tiempo, paciencia y hacer realidad este trabajo de investigación. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 3 ~ ÍNDICE I Antecedentes y Marco teórico 4 II Planteamiento del Problema 12 III Justificación 13 IV Hipótesis 14 V Objetivo 15 VI Material y Métodos 16 a) Diseño b) Tamaño de la muestra c) Criterios de inclusión d) Criterios de exclusión e) Variables f) Métodos de laboratorio VII Plan de Análisis Estadístico 23 VIII Limitaciones del Estudio 27 IX Consideraciones éticas 27 X Consideraciones de bioseguridad 27 XI Resultados 29 XII Discusión 37 XII Conclusiones 40 XIV Anexos 41 XV Bibliografía 45 ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 4 ~ I.-ANTECEDENTES Y MARCO TEÓRICO La obesidad y el asma son enfermedades crónicas que afectan millones de individuos alrededor del mundo. En las últimas dos décadas se ha presentado un aumento en la prevalencia de asma y obesidad a nivel mundial1,2,3,4 . La obesidad es el acumulo excesivo de grasa corporal que afecta la salud, y el asma es un síndrome clínico caracterizado por un desorden complejo, crónico de la vía aérea donde hay obstrucción de la vía aérea, hiperreactividad bronquial e inflamación, se manifiesta por síntomas recurrentes de tos, sibilancias y disnea5. De acuerdo a la Encuesta Nacional de Salud del 2000 (ENSA)6 y a la actual encuesta Nacional de Salud y Nutrición de 2006 (ENSANUT 2006)7 el sobrepeso y la obesidad en adolescentes aumentó de 28 a 30%, esto significa que uno de cada tres adolescentes tiene sobrepeso u obesidad, y por estudios internacionales del 9 al 12% de esta población tiene asma. En el estudio Internacional de Asma y Alergia en niños Fase III A (ISAAC por sus siglas en ingles International Study of Allegy and Asthma in Childhood), la mayoría de los países, incluido México tuvieron un incremento en la prevalencia de asma en las edades de 13 a 14 años.8 Similares cifras existen en el norte del Distrito Federal (DF) con prevalencia de 8.2% (IC 95% 7-9.4) en hombres y 11.7% en mujeres (IC 95%10.3- 13.2).9 En los últimos años varios estudios epidemiológicos, en adultos y en niños han llamado la atención de la asociación entre obesidad y asma.10,11,12,13 .Entre las hipótesis que existen,14 están los efectos de la obesidad en la mecánica de la pared torácica, la inflamación sistémica, los cambios en las concentraciones séricas de proteínas derivadas del tejido adiposo (adipocinas) y el desbalance entre oxidantes y antioxidantes que resultan en estrés oxidativo.15 ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 5 ~El tejido adiposo de los pacientes obesos expresa una mayor cantidad de proteínas proinflamatorias, como el TNF-a, IL-6 y proteína C-reactiva (PCR).16 Estas citoquinas pueden modificar inflamación de las vías aéreas, aumentando contractilidad de estas17 y cambiando la respuesta a glucocorticoides18. Existe un incremento en productos de lipoperoxidación tanto en asma como en obesidad de forma individual. En particular el estrés oxidativo medido podría ser uno de los mediadores que vincule ambas entidades. En la obesidad y asma existe además del daño causado por el proceso inflamatorio derivado del ambiente de adipocinas y adhesinas, un estrés oxidativo.19 Tanto la obesidad y el asma son enfermedades inflamatorias crónicas caracterizadas por el aumento de estrés oxidativo normal. Este estrés oxidativo en ambas condiciones es una vía fisiopatológica posible para explicar por qué, en comparación con los sujetos más delgados, los obesos tienen un mayor riesgo de asma y gravedad de esta. El estrés oxidativo es el desequilibrio entre las especies oxidantes y la cantidad de antioxidantes (ya sea por un aumento en las especies reactivas o por la disminución de las defensas antioxidantes)20. La concentración de estas especies es altamente dinámica y en condiciones normales fisiológicas hay un equilibrio entre oxidantes y antioxidantes. El desbalance bioquímico propiciado por el exceso de especies reactivas de oxigeno (ERO) y/o radicales libres genera daño oxidativo en las biomoléculas y no puede ser contrarrestado por los sistemas antioxidantes.21 Los radicales libres (RL) son especies químicas que tienen un electrón no pareado, que las habilita como moléculas muy reactivas. La magnitud del daño producido por las ERO, ocurre en las principales biomoléculas (ADN, lípidos y proteínas) que son blanco del ataque de los RL.22 ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 6 ~ La peroxidación de lípidos, es producida particularmente por radicales OH sobre los ácidos grasos poliinsaturados de las membranas celulares. Inicialmente, un ácido graso se oxida por salida de un átomo de hidrógeno de un grupo metileno hacía el OH· que actúa como agente oxidante, produciéndose radical peróxido. Este, a su vez, repite el proceso en cadena hasta la muerte celular.23 La lipoperoxidación origina la formación de hidroperóxidos de lípidos altamente reactivos. El mejor marcador de daño a lípidos es el malondialdheído, su cuantificación es el más empleado, como indicador de estrés oxidativo en lípidos.24 El Malondialdehido (MDA) es un producto que se forma durante el proceso de lipoperoxidación de ácidos grasos poli-insaturados, a demás se genera como un producto secundario de la síntesis de tromboxano A2 y por la irradiación gamma del ADN. En el caso de la síntesis de tromboxano A2, el MDA es formado durante la conversión de la prostaglandina endoperóxido H2 (PGH2) por la sintetasa de tromboxano. La PGH2 es un derivado del ácido araquidónico por la conversión a través de las ciclooxigenasas. Existen varios métodos para medir la concentración de MDA (plasma, saliva, orina), basados en la determinación de su “reacción-aldehídica”, la técnica más empleada “clásica” es el uso de ácido 2- tiobarbiturico (TAB), en el que dos moléculas de TBA se condensan con una molécula de MDA para dar un producto de reacción de color, que puede medirse espectrofotométricamente o por detección por fluorescencia.25 Nielsen y col. describieron valores de referencia para concentración en plasma de MDA usando TABA y cromatografía en 480 adultos de 19 a 79 años, así mismo encontraron diferencias significativas después de la exposición a humo de cigarro.26 No hay descritos en la literatura valores de referencias en niños. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 7 ~ Otros marcadores de lipoperoxidación son el F2-isoprostano, el cual es un producto de lipoperoxidación de eicosanoides del ácido araquidónico, y el 8- isoprostano. Por otro lado, el ataque oxidante a proteínas es un proceso altamente complejo que puede generar a su vez, radicales de aminoácidos, que pueden reaccionar entre sí o con oxígeno para originar radicales peróxido que a través de la formación de peróxidos dan reacciones en cadena perpetuando el daño. Los métodos más utilizados para la evaluación del daño a proteínas son la cuantificación de ditirosinas, 3- nitrotirosina,27 y de carbonilos.28 En el caso de las proteínas la oxidación de aminoácidos como fenilalanina, tirosina, triptofano, histidina y metionina, entre otros, forman entrecruzamientos de cadenas peptídicas, fragmentación de la proteína y formación de grupos carbonilos e impiden el desarrollo normal de sus funciones (transportadores iónicos de membranas, receptores y mensajeros celulares, enzimas que regulan el metabolismo celular, etc.)29 Los carbonilos son aparentemente difíciles de inducir, por lo tanto, indican estrés oxidativo grave; la cuantificación de este bio-marcador es el más utilizado para detectar daño a proteínas, debido a que la exposición de estos grupos es dada por la ruptura de enlaces covalentes y no covalentes entre los diferentes aminoácidos que forman la proteína por diferentes factores, como: el ataque directo de los radicales libres, interacción con metales de transición, y formación de productos de la lipoperoxidación.30 Otro abordaje del estrés oxidativo es la cuantificación de la actividad antioxidante, mediante la cuantificación de moléculas con capacidad antioxidante como ácido ascórbico, α-tocoferol, β-caroteno, glutatión reducido, ácido úrico, bilirrubina y paroxanasa, superoxido-dismutasa. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 8 ~ La paroxonasa (HDL – PON) es una estearasa calcio dependiente asociada a la molécula del HDL, capaz de hidrolizar fosfolípidos y por tanto proteger a las lipoproteínas (LDL y HDL) y a las membranas celulares de su oxidación. Su actividad varía ampliamente entre humanos sanos, y se ha sugerido que los sujetos con baja actividad de la enzima PON1 tienen un riesgo mayor de desarrollar enfermedades en las cuales el daño oxidativo y la lipoperoxidación se encuentren involucrados31. La actividad de la paroxonasa puede ser evaluada mediante la actividad de la hidrólisis de la paroxona. Finalmente, la reducción de la capacidad antioxidante de la PON-1 es un factor predictor de enfermedad vascular en humanos32. El estrés oxidativo en obesidad esta bien documentado, se han usado varios bio- marcadores como la concentración de MDA a través de TBA y actividad antioxidante con la medición de enzimas antioxidantes. Olusi determino el grado de estrés oxidatvo en 300 adultos obesos, utilizando la concentración de MDA y la actividad de la enzima superoxido-dismutasa de zinc y glutatión peroxidasa, encontrando que la obesidad en ausencia de tabaquismo, diabetes mellitus, hiperlipidemia, enfermedad renal o hepática hace que incremente la lipoperoxidación lipídica y que disminuya la actividad de las enzimas antioxidantes33. Mohn y col. compararon el grado de estrés oxidativo en niños pre-púberes obesos antes y después de un programa de dieta de restricción y perdida de peso, mediantela concentración de MDA y niveles de vitamina E (anti-oxidante), reportando diferencias significativas altas para MDA (0.90 ± 0.31 vs. 0.45 ± 0.24 nmol/mg; P = 0.001) antes y después de la perdida de peso respectivamente, asociado con niveles plasmáticos de vitamina E significativamente bajos cuando se compararon antes y después de la reducción del IMC (21.12 ± 14.96 vs 35.54 ± 13.62 mol/L; P = 0.02)34. En los estudios transversales, los sujetos obesos tienen niveles más altos de los biomarcadores de estrés oxidativo en comparación con sus homólogos no obesos35. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 9 ~ Además, el aumento de peso aumenta significativamente la concentración de estos biomarcadores 36 . Hay múltiples fuentes de estrés oxidativo en relación con la obesidad. Algunos de ellos están intrínsecamente relacionados con el aumento de la adiposidad y la distribución de la grasa, mientras que otros son el resultado de comorbilidades o del comportamiento de los cambios asociados con la obesidad. El aumento de tejido adiposo y, en particular, la adiposidad visceral son significativamente correlacionados con los niveles sistémicos de biomarcadores de estrés oxidativo37 38. La obesidad se asocia con varias comorbilidades, incluyendo hipertensión, resistencia a la insulina, diabetes e hiperlipidemia; cada una de estas comorbilidades por si sola puede aumentar la carga de estrés oxidativo, sin embargo, más a menudo, estas comorbilidades ocurren simultáneamente, como es el caso del síndrome metabólico que se caracteriza por resistencia a la insulina, hipertensión e hiperlipidemia39. En comparación con sujetos obesos sin síndrome metabólico, las personas con síndrome metabólico tienen un mayor grado de estrés oxidativo40. Mantener un estilo de vida saludable mediante una dieta equilibrada rica en antioxidantes y actividad física se asocia con reducción del estrés oxidativo. Desafortunadamente, esta protección es menos eficaz entre los obesos, que son más sedentarios41. Con el tiempo, el estrés oxidativo crónico en la obesidad favorece al desarrollo de daño a órganos, este fenómeno ha sido estudiado principalmente en el sistema cardiovascular y el hígado en el que el estrés oxidativo crónico juega un papel fundamental para el desarrollo de la aterosclerosis y la esteatosis hepática no alcohólica42 43. Aunque se desconoce si la obesidad mediante el estrés oxidativo afecta directamente el pulmón, la evidencia de que la ganancia de peso, la diabetes, y pobre control de la glucemia (ambos con frecuencia en la obesidad) se asocian con una función pulmonar reducida y mayor disminución de la función las vías respiratorias 44 45 46. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 10 ~ Recientemente, la obesidad ha demostrado ser un factor de riesgo para el diagnóstico médico de asma 47 y se ha asociado con peor control de asma y mayor gravedad48, el aumento de la hiperreactividad bronquial, y la reducción de la eficacia de los corticosteroides inhalados49 50. En comparación con los sujetos no asmáticos, los sujetos con asma tienen un aumento del estrés oxidativo sistémico51. En un estudio realizado por Ercan y col.52, los niños con asma tenían niveles más altos en plasma de MDA y de 8-isoprostanos en comparación con los controles sanos, y los niveles de MDA fueron mayores en los niños con mayor gravedad del asma. Esto se explica por el hecho de que en el asma aguda las exacerbaciones pueden empeorar el grado de carga oxidativa. Entre los pacientes hospitalizados por una exacerbación de asma aguda, hay un aumento de seis veces en los niveles de metabolitos urinarios de F2-isoprostanos, y la capacidad total antioxidante en plasma también se redujo durante estos episodios53. Además, los asmáticos con mayor obstrucción de la vía aérea (definida por pruebas de función pulmonar) tienen un alto grado de estrés oxidativo54. Hace más de 10 años, Montuschi y col.55 demostraron que el estrés oxidativo de la vía aérea podría ser determinado por 8-isoprostanos en el aire exhalado condensado (EBC). En su estudio, la concentración de la EBC de 8-isoprostanos en sujetos asmáticos correlacionaba con el óxido nítrico exhalado, aumentando en igual relación al incremento de la gravedad, y fue mayor la concentración media en los pacientes asmáticos que en controles sanos. Posteriormente, otros estudios han confirmado estos resultados, y algunos han demostrado también que los esteroides son menos eficaces en la reducción de EBC 8- isoprostanos en comparación con otros biomarcadores EBC de la inflamación 56 57. En asmáticos graves, las concentraciones mayores en las vías respiratorias de 8- isoprostanos, peróxido de hidrógeno, y de MDA en el lavado broncoalveolar (BAL) se correlacionan con la disminución de los niveles de glutatión reducido (GSH), con aumento del glutatión oxidado (GSSG), y con mayor oxidación, medida por el potencial ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 11 ~ redox de GSH58. Estos resultados sugieren que el equilibrio oxidación-antioxidación de las vías respiratorias puede jugar un papel importante en la respuesta inflamatoria asociado con el asma alérgica y otros trastornos relacionados. Tomando en cuenta que tanto el asma como la obesidad son enfermedades inflamatorias sistémicas que cursan con incremento de estrés oxidativo, se han realizado varios intentos de asociarlas mediante la medición de algunos marcadores de estrés lipídico. Sood y col. 59 evaluaron el estrés oxidativo en sujetos asmáticos obesos, realizaron un estudio transversal para evaluar la asociación entre los niveles plasmáticos de F2-isoprostanos con índice de masa corporal (IMC) y el porcentaje de índice de masa grasa y magra, entre los 2,865 participantes (de los cuales 8.1% tenían un diagnóstico de asma) de la corte de estudio CARDIA (Coronary Artery Risk Development in Young Adult), reportaron que el IMC se asoció positivamente con el 8- isoprostanos, pero sólo en las mujeres. El asma fue significativamente asociada con un aumento de F2- isoprostanos en todos los sujetos, sin embargo, esta asociación no fue significativa después de ajustar por índice de masa corporal. Entre las mujeres, hubo una asociación significativa entre el aumento del IMC con el asma, sin embargo, no hubo correlación con F2-isoprostanos. Estos resultados sugieren que la asociación entre obesidad y asma, no se explica por el aumento sistémico de F2-isoprostanos. Komakula y col.60 mostró una asociación lineal entre el IMC y 8-isoprostanos exhalado en 67 adultos con asma moderada a grave, pero no en 47 controles sanos, a demás los niveles de 8-isoprostanos exhalado no fueron diferentes entre los pacientes asmáticos y los controles. No se encontraron estudios reportados de asma y obesidad y su asociación con otros parámetros de lipoperoxidación como malondialdehido. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 12 ~ II.-PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMAEl estrés oxidativo juega un papel importante en la obesidad y el asma, se han descrito niveles elevados de lipoperoxidación en niños obesos, lo cual confiere mayor riesgo cardiovascular, por su efecto aterogénico6162. Así mismo se ha determinado valores elevados para niños asmáticos y se sabe que la lipoperoxidación esta elevada tanto de forma sistémica como en la vía aérea. Se han realizado estudios que asocian el estrés oxidativo en asma y obesidad a través de biomarcadores de lipoperoxidación en la vía aérea (F2-isoprostano) como sistémico (8-isoprostano), sin encontrar asociación significativa.59 En vista de que el asma y la obesidad son enfermedades inflamatorias sistémicas crónicas con incremento del estrés oxidativo, y que no se han podido vincular con algún marcador de estrés oxidativo, determinar si el malondialdehido que es un parámetro de lipoperoxidación descrito en ambas entidades por separado y que este no ha sido estudiado como vinculo entre ambas patologías, conocer si éste biomarcador tiene un efecto sumatorio en asma y obesidad, servirán para evaluar si existe asociación entre la obesidad, lipoperoxidación y la función pulmonar en adolescentes obesos y asmáticos. Posteriormente podrán realizarse investigaciones para desarrollar fármacos que disminuyan parámetros de lipoperoxidación. Pregunta de investigación: ¿Cuál será la relación entre la concentración plasmática de Malondialdehido (marcador de lipoperoxidación), en adolescentes obesos asmáticos y no asmáticos? ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 13 ~ III.- JUSTIFICACIÓN La mayoría de estudios que han investigado el estrés oxidativo han sido en adultos. Se han correlacionados los parámetros de estrés oxidativo en asma y obesidad, utilizando la medición del 8-isoprostano exhalado y concentraciones séricas de F2-isoprostano, sin encontrar correlación significativa,59 esto puede deberse al tipo de marcador utilizado. El malondialdehido (producto de lipoperoxidación) es un marcador que se ha documentado para asma y obesidad,63 64 65 a pesar de esto, no se ha realizado una correlación con este biomarcador para ambas entidades. La obesidad y el asma son estados inflamatorios crónicos, con daño persistente relacionado con el estrés oxidativo y por lo tanto lipoperoxidación63. Son necesarias más investigaciones en pediatría y la determinación de otros marcadores de estrés oxidativo (malondialdehido), para determinar si existe una asociación entre lipoperoxidación, obesidad y asma. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 14 ~ IV.-HIPÓTESIS H1: La lipoperoxidación estará incrementada en un 30% en adolecentes con asma y obesidad. Un 15% en adolescentes obesos no asmáticos y un 10% en adolescentes eutróficos asmáticos, en comparación con adolescentes eutróficos no asmáticos. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 15 ~ V.-OBJETIVOS Objetivo General Evaluar la asociación de lipoperoxidación mediante la medición de la concentración plasmática de malondialdehido en adolescentes obesos con y sin asma vs adolescentes eutróficos con y sin asma Objetivos específicos Evaluar la correlación de IMC con las concentraciones séricas en ayuno de glucosa, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos en adolescentes obesos y eutróficos, con y sin asma Evaluar la correlación de las concentraciones plasmáticas de malondialdehido con las concentraciones séricas en ayuno de glucosa, colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos en adolescentes obesos y eutróficos, con y sin asma. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 16 ~ VI.-MATERIAL Y MÉTODOS A) Diseño del estudio: Se realizó un estudio transversal analítico en 4 grupos divididos en: A) Eutróficos No Asmáticos [ENA], B) Eutróficos Asmáticos [EA], C) Obesos No Asmáticos [ONA] y D) Obesos Asmáticos [OA]. Se reclutaron a los adolescentes de 11 a 16 años de edad de ambos sexos, que acudieron a la consulta de Alergia e Inmunología Pediátrica del Hospital Infantil de México “Federico Gómez” y de escuelas secundaria aledañas a la zona del Hospital, durante el periodo de Agosto 2011 a Junio 2012, que cumplieron con los criterios de inclusión. Una vez firmados el asentimiento por el adolescente y el consentimiento bajo información por parte del padre o tutor, se realizó a los adolescentes una historia clínica completa, determinación de medidas antropométricas (peso, talla, se calculó el IMC), toma de muestra de sangre en ayuno de 15 mL con anticoagulante, el plasma fue separado y congelado a menos 70 ºC para la determinación de glucosa, perfil de lípidos (colesterol total, colesterol HDL, colesterol LDL y triglicéridos) y estrés oxidativo, este último evaluado a través de la concentración en plasma del Malondialdehido (producto de lipoperoxidación de ácidos grasos) y de la actividad de la enzima antioxidante paroxanas (PON-1). La determinación de glucosa y perfil de lípidos se realizó en el Instituto Nacional de Cardiología “Dr. Ignacio Chávez”, y el estrés oxidativo se realizó en las instalaciones del laboratorio de Bioquímica Médica del Hospital de Especialidades “Dr. Bernardo Sepulveda” del IMSS, CMN SXXI. Posterior a la toma de muestra de sangre se realizó una espirometría basal bajo criterios de ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 17 ~ aceptabilidad y reproductibilidad según la Sociedad Americana de Tórax (ATS, American Torax Society) en las instalaciones del servicio de Alergia e Inmunología Clínica. En base al percentil para la edad y género del IMC (de acuerdo a la CDC) y el diagnóstico médico de Asma leve intermitente (clasificación de GINA 2006) obtenido por cuestionario, se formaron cuatro grupos: 1. Eutrófico (IMC 5 a 84%) No Asmático [ENA] 2. Eutrófico (IMC 5 a 84%) Asmático [EA] 3. Obeso (IMC > 95%) No Asmático (ONA) 4. Obeso (IMC > 95%) Asmático (OA) B) Tamaño de la muestra Se realizó con ayuda del Programa Primer Statistics, por ANOVA. 1.-Análisis de estrés oxidativo: Se realizó el cálculo de la muestra con un nivel de seguridad del 95% (α=0.05) y una potencia del 80%, de los valores obtenidos por Hanta y cols.66, con los datos de malondialehído (media y desviación estándar) de 5.7 ± 1.2 nmol/mL en asmáticos y en sanos de 6.3 ±1.7nmol/mL, con una diferencia mínima detectable de 0.6 y una DS de 1.2. Resultado para Malondialdehido: 88 pacientes por cada grupo. Por lo anterior necesitamos por lo menos 88 pacientes en cada uno de los grupos de pacientes anteriormente descritos, para valorar adecuadamente cada una de las variables dependientes.ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 18 ~ C) Criterios de Inclusión Se incluyeron en el estudio muestras sanguíneas que cumplieron con las siguientes características: Adolescentes de 11 a 16 años de edad Hombres y mujeres Firma del consentimiento informado por padre o tutor Firma de asentimiento por adolescente Obesos ( IMC ≥ percentil 95, según género y edad) Eutróficos (IMC entre el percentiles 5 a 84%, según género y edad) Diagnóstico de Asma leve intermitente (basados en clasificación de GINA 2006) y sin uso de esteroides inhalados. D) Criterios de Exclusión: No se incluyeron en el estudio muestras de sangre de adolescentes con las siguientes características: Retardo mental, retraso en el desarrollo psicomotor. Alteraciones del SNC (eje. epilepsia). Enfermedades pulmonar (fibrosis quística, displasia bronco pulmonar, tuberculosis pulmonar). ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 19 ~ Cardiopatías. Reflujo gastroesofágico por historia clínica. Endocrinopatías (hipotalámica, tiroidea, Diabetes mellitus Tipo 1 o 2) Hipertrigliceridemia familiar (Triglicéridos ≥300 mg/dl e historia familiar de esta). Hipercolesterolemia familiar. Síndrome de ovario poliquístico. Síndromes somatodismórficos (Síndrome de Prader Willi, Barder Biedl). Tratamiento con esteroides sistémicos (ciclo corto o continúo en los últimos tres meses). Tratamiento con esteroide inhalado (en los últimos tres meses). Uso de anticonceptivos. Uso de vitaminas. Asma leve, moderada o grave persistente (clasificada de acuerdo a GINA 2006). Infecciones respiratorias cuatro semanas antes. Tratamiento de control de peso con medicamentos Alcoholismos, tabaquismo (pasivo o activo) o algún consumo de enervantes. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 20 ~ E) VARIABLES Variables Independientes: Obesidad ( IMC ≥ percentil 95, según género y edad) Eutrofismo (IMC entre el percentiles 5 a 84%, según género y edad) Asma (leve intermitente, clasificación de GINA 2006) Variables Dependientes: 1) Variable principal de respuesta o variable dependiente primaria Concentración plasmática de Malondialdehido (lipoperoxidación) 2) Variables secundarias: Niveles séricos de triglicéridos (TG) Niveles séricos de colesterol total (CT) Niveles séricos de colesterol LDL (C-LDL) Niveles séricos de colesterol- HDL (C-HDL) Niveles séricos de glucosa 3) Variables confusoras: Edad Estadio puberal (Tanner) Género ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 21 ~ F) MÉTODOS DE LABORATORIO Cuantificación de Malondialdehído (MDA). El MDA es un producto final del proceso de oxidación de ácidos grasos insaturados por radicales libres, su cuantificación se basa en la reacción producida entre el ácido tiobarbitúrico (TBA) y el producto de lipoperoxidación (malondialdehído), lo que origina especies reactivas al ácido tiobarbitúrico (TBARS) los cuales son medibles mediante un espectrofotómetro de luz visible a 535 nm. Procedimiento: La determinación de MDA se realiza en una alícuota de 200 μL de plasma, donde se agregan 200 μL de agua destilada, 200 μL de ácido fosfórico (H3PO4) y 25 μL de ácido tiobarbitúrico (TBA). Se mezcla con un vortex y se incuba a 90 °C durante 60 minutos. Posteriormente la muestra se deja enfriar y se adiciona 400 μL de butanol, se mezcla y se centrifuga a 6000 rpm a 4 °C durante 10 minutos. Finalmente se toma una alícuota de del sobrenadante y se lee a una longitud de onda de 535 nm. Cálculos: Total [MDA] = Donde: MDA= Concentración de malondialdehído expresado en nmol/mL Abs1= Absorbancia de la muestra problema Abs0= Absorbancia del blanco Mx= Pendiente de la curva estándar Vol= Volumen de la muestra en mL ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 22 ~ Cuantificación de Paraoxanasa-1 (PON) Fundamento: La paroxanasa (PON) es una enzima antioxidante, su actividad se mide utilizando como sustrato artificial al dietil-p-nitrofenil-fosfato, el cual es hidrolizado por la PON produciendo p-nitrofenol y dietilfosfatato. La cantidad de p-nitrofenol liberado es medible en un espectrofotómetro de luz visible a una longitud de onda de 450 nm. Preparación de las soluciones: 1. Trizma base 90 mM (Solución T): Disolver 2.180 g de Trizma base (PM 121.14) en 150 mL de agua desionizada y ajustar a pH 8.5 con HCl, posteriormente aforar a 200 mL con agua desionizada. 2. Cloruro de Calcio 1.9 mM (Solución C): Disolver CaCl2 (PM 147.026 g) 0.2793g en 10 mL de Tris 90 mM, diluir ésta solución 1:100 con tris 90 mM. 3. Cloruro de Sodio 36 mM(Solución N): Disolver 0.21 g de NaCl (PM 58.44 g) en 5 mL de Tris 90 mM. 4. Solución TNC: Mezclar la solución C (5 mL), la solución N (5 mL) y aforar a 100 mL con la solución T. 5. Paraoxón 250 mM (Dietil-p-nitrofenil-fosfato) (Solución P): En un vial color ambar adicionar 50 μL de paraoxón (PM 275.19 g 90%) y agregar 653 μL de Tris 90 mM. Mezclar en vortex hasta que no se vean las micelas. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 23 ~ 6. Solución TCNP: Tomar 50 μL de solución P y adicionar 4950 μL de solución TCN, mezclar en el vortex y mantener en frio. 7. Eserina 5 μM: Disolver 0.0011 g de eserina (PM 275.35 g) en 1 mL de agua desionizada. Preparar en un tubo ámbar. Procedimiento: Mezclar 5 μL de la solución de Eserina con 25 μL de suero e incubar durante 10 minutos a temperatura ambiente y protegido de la luz para inhibie la actividad de la butilcolinesterasa. Posteriormente tomar 10 μL de la mezcla anterior y agregar 240 μL de la Solución TNCP que se encuentre a temperatura ambiente, mezclar, dejar correr un minuto y leer en un espectrofotómetro de luz visible a una longitud de onda de 405 nm. Cálculos: Tomar las lecturas cada minuto durante 10 minutos y calcular el incremento de las absorbancias (Δ Abs). Se reporta en U/L. Cuantificación de lipoproteínas, triglicéridos, colesterol total y glucosa. Las concentraciones de proteínas del HDL y LDL fueron determinados mediante el método de Lowry y cols.67, utilizando albúmina sérica como estándar. La determinación del colesterol total, triglicéridos y glucosa fue determinada mediante el uso de un kit comercial. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOSLiévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 24 ~ VII.-ANÁLISIS DE LOS DATOS Se realizó estadística descriptiva con una alfa de 0.05 y un beta de 20%, para obtener medidas de tendencia central (media, frecuencias) y dispersión (desviación estándar, intervalo de confianza 95%).Para el análisis de grupos se utilizó ANOVA y análisis pos hoc de T3 Dunnett para evaluar las diferencias entre grupos. Definición de las Variables: A) Peso -Definición conceptual: Masa de algo determinada por medio de una balanza o de otro instrumento equivalente. -Definición operacional: Resultado numérico en kilogramos y gramos obtenido de la medición en báscula del paciente al estar sin zapatos y con la menor cantidad de ropa posible. -Categoría: Cuantitativa continua. -Escala de medición: Intevalar -Unidad de medición: kilogramos. B) Talla -Definición conceptual: Estatura o altura de las personas. -Definición operacional: Resultado numérico en centímetros obtenido por el estadímetro. -Categoría: Cuantitativa continua. -Escala de medición: Intervalar. -Unidad de medición: metros. C) Índice de masa corporal -Definición conceptual: Conocido como índice de Quatelet para medición indirecta de la grasa corporal en la mayoría de las poblaciones, se obtiene de dividir el peso en kilogramos entre la talla en metros al cuadrado. -Definición operacional: Resultado aritmético del peso del paciente en kilogramos dividido por la talla en metros al cuadrado. -Categoría: Cuantitativa continua. -Escala de medición: Intervalar. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 25 ~ -Unidad de medición: kg/m2 D) Asma. -Definición conceptual: es una enfermedad inflamatoria crónica de la vía aérea en la cual muchas células y elementos celulares. Esta inflamación causa episodios recurrentes de silbido, disnea, opresión torácica y tos particularmente nocturnos. Acompañados por una obstrucción variable al flujo aéreo, reversible e hiperreactividad de la vía aérea (GINA 2008). -Definición operacional: Reporte por el paciente de episodios recurrentes de síbilancias, disnea, opresión torácica y tos de predominio nocturno. -Categoría: Cuantitativa -Escala de medición: nominal -Unidad de medición: si/no E) Obesidad exógena. -Definición conceptual: Es el trastorno nutricional que se manifiesta por un exceso de grasa corporal. Según las tablas de referencia de CDC que toman en cuenta edad, talla, sexo y peso obesidad se define cuando el IMC es > o igual a la percentil 95 y mórbida >99. -Definición operacional: paciente que tras realización de antropometría y cálculo del índice de masa corporal se reporta por arriba del percentil 95 para edad y género. -Categoría: Cuantitativa continua. -Escala de medición: Intervalar. -Unidad de medición: kg/m2 F) Colesterol: es un lípido esteroideo, el cual puede obtenerse por la vía exógena o endógena a través de síntesis hepática. Es un componente importante de las membranas celulares, precursor de vitamina D, esteroides sexuales y sales biliares. -Categoría: Cuantitativa continua. -Escala de medición: Intervalar. -Unidad de medición: mg/dl G) Colesterol HDL: (High density lipoproteins): las lipoproteínas de alta densidad se encargan de recuperar el colesterol circulante y llevarlo nuevamente al hígado para su metabolismo. -Categoría: Cuantitativa continua. -Escala de medición: Intervalar. -Unidad de medición: mg/dl ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 26 ~ H) Colesterol LDL: Low density lipoproteins): Lipoproteínas de baja densidad se encargan de recuperar el colesterol circulante y llevarlo nuevamente al hígado para su metabolismo. -Categoría: Cuantitativa continua. -Escala de medición: Intervalar. -Unidad de medición: mg/dl I) Triglicéridos: son acilgliceroles, un tipo de lípidos formados por una molécula de glicerol que tiene esterificados sus tres grupos hidroxilo por tres ácidos grasos saturados o insaturados. Forman parte de las grasas, principalmente de origen animal. -Categoría: Cuantitativa continua. -Escala de medición: Intervalar. -Unidad de medición: mg/dl J) Glucosa: Es una molécula carbohidrogenada. Se forma de la unión de una aldohexosa y un monosacárido. La glucosa es el compuesto orgánico más abundante en la naturaleza. Es la principal fuente de energía de las células mediante la degradación catabólica y es el componente principal de polímeros de importancia estructural como la celulosa y de polímeros de almacenamiento como el almidón. -Categoría: Cuantitativa continua. -Escala de medición: Intervalar. -Unidad de medición: mg/dl K) Malondialdehido (MDA): producto de lipoperoxidación, es un producto final del proceso de oxidación de ácidos grasos insaturados por radicales libres -Categoria: cuantitativa continua -Escala de medición: intervalar Unidad de medición:nmol/ml L) Paroxanasa: glucoproteína con características de enzima antioxidante, la medición se hace a través de su actividad. -Categoría: cuantitativa continua -Escala de medición: intervalar -Unidad de medición: U/L M) Volumen Espiratorio Forzado en el primer segundo (VFE1): Es el volumen espirado en el primer segundo durante una espiración forzada. -Categoría: cuantitativa continúa ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 27 ~ -Escala de medición: Intervalar -Unidad de medición: L N) Flujo Espiratorio Forzado 25-75% (FEF 25-75): Es el flujo espirado durante una espiración forzada al 25 o 75% de la espiración. -Categoría: cuantitativa continúa -Escala de medición: Intervalar -Unidad de medición: L/seg Ñ) Índice de Tiffeneau o cociente VEF1/CVF: Cociente entre el volumen espirado durante maniobra forzada durante el primer segundo de la espiración y la capacidad vital forzada -Categoría: cuantitativa continua -Escala: Intervalar -Unidad de medición: % ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 28 ~ VIII.- LIMITACIONES DEL ESTUDIO No se podrán generalizar los resultados, ya que el estudio se realizó en una población específica, con características muy precisas, a demás de que el tamaño de muestra no fue lo suficientemente grande como para ser representativa para la población estudiada. IX.-CONSIDERACIONES ÉTICAS En vista de las características de que este estudio, se considera que fue de riesgo mínimo. Se realizó posterior a la firma de asentimiento y consentimiento informado, una toma de muestra de sangre por cada paciente con volumen de 15 mL y una espirometría. X.-CONSIDERACIONES DE BIOSEGURIDAD La toma de las muestras de sangre de los sujetos del estudio, fueron obtenidas por médicos pediatras utilizando todas las medidas de protección (guantes, mascara facial). El material empleado fue estéril y de uso único, desechados en los contenedores rojos del hospital. Las muestras se tomaron en el laboratorio del servicio de Alergia e Inmunología Clínica (Edificio Mundet Planta Baja)y el plasma se congeló a -70°C en un congelador específico para muestras sanguíneas disponible en dicho laboratorio. Posteriormente las muestran fueron transportadas y procesadas en el Instituto Nacional de Cardiología “Dr. Ignacio Chávez” y el laboratorio de Bioquímica Médica del Hospital de Especialidades “Dr. Bernardo Sepúlveda” del Centro Médico Nacional Siglo XXI, sin incidentes. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 29 ~ XI.-RESULTADOS Se incluyeron para el estudio 158 adolescentes, la media de edad fue de 12.5 años (DE + 1.78) de un rango de 11 a 16 años de edad, 89 fueron hombres (56.3%) y 69 mujeres (43.7%). Basados en el IMC, se clasificaron en eutróficos el cual fue del 51.9% (n= 82) de los adolescentes, con una media para su IMC de 18.9 kg/m2 (DE + 2.68), y en obesos los cuales fueron el 48.1% (n= 76), con una media en su IMC de 31.0 kg/m2 (DE + 6.88).Los 2 grupos fueron sub-clasificados de acuerdo a la presencia de asma referida por el paciente en la historia clínica, reportándose que el 36.7% del total de los adolescentes tenían asma leve intermitente (n 58), de los cuales el 56.8% (n= 33, 20.9% del total) fueron eutróficos y el 43.1% (n =25, 15.8% del total) obesos. (Tabla1). GRUPO EDAD MEDIA (+DE) GÉNERO N (%) IMC MEDIA (±DE) POBLACIÓN ASMÁTICA N (%) POBLACIÓN TOTAL N (%) MASCULINO FEMENINO Eutrófico 12.34 (+1.58) 45 37 18.9 (+ 2.68) 33 (20.9%) 82 (51.9%) Obeso 12.79 (+1.96) 44 32 31.0 (+ 6.88) 25 (15.8%) 76 (48.1%) Total 12.5 (+1.78) 89 (56.3) 69 (43.7%) 24.76 (+7.97) 58 (36.7%) 158 (100%) Tabla 1: Descripción demográfica de la muestra de estudio. Tomando en cuanta la clasificación de asma y obesidad en los adolescentes, se obtuvieron los 4 grupos siguientes: a) Eutrófico No Asmático con 49 (31%), b) Eutrófico Asmático 33 (20.9%), c) Obeso No Asmático con 51 (32.3%) y Obeso Asmático con 25 (15.8%). La distribución por género de acuerdo a los grupos formados fue homogénea para cada grupo. (Gráfica 1). ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 30 ~ 31% 20.90% 32.20% 15.80% 0% 10% 20% 30% 40% 50% ENA EA ONA OA Gráfica 1: Distribución de la población por grupos, Eutrófico No Asmático [ENA], Eutrófico Asmático [EA], Obeso No Asmático [ONA] y obeso Asmático (OA). Los resultados de la determinación de glucosa y perfil lipídico fue la siguiente: Glucosa: en el grupo de ENA la media fue de 80.66 mg/dL (+ 10.18DE, IC95% 77.73- 83.58), para el grupo EA fue de 79.14 mg/dL (+ 11.46DE, IC95% 75.07-83.20), en el grupo ONA fue de 81.81 mg/dL (+ 12.27DE, IC95% 78.73, 85.26) y en el grupo OA fue de 80.15 mg/dL (+ 10.39DE, IC95% 75.86-84.44) sin mostrar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (Tabla 2). Para triglicéridos fueron: en el grupo de ENA la media fue de 91.14 mg/dL (+ 33.36DE, IC95% 81.55 – 100.72 ), para el grupo EA fue de 84.38 mg/dL (+ 33.30DE, IC95% 72.57-96.19), en el grupo ONA fue de 132.85 mg/dL (+ 61.95DE, IC95% 115.42-150.27) y en el grupo OA fue de 137.47 mg/dL (+74.35DE, IC95% 106.78– 168.16); mostrando diferencias estadísticamente significativas al comparar ENA y EA vs ONA y OA (p<0.05 ANOVA Post hoc)(Tabla 2, Gráfica 2). ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 31 ~ Tabla 2: *p<0.05 ANOVA Post Hoc de ENA/EA* vs ONA/OA**. +p<0.05 ANOVA Post Hoc de ENA vs ONA. GRÁFICA 2: correlación de la concentración de triglicéridos en los 4 grupos * p<0.05 ANOVA Post Hoc de ENA/EA* vs +ONA /+OA N Media Desviación Estándar Intervalo de confianza para la media al 95% GRUPO Límite inferior Límite superior GLUCOSA ENA 49 80.66 10.18 77.73 83.58 EA 33 79.14 11.46 75.07 83.20 ONA 51 81.81 12.27 78.36 85.26 OA 25 80.15 10.39 75.86 84.44 TRIGLICERIDOS ENA* 49 91.14 33.36 81.55 100.72 EA* 33 84.38 33.30 72.57 96.19 ONA** 51 132.85 61.95 115.42 150.27 OA** 25 137.47 74.35 106.78 168.16 COLESTEROL TOTAL ENA+ 49 136.51 29.24 128.11 144.91 EA 33 147.18 36.01 134.41 159.95 ONA+ 51 153.52 28.94 145.38 161.66 OA 25 162.96 54.41 140.50 185.42 0 50 100 150 200 ENA EA ONA OA * * + + ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 32 ~ Colesterol total: en el grupo de ENA la media fue de 136.61 mg/dL (+ 29.24DE, IC95% 128.11-144.91 ), para el grupo EA fue de 147.18 mg/dL (+ 36.01DE, IC95% 134.41-159.95), en el grupo ONA fue de 153.52 mg/dL (+ 28.94DE, IC95% 145.38- 161.66) y en el grupo OA fue de 162.96 mg/dL (+54.41DE, IC95% 140.50-185.42); mostrando diferencia estadística significativa al comparar los grupos ENA vs ONA (p<0.05 ANOVA Post hoc)(Tabla 2, Grafica 3). 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 ENA EA ONA OA Gráfica 3: Correlación de la concentración de colesterol en los 4 grupos +p<0.05 ANOVA Post Hoc de ENA vs ONA HDL: en el grupo de ENA la media fue de 45.58 mg/dL (+ 9.18DE, IC95% 42.95-48.22), para el grupo EA fue de 44.32 mg/dL (+ 14.88DE, IC95% 39.04-49.59), en el grupo ONA fue de 38.84 mg/dL (+ 10.08DE, IC95% 36.01-41.68) y en el grupo OA fue de 39.72 mg/dL (+ 8.72DE, IC95% 36.12-43.32) mostrando diferencia estadística significativa al comparar los grupos ENA vs ONA y OA (p<0.05 ANOVA Post hoc) (Tabla 3, Gráfica 4). (p = 0.056 entre ENA vs OA). ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 33 ~ GRUPO N Media Desviación Estándar Intervalo de confianza para la media al 95% Límite inferior Límite superior HDL ENA* 49.00 45.58 9.18 42.95 48.22 EA 33.00 44.32 14.88 39.04 49.59 ONA 51.00 38.84 10.08 36.01 41.68 OA 25.00 39.72 8.72 36.12 43.32 LDL ENA 49.00 86.81 17.07 81.91 91.71 EA 33.00 96.07 33.84 84.07 108.07 ONA 51.00 90.93 23.93 84.20 97.66 OA 25.00 93.08 34.69 78.76 107.40 Tabla 3: * p<0.05 ANOVA Post Hoc de ENA* vs ONA/OA. 0 10 20 30 40 50 60 ENA EA ONA OA * Gráfica 4: Concentración de los niveles de HDL en los 4 grupos, * p<0.05 ANOVA Post Hoc de ENA* vs ONA/OA. * * ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 34 ~ LDL fueron: en el grupo de ENA la media fue de 86.81 mg/dL (+ 17.07DE, IC95% 81.91-91.71), para el grupo EA fue de 96.07 mg/dL (+ 33.84DE, IC95% 84.07-108.07), en el grupo ONA fue de 90.93 mg/dL (+ 23.93DE, IC95% 84.20-97.66) y en el grupo OA fue de 93.08mg/dL (+ 34.69DE, IC95% 78.76-107.40) sin mostrar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (Tabla 3 ). En la determinación de la concentración plasmática de malondialdehído (MDA) los resultados fueron:En el grupo de ENA la media fue de 2.51 nmol/ml (+ 1.46DE, IC95% 2.09-2.93), para el grupo EA fue de 2.59 nmol/ml (+ 1.81DE, IC95% 1.95-3.24), en el grupo ONA fue de 2.24 nmol/ml (+ 1.60DE, IC95% 1.79-2.69) y en el grupo OA fue de 2.32 nmol/ml (+ 1.71DE, IC95% 1.61-3.03) sin mostrar diferencias estadísticamente significativas entre los grupos (Tabla 4). N Media Desviación Estándar Intervalo de confianza para la media al 95% GRUPO Límite inferior Límite superior MALONDIALDEHIDO ENA 49 2.51 1.46 2.09 2.93 EA 33 2.59 1.81 1.95 3.24 ONA 51 2.24 1.60 1.79 2.69 OA 25 2.32 1.71 1.61 3.03 Tabla 4: sin diferencias significativas Al correlacionar el IMC con parámetros metabólicos, se obtuvieron correlaciones positiva: con triglicéridos (r=0.317; p=0.000) y colesterol total (r=0.216; p=0.006), mientras que con el HDL (r=-0.192; p=0.015) resultó negativa. La cifra de triglicéridos tuvo una correlación positiva con: colesterol total (r=0.461; p=0.000), con el LDL (r=0.179; p=0.024) y con la glucosa (r=0.201; p=0.012) excepto con el HDL (r=-0.318; p=0.000) con la que resultó negativa. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 35 ~ El Colesterol Total tuvo una correlación positiva con: LDL (r=0.548; p=0.000). El HDL solo tuvo correlaciones negativas con: triglicéridos (r=-0.318; p=0.000) y con el LDL (r=-0.185; p=0.020). El LDL mostró correlaciones positivas con: triglicéridos (r= 0.179; p=0.024) y con el colesterol total (r=0.548; p=0.000), con una correlación negativa con el HDL (r=-0.185; p=0.020). Las cifras de glucosa mostraron correlación positiva con los triglicéridos (r= 0.201; p=0.012) y con el MDA (r=0.186; p=0.020). De los parámetros de estrés oxidativo, se encontró que para malondialdehído, la correlación fue positiva y única con las cifras de glucosa (r=0.186; p=0.020). Sin haber diferencias significativas entre grupos. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 36 ~ XII.- DISCUSIÓN Esta bien descrito que el asma y obesidad son dos entidades inflamatorias crónicas sistémicas, las cuales cursan con aumento en el estrés oxidativo. En los últimos años varios estudios epidemiológicos, en adultos y en niños han documentado la asociación entre obesidad y asma.68,69,70,71 .Entre las hipótesis que existen,72 están los efectos de la obesidad en la mecánica de la pared torácica, la inflamación sistémica, los cambios en las concentraciones séricas de proteínas derivadas del tejido adiposo (adipocinas) y el desbalance entre oxidantes y antioxidantes que resultan en estrés oxidativo.73 Diferentes estudios han demostrado que los sujetos obesos cursan con cifras elevadas de colesterol y triglicéridos, y cifras bajas de lipoproteínas de baja y alta densidad (LDL, HDL respectivamente). Dichas alteraciones se acompañan de un incremento en el daño oxidativo con mayor susceptibilidad a la peroxidación lipídica del LDL. Se ha visto que la capacidad antioxidante total es inversamente proporcional al índice de masa corporal. Al comparar el IMC en nuestro estudio, encontramos diferencia significativa en el IMC entre los grupos de obesos, en donde hubo medias más altas de IMC en los obesos no asmáticos. (p<0.05 ANOVA post hoc). Esto puede explicarse probablemente por que en el grupo de pacientes obesos asmáticos, que son seguidos en nuestro hospital, la mayoría esta bajo una régimen de dieta de reducción y actividad física, como parte de un tratamiento integral. Tantisira y Col.74 describe que el sedentarismo o la baja actividad física y una dieta hipercalórica rica en grasas, son un factor de riesgo en pacientes genéticamente predispuestos a asma y obesidad, de tal forma que una intervención con aumento de actividad física y dieta baja en grasa no hipercalórica, reducen el riesgo de asma y obesidad. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 37 ~ En nuestro estudio, como era lo esperado, se observó que a mayor IMC se encontraban cifras altas de LDL, triglicéridos y cifras bajas de HDL, así como lo describe Sharma y col.75, quienes reportan esta relación en pacientes pediátricos, reportando que la obesidad condiciona dislipidemia y con ello riesgo cardiovascular, ya que la oxidación de lipoproteínas condiciona aterogénesis. De acuerdo a lo reportado en la literatura, se han utilizado algunos marcadores de estrés oxidativo a nivel sistémico o en vías aéreas, así como la determinación de antioxidantes, para la asociación entre asma y obesidad, sin embargo, no se han encontrado diferencias significativas. Sood y col. estudiaron la concentración de F2- isoprostano en plasma, en adultos jóvenes, sin encontrar diferencia significativa, no se refiere la gravedad de asma, ni el uso de esteroides inhalados, a pesar de sus resultados, no descartan la posibilidad de que el estrés oxidativo es una vía común para asma y obesidad, la cual puede explicarse con otro bio-marcador de estrés oxidativo. Por otro lado, Komakula y col. describen una correlación lineal con IMC y 8- isoprostano, sin embargo, en su estudio, no hubo diferencia entre la concentración de 8 –isoprostano en asmáticos y no asmáticos, lo cual explica el estrés en la obesidad pero no en asma. Mohn y col. describen una correlación directa entre malondialdehido con obesidad, y como la reducción en el IMC, repercute disminuyendo los niveles de lipoperoxidación. En nuestro estudio correlacionamos la concentración plasmática de malondialdehido, con IMC y asma, sin embargo, no se encontraron diferencias significativas, datos similares se han descritos en la literatura cuando se asocia asma, obesidad y lipoperoxidación, esto fue debido probablemente al número pequeño de nuestra muestra, por otro lado, Komakula y col. describen que el asma moderada a grave se correlaciona con mayor estrés oxidativo, nuestros pacientes cursaban con asma leve ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 38 ~ intermitente, lo cual podría explicar las bajas cantidades de lipoperoxidación, por otro lado, en nuestro estudio, se midió únicamente lipoperoxidación sistémica, por lo que no puede descartarse que el vinculo asma y obesidad este dado por algún parámetros de estrés oxidativo de la vía aérea, y si la oxidación sistémica correlaciona con la de la vía aérea. Finalmente, los niveles de malondialdehído mostraron una correlación positiva con los niveles de glucosa, como lo descrito en la literatura por Rakipovski y col.76, quienes compararon el efecto de las fluctuaciones de niveles de glucosa por 72hrs en ratas con estrés oxidativo, medido por concentración plasmática de malondialdehido, reportando que en forma significativa las fluctuaciones de los niveles de glucosa y la hiperglicemia incrementan el estrés oxidativo, lo cual tiene un impacto en el daño endotelial. Por su parte Bhutia y col.77, describen en 60 pacientes con diabetes tipo 1, asociación con diferenciassignificativas (P< 0.0001) entre el nivel de glucosa y nivel plasmático de malondialdehido, sin embargo, esta relación esta descrita bien para los pacientes diabéticos, pero no así en pacientes sin diabetes, particularmente los obesos, por lo que estos hallazgos son novedosos, y se requieren de completar la muestra en nuestro estudio para confirmar los hallazgos encontrados. Debido al número pequeño de muestra, la distribución de adolescentes por grupo heterogénea, la gravedad de asma incluida en el estudio, el uso de un marcador de lipoperoxidación sistémico, la falta de control en la dieta y actividad física de los sujetos y la característica transversal del nuestro estudio, podría explicar la falta de diferencias significativas encontradas. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 39 ~ XIII.-CONCLUSIONES La obesidad se asoció al incremento de las concentraciones de lipoproteínas de baja densidad, triglicéridos y glucosa, así como a una disminución de las concentraciones de HDL. NO se logró demostrar en este grupo de estudio que la lipoperoxidación (medida por concentración en plasma del malondialdehido) está aumentada en los obesos asmáticos en mayor proporción que los obesos no asmáticos y en los eutróficos Tomando en cuenta que encontramos una correlación positiva entre las cifras de glucosa y concentración plasmática de malondialdehído, la glucosa podría estar asociada con lipoperoxidación, sin embargo, se requieren de estudios longitudinales de casos y controles para afirmarlo. ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 41 ~ e . no U sabe .. .. __ . . a . m adre . . . . U b. padre . . .. .. U e. . Enfermedades del corazón U abuela/o . .. .. d . he.rmanola .- U .. - e . no U sabe _ . .. .. . . a . m adre . . . . U b. padre . . .. .. U e_ U . Cole.ste rol a lto abuela/o . _ . .. d . h e.lTTlanola .- U --- e . no U sabe .. .. __ . . a . madre .... U b. padre . _ . .. U e_ 10. Algún tipo de cáncer abue.lalo . . .. .. U d. he rma.no/a -- U .. - e . no U sa!)e ... .... - ANTECEDENTES PERSONALES 11. Edad gestacional (semanas): UU 12. ¿La m adre cursó con diabetes QestacionaJ? No . ... .2 U No sabe . . _ . . 3 S i.. ... l 3. ¿EJ niño o niña fue amamantado alguna vez? No . ... .2 U No sabe .. . _.3 4 . ¿Cuánto tiempo fu:e amamantado? m eses días LI-JM 15. ¿A qué edad le empezó a dar leche áJferente a la materna? meses LI-JM 6. ¿A qué edad le empezó otros atimentos diferentes a la leche (\o'erdura. LI-JM 7_ Nombre de la m adre: Eda d: años UU S i.. . ___ . .. .. l 8. Asistió a la escue{a: NO. _._._ •.. 2 U Pase a la 20 ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 40 ~ XIV.-ANEXOS: Anexo 1 Folio: LJUU Fecha: ___ __ _ d ia l mes. l año HISTORIA CLíNICA Nt - de expediente: Nombre com~eto : 1. Sexo: 1. Masculino 2. Fem enino U 2 Edad: -- años -- meses LJLJLJLJ 3. FPCM de nacimiento: --d ía -- mes --- año LLJLLJLLJ . Persona qu-e informa: l . madre 2. pa¡dre 3. paciente 4 . abuelos 5. otro U ",!vil, . '" - NO=' Al . HFR F n OFAMII IARF.< a. madre .. .. U b. padre . ... .. U c. U ~. Tiene soor@peso u obesidad: abuela/o . .. .. d. hermana/a .. U -- . e. no U ,.be _ . .... .. a . madnL .. U b. padre . ... .. U c. ~. Tiene Oi.abete-s MeDitu s 2 U al:metaJo. _ . .. d. hennanata .. U . .. e. no U ,.be .. .... .. a. madre .. .. U b. padre . ... .. U c. U . H' perte,nsión arterial a buela/o. _ . .. d. hermano/a .. U ... ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 42 ~ primaria ....... l secundaria .. ... .. . 2 Q. Nivet de- estudios: preparatorialté U cnica .... ... 3 profesional .. . .. .. 4 otro .. .. . 5 2'0. Nombre del padre: Edad: .uios UU Si ...... ... .. 1 , . Asistió a la escuefa: No . ...... .. 2 Pase a la 23 ¡u primaria .. ..... 1 secoodaria .. ..• .. .2 :!2. ivet de- estudios: preparatorialté U cnica .... ... 3 profesional .. . .. .. 4 otro .•... . 5 23. Número de personas que nabitan la v ivienda: UU ANTECEDENTES PERSONALES PATOLÓGICOS Si.. ... 1 24.¿Padece alguna enfermedad cronica? NO . ... 2 U No sabe .• .. . 3 .. . ... .. ... b , Diabetes . .. .. U .... ~5. ¿Cuál? c. Enfermedad U renal . .. .. ... d. Otra .. .. -- Si.. .•. 1 tze. ¿ Toma algún medicamento para este padecimiento? No . ... 2 U No sabe .. .. . 3 ~7. ¿Cuál? Si.. .•. l t2S. ¿Ronca cuando duerme? No . ... 2 ~ No sabe .•... . 3 Si ..... 1 p-g. ¿Duenne con facilidad estando sentado durante el d la? No . ... 2 ~ No sabe .. .. . 3 ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 43 ~ Si. .... 1 ~. ¿Existen alteraciones del ciclo menstrual (frecuencia. ritmo. duración)? Si es nioo pase a la 31 No . ... .2 LJ No sabe .. .. . 3 EXPLORACiÓN FíSICA 1. Hipertro a de amígdalas Si. .•.. 1 LJ No . ... .2 2. Acantosis nígrica.ns: Si. .... 1 LJ No . .. .2 . .. 34. Tiroides parpabfe: Si. .•.. 1 LJ No . ... .2 35. Giba dor:.aJ: Si ..... 1 LJ No . ... .2 :le. Hirsutismo: Si ..•.. 1 LJ No . ... .2 7. Genu valgo: Si. .... 1 LJ No . ... .2 38. Genu recurvatum: Si .. ... 1 No .. .. .2 LJ anner en el varón Q. Cambios en el vel lo púbico 1. 2. 3 . 4 LJ 4C. Cambios en los genitales 1. 2. 3. 4 . LJ 5 anner en la mujer 1. Cambios en los senos 1. 2. 3. 4 LJ 2. Cambios en el vello púbico 1. 2. 3. 4 . LJ 5 Antropometría y Exámanes de laboratorío 1. Nombre del niño (al: ASOCIACIÓN DE LIPOPEROXIDACIÓN Y OBESIDAD EN ADOLESCENTES ASMÁTICOS Liévano-Pérez MA, Del Rio-Navarro BE., Pietropaolo-Cienfuegos DR., Berber A., Diaz-Flores M. ~ 44 ~ XV.- BIBLIOGRAFIA. 1 Asher M, Montefort S, Bjorksten B, Lai C, Strachan D, Weiland S, Williams Hywell, et al. Worldwide timw trends in the prevalence of symptoms of asthma . allergic Rhinoconjuntivitis, and eczema in Childhood: ISAAC phase one and three repeat multicountry cross sectional survey . Lancet 2006;368:733-43 2 . Parvez Hossain, Bisher Katar, Seguid Enahas, et al. Obesity and Diabetes in the Developing World- A Growing Challenge. N Engl J Med 2007; 356: 213- 215. 3 Earl S. Ford. Md, et al. The epidemiology of obesity and asthma. J. Allergy Clin Immunol 2005; 115: 897-909. Earl S. Ford. Md. The epidemiology of obesity and asthma. J. 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